PT1636236E - Derivados de pirazol-quinazolina, processo para sua preparação e sua utilização como inibidores de cinase - Google Patents

Derivados de pirazol-quinazolina, processo para sua preparação e sua utilização como inibidores de cinase Download PDF

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PT1636236E
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Paolo Pevarello
Roberto D Alessio
Maria Gabriella Brasca
Gabriella Traquandi
Anna Vulpetti
Daniele Fancelli
Paola Vianello
Paolo Polucci
Fulvia Roletto
Achille Panzeri
Francesca Quartieri
Ron Ferguson
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE PIRAZOL-QUINAZOLINA, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DE CINASE ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção refere-se a derivados de pirazol-quinazolina, a um processo para sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e ao seu uso como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento de cancro e distúrbios de proliferação celular.
Discussão dos Antecedentes Vários fármacos citotóxicos como, por exemplo, fluorouracilo (5-FU), doxorrubicina e camptotecinas, danificam o DNA ou afectam as vias metabólicas celulares e causam assim, em muitos casos, um bloqueio indirecto do ciclo celular. Deste modo, ao produzir um dano irreversível tanto a células normais como a células tumorais, estes agentes resultam numa toxicidade e efeitos secundários significativos.
Neste aspecto, os compostos capazes de funcionar como agentes anti-tumorais altamente específicos que conduzem selectivamente à paragem de divisão e apoptose das células tumorais, com eficácia comparável mas reduzida toxicidade do que os fármacos actualmente disponíveis, são desejáveis. 1
Sabe-se bem que a progressão através do ciclo celular é governada por uma série de controlos de pontos de verificação, de outra forma referidos como pontos de restrição, que são regulados por uma família de enzimas conhecida com as cinases dependentes de ciclina (cdk). Por sua vez, as próprias cdks são reguladas em muitos niveis como, por exemplo, ligação a ciclinas. A activação e a inactivação coordenada de diferentes complexos ciclina/cdk é necessária para uma progressão normal através do ciclo celular. Ambas as transições críticas Gl-S e G2-M são controladas pela activação de diferentes actividades de ciclina/cdk. Em Gl, pensa-se que tanto a ciclina D/cdk4 como a é ciclina E/cdk2 medeiam o início da fase S. A progressão através de fase S requer a actividade de ciclina A/cdk2 enquanto a activação de ciclina A/cdc2 (cdkl) e a ciclina B/cdc2 são necessárias para o início de mitose. Para uma referência geral a ciclinas e cinases dependentes de ciclina ver, por exemplo, Kevin R. Webster et al, em Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7 (6), 865-887. Os controlos de pontos de verificação são defeituosos em células tumorais devido em parte, à desregulação da actividade de cdk. Por exemplo, a expressão alterada de ciclina E e cdks foi observada em células tumorais, e a verificou-se que a deleção do gene KIP p27 inibidor de cdk em ratinhos resultava numa maior incidência de cancro.
Evidências crescentes sustentam a ideia de que cdks são enzimas que limitadoras a velocidade de progressão do ciclo 2 celular e, como tal, representam alvos moleculares para intervenção terapêutica. Particularmente, a inibição directa de actividade de cinase cdk/ciclina deve auxiliar na limitação da proliferação não regulada de uma célula tumoral.
Outras proteínas cinases bem conhecidas na técnica como estando implicadas no crescimento de células de cancro são as Aurora cinases, particularmente Aurora-2.
Verificou-se que a Aurora-2 estava sobre-expressa em vários tipos diferentes de tumores. 0 seu locus de gene mapeia em 20ql3, uma região cromossómica com frequência amplificada em muitos cancros, incluindo da mama [Câncer Res. 1999, 59 (9) 2041-4] e do cólon. A amplificação de 20ql3 está correlacionada com um fraco prognóstico em pacientes com cancro de mama sem invasão ganglionar e um aumento da expressão de Aurora-2 é indicativo de um fraco prognóstico e diminuído tempo de sobrevivência em pacientes com cancro de bexiga [J. Natl. Câncer Inst, 2002, 94 (17) 1320-9]. Para uma referência geral ao papel de Aurora 2 na função de centrossoma anormal em cancro, ver também Molecular Câncer Therapeutics, 2003, 2, 589-595.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objecto da invenção proporcionar compostos que são úteis no tratamento de distúrbios da proliferação celular 3 causados por e/ou associados com uma alteração da actividade de proteína cinase, por exemplo, da actividade inibidora de Aurora 2 e actividade de cinase dependente de ciclo celular. É outro objecto proporcionar compostos que têm actividade inibidora de proteína cinase.
