JP2017510595A - （５，６−ジヒドロ）ピリミド［４，５−ｅ］インドリジン - Google Patents

（５，６−ジヒドロ）ピリミド［４，５−ｅ］インドリジン Download PDF

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Abstract

本発明は式Ｉの化合物に関し：ここで、Ｒ１およびＲ２は、任意的に置換されていても良い（６−１０Ｃ）アリールおよび（１−５Ｃ）ヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。該化合物は、特に癌の処置における医薬組成物に用いられることが可能である。【選択図】なし

Description

本発明は（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン、これらの化合物を含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は癌治療における（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジンの使用に関する。
本発明はプロテインキナーゼの活性を調整し、特にプロテインキナーゼＴＴＫ（ＥＣ 2.7.12.1）の活性を阻害する化学物質に関する。ＴＴＫ（一般にＭｐｓ１と呼ばれる）は、有糸分裂のチェックポイント（細胞分裂の間、２つの娘細胞の上の姉妹染色分体分離の忠実度を確実にする仕組み）の成分である。有糸分裂のチェックポイントの欠陥またはそれの抑制は、異数性をもたらす。胚発育の間、単一の分離エラーの圧倒的多数は許容されない（Cohen, J., Science 296: 2164, 2002）。対照的に、異数性はヒトの固形腫瘍の一般的な遺伝子の変化であり（Lengauer, C. et al., Nature 396, 643; 1998）、且つ胸部、肺、脳における腫瘍の予後不良の予測因子（Carter, S.L., et al., Nat. Genet. 38: 1043; 2006; Tannous, B.A., et al., J. Nat. Canc. Inst. 105,1322; 2013）、および結腸直腸癌の予後不良の予測因子である（Walther, A. et al., Gut 57: 941; 2008; Sheffer, M. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 7131, 2009）。ＴＴＫの発現は、染色体不安定性乳癌において増加され（Yuan, B. et al., Clin. Cancer Res.12: 405; 2006）、特にトリプルネガティブ乳癌（乳癌の最も活発なタイプ）において増加される（Maire, V. et al., PLoS ONE 8(5) e63712; 2013）。ＲＮＡ干渉によるＴＴＫ発現の減少は、著しい染色体の誤分離および細胞死をもたらしたが、正常（形質転換していない）細胞の生存率に影響を及ぼさなかった（Yuan, B. et al.; Maire, V. et al.; Janssen, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 19108; 2009）。種々の腫瘍細胞株におけるＲＮＡ干渉によるＴＴＫ発現の部分阻害は、穏やかな染色体誤分離を引き起こしたが、致死性ではなかった（Janssen, A. et al.）。しかしながら、これらの細胞は、有糸分裂阻害剤、例えばパクリタキセルの低用量による治療にさらに敏感であり（Janssen, A. et al.）、そしてビンクリスチンの低用量による治療にもさらに敏感であった（Tannous, B.A., et al.）。選択的な抗癌治療のためのアプローチとして、上記のデータはＴＴＫインヒビターのための生物学的基礎を提供する。
ＴＴＫキナーゼ阻害剤は、様々な癌の治療に有用であり、単剤として、または、他の化学療法剤と併用して使用されることができる。
ＷＯ ２０１２／１０１０３２ Ａ１ (Nerviano Medical Sciences SRL)は、プロテインキナーゼの活性を調整し、それ故に調節不全のプロテインキナーゼ活性によって生じる疾患を治療することに役立つ、三環系ピロロ誘導体に関する。
ＷＯ２０１１／０６３９０８Ａ１においてトリアゾロピリジン、及びＷＯ２０１２／０８０２２９Ａ１およびＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１においてイミダゾ−ピラジンが、Bayer Schering Pharma A.G.によりＴＴＫのインヒビターとして開示されている。３つの代表的なインヒビターの評価は、１〜１０ｎＭのＩＣ５０でのＴＴＫキナーゼ活性の抑制、およびヒトの癌細胞株の１６０ｎＭ〜１０μＭ未満のＩＣ５０での増殖抑制を示した(Jemaa, M. et al., Cell Death Different. 20: 1532; 2013)。これら化合物の１つ、Ｍｐｓ−ＢＡＹ２ｂは、マウス異種移植モデルにおいて、ＨｅＬａ−Ｍａｔｕ頸部腫瘍細胞の増殖を阻害することが示され、このモデルにおけるパクリタキセルの効果を増強させた(Jemaa, M. et al.)。このように、ＲＮＡ干渉技術とともに以前に示されたＴＴＫ抑制の化学療法敏感化効果が確認された。
ＷＯ２００９／１５６３１５Ａ１において、Nerviano Medical Sciences S.R.Lによって、ピラゾロ−キナゾリンはＴＴＫのインヒビターとして開示されている。この特許に記載されている化合物であるＮＭＳ−Ｐ７１５は、プレインキュベーション工程がアッセイに含まれたかどうかに依存して、８〜１８２ｎＭの50%阻害濃度（ＩＣ５０）でＴＴＫキナーゼ活性を阻害した(Colombo,R., et al., Cancer Res. 70:10255; 2010)。ＮＭＳ−Ｐ７１５も、種々の腫瘍由来の癌の細胞株の増殖を1μＭ以上のＩＣ５０で阻害し、Ａ３７５およびＡ２７８０マウスの異種移植モデルにおいて腫瘍の増大を阻害した(Colombo, R. et al.)。
ＷＯ２０１０／１１１４０６Ａ２において、化合物がMyriad Pharmaceuticals, Incによって、ＴＴＫのインヒビターとして開示されている。代表的な化合物であるＭＰＩ ４０７９６０５は、１．８ｎＭのＩＣ５０でＴＴＫを阻害した(Tardif, K.D., et al., Mol. Cancer Res. 10: 2267; 2011)。７２時間の癌細胞の処置は、ほとんど感受性のない多くの細胞株を明らかにした(Tardif, K.D., et al.)。ＭＰＩ ４０７９６０５は、２つの他の公開されたインヒビターであるリバーシンおよびＭＰＳ１−ＩＮ−１に構造的に類似している。(Kwiatkowski, N., et al., Nat. Chem. Biol.6: 359; 2010; Santiguida, S., et al., J. Cell. Biol.190: 73; 2010)。
強力なキナーゼ阻害能および増殖抑制作用を有するＴＴＫインヒビターの、明らかな必要性が存在する。
我々は（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジンのシリーズを合成し、これらの化合物がＴＴＫキナーゼ活性及び腫瘍細胞増殖の非常に有効なインヒビターであることを発見した。
本発明は、（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン誘導体を提供する。
より具体的には、本発明は、式Ｉに従う（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を提供する。
ＴＴＫ活性を阻害する化合物、高増殖性障害、特に染色体不安定性または異数性によって引き起こされるまたはそれに関連した癌の処置のためのそれらの単独又は他の活性成分と組み合わせた使用、並びにこれらの化合物及び化合物および薬学的担体を含む医薬組成物を、本発明は提供する。
本発明の目的は（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン、をこれらの化合物を含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用を提供することである。特に、本発明は、癌治療における（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジンの使用に関する。
より具体的には、本発明は、式Ｉに従う（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジンまたはそれらの薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2017510595
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、以下からなる群から独立して選択される：
ａ）（６−１０Ｃ）アリール、
ｂ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール、
ここで、両基は任意的に置換されることができる。
１の実施形態において、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
Figure 2017510595
Ｒ１１はＨ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−２Ｃ）アルコキシまたはＯＣ２Ｈ３であり、アルキルおよびアルコキシ基のすべてが一つ以上のハロゲンによって任意的に置換されていても良く；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキルまたは（１−２Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１３は、Ｒ１３１ＣＨ２、Ｒ１３２Ｏ、Ｒ１３３Ｒ１３４Ｎ、Ｒ１３５Ｃ（Ｏ）、Ｒ１３６Ｓ、Ｒ１３６Ｓ（Ｏ）、Ｒ１３６Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、Ｒ１３７ＳＯ２、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、又は（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、オキソ、（１−２Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルまたはジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノで任意的に置換されていても良く、ここでアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルが各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソまたは（１−２Ｃ）アルコキシによって任意的に置換されていても良く；
Ｒ１３１は、各々が（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、または（１−２Ｃ）アルコキシから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルアミノ、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ１３２は、各々（１−２Ｃ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリール、または（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり；
Ｒ１３３は、各々（１−２Ｃ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル又は（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ１３４は、水素または（１−２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１３５は、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ、又はアミノから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルアミノ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノであり；
Ｒ１３６は、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、または（１−２Ｃ）アルコキシから選択された一つ以上の基によっ任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１３７は、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、又は（１−２Ｃ）アルコキシから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルアミノ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノであり；
Ｒ１4は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキルまたは（１−２Ｃ）アルコキシであり；及び
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲンである。
上記式Iにおいて、Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
Figure 2017510595
Ｒ２１は、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、またはシアノであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシであり；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、またはシアノであり；
Ｒ２６はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｎ（１−６Ｃ）アルキルであり、ここでｎは1,2,3又は４の整数を表し、アルキル、ヘテロシクロアルキル、および（１−２Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｎ（１−６Ｃ）アルキル基のすべては、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、または（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い。
興味深い実施形態において、Ｒ２は、以下からなる群から選択される：

Figure 2017510595
さらに、Ｒ２が以下の通りである、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）に対する優れた選択性を有する非常に強力なＴＴＫインヒビターが示された：
Figure 2017510595
ＰＬＫ１に対するこの選択性の当然の帰結として、Ｒ２のこの定義に適合する化合物は、オーロラ（Aurora)Ａ（ＡｕｒＡ）及び／又はオーロラ（Aurora)Ｃ（ＡｕｒＣ）キナーゼへの高い選択性をしばしば示す。
上記の式Ｉにおいて、Ｒ２の中のＲ２１およびＲ２５のうち１つだけがＨであり得る。
本明細書にて用いる用語は次のとおりである：
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、ここでフッ素、塩素、または臭素が好ましいハロゲンであり、フッ素または塩素がより好ましい。
（１−２Ｃ）アルキルは１〜２の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチルまたはエチルである。メチル基は、ＭｅまたはＣＨ３として示されることができる。
（１−３Ｃ）アルキルは、１〜３の炭素原子を有する分枝の又は分枝していないアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
（１−４Ｃ）アルキルは、１〜４の炭素原子を有する分枝の又は分枝していないアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2級ブチル、または3級ブチルであり、ここで（１−３Ｃ）アルキル基が好ましい。
（１−５Ｃ）アルキルは、１〜５の炭素原子を有する分枝の又は分枝していないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2級ブチル、3級ブチル、ペンチル、及びイソペンチルを意味し、ここで（１−４Ｃ）アルキル基が好ましい。
（１−６Ｃ）アルキルは、１〜６の炭素原子を有する分枝の又は分枝していないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、3級ブチル、ｎ−ペンチル、及びn−ヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、ここで（１−４Ｃ）アルキルがより好ましい。
（１−２Ｃ）アルコキシは、１〜２の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、ここでアルキル部分は前に定義されたのと同じ意味を有する。
（２−４Ｃ）アルコキシは、２〜４の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばエトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピオキシ、イソブチルオキシ、および３級ブチルオキシを意味する。エチロキシおよびプロピルオキシが好ましい。エチロキシ基がより好ましい。
（１−３Ｃ）アルコキシは、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、ここでアルキル部分は前に定義されたのと同じ意味を有する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
（１−４Ｃ）アルコキシは、１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、ここでアルキル部分は前に定義されたのと同じ意味を有する。（１−３Ｃ）アルコキシ基が好ましく、ここで（１−２Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。
（１−５Ｃ）アルコキシは、１〜５の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、ここでアルキル部分は前に定義されたのと同じ意味を有する。（１−４Ｃ）アルコキシ基が好ましく、ここで（１−３Ｃ）アルコキシ基がより好ましい。
（２−３Ｃ）アルケニルは、２〜３の炭素原子を有する分枝の又は分枝していないアルケニル基、例えばエチニル又は２−プロペニルを意味する。
（２−３Ｃ）アルケニルは、エチニルまたは２−プロピニルを意味する。
（３−４Ｃ）シクロアルキルは、３〜４の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
（３−６Ｃ）シクロアルキルは、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロプロピルおよびシクロブチルが好ましい。
（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルは２〜５の炭素原子、好ましくは３〜５の炭素原子、およびＮ、Ｏ、および／またはＳから選ばれた1又は２のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、それは可能であればヘテロ原子、又は炭素原子を介して結合されていてもよい。好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである。オキセタニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペラジニルが好ましい。最も好ましい（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、オキセタニルおよびアゼチジニルである。
（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルは２〜７の炭素原子、好ましくは２−５の炭素原子、およびＮ、Ｏ、および／またはＳから選ばれた1又は２のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである。好ましい（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。可能であればヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子を介して結合されていてもよい。
（６−１０Ｃ）アリールは、６〜１０の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはインデニルを意味する。好ましい（６−１０Ｃ）アリール基はフェニルである。
（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、１〜５の炭素原子、およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択された１〜４のヘテロ原子を有している置換であるか非置換の芳香族基を意味する。（1−５Ｃ）ヘテロアリールは、任意的に置換されていてもよい。好ましい（１−５Ｃ）ヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルである、より好ましい（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、およびピリミジルである。
（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノは、前に定義されたのと同じ意味を有しかつ３〜６の炭素原子を含有しているシクロアルキル基によって一置換されているアミノ基を意味する。
（１−６Ｃ）アルキルアミノは、前に定義されたのと同じ意味を有しかつ１〜６の炭素原子を有しているアルキル基によって一置換されているアミノ基を意味する。好ましい（１−６Ｃ）アルキルアミノ基は、メチルアミノである。
ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノは、前に定義されたのと同じ意味を有しかつ各々が独立して１〜２の炭素原子を有するアルキル基によって二置換されているアミノ基を意味する。好ましいジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基は、ジメチルアミノである。
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、前に定義されたのと同じ意味を有しかつ各々が独立して１〜６の炭素原子を有するアルキル基によって二置換されているアミノ基を意味する。好ましいジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基は、Ｎ−メチルプロパン−１アミノである。
（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルアミノは、前に定義されたのと同じ意味を有しかつ２〜７の炭素原子を有している（２−７）ヘテロシクロアルキル基によって一置換されているアミノ基を意味する。
（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルは、アミノ基により置換されているカルボニル基を意味する。前記アミノ基は、１〜６の炭素原子を有し且つ前に定義されたのと同じ意味を有するアルキル基によって一置換されている。
（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルは、２〜７の炭素原子を有し且つ前に定義されたのと同じ意味を有しかつ（２−７）ヘテロシクロアルキル基によって置換されているカルボニル基を意味する。
（１−５Ｃ）アルコキシカルボニルは、アルキル部分が前に定義された１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基によって置換されたカルボニル基を意味する。
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルは、１〜６の炭素原子を有しかつ前に定義されたのと同じ意味を有しかつ(1-６Ｃ)アルキル基によって置換されているスルホニル基を意味する。
（１−６Ｃ）アルキルカルボニルは、１〜６の炭素原子を有しかつ前に定義されたのと同じ意味を有しかつ(1-６Ｃ)アルキル基によって置換されているカルボニル基を意味する。
（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルは、３〜６の炭素原子を有しかつ前に定義されたのと同じ意味を有しかつ(３-６Ｃ)シクロアルキル基によって置換されているカルボニル基を意味する。
（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルは、アミノ基により置換されているカルボニル基を意味する。前記アミノ基は、１〜６の炭素原子を有し且つ前に定義されたのと同じ意味を有しかつアルキル基によって一置換されている。
（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノは、カルボニル基により置換されているアミノ基を意味する。前記カルボニル基は、１〜６の炭素原子を有し且つ前に定義されたのと同じ意味を有しかつアルキル基によって一置換されている。
（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルアミノは、カルボニル基により置換されているアミノ基を意味する。前記カルボニル基は、３〜６の炭素原子を有し且つ前に定義されたのと同じ意味を有しかつシクロアルキル基によって一置換されている。
（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノは、カルボニル基により置換されているアミノ基を意味する。前記カルボニル基は、２〜７の炭素原子を有し且つ前に定義されたのと同じ意味を有しかつ（２−７C）ヘテロシクロアルキル基によって一置換されている。
ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルは、ヒドロキシ基により置換された、前に定義されたのと同じ意味を有しかつ１〜２の炭素原子を有する（１−２Ｃ）アルキル基を意味する。
（１−２Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｎ（１−６Ｃ）アルキルは、一つ以上の（２−４Ｃ）アルキルオキシ基により置換されている、前に定義されたのと同じ意味を有しかつ１〜６の炭素原子を有する（１−６Ｃ）アルキル基を意味し、ここで、ｎは1,2,3又は４の整数を表し、該アルコキシ基は互いに直線状につなげられている。最後の（２−４Ｃ）アルキルオキシ基は（１−２Ｃ）アルキルオキシ基により置換されている。（1−２Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｎ（１−６Ｃ）アルキル基において、好ましい（１−２Ｃ）アルコキシ基はメトキシであり、好ましい（２−４Ｃ）アルコキシはエトキシであり、そして好ましい（１−６Ｃ）アルキルはエチルであり、好ましくはｎが1,2,3,4であり、ｎは１又は２が最も好ましい。
多官能基の上記の定義において、結合位置は、最後の基である。
置換基の定義において、前記置換基の「アルキル基の全て」が任意的に置換されていても良いと示されている場合、これはアルコキシ基のアルキル部分を包含する。
存在する状況の下で、指定された原子の正常な原子価を越えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子（単数または複数）上の一つ以上の水素が、示された群からの選択肢で置き換えられることを、語「置換される」は意味する。置換基および／または変更形の組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ、このような組合せは許される。
「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの役立つ程度の純度への単離、および有効な治療薬への製剤に耐えるために十分に強固である化合物または構造と定義される。
語「任意的に置換された」は、特定された基、遊離基、または部分での任意的な置換を意味する。
１の実施形態において、本発明は式Ｉに従う化合物に関し、ここでＲ１３がＲ１３２Ｏ、Ｒ１３５Ｃ（Ｏ）、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、または（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが各々（１−２Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、又は（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルで任意的に置換されていても良く、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはヘテロシクロアルキルカルボニルが各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、（１−２Ｃ）アルコキシによって任意的に置換されていても良く、Ｒ１３２は（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリール、または（１−５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から選択され、各々は（１−２Ｃ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択されかつる一つ以上の基によって任意的に置換されていても良く、及びＲ１３５は（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルアミノ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノからなる群から選択され、各々は（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ、またはアミノから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い。
さらに他の実施形態において、本発明は、式Ｉに従う化合物に関し；ここでＲ１3がＲ１３２Ｏ、Ｒ１３５Ｃ（Ｏ）であり、またはＲ１３がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで各々は（１−２Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルによって任意的に置換されていても良く、ここで各々がアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはヘテロシクロアルキルカルボニルが、（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、または（１−２Ｃ）アルコキシによって任意的に置換されていても良い。Ｒ１３２は（１−６Ｃ）アルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルからなる群から選択され、各々が（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノから選択されかつる一つ以上の基によって任意的に置換されていても良く、及びＲ１３５はピペリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ、またはピペジリノアミノ、アゼチジニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、または３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−アミノからなる群から選択され、各々は（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル又は（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ、またはアミノから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い。
他の実施形態において、本発明はＲ１が以下からなる群から選択された式Ｉに従う化合物に関する：
Figure 2017510595
再び他の実施形態において、本発明はＲ１２およびＲ１５各々がＨであり且つＲ１４がＨ、フルオロ、クロロ、または（１−２Ｃ）アルキルである式Ｉに従う化合物に関する。
Ｒ１１がＨ、（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルコキシである式Ｉに従う化合物に、本発明は関し、ここですべてアルキルおよびアルコキシ基は一つ以上のフルオロによって任意的に置換されていても良い。
さらに他の実施形態において、本発明はＲ２が以下からなる群から選択された式Ｉに従う化合物に関する：
Figure 2017510595
特別な実施形態において、本発明はＲ２が以下である式Ｉに従う化合物に関する：
Figure 2017510595
再び他の実施形態において、Ｒ２３がＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ２２およびＲ２４が各々Ｈである式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
他の実施形態において、Ｒ２１がＨ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、またはシアノからなる群から選択された式に従う化合物に、本発明は関する。
再び他の実施形態において、Ｒ２３がＨまたは（１−２Ｃ）アルキルであり、かつＲ２２およびＲ２４は各々がＨであり、かつＲ２１およびＲ２５はハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、メトキシ、ヒドロキシメチル、またはシアノからなる群から独立して選択された式Ｉに従う化合物に、本発明は関する。
他の実施例において、Ｒ２６がＨ、（１−６Ｃ）アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、または（１−２Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｎ（１−６Ｃ）アルキルである式Ｉに従う化合物に、本発明は関し、ここで、ｎは１又は２の整数であり、アルキル、オキセタニル、およびアゼチジニル基のすべてが、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、またはオキセタニルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１〜１５、Ｒ２１〜２６およびＲ１３１〜１３７のすべての具体的な定義、および本明細書中上記で定義されている発明の種々の局面におけるすべての置換基が、式Ｉの化合物の定義で任意の組合せで生じるこれらの化合物にも、本発明は関する。
他の局面において、本発明の化合物は１０μＭ未満のＩＣ５０でＴＴＫに対する阻害能力を有する。他の局面において、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＴＴＫに対する阻害能力を有する式Ｉの化合物に、本発明は関する。さらに他の局面において、１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＴＴＫに対する阻害能力を有する式Ｉの化合物に、本発明は関する。
語ＩＣ５０は、in vitroにおけるその最大の効果の５０％阻害のために必要とされるテスト化合物の濃度を意味する。
ＴＴＫキナーゼ活性の阻害は、リン化学のための不動化金属アッセイ（Immobilized Metal Assay for Phosphochemicals）、(IMAP)を使用して測定されることができる。ＩＭＡＰは、リン酸化されたペプチド基質の親和性捕獲に基づく均一な蛍光偏光法（ＦＰ）アッセイである。ＩＭＡＰは、プロテインキナーゼによりリン酸化されると、いわゆるＩＭＡＰナノ粒子に結合するフルオレセイン標識ペプチド基質を使用し、それは三価金属錯体によって誘導される。結合はペプチドの分子回転速度の変化を引き起こし、基質ペプチドに付属したフルオレセイン標識について観測されるＦＰ値の増加をもたらす(Gaudet, E.A. et al. J. Biomol. Screen 8:164; 2003)。
腫瘍細胞株の増殖アッセイにおいて、ＴＴＫインヒビターの生物学的活性度は正確に測定し得る。コロニー形成アッセイにおいて、そしてヒト又はマウス細胞株または腫瘍組織を移植されたマウスにおける動物モデルの文脈で、腫瘍細胞に対する化合物の活性も決定されることができる。
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それは本発明の範囲内でもある。本願明細書において、式Ｉの化合物の言及は、別記されない限り、その塩の言及を含むことが理解される。本願明細書に使用されているように、語「塩」は無機および／または有機酸により形成された酸性塩、並びに無機および／または有機塩基により形成された塩基性塩を意味する。加えて、ピリジンまたはイミダゾール（これに限定されない）のような塩基性の部分、および酸性の部分の両方を式Ｉの化合物が含んでも良い場合には、双性イオン（「分子内塩」）が形成されることができ、本明細書で用いられている語「塩」の範囲内に含まれる。薬理学的に許容される（すなわち、無毒であり、生理学的に受け入れられる）塩が好ましい。例えばその中で塩が沈澱する媒体中で、又はその後凍結乾燥される水性媒体中で、例えば当量の、酸または塩基と式Ｉの化合物を反応させることによって、式Ｉの化合物の塩を形成できる。
典型的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（別名トシル酸塩）等を含む。加えて、例えば、塩基性の医薬化合物由来の医薬的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸が、以下に述べられている。例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, J.of Pharm.Sci. (1977) 66(1) 1-19;P. Gould, Int. J. Pharm. (1986) 33 201-21 7;Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York;及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. それらのウェブサイトで)によって。
アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、3級ブチルアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）の塩、及びアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を、典型的な塩基性の塩は含む。塩基性の窒素を有している基は、剤、例えば低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチル硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、及びその他によって4級化され得る。
式Ｉの化合物は、複数の形（多形現象として公知の特徴）で、結晶化する能力を有することができ、このような多形（「多形体」）は式Ｉの範囲内であるものと理解される。多形現象は、一般に温度または圧力、または両方の変化に対する応答として生ずることがありえ、また晶析プロセスにおける変化から生じることもあり得る。当技術分野で公知の種々の物理学的な特徴、例えばＸ線回折パターン、溶解性、および融点によって、多形体は特徴づけられることが可能である。
式Ｉの化合物は非対称の又はキラル中心を含むことができ、従って、種々の立体異性体として存在できる。式Ｉの化合物ならびにそれらの混合物のすべての立体異性体（ラセミ混合物を含む）が、本発明の一部を構成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何学的なおよび位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、並びにその混合物が本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマーの混合物は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィおよび／または分別再結晶によって、それらの物理化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分けられることが可能である。適切な光学活性化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸クロリド）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化（例えば加水分解）することによってエナンチオマーを分離できる。また、式Ｉの化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）でもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離されることもできる。
式Ｉの化合物が異なる互変異性形で存在することも可能であり、すべてのこのような形は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト‐エノールおよびイミン−エナミン形は、本発明に含まれる。
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、並びに該プロドラッグの塩、溶媒和、及びエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、エナンチオマー（不斉炭素がない場合さえ存在できる）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー、例えば種々の置換基上の不斉炭素の故に存在し得るものは、本発明の範囲内と考えられる。ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されているように、本発明のキラル中心はＳまたはR配置を有していてもよい。語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明に従う化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグなどの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しくあてはまることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物を形成できる。水によって凍結乾燥されるときに、帯電化合物が水和種を形成するか、または適切な有機溶媒での溶液中で濃縮されるときに溶媒和種を形成することは、当業者に公知である。本発明の化合物は、リストに挙げられた化合物の水和物、または溶媒和物を含む。
式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在度を表すことができ、または一つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが天然において主に見い出されるのと異なる原子量または質量数を有する特定の同位元素を人為的に豊富にさせられることが可能である。本発明は、式Ｉの化合物のすべての適切な同位体的バリエーションを包含することを意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体は、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、天然において見出される主な水素同位元素である。
ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位元素での置換基は、より大きな代謝安定性（例えば、生体内の半減期の増加または必要投与量の減少）から生じる、ある治療的な利点をもたらすことができ、それ故いくつかの状況において好ましい。非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、以下の明細書中のスキームおよび／または実施例において開示された方法に類似した以下の方法を遂行して、式Ｉの同位体標識化合物は一般に調製されることができる。
本発明の化合物が、治療のために用いられることが可能である。
一つの局面において、本発明の化合物がＴＴＫ媒介疾患または症状の処置のために用いられることが可能である。特に、ＴＴＫタンパク質の過剰発現または過活性、および／またはＴＴＫ活性の調節剤または有糸分裂のチェックポイントの他の調節剤、例えばＭＡＤ１、ＭＡＤ２、ＢＵＢ１、ＢＵＢＲ１、ＢＵＢ３、及びその他(Kops, G.J.P.L., et al.; Nature Rev. Cancer5: 773; 2005)のいずれかの発現、活性、または調節の異常により引き起こされるまたはそれに関連した疾患および症状を処置するために、式Ｉの化合物またはそれらの塩、およびそれらの医薬組成物は用いることができる。
このように、本発明の一局面において、ＴＴＫタンパク質の過剰発現または過活性により引き起こされるまたはそれに関連した疾患および症状を処置するために、式Ｉに従う化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は用いることができる。
他の局面において、式Ｉに従う化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、高増殖疾患を処置するために用いることができる。
本発明はこのように、高増殖疾患の予防および／または処置のために、ＴＴＫを制御し、調整し、または阻害する方法に関する。
他の局面において、異常な細胞増殖によって引き起こされる疾患または症状、および／または染色体不安定性、染色体再編成および／または異数性と関連した疾患の処置のために、本発明の化合物は用いられることが可能である。
さらにもう一つの局面において、本発明の化合物が癌の処置、特に制御不能な細胞成長、細胞増殖、および／または細胞生存により引き起こされるまたは関連する疾患の処置又は予防のため使用されることができる。
他の局面において、固形腫瘍、血液学的な腫瘍および／またはそれらの転移、例えば乳房および婦人科の腫瘍、頭頚部腫瘍、脳腫瘍および脳転移、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化管の腫瘍、内分泌腫瘍、腎、膀胱、及び前立腺癌を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、および／またはそれらの転移の処置のために、本発明の化合物は用いられることが可能である。
ＴＴＫタンパク質の過剰発現又は過活性によって引き起こされる、又はそれに関連する疾患又は症状の処置のため、及び高増殖性細胞が顕著な役割を果たす疾患の処置のために使用される薬物の製造の為に、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に、本発明の更なる局面はある。
式Ｉの少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容される塩が少なくとも一つの他の活性剤と併用して投与される処置の方法および／または医薬組成物が、本願明細書中に含まれる。他の活性剤は、化学療法剤、抗体または活性ポリペプチドであり得る。
本発明の他の局面は、一つ以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物に関する。
本発明は医薬組成物を更に提供し、それは式Ｉの化合物およびそれらの塩、および１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有する。製剤の他の成分と共存でき、それらの受容個体に有害でないという意味において、担体、希釈剤、または賦形剤は許容されるものであるべきである。
このような薬理学的に許容される助剤、例えば標準的出典、Gennaro, A.R. et al., Remington、The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 特にPart 5: Pharmaceutical Manufacturingを特に参照)中に記載されているような助剤と混合され、活性な剤は、固形の投与量単位、例えばピル、錠剤に圧縮されることができるか、またはカプセルまたは坐薬へ加工されることができる。
薬理学的に許容される液体によって、活性な剤は、溶液、懸濁物、エマルジョンの形の例えば注射薬のような流体組成物として、またはスプレー、例えば鼻スプレーとして適用されることができる。
単位投与量当たり予め定められた量の活性成分を含有している単位投与量形で、本発明の医薬組成物は与えられることができる。このような単位は、例えば、５μｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有することができ、処置される状態、投与ルートおよび患者の年齢、体重および状態に依存する。従ってこのような単位投与量は、１日１回以上投与されることができる。好ましい単位投与量の組成物は、上で列挙されているように活性成分の１日投与量または分割投与量（1日１回超の投与のための）またはそれらの適切な分割を含有しているものである。さらに、製剤技術において公知の方法のいずれかによって、このような医薬組成物を調製できる。
任意の適切なルート、例えば経口（頬又は舌下腺を含む）、直腸、局所、吸入、鼻、眼、舌下、皮下、局部、非経口（静脈内および筋肉内を含む）のルートなどによる投与に、投与のための全ての単位投与量形態において、本発明の医薬組成物は適合できる。薬学の技術分野で公知のいずれかの方法、例えば活性成分を担体または賦形剤と混合することによって、このような組成物を調製できる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁物、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル、およびその他が含まれる。
本発明の化合物は、タンパク質−薬物結合体として投与されることもできる。ペプチドまたはタンパク質、例えば結合タンパク質例えば抗体に任意的にリンカー分子を用いて、該化合物は共有結合されることができる。このアプローチを利用して、結合体は標的組織に届けられることが可能である。このような結合体を調製する方法は、当業者に周知である。
本発明の化合物が吸入、静脈内、経口、又は経鼻のルートにより通常投与される他の治療剤と組み合わされて投与されるとき、得られた医薬組成物は同じルートにより投与されることができると理解されるであろう。
本発明の化合物の治療上の有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な症状およびその重篤度、式Ｉを有する特定の化合物、処方の性質、および投与のルートを含む数々の要因に依存するであろうし、最終的には付き添いの医師または獣医師の自由裁量であろう。しかしながら、不適当なＴＴＫ活性と関連した疾患または症状の処置のための式Ｉの化合物の有効量は、一般に１日当たり受容個体（哺乳類）の体重ｋｇ当たり5μｇ〜１００ｍｇ、及びより通常は1日当たり5μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量は1日当たり単回投与において、またはより通常では総１日投与量が同一であるような、１日当たり複数回（例えば２、３、４、５、又は６回）の分割投与において与えられ得る。それらの塩または溶媒和物の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量に比例して決定されることができる。
一般に、非経口投与は、吸収に、より依存する他の投与の方法より低い投与量を必要とする。しかしながら、ヒトのための投与量は、ｋｇ体重当たり０．０００１〜２５ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を好ましくは含有する。１回投与量として、または１日にわたって適切な間隔で投与される複数の分割投与量として、女性(雌）の受容個体の場合には月経周期の全体に渡って適切な日数の間隔で投与されるべき投与量として、望ましい投与量は示されることができる。投与量、並びに投与のレジメンは、女性(雌）と男性（雄）の受容個体の間で異なり得る。
薬学的に許容される助剤、および任意的には他の治療剤と混合物された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にも、本発明は関する。組成物の他の成分と共存でき、その受容個体に有害でないという意味において、助剤は許容されうるものであるべきである。
更なる本発明は、式Ｉの少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも一つの他の治療上の活性な剤と組み合わせて含んでいる医薬組成物を包含する。
癌の処置のために、式Ｉの化合物は一つ以上の抗癌剤と組み合わされることができる。このような薬剤の例は、V.T. Devita and S.Hellman 編集、Lippincott Williams & Wilkins 出版のCancer Principles and Practice of Oncology, 6th edition (February 15, 2001) 中に見出されることができる。薬物および関連する癌の特定の特徴に基づいて薬剤のどの組合せが役立つかについて、当業者は理解できる。
本発明の（5,6−ジヒドロ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン誘導体は、有機化学の技術分野において周知の方法により調製されることができる。例えば、J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 4th Edition, John Wiley and Sonsを参照されたい。合成シーケンスの間、いずれかの関係する分子の上の敏感な又は反応性が高い基を保護することが、必要であり、および／または望まれる。例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999中に記載されている慣用の保護基によってこれは達成される。周知技術の方法を用いる簡便な次の段階で、保護基は任意的に取り除かれる。
望まれれば、これに限定されるものではないが濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含む慣用の技術を利用して、該反応の生成物は任意的に分離され、及び精製される。物理定数およびスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して、このような物質は任意的に特徴づけられる。
スキームＩに示された一般的な合成ルートによって式Ｉ（Ｒ１−Ｒｘがすでに定められた意味を有する）の5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン化合物を調製できる。
Figure 2017510595
５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（ＩＩ）は、環境温度において２５％アンモニア水を用いて、商業的に入手可能な５−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンから調製されることができる。得られた生成物は次に、昇温状態でメタノール中でナトリウムメトキシドと反応されることができて、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン−４−アミン（ＩＩＩ）が得られる。その後、ジオキサンおよび水またはジメチルホルムアミドの組合せのような適切な溶媒系中で、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適切なパラジウム触媒系、トリエチルアミンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸セシウム,またはリン酸カリウムのような無機塩基の存在下で、エチルアクリレートを用いて、化合物ＩＶは化合物ＩＩＩから調製されることができる。適切な触媒系および溶媒（例えばメタノール中のパラジウム炭素）の存在下における水素化によって二重結合の還元およびそれに続く環化を達成できて、ラクタムＶを提供する。ＴＨＦ中の［１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル］トリス（フェニル）ホスホニウムテトラフルオロボラートおよび適切な塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて、エチルエステルＶＩはラクタムＶから準備されることができる。酸化剤、例えば酸化マンガンまたは酢酸鉛（ＩＶ）を使用してＶＩの酸化は達成されることができて、誘導体ＶＩＩが提供される。トリメチルシリルヨーダイドでの適切な脱保護およびその後の加熱条件下でのオキシ塩化リン（Ｖ）を使用した転化後に、化合物ＶＩＩは誘導体ＩＸに転化されることができる。エチル２−クロロ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレートのＲ１ＮＨ２での置換は、マイクロ波照射の下で、トリフルオロ酢酸または濃塩酸溶液、及びｎ−ブタノールまたはイソプロパノールのような適切な溶媒を使用して、酸性条件で行われることができる。あるいは、ジオキサンおよび水のような適切な溶媒系中の炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウムのような無機塩基の存在下において、適切なパラジウム触媒系、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にＲ１ＮＨ２は導入されることができて、誘導体Ｘが生成される。最後に、式Ｉを有する化合物への誘導体Ｘの転化は、最初に化合物Ｘのエステル官能基の鹸化、それに続く周知技術による方法を用いるアミドへの縮合によるか、または強塩基（例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を用いたエステル官能基のアミノ分解を通して、達成されることができる。
スキーム11に示された一般的な合成ルートによって、式Ｉ（Ｒ１−Ｒｘがすでに定められた意味を有する）のピリミド［4,5−ｅ］インドリジン化合物を調製できる。
Figure 2017510595
酸化マンガン、酸素、またはＤＤＱのような酸化剤を使用してＶＩＩの酸化は実施されることができて、誘導体ＸＩが提供される。トリメチルシリルヨーダイドでの適切な脱保護およびその後の加熱条件下でのオキシ塩化リン（Ｖ）を使用した転化後に、化合物ＸＩは塩化物ＸＩＩＩに転化されることができる。エチル２−クロロ−ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレートのＲ１ＮＨ２での置換は、マイクロ波照射の下で、トリフルオロ酢酸または濃塩酸溶液、及びｎ−ブタノールまたはイソプロパノールのような適切な溶媒を使用して、酸性条件で行われることができる。あるいは、ジオキサンおよび水のような適切な溶媒系中の炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウムのような無機塩基の存在下において、適切なパラジウム触媒系、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下にＲ１ＮＨ２は導入されることができて、誘導体ＸIVが生成される。最後に、式Ｉを有する化合物への誘導体ＸIVの転化は、最初に化合物ＸIVのエステル官能基の鹸化、それに続く周知技術による方法を用いるアミドへの縮合によるか、または強塩基（例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を用いたエステル官能基のアミノ分解を通して達成されることができる。
本発明は、以下の実施例により例示される。
以下の実施例は本発明の例示的な実施形態であり、いかなる形であれ本発明の範囲を制限しない。試薬は、商業的に入手可能であるかまたは文献の方法に従って調製されている。
Figure 2017510595
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Figure 2017510595
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Figure 2017510595
以下の略語が、化学用語に関して出願の全体にわたって使われている：
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）１,１,３,３−Ｏ-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DMF Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＴＭＳ−Ｃｌ クロロトリメチルシラン
ＤｉＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
１０％Ｐｄ／Ｃ 炭素上の１０％パラジウム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析計
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＨＣｌ 塩化水素
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
４−ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｃ ブチルオキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
ＨＮＯ３ 硝酸
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＤＤＱ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＢＵ １,８−ジアザビシクロ〔５．４.０〕ウンデカ−７−エン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
実施例中の最終生成物の名前は、Accelrys Draw（バージョン４．１）を使用して決められた。
中間体１
エチル２−クロロ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
(a)５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（４４５ｍＬ）中の５−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン（１５０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２５％水溶液、２５０ｍＬ）が加えられて、得られた反応混合物は、室温で９０分間撹拌された。混合物は、その後小容量に蒸発されて、酢酸エチルと水の間で分配された。有機相は分離されて、水および塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−アミン１３７．３ｇ（定量的収量）を与えた。
(b)５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン−４−アミン
メタノール（１Ｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−アミン（１３７．３ｇ、６５８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ナトリウムメトキシド（８３．５ｇ、１．５４mol）が加えられた。反応混合物は、還流で２時間撹拌された。反応混合物は小容量（〜400ｍＬ）に濃縮され、水中の塩化アンモニウム飽和溶液（１．２Ｌ）中へと注がれた。この混合物は１５分間攪拌され、その後水層は酢酸エチルにより抽出された。一緒にされた酢酸エチル層は塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて、５−ブロモ−２−メトキシピリミジン−４−アミン（１３３．７ｇ、９９．４％）を生成した。
（ｃ）エチル−（Ｅ）−３−（４−アミノ−２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）プロプ−２−エノアート
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．４０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）は、無水かつ無酸素のDMF（５３ｍＬ）に溶かされ、３０°Ｃで５分間撹拌されて、オレンジの懸濁物を与えた。この懸濁物に、DMF（２７０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリミジン−４−アミン（４４．１ｇ、２１６ｍｍｏｌ、トリエチルアミン（６０．２ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）、およびDMF（５０ｍＬ）中のアクリル酸エチル（２３．５ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）溶液が加えられた。反応混合物は、窒素雰囲気下で１００℃に一晩撹拌された。反応混合物は、小容量に蒸発された。水（３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）が該混合物に加えられ、続いて酢酸エチル（３００ｍＬ、二回）で抽出された。一緒にされた有機層は、水、塩水により洗浄され、その後硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物はシリカカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１ｖ／ｖ％）により精製されて、標記の化合物を生成した。（３８．２ｇ、７７％）
（ｄ）２−メトキシ−6,8−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−７−オン
メタノール（２５０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−（４−アミノ−２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）プロプ−２−エノアート（１２．５２ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、メタノール／エタノール＝3／１ｖ／ｖ％（３０ｍＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（１．１９ｇ）の懸濁物が加えられた。反応混合物は、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌された。続いて、蟻酸アンモニウム（３５．３ｇ、５６１ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた反応混合物は一晩還流された。反応混合物の冷却後、追加の蟻酸アンモニウム（２０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）が加えられ、さらに一晩還流で撹拌が続けられた。反応混合物はＤｅｃａｌｉｔｅ（商標）を通して濾過され、パラジウムカーボン／Ｄｅｃａｌｉｔｅ（商標）残渣はジクロロメタン／メタノール＝８／２ｖ／ｖ％により洗浄され、濾過液は減圧下で濃縮された。残渣はジクロロメタン中に溶かされそして水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、２−メトキシ−6,8−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−７−オン９．４ｇ（９４％）を得た。
（ｅ）エチル２−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