Os presentes inventores descobriram agora que algumas pirazol-quinazolinas são dotadas de actividade inibidora de proteína cinase e são, assim, úteis na terapia como agentes anti-tumorais e não apresentam, tanto em termos de toxicidade como de efeitos secundários, os inconvenientes acima mencionados com os fármacos anti-tumorais actualmente disponíveis.
Mais especificamente, as pirazol-quinazolinas da invenção são úteis no tratamento de vários cancros incluindo, mas não limitados a: carcinoma tal como cancro de bexiga, da mama, do cólon, do rim, do fígado, do pulmão, incluindo cancro do pulmão de células pequenas, do esófago, da vesícula biliar, ovários, do pâncreas, do estômago, da cérvix, da tiróide, da próstata e da pele, incluindo carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células cabeludas, e linfoma de Burkett, tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielóides agudas e crónicas, síndrome mielodisplásica, e leucemia promielocítica, tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e 4 rabdomiossarcoma, tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo neuroblastoma astrocitoma, glioma e schwanomas, outros tumores, incluindo melanoma, seminona, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentosa, queratoxantoma, cancro folicular da tiróide, e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel chave de cinases de ciclo celular como Aurora ou cdks na regulação de proliferação celular, estes derivados de pirazol-quinazolina são também úteis no tratamento de vários distúrbios da proliferação celular como, por exemplo, hiperplasia benigna de próstata, adenomatose familiar, polipose, neurofibromatose, psoriase, proliferação de células lisas vasculares associada à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite e restenose e estenose pós-cirúrgica.
Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de doença de Alzheimer, como sugerido pelo fato de que cdk5 está envolvido na fosforilação de proteína tau (J. Biochem. 117, 741-749, 1995).
Os compostos desta invenção, na qualidade de moduladores de apoptose, também podem ser úteis no tratamento de cancro, infecções virais, para a prevenção do desenvolvimento da SIDA em indivíduos infectados com VIH, doenças auto-imunes e distúrbios neurodegenerativos.
Os compostos desta invenção podem ser úteis na inibição de angiogénese de tumor e de metástase, assim como no 5 tratamento de rejeição de transplante de órgãos e da doença de hospedeiro versus enxerto.
Os compostos da invenção também podem actuar como inibidor de outras proteínas cinases, por exemplo, proteina cinase C em isoformas diferentes, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Bub-1, PLK, Chkl, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, cinase Weel, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, e assim ser eficazes no tratamento de doenças associadas com outras proteina cinases.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento e na prevenção de alopecia induzida por radioterapia ou induzida por quimioterapia.
Consequentemente, numa primeira realização, a presente invenção proporciona uma utilização para o fabrico de um medicamento para tratar distúrbios da proliferação celular causados por e/ou associados com actividade de proteina cinase alterada, como, por exemplo, actividade de Aurora 2 e actividade de cinase dependente de ciclo celular, por administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz de um derivado de pirazol-quinazolina representado pela fórmula (Ia) ou (Ib)
6 em que R é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre amina, alquilo C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; X é uma ligação simples ou um radical divalente seleccionado de entre -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -0-, -S-ou -S02-, em que R' é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R e R' podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S;
Ri, ligado em qualquer um dos átomos de azoto do anel pirazol tal como pela fórmula (Ia) ou (Ib), representa um átomo de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo ou, na fórmula (Ib), Ri é um grupo -(CH2) n-NH- divalente sendo ligado a R2, em que n é 2 ou 3, em que Ri é opcionalmente substituído em qualquer uma das suas posições livres por um ou mais grupos, por exemplo, 1 a 6 grupos, independentemente seleccionados de entre: halogénio, nitro, grupos oxo (=0), ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, 7 alquilcarboniloxi, heterocicliloalquiloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxi-imino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminossulfonilo, ariltio e alquiltio; R2 é um grupo seleccionado de entre -NR"R"', -N(OH)R", -0R" ou -R", em que R" e R"' são, cada independentemente, hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6 ou cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R" e R'" podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S; A é um grupo divalente seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2-, —CH2 —C (CH3) 2-, -C (CH3) 2-CH2- ou -CH=CH-; com a ressalva que são excluídos 8-amino-l-[4- (aminossulfonil)fenil]-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida e 8- amino-1-[4-(dipropinilaminossulfonil)fenil]-4,5-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutra realização, a presente invenção também proporciona uma utilização para o fabrico de um medicamento para tratar distúrbios da proliferação celular causados por e/ou associados a uma actividade de proteína cinase alterada, como actividade de cinase dependente do ciclo celular, por administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz de um derivado de pirazol-quinazolina representado pela fórmula (Ia) ou (Ib) acima.