機械式撹拌装置、温度計、および還流コンデンサが装備されている三つ口フラスコ（５００ｍＬ）中において、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で、２−メトキシ−6,8−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［2,3−ｄ］ピリミジン−７−オン（４．７９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）が懸濁された。混合物は０°Ｃへと冷やされ、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散物、１．１８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）が2回に分けて加えられた。混合物は、０°Ｃで３０分間撹拌された。（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）トリフェニルホスホニウムテトラフルオロボレート（１３．６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた懸濁物は還流するまで加熱され、３日間還流温度に保たれた。反応混合物は室温へと冷やされ、塩水／水／ＥｔＯＡｃの１／１／１混合物（４５０ｍＬ）中に注がれた。水層は、酢酸エチルにより抽出された（２回）。一緒にされた有機層は、水、塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、１８．０５ｇのオレンジ色のオイルを与えた。粗生成物が、精製することなく直接に次の工程で使われた。
（ｆ）エチル２−メトキシ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチル２−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（１８．０５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、酢酸（３．１５ｇ、３ｍＬ）および酢酸鉛（ＩＶ）（１３．９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で２時間撹拌され、続いてＰＥ濾過器で濾過されて、Ｐｂ−塩が除去され、Ｐｂ−残渣は２×３０ｍＬのＤＣＭにより洗浄された。濾過液は真空で濃縮され、得られた残渣は酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶かされた。重炭酸ナトリウム溶液（５％）は、ｐＨ〜８．５まで加えられた。有機層および水層の両方とも、Ｄｅｃａｌｉｔｅ（商標）を通して濾過されて、なんらかの残留塩を除去した。その後、水層はＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出された。一緒にされた有機層は、５％の重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）により洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、そして減圧で濃縮された。粗生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：酢酸エチル＝１／０〜１／１ｖ／ｖ％）により精製されて、標記の化合物を生成した（４．７４ｇ、２段階で６６％）。
（ｇ）エチル２−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
ヨウ化ナトリウム（７．８３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）が、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のエチル２−メトキシ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（４．７４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えられた。アセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶かされたトリメチルシリルクロリド（５．６４ｇ、６．５９ｍＬ）は反応混合物に滴下により加えられ、該混合物は室温で一晩撹拌された。ＮａＩ（１当量）が加えられ、そしてアセトニトリル（６ｍＬ）中に追加のＴＭＳ−Ｃｌ（０．９４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）が滴下により加えられ、そして反応系は室温で３日間撹拌された。混合物は濃縮され、そして残渣は２００ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）中で懸濁され、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物により抽出された。水層はＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）３ｘ１５０ｍＬにより抽出された。一緒にされた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、及び溶媒は減圧下で除去されて、黄色の固体を与えた。残渣が減圧下に４０℃で１８時間乾燥されて、３．８９ｇのエチル２−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレートを与えた（８６％）。
（ｈ）エチル２−クロロ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（中間体１）
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（１８２ｍｇ、１９１ｕＬ、１．５０ｍｍｏｌ）が、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（３．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。アセトニトリル（１５ｍＬ）中のオキシ塩化リン（Ｖ）（１１．５ｇ、７．００ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液は、反応混合物に滴下により加えられた。黄色の懸濁物は６５°Ｃで４時間加熱され、その間に懸濁物が透明な溶液に変わった。冷却後に、該混合物は２５％水性アンモニア（２００ｍＬ、８６．７当量）および氷水（２５０ｍＬ）の撹拌された混合物中に、１０°Ｃ未満の温度を保ちながら１５−２０分間で、ゆっくり注がれた。さらに１５分間撹拌した後に、固体は濾過された。該固体は、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬ中に溶解され、塩水（２０ｍＬ）により洗浄された。有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮されてオフホワイトの固体を与えた。粗生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝１／０〜１／１ｖ／ｖ％）により精製されて、標記の化合物を生成した（３．０５ｇ、７３％）。
中間体Ａ
４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド
(a)Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．３１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オ−ル（１．１３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物は、氷冷水浴上で撹拌され、そしてＤｉＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）が加えられた。１０分間後、この混合物は放置して室温へと温められ、そして１時間撹拌された。該混合物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、その後５％の重炭酸ナトリウム溶液（３×７５ｍＬ）、水、および塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧で濃縮されて、１．４７ｇの粗Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアミドを生成した（定量的）。
（ｂ）４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（中間体Ａ）
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−４−ニトロベンズアミド（１．４６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液は、３０°Ｃ、１気圧、フルＨ２モード，１ ｍＬ／ｍｉｎでＨ−Ｃｕｂｅ連続フローリアクター、１０％Ｐｄ／Ｃを使用して水素化された。得られた溶液は減圧下で濃縮され、そして粗生成物はシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３＝１０／０／０〜９／１／０〜９／０．９／０．１ｖ／ｖ％）により精製されて、標記の化合物を生成した（７７５ｍｇ、６０％）。
中間体Ｂ
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
(a)１−メチル−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン
Ｎ−メチルピペラジン（752μＬ、６．７９ｍｍｏｌ）は４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（５２７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）に加えられ、そして得られた混合物は室温で１８時間撹拌された。水が反応混合物に加えられ、そして抽出が酢酸エチルにより行われた。一緒にされた有機層は、塩水により洗浄され、その後硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物はシリカカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH = 1/0 〜 9/1 v/v%）により精製されて、標記の化合物を生成した（７８６ｍｇ、９８％）。
(b)２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（中間体Ｂ）
エタノール（１０ｍＬ）中の１−メチル−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）ピペラジン（３９３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、エタノール（６ｍＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（３５ｍｇ）の懸濁物が加えられた。反応混合物は、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌された。続いて、蟻酸アンモニウム（１．０５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は還流温度まで１５分間加熱された。反応混合物は冷却され、Ｄｅｃａｌｉｔｅ(商標）を通して濾過され、減圧下で濃縮された。残渣はジクロロメタン中に溶かされ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄された。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン２６８ｍｇ（７８％）を得た。
中間体２
２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボニルクロライド
(a)エチル２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
ｎ−ブタノール（１１ｍＬ）中のエチル２−クロロ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（中間体１、３８１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（中間体Ｂ、２６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、マイクロ波照射下で１２０°Ｃで１２時間加熱された。反応混合物は減圧下で濃縮され、その残渣は酢酸エチル中に溶かされた。有機層は重炭酸ナトリウムの飽和溶液により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製された。生成物を含有している分画は集められ、蒸発されて、エチル２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレートを与えた（２１１ｍｇ、収率３４％）。
(b)２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボニルクロライド（中間体２）
無水エタノール８ｍＬ中のエチル２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５９１μＬ（２．５当量）、１．１８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、６５°Cで一晩加熱された。反応混合物は蒸発乾固され、高減圧下で乾燥された。得られた残渣が水に溶かされ、室温で一晩撹拌され、凍結乾燥されて標記の粗化合物が産生された。
塩化チオニル（６８２μＬ、９．４ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボン酸ナトリウム（２４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ理論値）の冷懸濁物（０°C）に加えられた。得られたスラリーは、室温で一晩撹拌された。反応混合物は減圧で濃縮され、残渣はトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸発されて、黄色／茶色の粉末として２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボニルクロライドを与えた（３５４ｍｇ、定量的、粗収量）。
中間体Ｃ
２−メトキシ−４−モルホリノ−アニリン
モルホリンおよび４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンから出発し、中間体Ｂ−ａで記載されたのと類似の方法で、この化合物は調製された（１．３ｇ、９５％）。このようにして得られた４−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）モルホリン（１．３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中に溶かされ、酢酸（５ｍＬ）が加えられた。
混合物は０°Cまで冷やされ、亜鉛（７．０９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）が少量づつ加えられ、２０°C未満の温度に保たれた。反応混合物は、室温で一晩撹拌された。ＴＬＣ分析が出発物質の完全転化を示した後、該混合物はＤｅｃａｌｉｔｅ（商標）およびＺｎ−Ｄｅｃａｌｉｔｅ（商標）を通して濾過され、残渣はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄された。一緒にされた濾液は１ＮNaOH溶液（２５ｍＬ）、続いて水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、且つ減圧下で濃縮されて、２−メトキシ−４−モルホリノ−アニリンを与えた（１．０５ｇ、９２％）。
中間体Ｄ
２−メチル−６−モルホリノ−ピリジン−３−アミン
モルホリンおよび６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンから出発し、中間体Ｂのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１５６．９ｍｇ、８２％）。
中間体Ｅ
２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
(a)３級ブチルＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−Ｎ−３級ブトキシカルボニル−カルバメート
DMF（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロアニリン（３．０ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−３級ブチルジカーボネート（１．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、室温で４８時間撹拌され、その後混合物は水／塩水に注がれ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出された。一緒にされた有機層は、塩水（３×５０ｍＬ）により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／９ｖ／ｖ％）により精製されて、黄色／オレンジ色のオイルとして３級ブチル−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−Ｎ−３級ブトキシカルボニル−カルバメート（２．５ｇ、４２．３％）を得た。
(b)３級ブチルＮ−３級ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルバメート
トルエン（２０ｍＬ）中の3級ブチルＮ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−Ｎ−３級ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１６６μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（＋／−）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（１１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物は、窒素雰囲気下に１００°Cで１６時間加熱された。環境温度に冷却後、混合物は濃縮され、そして残渣はジクロロメタンで希釈され、水および塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。
残渣はカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５ｖ／ｖ％）により精製されて、３級ブチルＮ−３級ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−クロロ−４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルバメートを与えた（４８０ｍｇ、９１．６％）。
（ｃ）２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（中間体Ｅ）
３級ブチルＮ−３級ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−クロロ−４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］カルバメート（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解された。ＴＦＡ（４ｍＬ）が加えられ、そして反応混合物は室温で１時間撹拌された。混合物は濃縮され、そして残渣はＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かされ、５％の重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注がれた。水層はDCM（2 x 10 mL）により抽出された。一緒にされた有機層は、ＰＥ−フィルターを通して濾過され、減圧で濃縮されて、茶色のオイル（１０５ｍｇ、７６％）が与えられ、それは更に精製されることなく使われた。
中間体Ｆ
２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
Ｎ−メチルピペラジンおよび２−メトキシ−４−フルオロニトロベンゼンから出発し、中間体Ｂのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１．３８ｇ、９４％）。
中間体Ｇ
２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
(a)２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエタノール（０．７３５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の冷却混合物（０°Ｃ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、５５３ｍｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は１５分間０°Cで撹拌され、その後ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の2,4−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１．３８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液が、滴下で加えられた。室温でさらに９０分間撹拌後、反応系は水によってクエンチされ、混合物がＥｔＯＡｃで抽出された。一緒にされた有機層は、水および塩水により洗浄され、その後硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５ｖ／ｖ％）により精製されて、２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを得た（２．１５ｇ、９２％）。
(b)１−（３−エトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
Ｎ−メチルピペラジン（６０３μＬ、５．４４ｍｍｏｌ）は２−エトキシ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）に加えられ、そして得られた混合物は室温で１８時間撹拌された。水が反応混合物に加えられ、続いて酢酸エチルにより抽出された。一緒にされた有機層は、塩水により洗浄され、その後硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物はシリカ上のカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH = 10/0 〜 9/1 v/v%）により精製されて、標記の化合物を生成した（646 mg, 90%）。
（ｃ）２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（中間体Ｇ）
エタノール（５ｍＬ）中の１−（３−エトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、エタノール（６ｍＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（２２ｍｇ）の懸濁物が加えられた。反応混合物は、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌された。蟻酸アンモニウム（６３０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた反応混合物は還流温度で１５分間加熱された。反応混合物は冷却され、Ｄｅｃａｌｉｔｅ(商標）を通して濾過された。濾過液は減圧下で濃縮され、そして残渣はその後ジクロロメタンに溶かされ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン２３１ｍｇ（９８％）を得た。
中間体Ｈ
３級ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
３級ブチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メトキシ−４−フルオロニトロベンゼンから出発し、中間体Ｂ中に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（２４５ｍｇ、９１％）。
中間体Ｉ
ベンジル４−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジルピペラジン−１−カルボキシレートおよび４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンから出発し、中間体Ｃのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（３２７ｍｇ、定量的）。
中間体Ｊ
２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
DMF（６ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸ナトリウム（９７０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）および炭酸二ナトリウム（４０５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）は添加された。反応混合物は、１００°Ｃで３．５時間、その後３日間室温で撹拌された。透明な溶液が得られるまで４ＭのＨＣｌ溶液は加えられ、そして混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物は水で希釈され、ＥｔＯＡｃにより抽出された。一緒にされた有機層は１ＭのNaOH溶液,塩水により洗浄され、その後硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜８／２ｖ／ｖ％）により精製されて、２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを得た（４９３ｍｇ、７５％）。
Ｎ−メチルピペラジンおよび２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから出発し、中間体Ｂのために記載されているのと類似の方法で標記の化合物は調製されて、１８０ｍｇ（８０％）を得た。
中間体Ｋ
４−メチル−６−モルホリノ−ピリジン−３−アミン
モルホリンおよび２−クロロ−５−ニトロ−４−ピコリンから出発し、中間体Ｂのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１２２．９ｍｇ、８１．５％）。
中間体Ｌ
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
４−アミノ−１−メチルピペリジンおよび３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸から出発し、中間体Aの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（９８０ｍｇ、８２％）。
中間体Ｍ
４−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
４−アミノ−１−メチルピペリジンおよび４−アミノ−３‐メチル安息香酸から出発し、中間体A-aの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（７００ｍｇ、７０％）。
中間体Ｎ
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
４−アミノ−１−メチルピペリジンおよび４−アミノ−３−クロロ安息香酸から出発し、中間体A−ａの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１．６４ｇ、定量的）。
中間体Ｏ
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
４−アミノ−１−メチルピペリジンおよび４−アミノ−３−フルオロ安息香酸から出発し、中間体A−ａの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１７０ｍｇ、１６％）。
中間体Ｐ
４−アミノ−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
(a)３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸
エタノール（２５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（１．５０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．０５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）は、室温で撹拌された。得られた懸濁物は還流へとゆっくり加熱され（１０分間）、この間に反応混合物が深紅の溶液になった。還流での１０分の加熱の後、激しい撹拌下で粘稠な固体が沈澱した。反応混合物は室温まで冷やされ、そして水（１０ｍＬ）が加えられた。次に、２ＭのＨＣｌ溶液（９．３ｍＬ）がｐＨ＜２まで加えられた。得られた沈殿物は激しく撹拌され、濾過されて、そして残渣は水（２×１０ｍＬ）で洗浄された。残渣は減圧下４０°Ｃで乾燥され、３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸１．５３ｇを与えた（８９％）。
(b)４−アミノ−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド（中間体Ｐ）
４−アミノ−１−メチルピペリジンおよび３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸から出発し、中間体Aの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、４−アミノ−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド１９０ｍｇを得た（７０％）。
中間体Ｑ
４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
４−アミノ−１−メチルピペリジンおよび４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾエートから出発し、中間体Ａ−aの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１３０ｍｇ、２９．５％）。
中間体Ｒ
２−メトキシ−４−（１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル）アニリン
(a)３級ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（1,3,5−トリメチルピラゾール−４−イル）フェニル］カルバメート
ジオキサン（４ｍＬ）中の３級ブチルＮ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、1,3,5−トリメチル−４−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物は、封管中でマイクロ波の照射下に１００°Cで２０分間加熱された。環境温度に冷却後、混合物は濃縮され、そして残渣は酢酸エチルで希釈され、水および塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜２５／７５ｖ／ｖ％）により精製されて、３級ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（1,3,5−トリメチルピラゾール−４−イル）フェニル］カルバメートを与えた（１２６．８ｍｇ、７７％）。
(b)２−メトキシ−４−（1,3,5−トリメチルピラゾール−４−イル）アニリン（中間体Ｒ）
３級ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（1,3,5−トリメチルピラゾール−４−イル）フェニル］カルバメート（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解された。ＴＦＡ（３ｍＬ）が加えられ、そして反応混合物は室温で１時間撹拌された。混合物は減圧下で濃縮されて、茶色のオイル（３１３ｍｇ）が得られ、更に精製することなく使われた。
中間体S
２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリン
(a)４−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−ピペリジン
トルエン（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（７５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの２５％ＫＯＨ溶液、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（１００９ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、およびテトラ−ｎ−ブチル臭化アンモニウム（２８２ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、６０°Cで一晩加熱された。その後反応混合物は酢酸エチルで希釈され、そして水層は酢酸エチルにより抽出された。一緒にされた有機層は、塩水により洗浄され、その後硫酸ナトリウムで乾燥され、そして蒸発された。残渣はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９／１ｖ／ｖ％）により精製されて、標記化合物を得た。（６５０ｍｇ、５５．７％）
(b)２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリン（中間体Ｓ）