Numa realização preferida da utilização descrita acima, o distúrbio proliferativo celular é seleccionado de entre o grupo consistindo em cancro, doença de Alzheimer, infecções virais, doenças auto-imunes e distúrbios neurodegenerativos.
Os tipos específicos de cancro que podem ser tratados incluem carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide ou de linhagem linfóide, tumores de origem mesenquimatosa, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentosa, 9 queratoxantoma, cancro folicular da tiróide, e sarcoma de Kaposi.
Numa outra realização preferida da utilização descrita acima, o distúrbio proliferativo celular é seleccionado de entre o grupo que consiste em hiperplasia benigna da próstata, adenamatose familiar, polipose, neuro-fibromatose, psoríase, proliferação de células lisas vasculares associadas à aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite, e estenose e restenose pós-cirúrgica. Além disso, a utilização da invenção proporciona inibição da angiogénese e da metástase tumoral assim como o tratamento da rejeição dos transplantes de órgãos e da doença de hospedeiro versus enxerto. As utilizações da invenção também podem proporcionar inibição de ciclo celular ou inibição dependente da cdk/ciclina.
Além do referido acima, as utilizações objecto da presente invenção proporcionam o tratamento e a prevenção de alopecia induzida por radioterapia ou induzida por quimioterapia. A presente invenção também proporciona um derivado de pirazol-quinazolina representado pela fórmula (Ia) ou (Ib)
em que 10 R é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre amina, alquilo Ci~Ce linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; X é uma ligação simples ou um radical divalente seleccionado de entre -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -0-, -S-ou -SO2-, em que R' é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre Alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R e R' podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S;
Ri, ligado a qualquer um dos átomos de azoto do anel pirazol como pela fórmula (Ia) ou (Ib), representa um átomo de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo ou, na fórmula (Ib), Ri é um grupo -(CH2)n-NH- divalente sendo ligado a R2, em que n é 2 ou 3, em que Ri é opcionalmente substituído em qualquer uma das suas posições livres por um ou mais grupos, por exemplo, 1 a 6 grupos, independentemente seleccionados de entre: halogénio, nitro, grupos oxo (=0), ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterocicliloalquiloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, 11 carboxi alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxi-imino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminossulfonilo, ariltio e alquiltio; R.2 é um grupo seleccionado de entre -NR"R"' , -N(OH)R", -0R" ou -R", em que R" e R"' são, cada independentemente, hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6 ou cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R" e R'" podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S; A é um grupo divalente seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-C (CH3) 2-, -C (CH3) 2-CH2- ou -CH=CH-; com a ressalva que são excluídos 8-amino-l-[4- (aminossulfonil)fenil]-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida e 8-amino-1-[4-(dipropinilaminossulfonil)fenil]-4,5-di-hidro-1H- pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida; 12 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também inclui métodos para sintetizar os derivados de pirazol-quinazolina representados pelas fórmulas (Ia) ou (Ib) que, salvo indicação em contrário, podem ser convenientemente agrupados e definidos como compostos de fórmula (I). As composições farmacêuticas compreendendo os derivados de pirazol-quinazolina de fórmula (I) também estão incluídas na presente invenção.
Uma apreciação mais completa da invenção e muitas de suas vantagens esperadas serão prontamente conseguidas à medida que a mesma se torna melhor compreendida por referência à seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Vários compostos heterociclicos são conhecidos na técnica como inibidores de proteína cinase. Como um exemplo, 2-carboxamido-pirazoles e 2-ureído-pirazoles, e derivados dos mesmos, foram divulgados como inibidores de proteína cinase nos pedidos de patente internacional WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 e WO 02/70515, todos no nome do presente requerente.
Os compostos bicíclicos fundidos compreendendo as porções pirazol e possuindo actividade inibidora cinase também foram descritos em WO 00/69846, WO 02/12242 assim como em WO 03/028720 e ainda no pedido de patente não publicado US 13 60/381092 (depositado em 17 de Maio de 2002), todos no nome do presente requerente.
Os derivados triciclicos fundidos possuindo actividade inibidora de cinase também foram descritos em dois pedidos co-pendentes PCT/EP03/01594 e PCT/US03/04844 (ambos reivindicando prioridade em 19 de Fevereiro de 2002 de pedidos US No. 60/357918 e No. 60/357960, respectivamente) e aqui incorporados por referência; nenhum dos referidos pedidos especificamente descreve os derivados em re.
Além disso, os derivados de pirimidina policiclicos fundidos como inibidores proteína cinase também são divulgados nos pedidos de patente internacional WO 98/58926 e WO 98/28221, ambos no nome de Celltech Therapeutics Ltd; apesar de compreendidos na fórmula geral de ambos os pedidos, não são aí exemplificados exemplos específicos de pirazol-quinazolinas da presente invenção.
Finalmente, os derivados de pirimidina fundidos de anel heterocíclico para o tratamento de doenças hiperproliferativas são descritos em WO 96/40142 no nome de Pfizer Inc. Os compostos de fórmula (I) da invenção podem ter átomos de carbono assimétricos e podem assim existir como isómeros ópticos individuais, como misturas racémicas ou como qualquer outra mistura compreendendo uma maioria de um dos dois isómeros ópticos, que se pretendem, todos, estarem no âmbito da presente invenção. 14
Do mesmo modo, o uso como um agente antitumoral de todos os isómeros possíveis e suas misturas e de ambos os metabolitos e os bio-precursores farmaceuticamente aceitáveis (de outra forma referidos como profármacos) dos compostos de fórmula (I) também estão no âmbito da presente invenção.
Profármacos são quaisquer compostos ligados covalentemente que libertam o fármaco parental activo, de acordo com a fórmula (I), in vivo.
Em casos quando os compostos podem existir nas formas tautoméricas, por exemplo, tautómeros de ceto-enol, cada forma tautomérica é contemplada como estando incluída nesta invenção, seja existindo em equilíbrio ou seja predominantemente numa forma.
Na presente descrição, salvo indicação em contrário, com o termo alquilo C1-Ce linear ou ramificado, pretende-se incluir quaisquer dos grupos como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, e semelhantes.
Com o termo cicloalquilo C3-C10 entende-se, salvo indicação em contrário, anel cicloalifático como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, assim como qualquer grupo cicloalquilo ligado em ponte com até 10 átomos de carbono. 15 0 termo arilo inclui hidrocarbonetos carbociclicos ou heterociclicos com de 1 a 2 porções de anel, fundidos ou ligados um ao outro por ligações simples, em que pelo menos um dos anéis é aromático; se presente, qualquer hidrocarboneto heterociclico aromático também referido como grupo heteroarilo, compreende um anel de 5 a 6 membros com de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 ou S.
Exemplos de grupos arilo de acordo com a invenção são, por exemplo, fenilo, bifenilo, a- ou β-naftilo, di- hidronaftilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, di-hidroquinolinilo, quinoxalinilo, benzodioxolilo, indanilo, indenilo, triazolilo, e semelhantes. Salvo indicação em contrário, o termo heterociclilo inclui heterociclos de 5 a 6 membros saturados, parcialmente insaturados ou completamente insaturados com de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, 0 ou S. Além dos heterociclos completamente insaturados, previamente referidos como heterociclos aromáticos e englobados pelo termo arilo, exemplos de heterociclos saturados ou parcialmente insaturados de acordo com a invenção são, por exemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, di- hidrofurano, tetra-hidrofurano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolino e outros. 16
Dentre todos os acima é evidente para o perito na técnica que qualquer composto da invenção em que X representa uma ligação simples deve ser entendido como tendo o grupo R directamente ligado na porção pirimidina.