１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）がエタノール中の懸濁物として、エタノール（５ｍＬ）中の４−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−ピペリジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。得られた混合物は、室温で１５分間撹拌された。蟻酸アンモニウム（４７３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）が加えられ、そして反応混合物は窒素雰囲気下に還流で１時間撹拌された。反応混合物は室温まで冷やされ、そしてＤｅｃａｌｉｔｅ(商標）を通して濾過された。濾過液は減圧下で濃縮され、その後ジクロロメタンが加えられ、そして有機相はＮａＨＣＯ３の５％溶液により洗浄された。有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリンを得た（１６９．５ｍｇ、９５．６％）。
中間体Ｔ
２−メチル−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリン
１−メチルピペリジン−４−オ−ルおよび４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンから出発し、中間体Sのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１５１．７ｍｇ、８１％）。
中間体Ｕ
４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）２−メトキシ−アニリン
(a)２−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（６５１μＬ、６．４３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０°C）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、３８５ｍｇ）が徐々に加えられた。懸濁物はさらに３０分間かきまぜられ、その後乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中の４−フルオロ−２−メトキシ１−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）が滴下により加えられた。該溶液は、一晩還流された。溶媒は減圧下で除去され、そして残渣は酢酸エチルと水（それぞれ５０ｍＬ）の間で分配された。有機層は集められ、そして水層は酢酸エチルによってその後抽出された。一緒にされた有機層は、１ＭのＨＣｌ溶液、水、５％重炭酸ナトリウム溶液、および塩水により洗浄された。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、蒸発された。残渣はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝９／１〜１／１ｖ／ｖ％）によって溶出液として精製されて、標記化合物を得た（７２０ｍｇ、５１．３％）。
(b)４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メトキシ−アニリン（中間体Ｕ）
中間体Ｓｂの為に記載されているのと類似の方法でこの化合物は調製されて、標記化合物を得た（１４４．８ｍｇ、６８．９％）。
中間体Ｖ
４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）ベンズアミド
４−アミノ−１−メチルピペリジンおよび４−アミノ安息香酸から出発し、中間体A-aの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１７０ｍｇ、１６％）。
中間体Ｗ
２−メチル−４−モルホリノ−アニリン
モルホリンおよび５−フルオロ−２−ニトロトルエンから出発し、中間体Cのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（８．７７ｇ、９２％）。
中間体Ｘ
２−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
１−メチルピペラジンおよび４−フルオロ−２−イソプロポキシ−１−ニトロ−ベンゼンから出発し、中間体Ｇのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製されて、２−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを与えた（３３７ｍｇ、５０％）。
中間体Ｙ
２−メトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−アニリン
１−メチルピロリジン−３−オールおよび４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンから出発し、中間体Uのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１９９ｍｇ、８４％）。
中間体Ｚ
ベンジル３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
(a)３級ブチル３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（１．８４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０°C）に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、３８２ｍｇ）が徐々に加えられた。該懸濁物はさらに３０分間撹拌され、その後乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中の２−ニトロ−５−フルオロトルエン（１．５ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）が滴下により加えられた。該溶液は、室温で一晩撹拌された。溶媒は減圧下で除去され、そして残渣は酢酸エチルと水（それぞれ５０ｍＬ）の間で分配された。有機層は集められ、そして水層は酢酸エチルによってその後抽出された。一緒にされた有機層は、１ＭのＨＣｌ溶液、水、５％重炭酸ナトリウム溶液、および塩水により洗浄された。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝９／１〜１／１ｖ／ｖ％）により精製されて、標記化合物２．２４ｇ（７５．１％）を得た。
(b)ベンジル３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３級ブチル３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．２４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（９．１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液が加えられ、そして反応混合物は室温で３時間撹拌された。
該混合物は減圧下で濃縮され、そして残渣はエタノールによって二回共蒸発されて、脱保護された化合物（１．７ｇ、９５％）がを与えられ、更に精製することなく用いられた。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の粗３−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）アゼチジン塩酸塩（１．７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）が加えられた。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（２．１９ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）が反応混合物に加えられ、そして該混合物は３０分間室温で撹拌された。５％の重炭酸ナトリウム溶液は、反応混合物に加えられた。有機相は集められ、そして水相はジクロロメタンにより抽出された。一緒にされた有機層は、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、そして溶媒は蒸発された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０ｖ／ｖ％）により精製されて、ベンジル３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート２．１７ｇ（８０％）を得た。
（ｃ）ベンジル３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボンキシレート（中間体Ｚ）
ベンジル３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートから出発し、中間体Ｃのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１４５．３ｍｇ、３９％）。
中間体ＺＡ
４−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−アニリン
３級ブチルＮ−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）カルバメートおよび3,5−ジメチル−４−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールから出発し、中間体Ｒのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、そして標記化合物を得た（９６ｍｇ）。
中間体ＺＢ
ベンジル３−（４−アミノ−３−メトキシ−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンおよびＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジンから出発し、中間体Zのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（２１５．１ｍｇ、５５％）。
中間体ＺＣ
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリ重水素メトキシ）アニリン
(a)４−フルオロ−１−ニトロ−２−（トリ重水素メトキシ）ベンゼン
アセトン（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）が室温で加えられた。得られた懸濁物に、重水素化ヨードメタン（０．７１ｍｌ、１１．４６ｍｍｏｌ）が加えられ、そして反応混合物は還流で一晩撹拌された。反応混合物の濃縮後、残渣は水と酢酸エチルの間で分配された。酢酸エチル層は、水、塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で蒸発されて４−フルオロ−１−ニトロ−２−（トリ重水素メトキシ）ベンゼンを得た（１．６７ｇ、１００％）。
(b)１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（トリ重水素メトキシ）フェニル］ピペラジン
４−フルオロ−１−ニトロ−２−（トリ重水素メトキシ）ベンゼン（１．６７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２．１２ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で混合され、室温で１８時間撹拌された。水の付加後に形成された黄色の沈殿は濾過され、水で洗浄され、減圧下に乾燥されて、１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（トリ重水素メトキシ）フェニル］ピペラジンを得た（１．６７ｇ、８０．７％）。
（ｃ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリ重水素メトキシ）アニリン（中間体ＺＣ）
１−メチル−４−［４−ニトロ−３−（トリ重水素メトキシ）フェニル］ピペラジンから出発し、中間体Bステップｂのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１７７．８ｍｇ）。
中間体ＺＤ
２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
Ｎ−メチルピペラジンおよび６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンから出発し、中間体Ｂのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１８８．９ｍｇ、９２％）。
中間体ＺＥ
ベンジル４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジルピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メトキシ−４−フルオロニトロベンゼンから出発し、中間体Ｂ−ａの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製された。中間体Ｃのために記載されている方法を使用した還元後、標記化合物を得た（１．２ｇ、９５％）。
中間体ＺＦ
４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
(a)２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリミジン
メタノール（３０ｍＬ）中の2,4−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２７８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液が−１０°Cで滴下により加えられた。反応混合物は−１０°Cで１０分間撹拌された。酢酸（５ｍＬ）が加えられ、そして反応混合物は、放置して室温まで温められた。混合物の蒸発後、残渣は、５％のＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルの間の間で分配された。酢酸エチル層は、水、塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝４／１ｖ／ｖ％）により精製されて、２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリミジン２８１．９ｍｇ（２９％）を得た。
(b)４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン（中間体ＺＦ）
２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリミジンおよびＮ−メチルピペラジンから出発し、中間体BステップBのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（２１２．８ｍｇ、８９％）。
中間体ＺＧ
２−メトキシ−５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
Ｎ−メチルピペラジンおよび５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロアニソールから出発し、中間体Ｂのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（９４．４ｍｇ、定量的）。
中間体ＺＨ
ベンジル４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−メチルベンジルピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メトキシ−４−フルオロニトロベンゼンから出発し、中間体Ｂ−ａの為に記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製された。中間体Ｃのために記載されている方法を使用した還元後、標記化合物を得た（２９５．４ｍｇ、９７％）。
中間体ＺＩ
Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−ベンゼン−1,4−ジアミン
N,N',N'−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンおよび４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンから出発し、中間体Bのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１４８．８ｍｇ、９４％）。
中間体ＺＪ
２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン
２−メトキシエタノールおよび４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンから出発し、中間体Sのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（１１３．４ｍｇ、定量的）。
中間体Aa
１−（２−メトキシエチル）−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−アミン
(a)１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール
DMF（５０ｍＬ）中の3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．０６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（２．５９ｇ、１．７５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は１００°Cで３．５時間加熱された。室温に冷却後、混合物は水中に注がれ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）により抽出された。一緒にされた有機層は、塩水（５０ｍＬ）により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４ｖ／ｖ％）により精製されて、白い結晶質固体として１−（２−メトキシエチル）3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール（２．６６ｇ、７５．４％）を得た。
(b)１−（２−メトキシエチル）−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−アミン
１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール（２４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）がメタノール（２５ｍＬ）中に溶解された。得られた溶液は、３０°Ｃ、８−１０気圧、１ｍＬ／分、フルＨ２モードにおいて、Ｈ−Ｃｕｂｅ連続フロー水素化反応器、１０％Ｐｄ／Ｃを使用して水素化された。得られた溶液は減圧下で濃縮され、明るい茶色のオイルとして標記化合物２０８ｍｇ（定量的収量）を生成した。
中間体Ａｂ
3,5−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールから出発し、中間体Ａａ−ｂのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製され、そして3,5−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン１１０ｍｇを与えた（定量的）。
中間体Ａｃ
3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
(a)3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
水（１０ｍＬ）中の3,5−ヘプタンジオン（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．７７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）は加えられ、そして反応混合物は還流まで１時間加熱された。その後反応混合物は冷却され、減圧下で濃縮されて、標記化合物１．８ｇが提供された。この化合物が、精製することなく直接に次の工程で使われた。
(b)3,5−ジエチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール（１．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１．５ｍｌ）の冷却混合物(0 °C）に、発煙ＨＮＯ３（４．３５ｍｌ）が激しい撹拌の下でゆっくり加えられた。反応混合物は、６０°Ｃで一晩撹拌された。該混合物はその後室温に冷やされ、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液に慎重に加えられ、そして１５分間攪拌された。その後混合物はＥｔＯＡｃによって３回抽出され、そして一緒にされた有機層は塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で蒸発されて、3,5−ジエチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール２．５２ｇを得た。
（ｃ） 3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体Ａｃ）
3,5−ジエチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールから出発し、中間体Ａａ−ｂのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製され、そして3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを与えた（１７４ｍｇ、７１％）。
中間体Ａｄ
５−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−４−アミン
(a)５−クロロ−1,3−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール
５−クロロ−1,3−ジメチルピラゾール（１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（７５０μｌ）の冷却混合物(0 °C）に、発煙ＨＮＯ３（２．１ｍＬ）が激しい撹拌の下でゆっくり加えられた。反応混合物は、６０°Ｃで一晩撹拌された。該混合物はその後室温に冷やされ、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液に慎重に加えられ、そして１５分間攪拌された。
その後混合物はＥｔＯＡｃによって３回抽出され、そして一緒にされた有機層は塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で蒸発されて、５−クロロ−1,3−ジメチル−４−ニトロピラゾールを得た（１．１ｇ、８２％）。
(b)５−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−４−アミン（中間体Ad）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−1,3−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール（１４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、酢酸（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は０°Cまで冷やされ、２０°C未満の温度を保ちながら亜鉛（１．３１ｇ、２０ｍｍｏｌ）が少量づつ加えられた。反応混合物は、室温で一晩撹拌された。ＴＬＣ分析が出発物質の完全転化を示した後、該混合物はＤｅｃａｌｉｔｅ（商標）およびＺｎ−Ｄｅｃａｌｉｔｅ（商標）を通して濾過され、残渣はＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１で洗浄された。一緒にされた濾過液は、５％ＮａＨＣＯ３溶液、続いて水および塩水により洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、且つ減圧下で濃縮されて、標記化合物を与えた（７８ｍｇ、５３％）。
中間体Ａｅ
3,5−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−アミン
２−ブロモエチルメチルエーテルおよび3,5−ジエチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールから出発し、中間体Ａａのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製され、そして3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを与えた（１４３ｍｇ、３６％）。
中間体Ａｆ
１−（４−アミノ−3,5−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オ−ル
(a)１−（3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オ−ル
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチレンオキサイド（６６９μＬ、７．５ｍｍｏｌ）が加えられた。該混合物は６５°Cで７２時間加熱された。室温に冷却後、混合物は水中に注がれ、酢酸エチル（３ｘ ５０ｍＬ）により抽出された。一緒にされた有機層は、１ＭＨＣｌ溶液、水、および塩水（５０ｍｌ）により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。
残渣はカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜６０／４０ｖ／ｖ％）により精製されて、１−（3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オ−ルを得た（７９９ｍｇ、７５％）。
(b)１−（４−アミノ−3,5−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オ−ル（中間体Ａｆ）
１−（3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オ−ルから出発し、中間体Bステップｂのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製されて、標記化合物を得た（２２９ｍｇ、３９％）。
中間体Ａｇ
３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−アミン
(a)３級ブチルＮ−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）カルバメート
ジフェニルホスホリルアジド（２．５１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）は、トルエン（５０ｍＬ）中の３−エチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）、および３級ブチルアルコール（０．９２ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、そして１００°Ｃで４時間撹拌された。溶媒は蒸発により除去され、残渣がＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に回収された。有機層は水および塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣は、ヘプタン／酢酸エチル＝１０／０〜７／３ｖ／ｖ％中のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって溶出液として精製された。
標記化合物を含有する分画はプールされ、そして蒸発されて、標記化合物を得た。（１．６７ｇ、７６．３％）
(b)３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−アミン（中間体Ａｇ）
３級ブチルＮ−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡ／ジクロロメタン＝１／１ｖ／ｖ％（５ｍＬ）に溶解され、室温で１時間撹拌された。得られた混合物は蒸発され、残渣はメタノールに溶かされ、そしてＳＣＸ−２カラムを通して濾過された。カラムをメタノールですすいだ後、所望の生成物が０．７Ｎアンモニア／メタノール溶液により溶出された。得られた溶出液は、減圧で濃縮され、標記化合物を与えた（３０２．７ｍｇ、９２％）。
中間体Ah
１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−アミン
(a)１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコールモノメチルエーテル（４８２μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０°Ｃ）に、トルエン中の４０％ＤＥＡＤ溶液（１．３１ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）が滴下により加えられた。反応混合物は放置して室温まで温められ、そして３時間撹拌された。酢酸エチルが加えられ、１０％ＮａＣｌ溶液よって洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、そして濃縮された。残渣はカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１〜９５／５ｖ／ｖ％）により精製され、１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−４−ニトロピラゾール（１．７ｇ、粗）が得られ、次のステップで直接使われた。
(b) １−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−アミン（中間体Ａｈ）
１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール（１．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ理論値）はＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解され、そして酢酸（１．６ｍＬ）が加えられた。混合物は０°Cまで冷やされ、２０°C未満の温度を保ちながら亜鉛（２．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）が少量づつ加えられた。反応混合物は、室温で一晩撹拌された。ＴＬＣ分析が出発物質の完全転化を示した後、該混合物はＤｅｃａｌｉｔｅおよびＺｎ−Ｄｅｃａｌｉｔｅを通して濾過され、残渣はＥｔＯＡｃで洗浄された。一緒にされた濾過液は、１ＮNaOH溶液、続いて水および塩水により洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣はメタノールに溶かされ、そしてＳＣＸ−２カラムを通して濾過された。カラムをメタノールですすいだ後に、所望の生成物は０．７Ｎアンモニア／メタノール溶液により溶出されて、標記化合物を与えた（３４０．１ｍｇ、７４．７％）。
中間体Ai
３級ブチル３−（４−アミノ−3,5−ジメチル−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよび１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジンから出発して、中間体Ahのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製され、そして２６１．１ｍｇの３級ブチル３−（４−アミノ−3,5−ジメチル−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを与えた（定量的）。
中間体Ａｊ
3,5−ジメチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）ピラゾール−４−アミン
3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよび２−ヒドロキシメチルオキセタンから出発し、中間体Ａｈのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製され、そして3,5−ジメチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）ピラゾール−４−アミンを与えた（３６．２％）。
中間体Ａｋ
3,5−ジエチル−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピラゾール−４−アミン
3,5−ジエチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａｃ−ｂ）および１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−エタンから出発して、中間体Aaのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製されて、3,5−ジエチル−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピラゾール−４−アミン２９０ｍｇが与えらた（７２．２％）。
中間体Al
3,5−ジエチル−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−アミン
3,5−ジエチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａｃ−ｂ）およびトルエン−４−スルホン酸オキセタン−３−イルエステルから出発して、中間体Aaのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製されて、3,5−ジエチル−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−アミン１６５ｍｇを与えた（４７．７％。）。
中間体Ａｍ
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３,５−ジメチル−ピラゾール−４−アミン