De acordo com os significados de substituinte acima indicados e salvo indicação em contrário, qualquer dos grupos R, R', R" e R"' acima pode ser opcionalmente substituído em qualquer uma de suas posições livres por um ou mais grupos, por exemplo, 1 a 6 grupos, independentemente seleccionados de entre: halogénio, nitro, grupos oxo (=0) , ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloalcoxi, heterocicliloxi, heterocicliloalquiloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureído, alquilamino, dialquilamina, arilamina, diarilamina, formilamina, alquilcarbonilamina, arilcarbonilamina, heterociclilcarbonilamina, alcoxicarbonilamina, alcoxi-imino, alquilsulfonilamina, arilsulfonilamina, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, aminossulfonilo, 17 alquilaminossulfonilo, dialquilaminossulfonilo, ariltio e alquiltio; Ri é opcionalmente substituí em qualquer uma das suas posições livres por um ou mais grupos, por exemplo, 1 a 6 grupos independentemente seleccionados de: halogénio, nitro, grupos oxo (=0), ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterocicliloalquiloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxi-imino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminossulfonilo, ariltio e alquiltio. A este respeito, com o termo átomo de halogénio pretende-se referir a átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
Com o termo alquilo perfluorado, pretende-se referir qualquer um dos grupos alquilo C1-C6 linear ou ramificado 18 acima que são substituídos por mais do que um átomo de flúor como, por exemplo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1,1,1,3, 3, 3-hexafluoropropilo, e semelhantes. Com o termo alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi e derivados dos mesmos, por exemplo, alcoxi perfluorado, pretende-se referir qualquer um dos grupos alquilo, arilo ou heterociclilo acima ligados ao resto da molécula através de um átomo de oxigénio (-0-).
De tudo o referido acima, é evidente para o perito na técnica que qualquer grupo cujo nome é um nome composto como, por exemplo, arilalquilo ou heterociclilalquilo, pretendeu ser convencionalmente interpretado pelas partes do qual ele deriva, por exemplo, por um grupo alquilo que é ainda substituído por arilo ou heterociclilo, em que alquilo, arilo ou heterociclilo são como definidos acima.
Do mesmo modo, qualquer um dos termos como, por exemplo, alquiltio, alquilamina, dialquilamina, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamina, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamina, cicloalquiloxicarbonilo e outros, inclui grupos em que as porções alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo e heterociclilo são como definidas acima. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, ácido nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maléico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanossulfónico, isotiónico 19 e salicílico, assim como os sais com bases orgânicas ou inorgânicas, por exemplo, metais alcalinos ou alcalino-terrosos, especialmente hidróxidos de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, carbonatos ou bicarbonatos, aminas ciclicas ou aciclicas, preferivelmente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina e semelhantes. De acordo com uma primeira realização da invenção relativa aos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib), os derivados preferidos são os em que X é um grupo -NH- e R2 é um grupo seleccionado de entre -NHR", -N(OH)R", -0R" ou -R", em que R" é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre cicloalquilo C3-C6 ou cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; e R, Rx e A são tais como definidos acima.
Também preferidos são os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que X é um grupo -0- e R2 é um grupo seleccionado de entre -NHR", -N(0H)R", -0R" ou -R", em que R" é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre cicloalquilo C3-C6 ou cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; e R, Ri e A são como definidos acima. Também preferidos são os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que X é um grupo -S- e R2 é um grupo seleccionado de entre -NHR", -N(0H)R", -0R" ou -R", em que R" é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre cicloalquilo C3-C6 ou cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; e R, Ri e A são como definidos acima. Ainda mais preferidos, nas classes acima de compostos (Ia) 20 ou (Ib) são os mesmos derivados em que A é um grupo -(CH2) 2-·
De acordo com outra realização da invenção relativa aos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib), uma classe de compostos preferidos é representada pelos derivados em que X é um grupo -NH- e R2 é um grupo -NHR" ou -N(OH)R" em que R" é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que A, R e R2 são como definidos acima.
Outra classe de compostos preferidos da invenção de fórmula (Ia) ou (Ib) é representada pelos derivados em que X é um grupo -0- e R2 é um grupo -NHR" ou -N(0H)R" em que R" é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que A, R e R2 são como definidos acima.
Outra classe de compostos preferidos da invenção de fórmula (la) ou (Ib) é representada pelos derivados em que X é um grupo -S- e R2 é um grupo -NHR" ou -N(0H)R" em que R" é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que A, R e Ri são como definidos acima.
Outra classe de compostos preferidos da invenção de fórmula (lb) é representada pelos derivados em que R, X e A são como definidos acima e Ri e R2 são ligados um ao outro através de um grupo -(CH2)n-NH- de modo a dar lugar a:
n=3
n=2 21
Também preferidos, no âmbito da classe acima de derivados de fórmula (Ia) e (Ib) , são os compostos em que A é um grupo seleccionado de entre -CH2C (0^3)2- ou -C (CH3) 2-CH2-·
Para uma referência a qualquer composto específico de fórmula (Ia) ou (Ib) da invenção, opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ver a secção experimental e as reivindicações.
Como anteriormente indicado, ainda outro objecto da presente invenção é representado pelo processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) cuja fórmula, salvo indicado especificamente em contrário, deve-se entender como compreendendo os derivados de fórmula (Ia) e (Ib).
Assim, os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos por um processo compreendendo: (1) quando A é um grupo -(CH2)2-:
Passo 1) reagir 2-etoxi-2-ciclo-hexen-l-ona com oxalato de dietilo, na presença de (bis-trimetilsilil) amida de lítio [LiN(TMS)2lí de modo a obter um composto de fórmula (II)
22 (II) e tratá-lo mesmo com um derivado de hidrazina de fórmula (III) (III) R1NHNH2 em que Ri tem os significados registados acima, de acordo com as condições operacionais especificadas em qualquer um dos passos (passo 2a), (passo 2b) ou (passo 2c).
Passo 2a) na presença de um álcool inferior de modo a obter uma mistura dos compostos de fórmula (IVa) e (IVb) OOOEt
em que Ri é como referido acima, e separar sua mistura nos compostos únicos (IVa) e (IVb);
Passo 2b) na presença de ácido acético de modo a obter um composto de fórmula (IVa);
Passo 2c) por alquilação de um composto de fórmula (IVa) obtido no passo (passo 2a) ou (passo 2b) e em que Ri é hidrogénio com os compostos de fórmula (IVc)
RiY (IVc) em que Y é um grupo de saida apropriado como mesilo, tosilo, halogénio, de modo a obter uma mistura de compostos 23 de fórmula (IVa) e (IVb) em que Ri é como referido acima e separar sua mistura nos compostos (IVa) e (IVb);
Passo 3) reagir o composto de fórmula (IVa) preparado de acordo com qualquer um dos passos (passo 2a), (passo 2b) ou (passo 2c) , ou de fórmula (IVb) preparado de acordo com os passos (passo 2a) ou (passo 2c) , com dimetilformamida-di-terc-butilacetal de modo a obter um composto de fórmula (Va) ou (Vb)
em que Ri é como referido acima; e reagir o composto de fórmula (Va) ou (Vb) de acordo com qualquer um dos passos alternativos (passo 4a), (passo 4b) ou (passo 4c)
Passo 4a) com guanidina de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)
em que R-X- é amina, R2 é etoxi, e Ri é como definido acima; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I);
Passo 4b) com um derivado de guanidina de fórmula (VI) R-NH-C(=NH)NH2 (VI) 24 em que R é como referido acima, de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R e Ri são como referidos acima, X é -NH-, e R2 é etoxi; e opcionalmente converter os mesmos noutros derivados de fórmula (I);
Passo 4c) com uma fórmula alquilisotioureia de fórmula (VII) (VII) R-S-C(=NH)NH2 em que R é como referido acima, de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R e Ri são como referidos acima, X é -S- e R2 é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I);
Passo 4d) com metilisoureia de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que Ri é como referido acima, R é metilo, X é -0- e R2 é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I); (2) quando A é um grupo -C (CH3) 2-1^¾-;
Passo 5) reagir 2-metoxi-4,4-dimetil-2-ciclo-hexen-l-ona com oxalato de dietilo, na presença de [LiN(TMS)2], de modo a obter um composto de fórmula (VIII)
MeQ
.COOEt 0
O (VIII) 25
Passo 6) reagir o composto de fórmula (VIII) com um derivado de hidrazina de fórmula (III) de acordo com qualquer um dos passos anteriores (passo 2a) ou (passo 2b) de modo a obter o composto de fórmula (IXa) ou (IXb)
em que Ri é tal como referido acima.