3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンから出発し、中間体Ａｈのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製され、１−（２−ジメチルアミノエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−アミン３８０．４ｍｇを与えた（定量的）。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
(a)エチル２−［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
エチル２−クロロ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（中間体１、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−メトキシ−ベンズアミド（中間体Ａ、１７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム、（９３７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）がジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁された。窒素が混合物を通して３０°Ｃで５分間泡立せられ、続いて9,9−ビス−ジメチル−4,5−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４１．７ｍｇ、７２μmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３．０ｍｇ、36μモル）が加えられた。反応混合物は、窒素気体のフローの下で８０℃で２０時間撹拌された。酢酸エチル／水／塩水＝１／１／１ｖ／ｖ％（５０ｍＬ）が反応混合物に加えられ、そして撹拌が１５分間続けられた。Ｄｅｃａｌｉｔｅ（商標）を通した濾過後、水層は分離され、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出された。一緒にされた有機層はその後水（４０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物はシリカ上のカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH = 10/0 〜 9/1 v/v%）により精製されて、標記の化合物を与えた（１９０ｍｇ、５５．３％）。
(b)Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
ＬｉＨＤＭＳ（ＴＨＦ／エチルベンゼン中１Ｍ、０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の2,6−ジメチルアニリン（３８．５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（0°Ｃ）に加えられた。０°Ｃで１５分間撹拌後に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル２−［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が反応混合物に滴下により加えられ、そして撹拌が０°Ｃで９０分間続けられた。追加のＬｉＨＭＤＳ（１００μＬ）が室温で滴下により加えられ、そして撹拌が室温で２時間続けられた。反応混合物は塩化アンモニウム飽和溶液２０ｍＬのによってクエンチされ、そして酢酸エチルにより抽出された。
一緒にされた有機層は、水、塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製された。生成物を含有している分画が集められ、そして凍結乾燥されて、Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミドを得た（１０ｍｇ、１８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．４３２分、ｍ／ｚ ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボニルクロライド（中間体２、５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ理論値）の懸濁物に、２−クロロ−６−メチルアニリン（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ＤＭＡＰが加えられた。反応混合物は５０°Cで一晩撹拌された。溶媒の蒸発後、粗生成物は分取ＨＰＬＣにより精製された。生成物を含有している分画は集められ、減圧下で濃縮された。残渣は、ジクロロメタンと５％ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配された。有機相は、ＰＥ−フィルターを通して分離され、蒸発されて標記化合物２８ｍｇを得た（収率７４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．８５２分、ｍ／ｚ ５４２．２／５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｃを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、その対応する酸クロリドから、標記化合物は調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−ブロモ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．８ｍｇ、１７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ａ）Ｒｔ：８．０３１分、ｍ／ｚ 587,1／589,1（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素イオンパターン）。
Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
商業的に入手可能な４−（４−メチルピペラジノ）アニリンを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後６−エチル−o−トルイジンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８ｍｇ、５８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．４５６分、ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−［（２−メチル−６−モルホリノ−３−ピリジル）アミノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｄを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８ｍｇ、５８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．９９１分、ｍ／ｚ ５３０．２／５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｅを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４ｍｇ、１１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．８８６分、ｍ／ｚ ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−フルオロ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Oを出発原料として使用し、実施例１−ａおよび中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４ｍｇ、２０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．４６９分、ｍ／ｚ ５６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［２−クロロ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｎを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４．７ｍｇ、１０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．２２２分、ｍ／ｚ ６１２．２／６１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｂを使用して中間体２のために記載されているのと類似の方法で、２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボン酸は調製された。
２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中に溶解された。ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）がその後加えられ、そして該混合物は室温で１０分間攪拌された。3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）が加えられ、そして該混合物は室温一晩で撹拌された。該混合物は酢酸エチル／水／塩水１／１／１の混合物に注がれ、１５分間撹拌された。有機層は分離され、塩水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４．０ｍｇ、４３％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．５３０分、ｍ／ｚ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−メトキシ−６−メチル−アニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１６．１ｍｇ、２９．１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．９２５分、ｍ／ｚ ５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジイソプロピルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジイソプロピルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１５．９ｍｇ、３５．７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．６８６分、ｍ／ｚ ５９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後3,5−ジメチルイソキサゾール−４−アミンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２４．４ｍｇ、４６．１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．４０８分、ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［２−メチル−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｔを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｅと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４ｍｇ、２７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．５３１分、ｍ／ｚ ６１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［２−エトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Pを出発原料として使用し、実施例１−ａおよび中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後６−エチル−o−トルイジンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５．３ｍｇ、１４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．３１３分、ｍ／ｚ ６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｂと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４．１ｍｇ、３７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．９０２分、ｍ／ｚ ５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Hを出発原料として使用し、実施例９のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するカルボン酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａａとその後反応された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５．２ｍｇ、２８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．１４０分、ｍ／ｚ ５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Hを出発原料として使用し、実施例９のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するカルボン酸エステルから調製された。実施例１のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸エステルは2,6−ジメチルアニリンとその後反応された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１６ｍｇ、５２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．２６８分、ｍ／ｚ ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Hを出発原料として使用し、実施例９のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するカルボン酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｃとその後反応された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（７ｍｇ、３２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．０６５分、ｍ／ｚ ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９のために記載されているのと同じ反応系列を用いかつ中間体Hを出発原料として使用して、この化合物はその対応するカルボン酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｅとその後反応された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４ｍｇ、３２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．１４６分、ｍ／ｚ ６００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Fを出発原料として使用し、実施例１のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するエステルから調製された。実施例１に記載されている手順に従い、該エステルはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３．５ｍｇ、２３．２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｃ）Ｒｔ：１２．６８６分、ｍ／ｚ ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｃと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２２ｍｇ、３６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．３１９分、ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−Ｎ−（2,4,6−トリメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,4,6−トリメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１６ｍｇ、２６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．２４０分、ｍ／ｚ ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−フェニル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後（２−アミノ−３−メチル−フェニル）メタノールと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６ｍｇ、１０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．８７６分、ｍ／ｚ ５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−フルオロ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２１．４ｍｇ、３９．６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．８７８分、ｍ／ｚ ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１．９ｍｇ、２８．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．７９０分、ｍ／ｚ ５５９．２／５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２５．０ｍｇ、４２．７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．１２８分、ｍ／ｚ ５８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｂと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４．０ｍｇ、２６．５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．１４６分、ｍ／ｚ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（５−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Adと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８ｍｇ、２９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．５６３分、ｍ／ｚ ５６２．２／５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（２−エチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−エチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４ｍｇ、２６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．７０８分、ｍ／ｚ ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジフルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジフルオロアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２０．５ｍｇ、３７．５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．６０７分、ｍ／ｚ ５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｇを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｃと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１０ｍｇ、３７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．９３９分、ｍ／ｚ ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［２−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｇを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後６−エチル−Ｏ−トルイジンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５ｍｇ、９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．６３６分、ｍ／ｚ ５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｊを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するカルボン酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｃとその後反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（９．６ｍｇ、２３％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．８６４分、ｍ／ｚ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［（４−メチル−６−モルホリノ−３−ピリジル）アミノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｋを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．２ｍｇ、１７．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．５７５分、ｍ／ｚ ５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Lを出発原料として使用し、実施例１−ａおよび中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（９．８ｍｇ、２１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．０００分、ｍ／ｚ ６００．２／６０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メチル−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Mを出発原料として使用し、実施例１−ａおよび中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２．５ｍｇ、１１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．３３２分、ｍ／ｚ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Qを出発原料として使用し、実施例１−ａおよび中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４ｍｇ、１２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．２８２分、ｍ／ｚ ６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
(a)２−（４−ブロモ２メトキシ・アニリノ）−Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
商業的に入手可能な４−ブロモ−２−メトキシアニリンを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５０ｍｇ）。
(b)Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
ジオキサン／水（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−メトキシ−アニリノ）−Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド（２２．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン 塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（３．４ｍｇ）付加物、及び炭酸カリウム（２８．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物は、封管中で１４０°Cで６０分間、マイクロ波中で加熱された。環境温度に冷却した後、混合物は減圧下で濃縮された。得られた残渣は、酢酸エチルで希釈され、水および塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１５．２ｍｇ、３８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１７．７６９分、ｍ／ｚ ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３．８ｍｇ、３７．７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．１２９分、ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後６−エチル−O−トルイジンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（８．７ｍｇ、２１．９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．７７８分、ｍ／ｚ ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１．４ｍｇ、２８．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．３９５分、ｍ／ｚ ５７３．２／５７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−ブロモ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１．８ｍｇ、２７．３％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．５２７分、ｍ／ｚ ６１７．２／６１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３．６ｍｇ、３３．６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．５７８分、ｍ／ｚ ５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１６．９ｍｇ、４０．１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．９４０分、ｍ／ｚ ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メチル−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｔを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４．２ｍｇ、４０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．７６５分、ｍ／ｚ ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メチル−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｔを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１０．５ｍｇ、２６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．０７７分、ｍ／ｚ ５５７．２／５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［２−メチル−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｔを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｃと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（７．６ｍｇ、１９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．３０７分、ｍ／ｚ ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｕを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１６．７ｍｇ、５２．９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．５５６分、ｍ／ｚ ５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−［４−（２−ジメチルアミノエチルイルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｕを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１５．６ｍｇ、５２．９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．５６６分、ｍ／ｚ ５４７．２／５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
２−［４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｕを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後６−エチル−O−トルイジンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７．２ｍｇ、５３．１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．０７５分、ｍ／ｚ ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−２−［４−（２−ジメチルアミノエチルイルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｕを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−ブロモ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（９．３８ｍｇ、２６．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．７６０分、ｍ／ｚ ５９０．２／５９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［４−（２−ジメチルアミノエチルイルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｕを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５．５４ｍｇ、１６．６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．８３２分、ｍ／ｚ ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［４−（２−ジメチルアミノエチルイルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｕを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｃと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３．４ｍｇ、４１．０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．１８９分、ｍ／ｚ ５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｕを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８．３ｍｇ、５３．２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．２３４分、ｍ／ｚ ５７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Vを出発原料として使用し、実施例１−ａおよび中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（３．７ｍｇ、１７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．２５４分、ｍ／ｚ ５７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−（２−メチル−４−モルホリノ−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Wを使用し、実施例２aのために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するエチルエステルから調製された。実施例１ｂに記載されている手順に従い、該エステルはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５．５ｍｇ、２２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１３．９５０分、ｍ／ｚ ５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−２−［２−イソプロポキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｘを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後６−エチル−O−トルイジンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３ｍｇ、２８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．０３１分、ｍ／ｚ ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｉを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。カルボベンゾキシ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２０ｍｇ、６４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．７０６分、ｍ／ｚ ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｙを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（８．１ｍｇ、２５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．１５８分、ｍ／ｚ ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−３−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
(a)４−［（７−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−安息香酸
４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を出発原料として使用し、中間体１ａのために記載されているのと類似の方法で、この化合物は調製された。収量：１６０ｍｇ（４３．５％）
(b)エチル２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−３−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
DMF（２ｍＬ）中の４−［（７−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−メチルピペリジン二塩酸塩（３６．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、ＤｉＰＥＡ（１３９μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は０°Ｃへと冷却され、ＨＡＴＵ（８３．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が加えられた。冷却は取り除かれ、そして反応混合物は室温で一晩撹拌された。該混合物は、ＥｔＯＡｃ／水／塩水１／１／１（３０ｍＬ）の激しく撹拌された混合液に滴下により加えられた。その後、水層はＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出された。一緒にされた有機層は水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）により洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて標記化合物を与えた（７０ｍｇ、７０％）。
（ｃ）Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−３−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
粗エチル２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−３−ピペリジル）カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレートの鹸化およびその後の中間体２ｂのために記載されているチオニルクロリドとの反応は、対応する酸クロリドを生成する。実施例２に記載されている方法に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（８．４ｍｇ、１９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．４０６分、ｍ／ｚ ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジクロロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２,６−ジクロロアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（９ｍｇ、２０．７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．４０４分、ｍ／ｚ ５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
中間体３
エチル２−クロロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
(a)エチル２−メトキシピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
ＤＤＱ（１．５３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）が、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル２−メトキシ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（１．５４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えられた。反応混合物は、室温で３日間攪拌された。追加として２００ｍｇのＤＤＱが加えられ、そして反応混合物は室温でさらに７日間撹拌された。該混合物は濾過され、小容量へと減圧下で濃縮された。粗生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝１／０〜１／１ｖ／ｖ％）により精製されて、標記の化合物を生成した（７５０ｍｇ、５０％）。
(b)エチル２−ヒドロキシピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート
ヨウ化ナトリウム（１．２４ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）が、アセトニトリル（１９ｍＬ）中のエチル２−メトキシ−ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えられた。アセトニトリル（３ｍＬ）中のトリメチルシリルクロリド（８９６ｍｇ、１．０５ｍＬ）の溶液は、反応混合物に滴下により加えられた。該混合物は、室温で一晩撹拌された。 追加のアセトニトリル（６ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（３．３３ｇ）ＴＭＳ−Ｃｌ（２．４ｇ、２．８ｍＬ）が滴下により加えられ、そして該反応系は室温で３日間撹拌された。該混合物は、減圧下で濃縮された。残渣は２００ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）中で懸濁され、チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の飽和溶液の混合物により抽出された。水層はＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１、２×１５０ｍＬ）により抽出された。一緒にされた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、及び溶媒は減圧下で除去されて、固体を与えた。該固体は、沸騰酢酸エチル（５０ｍＬ）中で砕かれた。冷却後、該固体は室温で１時間撹拌され、そして濾過された。残渣が減圧下に４０℃で乾燥されて、１．０ｇの粗エチル２−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレートを与えた（定量的収率）。
（ｃ）エチル２−クロロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（中間体３）
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（４７ｍｇ、５０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）が、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。アセトニトリル（４ｍＬ）中のオキシ塩化リン（Ｖ）（２．９９ｇ、１．８１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液は、反応混合物に滴下により加えられた。茶色／赤の該懸濁物は、６５°Ｃまで４時間加熱された。冷却後、２５％水性アンモニア（５０ｍＬ）の撹拌された混合物および氷水（１００ｍＬ）中に、１０°Ｃ未満の温度を保ちながら、混合物はゆっくり注がれた。さらに１５分間撹拌した後に、該混合物は酢酸エチルにより抽出された。一緒にされた有機層は、その後、水（５０ｍＬ）、０．２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）により洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル＝１／０〜１／１ｖ／ｖ％）により精製されて、標記の化合物２００ｍｇを生成した。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体３及び中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（３０ｍｇ、４５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．４９１分、ｍ／ｚ ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｂを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７ｍｇ、４７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．６０２分、ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｂを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−エチル−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４ｍｇ、６５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．３０３分、ｍ／ｚ ５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｂを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−ブロモ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（３０ｍｇ、７３％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．９１４分、ｍ／ｚ ５８６．２／５８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジクロロフェニル）−２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｂを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２,６−ジクロロアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１０ｍｇ、３６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．７７０分、ｍ／ｚ ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｂを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３ｍｇ、３４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．９５４分、ｍ／ｚ ５５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［（２−メチル−６−モルホリノ−３−ピリジル）アミノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｄを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（９．６ｍｇ、２７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．８４４分、ｍ／ｚ ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−２−［（２−メチル−６−モルホリノ−３−ピリジル）アミノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｄを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−エチル−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１．２ｍｇ、３０．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．５９９分、ｍ／ｚ ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−２−［（２−メチル−６−モルホリノ−３−ピリジル）アミノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｄを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−ブロモ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１２ｍｇ、３０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．１５１分、ｍ／ｚ ５７４．２／５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体３及び中間体Fから出発し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（０．７ｍｇ）。データ：ＬＣＭＳ（Ａ）Ｒｔ：６．４４６分、ｍ／ｚ ５６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−エチル−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７．８ｍｇ、３２．２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．８３６分、ｍ／ｚ ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−ブロモ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８．１ｍｇ、３０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．４２７分、ｍ／ｚ ６０２．２／６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
出発原料として中間体３及び中間体Hから出発し、実施例１のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するエチルエステルから調製された。実施例１に記載されている手順に従い、該エチルエステルはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。５０％ＴＦＡ／ジクロロメタンを用いたＢｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１．４ｍｇ、５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．２８３分、ｍ／ｚ ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
出発原料として中間体１及び中間体Hから出発し、実施例１のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するエチルエステルから調製された。実施例１に記載されている手順に従い、該エチルエステルはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。５０％ＴＦＡ／ジクロロメタンを用いたＢｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（０．９ｍｇ、４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ａ）Ｒｔ：５．７９４分、ｍ／ｚ ５４４．２／５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
出発原料として中間体１及び中間体Hから出発し、実施例１のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するエチルエステルから調製された。実施例１に記載されている手順に従い、該エチルエステルはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。５０％ＴＦＡ／ジクロロメタンを用いたＢｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２０．７ｍｇ、７２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ａ）Ｒｔ：６．２１３分、ｍ／ｚ ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例７６の分取ＨＰＬＣ精製の間の副生成物としてこの化合物は単離されて、標記化合物を得た（２ｍｇ、７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ａ）Ｒｔ：６．５１２分、ｍ／ｚ ５５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｉを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。カルボベンゾキシ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２４ｍｇ、８１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．８３１分、ｍ／ｚ ５２８．２／５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｉを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２,６−ジクロロアニリンと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２７ｍｇ、９６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．８５３分、ｍ／ｚ ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｉを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８ｍｇ、４０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．９１６分、ｍ／ｚ ５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−ブロモ−６−メチル−フェニル）−２−（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｉを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−ブロモ−６−メチルアニリンと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１６ｍｇ、５１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．９２２分、ｍ／ｚ ５７２．２／５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素イオンパターン）。
Ｎ−（２−エチル−６−メチル−フェニル）−２−（２−メチル−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｉを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−エチル−６−メチルアニリンと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２２ｍｇ、７７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．３６１分、ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−（２−メチル−４−モルホリノ−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Wを使用し、中間体２aのために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するエチルエステルから調製された。実施例１ｂに記載されている手順に従い、該エステルはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４．２ｍｇ、１３％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１５．６９５分、ｍ／ｚ ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｙを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４ｍｇ、１２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．８３２分、ｍ／ｚ ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
商業的に入手可能な４−（１−メチル−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−イル）−アニリンを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８．３ｍｇ、４４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．４０５分、ｍ／ｚ ５５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｊを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−クロロ−６−メチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７．２ｍｇ、４１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．５６９分、ｍ／ｚ ５９４．２／５９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
４−ブロモ−２−エチルアニリンを出発原料として使用し、実施例３８−ａのために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するブロミドから調製された。実施例３８−ｂに記載されている手順に従い、該ブロミドはその後2Ｎ−メチルピペラジンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．５ｍｇ、１５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．１３６分、ｍ／ｚ ５６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−メチル−カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１,３−プロパンジアミンを出発原料として使用し、実施例６０のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｅと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３．８ｍｇ、２０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．２２０分、ｍ／ｚ ６５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）２−メチル−アニリノ］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−５,６−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｚを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．６ｍｇ、１７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．９７５分、ｍ／ｚ ５４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（3,5−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＡを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１６．２ｍｇ、４６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．４７７分、ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＢを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１２．８ｍｇ、２５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．４４１分、ｍ／ｚ ５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＢを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｃと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（８．９ｍｇ、１９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．３２４分、ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−［3,5−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＢを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｅと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４．９ｍｇ、３４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．６１８分、ｍ／ｚ ５８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（1,3,5−トリメチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｒを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（８．７ｍｇ、２１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．７０４分、ｍ／ｚ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］アニリノ］ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体３及び中間体Sを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２３ｍｇ、３２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．７９６分、ｍ／ｚ ５９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体３及び中間体ＺＥから出発し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４ｍｇ、６１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．０５８分、ｍ／ｚ ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（3,5−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）ピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体３及び中間体ＺＥから出発し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｃと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１０．６ｍｇ、３９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．９０８分、ｍ／ｚ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＥを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｆと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１．４ｍｇ、２８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．８８２分、ｍ／ｚ ５８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリ重水素メトキシ）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＣを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４．６ｍｇ、２３％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．８７８分、ｍ／ｚ ５６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリ重水素メトキシ）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＣを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｅと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７．２ｍｇ、２５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．４４３分、ｍ／ｚ ６１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［［２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］アミノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＤを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３．８ｍｇ、２７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．１８７分、ｍ／ｚ ５７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
分取ＨＰＬＣを使用して、実施例２０中に記載された化合物からの副生成物としてこの化合物は単離されて、標記化合物を得た（９．１ｍｇ）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．５５５分、ｍ／ｚ ６０１．３／６０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（塩素イオンパターン）。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
(a)２−（４−ブロモ２メトキシ・アニリノ）−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
商業的に入手可能な４−ブロモ−２−メトキシアニリンを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応され、標記化合物を得た（１．３５ｇ、８４％）。
(b)２−（４−シアノ−２メトキシ−アニリノ）−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
DMF（４ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−メトキシ−アニリノ）−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド（１．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（３２１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、マイクロ波照射下で１７０°Ｃで３０分間加熱された。環境温度に冷却した後、該混合物は濃縮され、そして残渣は酢酸エチルで希釈され、水および塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、標記粗化合物を得た（１．０５ｇ、８７％）。
（ｃ） ４−［［７−［（２,６−ジメチルフェニル）カルバモイル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−２−イル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（４−シアノ−２メトキシ・アニリノ）−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド（７５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、水（１２．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（４５３ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）溶液が加えられた。反応混合物は、マイクロ波照射下で１２０°Cで２時間加熱された。メタノール分画の蒸発後、得られた水層は２Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ〜２まで酸性化された。ジクロロメタンでの抽出後、一緒にされた有機層はＰＥ−フィルターを通して濾過されて、標記化合物３３０ｍｇを与えた（収率：４２％）。
（ｄ）Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および４−アミノテトラヒドロピラン塩酸塩から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５ｍｇ、１８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．４０７分、ｍ／ｚ ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（アゼチジン−３−イルカルバモイル）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンから、この化合物は調製された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．８ｍｇ、２０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．５９７分、ｍ／ｚ ５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１７）およびメトキシ酢酸から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１０ｍｇ、４９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．９７３分、ｍ／ｚ ５９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＦを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５．９ｍｇ、２０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．６５８分、ｍ／ｚ ５８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［［４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］アミノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＦを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（３．１ｍｇ、１１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．１１９分、ｍ／ｚ ５６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するカルボン酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｇとその後反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１．３ｍｇ、４５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．１０２分、ｍ／ｚ ５４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応するカルボン酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｅとその後反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２１．５ｍｇ、７６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．１０８分、ｍ／ｚ ６１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−［４−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１７）および３−フルオロシクロ−ブタンカルボン酸から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２６ｍｇ、９９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１５．５３２分、ｍ／ｚ ６２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１７）および３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４ｍｇ、１７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１３．８２４分、ｍ／ｚ ６２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−［４−（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１７）およびシクロプロパンカルボン酸から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１ｍｇ、４９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．７４４分、ｍ／ｚ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（４−ブチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド（実施例１７、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびブタン−１−スルホニルクロリド（５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、一晩室温で撹拌された。該混合物は濃縮され、そして残渣が分取ＨＰＬＣを使用して精製されて、標記化合物を得た（３ｍｇ、１３％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１７．５３３分、ｍ／ｚ ６４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−［４−（エチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド（実施例１７、２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、イソシアン酸エチル（４μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、一晩室温で撹拌された。該混合物は濃縮され、そして残渣が分取ＨＰＬＣを使用して精製されて、標記化合物を得た（２４ｍｇ、９９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１３．４１４分、ｍ／ｚ ５９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−５−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＧを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aaと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１９．２ｍｇ、２９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．２９６分、ｍ／ｚ ６００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＨを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１２．２ｍｇ、１７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．９１５分、ｍ／ｚ ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−ピペリジル］カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−メトキシ−ピペリジンから、この化合物は調製された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２．７ｍｇ、７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．７９９分、ｍ／ｚ ５９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−［［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ピペリジル］カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および3級ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートから、この化合物は調製された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２．２ｍｇ、５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．６７１分、ｍ／ｚ ５８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−［（４−シス−アミノシクロヘキシル）カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および１−Ｎ−Ｂｏｃ−シス−1,4−シクロヘキシルジアミン塩酸塩から、この化合物は調製された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４．６ｍｇ、１５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．５８１分、ｍ／ｚ ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−（イソプロピルカルバモイル）−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）およびイソプロピルアミン塩酸塩から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２．９ｍｇ、８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１５．６６３分、ｍ／ｚ ５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−イル］カルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−アミン塩酸塩から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．５ｍｇ、１５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．１８６分、ｍ／ｚ ５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）およびモルホリンから、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（８．７ｍｇ、１５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．２６２分、ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−（1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−４−カルボニル）−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）およびチオモルホリン1,1−ジオキシドから、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１０．５ｍｇ、１４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１３．９３６分、ｍ／ｚ ６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−（４−エチル−1,4−ジアゼパン−１−カルボニル）−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および１−エチル−1,4−ジアゼパン二塩酸塩から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４．４ｍｇ、７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．５１０分、ｍ／ｚ ５９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−［（3,3−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４．１ｍｇ、７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１６．４１５分、ｍ／ｚ ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）およびシクロプロピルアミンから、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５．７ｍｇ、１０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．８３３分、ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および２−メトキシエチルアミンから、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４．９ｍｇ、８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．２８３分、ｍ／ｚ ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［２−（１−ピペリジル）エチルカルバモイル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および２−（１−ピペリジル）エタンアミンから、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（４．２ｍｇ、５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．３４０分、ｍ／ｚ ５９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するカルボン酸（実施例１０３−ｃ）および４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩から、この化合物は調製された。精製はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９／１ｖ／ｖ％）により実施されて、標記化合物を得た（３．９ｍｇ、５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：５．８５３分、ｍ／ｚ ５９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−［４−（３−メチルアゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１７）および１−３級ブトキシカルボニル−３−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸から、この化合物は調製された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１０ｍｇ、３９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．１８６分、ｍ／ｚ ６２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１６）および酢酸から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７ｍｇ、４５％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．０９６分、ｍ／ｚ ６１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−［４−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１６）および３−フルオロシクロブタンカルボン酸から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（８ｍｇ、２０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．２３８分、ｍ／ｚ ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（２−シアノ−６−メチル−フェニル）−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後２−アミノ−３−メチルベンゾニトリルと反応された。精製はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９／１ｖ／ｖ％）により実施されて、標記化合物を得た（８．３ｍｇ、１０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．０９０分、ｍ／ｚ ５４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−メチル−アミノ］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＩを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．６ｍｇ、１４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．６０１分、ｍ／ｚ ５８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−メチル−アミノ］−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−［１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＩを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ahと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（５．７ｍｇ、１１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．６６０分、ｍ／ｚ ６９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＪを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジエチルアニリンと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１３．４ｍｇ、３０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１７．３１４分、ｍ／ｚ ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＪを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ahと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．７ｍｇ、１３％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１２．１８６分、ｍ／ｚ ６５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ahと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１．６ｍｇ、２８．６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：６．９８５分、ｍ／ｚ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（アゼチジン−３−イル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Aiと反応された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（６．９ｍｇ、１９．７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：４．７８４分、ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジメチル−１−（オキセタン−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｊと反応された。精製はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９／１ｖ／ｖ％）により実施されて、標記化合物を得た（２２．１ｍｇ、６１．６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：６．４９５分、ｍ／ｚ ５９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｋと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（２２ｍｇ、５４．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．８４５分、ｍ／ｚ ６５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Alと反応された。精製はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１〜９／１ｖ／ｖ％）により実施されて、標記化合物を得た（２３．８ｍｇ、６４．８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．４１２分、ｍ／ｚ ６１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後中間体Ａｍと反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１１．５ｍｇ、３２．０％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：４．９４４分、ｍ／ｚ ５９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチル−フェニル）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｊを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸クロリドから調製された。実施例２に記載されている手順に従い、該酸クロリドはその後2,6−ジメチルアニリンと反応された。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１１．４６１分、ｍ／ｚ ５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−［４−［４−（イソプロピルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド（実施例１７、３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２−イソシアン酸プロピル（８μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、一晩室温で撹拌された。該混合物は濃縮され、そして残渣が分取ＨＰＬＣを使用して精製されて、標記化合物を得た（６ｍｇ、１６％）。データ：ＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１４．２９９分、ｍ／ｚ ６０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
生化学的キナーゼアッセイ
ＴＴＫ酵素活性に対する化合物の阻害活性を測定するために、ＩＭＡＰ(商標）アッセイ（Molecular Devices社）が使用された。化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、続いてその後ＩＭＡＰ反応緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％ＮａＮ３、および新たに調製された１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）から成る）で希釈された。該化合物の溶液は、ＩＭＡＰ反応緩衝液中の完全長のＴＴＫ酵素（Life Technologies, Cat. no. PV 3792）と等用量で混ぜ合わせられた。暗所に室温で１時間プレインキュベーションの後、フルオレセイン標識ＭＢＰ由来の基質ペプチド（Molecular Devices社、cat. no. RP 7123）、続いてＡＴＰが加えられ、反応が始められた。最終酵素濃度は５０ｎＭ、最終基質濃度は３．９ｎＭ、そして最終ＡＴＰ濃度は５μMだった。反応は、暗所に室温で２時間進行されることができた。製造業者（MolecularDevices社）のプロトコ−ルに従って、ＩＭＡＰ progressive binding solutionでのクエンチングによって反応は止められた。フルオレセインの分極は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードリーダー（Perkin Elmer, Waltham, MA, U.S.A.）上で測定された。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ(商標）５ソフトウェアを使用して算出された（ID Business Solutions,Ltd., Surrey, U.K.）。すべての例証された化合物のＩＣ５０値が、１００ｎＭより小さいとわかった。
細胞増殖アッセイ
ＭＯＬＴ−４癌細胞系は米国菌培養収集所（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、米国）から購入され、そして１０％ウシ成体血清で補充されたＲＰＭＩ １６４０培地（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｌｅｉｓｗｉｊｋ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で培養された。化合物は１００％ＤＭＳＯ中での段階的に３．１６倍に連続して希釈され、続いて水性緩衝液中で更に希釈された。培地中の細胞は３８４ウェルのウェル中でウェル当たり４５μＬで播種され、37°Ｃで５％ＣＯ２の湿性雰囲気中で２４時間インキュベートされた。化合物溶液５μＬが加えられ、そして該プレートはさらに７２時間インキュベートされ、その後ＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐ(商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）溶液25μＬが各々のウェルに加えられた。発光は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードリーダーに記録された。細胞増殖と細胞死を区別するために、インキュベーションの開始時に細胞シグナルが記録された。加えて、０．４％ＤＭＳＯの存在下で、最大増殖は化合物がない複製のインキュベーションで測定された。成長パーセントが、メインのｙ軸シグナルとして使われた。最大シグナル、最小シグナル、ヒルパラメータおよびＩＣ５０を示す４−パラメータロジスティック曲線を使用し、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ（商標）５を使用した非線形回帰によってＩＣ５０は合わせられた。
すべての例証された化合物のＩＣ５０値が、３００ｎＭより小さいとわかった。実施例 3, 6, 7, 10, 11, 14-16, 20, 23-29, 31,32, 34, 36, 38, 44,52, 53, 77, 88, 90-92, 98, 102, 104,128, 131, 132, 136, 140、及び 142 の化合物は 50 nM - 150 n未満のIC50値 を示し、及び実施例 1, 2, 4, 5, 9,13, 17-19, 21, 22, 33, 35, 37, 39-43 ,45-51, 56, 58-61, 62-76, 78-84, 86,93-97, 99, 100, 103, 105, 107, 109-114, 116-124, 126, 127, 129, 130, 133- 135,137, 138, 141, 144、及び 145の化合物は 50nM未満のIC50を示した。
中間体Ａｎ
１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−アミン
(a)２−（２−エトキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
０°Ｃに冷やされたＴＨＦ１５ｍＬ中のジ（エチレングリコール）エチルエーテル（４．９２ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水１５ｍＬ中に溶かされた水酸化ナトリウム（２．４６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）が激しく撹拌しながら加えられた。この混合物に、ＴＨＦ１５ｍＬ中のトシルクロリド（８．２８ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液が０°Ｃで１０分間にわたり滴下により加えられた。冷却はその後取り除かれ、そして反応混合物は窒素下で1時間撹拌された。ＴＬＣ分析が出発原料の完全転化を示したあと、該混合物はジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）二回抽出され、そして有機層は１Ｎ NaOH溶液（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）により洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、そして溶媒は減圧下で取り除かれて、無色の液体として粗２−（２−エトキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート１０ｇを生成した(95.8%)。
(b)１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール
DMF（1０ｍＬ）中の3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．３１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−エトキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（２．０４ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は１００°Cで１時間加熱された。該混合物は室温に冷やされ、水／塩水に注がれ、酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出された。一緒にされた有機層は、塩水（５０ｍＬ）により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、標記化合物１．６９ｇを生成した（９２．８％）。
（Ｃ）１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−アミン
メタノール（２５ｍＬ）中の１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジメチル−４−ニトロピラゾール（１．６９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、エタノール（１ｍＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（２００ｍｇ）の懸濁物が加えられた。反応混合物は、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌された。続いて、蟻酸アンモニウム（４．１４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は還流温度まで１５分間加熱された。反応混合物は冷却され、Ｄｅｃａｌｉｔｅ(商標）を通して濾過され、減圧下で濃縮された。残渣はメタノールに溶かされ、そしてＳＣＸ−２カラムを通して濾過された。カラムをメタノールで洗い落した後、所望の生成物が０．７Ｎアンモニア／メタノール溶液により溶出された。得られた溶出液は、減圧で濃縮され、標記化合物を与えた（５２０ｍｇ、３４．８％）。
中間体Ao
１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−アミンジエチレングリコールメチルエーテルおよび3,5−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールから出発し、中間体Ａｈのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製され、そして１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−アミン５００ｍｇを与えた（３４．８％）。
中間体Ａｐ
１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジエチル−ピラゾール−４−アミン
3,5−ジエチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａｃ−ｂ）およびジ（エチレングリコール）エチルエーテルから出発して、中間体Ａｎのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製されて、１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジエチル−ピラゾール−４−アミン５５０ｍｇが与えらた（７９．８％）。
中間体Ａｑ
3,5−ジエチル−１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］ピラゾール−４−アミン
3,5−ジエチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａｃ−ｂ）およびトリエチレングリコールモノメチルエーテルから出発して、中間体Aｎのために記載されているのと類似の方法で、標記化合物は調製されて、3,5−ジエチル−１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］ピラゾール−４−アミン６６０ｍｇが与えらた（４１．７％）。
Ｎ−［１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｎとその後反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（３２．３ｍｇ、５３．９％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．４３２分、ｍ／ｚ ６４４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体青とその後反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（３１．５ｍｇ、５３．７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：６．８０６分、ｍ／ｚ ６３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジエチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｆを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｐとその後反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（３４．２ｍｇ、５４．８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．４３０分、ｍ／ｚ ６７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジエチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＥを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｐとその後反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１４７．４ｍｇ、９３．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ａ）Ｒｔ：４．３７６分、ｍ／ｚ ６５８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジエチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１５１）およびメトキシ酢酸から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７．０ｍｇ、６１．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．５５４分、ｍ／ｚ ７３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−（２−エトキシエトキシ）エチル］−3,5−ジエチル−ピラゾール−４−イル］−２−［４−［４−［２−（エチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１５１）およびＢｏｃ−Ｎ−エチル−グリシンから、この化合物は調製された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１５．０ｍｇ、５３．１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．６１９分、ｍ／ｚ ７４３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵ−カップリング方法を使用して、中間体２、中間体ＺＥおよび中間体Ａｑ、およびメトキシ酢酸を使用している実施例１５１の為に記載されたのと類似の方法で、この化合物はその対応するアミンから調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７．８ｍｇ、５７．１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．９０８分、ｍ／ｚ ７６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−［４−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１６）および１−メチル−３−アゼチジンカルボン酸から、この化合物は調製された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（０．５ｍｇ、１％）。データ：ＬＣＭＳ（Ａ）Ｒｔ：３．８９２分、ｍ／ｚ ６６９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−アニリノ）−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＥを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ahとその後反応された。Cbz基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８９．４ｍｇ、９５．７％）。データ：ＬＣＭＳ（Ａ）Ｒｔ：３．８１１分、ｍ／ｚ ６６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［４−［４−［２−（エチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−アニリノ］−Ｎ−［１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いて、その対応するアミン（実施例１５６）およびＢｏｃ−Ｎ−エチル−グリシンから、この化合物は調製された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１８．９ｍｇ、６１．８％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：７．２５５分、ｍ／ｚ ７４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピラゾール−４−イル］−２−［４−［４−［２−（エチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル］−２−メトキシ−アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＥを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｋとその後反応された。Cbz基の脱保護の後、実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いてＢｏｃ−Ｎ−エチル−グリシンは導入された。Ｂｏｃ基の脱保護の後、分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１５．８ｍｇ、５４．２％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：８．００２分、ｍ／ｚ ７２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［3,5−ジエチル−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−［４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体ＺＥを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ａｋとその後反応された。Cbz基の脱保護の後、実施例９に記載されている標準ＨＡＴＵカップリング方法を用いてメトキシ酢酸は導入された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１７．３ｍｇ、６０．４％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：９．８４８分、ｍ／ｚ ７１６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−［１−［２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル］−3,5−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−２−［２−メトキシ−４−（1,3,5−トリメチルピラゾール−４−イル）アニリノ］−5,6−ジヒドロピリミド［4,5−ｅ］インドリジン−７−カルボキサミド
中間体Ｒを出発原料として使用し、中間体２のために記載されているのと同じ反応系列を用いて、この化合物はその対応する酸から調製された。実施例９のために記載されているのと類似の方法で、該カルボン酸は中間体Ahとその後反応された。分取ＨＰＬＣを使用して精製は実施されて、標記化合物を得た（１９．５ｍｇ、４２．６％）。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：１０．９４６分、ｍ／ｚ ６８４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、および１６０の化合物は、ＴＴＫ生化学的アッセイに５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
実施例１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、および１６０の化合物は、ＴＴＫ細胞アッセイに５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
生化学的 オーロラ（Aurora)Ａ キナーゼアッセイ
オーロラ（Aurora)Ａに対する化合物の阻害活性を決定するために、ＬＡＮＣＥ(商標）Ｕｌｔｒａ TR-FRETアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）が使用された。化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、続いてその後ＬＡＮＣＥ（商標）キナーゼ緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ 7.5、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、および２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）から成る）中の４％ＤＭＳＯ中で希釈された。化合物溶液２．５μｌは、ＬＡＮＣＥ(商標）キナーゼ緩衝液中の完全長オーロラ（Aurora)Ａ酵素（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、cat. no. 05-101）と等容量で混合された。暗所に室温で１時間プレインキュベーションの後、ULight(商標）標識ＰＬＫ（Ｓｅｒ１３７）基質ペプチド（Perkin Elmer社, cat. no. TRF-0110）及びＡＴＰが加えられ、反応が始められた。最終酵素濃度は２．５ｎＭであり；最終基質濃度は、２５ｎＭであり；最終ＡＴＰ濃度は、２μＭであり；各々のウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は、１％であった。２時間後、１００ｍＭ ＥＤＴＡ５μｌの添加によって反応は止められた。室温での５分間のインキュベーションの後、ユウロピウム標識抗ホスホＰＬＫ（Ｓｅｒ１３７）基質抗体（Perkin Elmer社, cat. no. TRF-0203）５μｌが加えられ、そしてインキュベーションは暗所に室温で１時間続けられた。時間分解蛍光はＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、米国）上で測られた。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ(商標）５ソフトウェアを使用して算出された（ID Business Solutions,Ltd., Surrey, U.K.）。実施例３３、１３８、１４１、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、および１６０の化合物は、１００ｎＭ以上のＩＣ５０値を示した。
生化学的 オーロラ（Aurora)Ｃ キナーゼアッセイ
オーロラ（Aurora)Ｃに対する化合物の阻害活性を決定するために、LANCE UltraTR-FRETアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）が使用された。化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、続いてその後ＬＡＮＣＥ（商標）キナーゼ緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ 7.5、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、および２ ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）から成る）中の４％ＤＭＳＯ中で希釈された。化合物溶液２．５μｌは、ＬＡＮＣＥ(商標）キナーゼ緩衝液中の完全長オーロラ（Aurora)Ｃ酵素（Ｃａｒｎａ社、cat. no. 05-10３）と等容量で混合された。暗所に室温で１時間プレインキュベーションの後、ULight(商標）標識ＰＬＫ（Ｓｅｒ１３７）基質ペプチド（Perkin Elmer社, cat. no. TRF-0110）及びＡＴＰが加えられ、反応が始められた。最終酵素濃度は１０ｎＭであり；最終基質濃度は２５ｎＭであり；最終ＡＴＰ濃度は５μＭであり；各々のウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。３時間後、１００ｍＭ ＥＤＴＡ５μｌの添加によって反応は止められた。室温での５分間のインキュベーションの後、ユウロピウム標識抗ホスホＰＬＫ（Ｓｅｒ１３７）基質抗体（Perkin Elmer社, cat. no. TRF-0203）５μｌが加えられ、そしてインキュベーションは暗所に室温で１時間続けられた。時間分解蛍光はＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、米国）上で測られた。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ(商標）５ソフトウェア（ID Business Solutions, Ltd.,Surrey, U.K.）を使用して算出された。
実施例３３、１３８、１４１、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、および１６０の化合物は、２５０ｎＭ以上のＩＣ５０値を示した。
生化学的 Ｐｏｌｏ様キナーゼ１ キナーゼアッセイ
ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）に対する化合物の阻害活性を決定するために、ＬＡＮＣＥ（商標）Ｕｌｔｒａ ＴＲ-ＦＲＥＴアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）が使用された。化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、続いてその後ＬＡＮＣＥ(商標）キナーゼ緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ 7.5、１０ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、および２ ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）から成る）中の４％ＤＭＳＯ中で希釈された。化合物溶液２．５μｌは、ＬＡＮＣＥ（商標）キナーゼ緩衝液中の完全長ＰＬＫ１酵素（Ｃａｒｎａ社、cat. no. 05-1５７）と等容量で混合された。
暗所に室温で１時間プレインキュベーションの後、ULight(商標）標識ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）基質ペプチド（PerkinElmer社, cat. no. TRF-０１２６）及びＡＴＰが加えられ、反応が始められた。最終酵素濃度は７．５ｎＭであり；最終基質濃度は５０ｎＭであり；最終ＡＴＰ濃度は５μＭであり；各々のウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。４時間後、１００ｍＭ ＥＤＴＡ５μｌの添加によって反応は止められた。室温での５分間のインキュベーションの後、ユウロピウム標識抗ホスホｐ７０Ｓ６（Ｔｈｒ３８９）基質抗体（Perkin Elmer社, cat. no. TRF-0214）５μｌが加えられ、そしてインキュベーションは暗所に室温で１時間続けられた。時間分解蛍光はＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、米国）上で測られた。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ(商標）５ソフトウェア（ID Business Solutions, Ltd.,Surrey, U.K.）を使用して算出された。
実施例３３、１３８、１４１、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、および１６０の化合物は、２５０ｎＭ以上のＩＣ５０値を示した。
Figure 2017510595

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2017510595
    またはそれの薬学的に許容される塩、ここで、
    Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2017510595
    ここで、
    Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはＯＣ２Ｈ３であり、アルキルおよびアルコキシ基のすべてが一つ以上のハロゲンによって任意的に置換されていても良く；
    Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ１３は、Ｒ１３１ＣＨ２、Ｒ１３２Ｏ、Ｒ１３３Ｒ１３４Ｎ、Ｒ１３５Ｃ（Ｏ）、Ｒ１３６Ｓ、Ｒ１３６Ｓ（Ｏ）、Ｒ１３６Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、Ｒ１３７ＳＯ２、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、又は（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、オキソ、（１−２Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、またはジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノで任意的に置換されていても良く、ここでアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはヘテロシクロアルキルカルボニルが、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、または（１−２Ｃ）アルコキシによって任意的に置換されていても良く；
    Ｒ１３１は、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、または（１−２Ｃ）アルコキシから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルアミノ、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノであり；
    Ｒ１３２は、各々（１−２Ｃ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリール、または（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり；
    Ｒ１３３は、各々（１−２Ｃ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルであり；
    Ｒ１３４は、水素または（１−２Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ１３５は、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ、又はアミノから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルアミノ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノであり；
    Ｒ１３６は、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、または（１−２Ｃ）アルコキシから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ１３７は、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、又は（１−２Ｃ）アルコキシから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルアミノ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲンであり；
    Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2017510595
    ここで、
    Ｒ２１は、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、またはシアノであり；
    Ｒ２２は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルコキシであり、
    Ｒ２３は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシであり；
    Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）シクロアルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、またはシアノであり；
    Ｒ２６はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｎ（１−６Ｃ）アルキルであり、ここでｎは１,２,３又は４の整数を表し、アルキル、ヘテロシクロアルキル、および（１−２Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｎ（１−６Ｃ）アルキル基のすべては、ハロゲン、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、または（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良く；
    ただし、Ｒ２の中のＲ２１およびＲ２５のうち１つだけがＨであり得る。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで
    Ｒ１３がＲ１３２Ｏ、Ｒ１３５Ｃ（Ｏ）、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、または（１−５Ｃ）ヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが各々（１−２Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、又は（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルで任意的に置換されていても良く、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはヘテロシクロアルキルカルボニルが各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、（１−２Ｃ）アルコキシによって任意的に置換されていても良く；
    Ｒ１３２は、各々（１−２Ｃ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリール、または（１−５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ１３５は、各々（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ、又はアミノから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルアミノ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノからなる群から選択される。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物であって、ここで
    Ｒ１３は、Ｒ１３２Ｏ、又はＲ１３５Ｃ（Ｏ）であり；または、Ｒ１３はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで各々が（１−２Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、または（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルによって任意的に置換されていても良く、ここでアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニル、またはヘテロシクロアルキルカルボニルが、（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、または（１−２Ｃ）アルコキシによって任意的に置換されていても良く；
    Ｒ１３２は（１−６Ｃ）アルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルからなる群から選択され、ここで各々が（１−２Ｃ）アルキル（１−２Ｃ）アルコキシ、またはジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ）から選択される一つ以上の基によって任意的に置換されていても良く；
    Ｒ１３５はピペリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ、またはピペジリノアミノ、アゼチジニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、または３−オキサビシクロ［3.1.0］ヘキサン−６−アミノからなる群から選択され、ここで各々が（１−２Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシル又は（１−２Ｃ）アルコキシ、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、（２−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ、またはアミノから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い。
  4. 請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物であって、ここでＲ１は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2017510595
  5. 請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物であって、ここでＲ１２およびＲ１５各々がＨであり且つＲ１４がＨ、フルオロ、クロロ、または（１−２Ｃ）アルキルである。
  6. 請求項１〜５のいずれが一つに記載の化合物であって、ここでＲ１１がＨ、（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルコキシであり、且つアルコキシ基は一つ以上のフッ素によって任意的に置換されていても良い。
  7. 請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物であって、ここでＲ２は、以下からなる群から選択される：
    Figure 2017510595
  8. 請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物であって、ここでＲ２は、以下である：
    Figure 2017510595
  9. 請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物であって、ここでＲ２３がＨまたは（１−２Ｃ）アルキルであり、かつＲ２２およびＲ２４は各々がＨであり、かつＲ２１およびＲ２５はハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、メトキシ、ヒドロキシメチル、またはシアノからなる群から独立して選択される。
  10. 請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物であって、ここでＲ２６がＨ、（１−６Ｃ）アルキル、オキセタニル、アゼチジニル、または（１−２Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｎ（１−６Ｃ）アルキルであり、ここでｎは１又は２の整数を表し、アルキル、オキセタニル、およびアゼチジニル基のすべてが、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル、ジ［（１−２Ｃ）アルキル］アミノ、またはオキセタニルから選択された一つ以上の基によって任意的に置換されていても良い。
  11. 治療に用いる為の請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. ＴＴＫ媒介疾患または症状の治療の為の請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. ＴＴＫ媒介疾患または症状の治療の為の薬物の調製の為に、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる方法。
  14. 請求項１〜１０のいずれか一つに従う式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物。
  15. 請求項１４に記載の医薬組成物であって、少なくとも一つの任意的な治療的に活性な剤をさらに含有する該組成物。

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