Passo 7) reagir o composto de fórmula (IXa) ou (IXb) com formato de etilo sob condições básicas, de modo a obter o composto de fórmula (Xa) ou (Xb)
Passo 8) reagir o composto de fórmula (Xa) ou (Xb) com guanidina ou um derivado de guanidina de fórmula (VI), de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) 26 *2 *2 Me Me
Me Me
1
em que R e Ri são como referidos acima, X é -NH-, e R2 é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I) ; (3) quando A é um grupo -CH2-C (CH3) 2-:
Passo 9) reagir 2-metóxi-5,5-dimetil-2-ciclo-hexen-l-ona com oxalato de dietilo na presença de hidreto de sódio, de modo a obter o composto de fórmula (XI)
Passo 10) reagir o composto de fórmula (XI) com um derivado de hidrazina de fórmula (III) de acordo com qualquer um dos passos anteriores (passo 2a) ou (passo 2b) de modo a obter o composto de fórmula (Xlla) ou (Xllb) 27
em que Ri é como referido acima;
Passo 11) reagir o composto de fórmula (Xlla) ou (Xllb) com di-metilformamida-di-ter-butilacetal de modo a obter um composto de fórmula (XlIIa) ou (XlIIb)
Passo 12) reagir o composto de fórmula (XlIIa) ou (XlIIb) com guanidina ou um derivado de guanidina de fórmula (VI), de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)
#}
Me
em que R e Ri são como referidos acima, X é -NH-, e R2 é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I) ; 28 (4) quando, na fórmula (Ib), A é um grupo -(CH2)2-, um grupo -CH2-C (CH3) 2-, um grupo -C (CH3) 2-CH2-, Ri é directamente ligado a R2 de modo a dar uma estrutura de anel tetracíclico:
Passo 13) reagir um composto de fórmula (IV), (IX), (XII) em que Ri é hidrogénio, obtido de acordo com (passo 2), (passo 6), (passo 10) do processo, com cloreto de trifenilmetilo de modo a obter um composto de fórmula (XIV)
(XIV) em que Tr refere-se a tritil (trifenilmetilo);
Passo 14) reagir o composto de fórmula (XIV) com dimetilformamida-di-terc-butilacetal, como especificado no passo (passo 3) , de modo a obter um composto de fórmula (XV)
(XV)
Passo 15) reagir o composto de fórmula (XV) com um derivado de guanidina apropriado de fórmula (VI), como especificado 29 no passo (passo 4b), de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)
R
em que R é como definido acima, A é um grupo - (CH2) 2-, um grupo -CH2-C (CH3) 2-, um grupo -C (CH3) 2-CH2-, X é NH, R2 é tritilo e R2 é etoxi;
Passo 16) reagir o composto acima de fórmula (Ia) ou (Ib) sob condições ácidas, de modo a obter o composto correspondente de fórmula (Ia) ou (Ib) em que Ri é hidrogénio;
Passo 17) reagir o composto acima de fórmula (Ia) ou (Ib) com um agente alquilante apropriado de fórmula (XVI) na presença de terc-butilato de lítio (XVI)
Br- (CH2) n-NH-BOC em que n é 2 ou 3, de modo a obter o composto de fórmula (Ib) 30
em que Δ, n e R são como definidos acima;
Passo 18) reagir o composto acima de fórmula (Ib) sob condições ácidas, de modo a converter o grupo terc-butoxicarbonilamino em amina (desprotecção) e reagi-lo com carbonato de césio (CsC03) de modo a obter qualquer um dos dois compostos de fórmula (Ib)
em que A e R são como definido acima, e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I); (5) quando R2 é um grupo volumoso:
Passo 19) reagir 2-etoxi-2-ciclo-hexenona com dimetilformamida-di-terc-butilacetal, como referido no 31 passo (passo 3) , de modo a obter (XVII) um composto de fórmula
Passo 20) reagir o composto de fórmula (XVII) com um derivado de fórmula (VII), de acordo com o passo (passo 4c), de modo a obter um composto de fórmula (XVIII)
em que R é como definido acima; e subsequentemente tratá-lo sob condições ácidas de modo a obter um composto de fórmula (XIX)
S
R
Passo 21) reagir o composto de fórmula (XIX) com um composto de fórmula (XX) 32
Q
RfSf^0^B (XX)
O em que R2 é um grupo volumoso, de modo a obter um composto de fórmula (XXI)
Passo 22) reagir o composto de fórmula (XXI) com um derivado de hidrazina de fórmula (III), como através o passo (passo 1) do processo, de modo a obter um composto de fórmula (I) em que R e Ri são como definidos acima, X é -S-e R2 é um grupo volumoso; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I).
Como referido acima, os compostos de fórmula (I) que são preparados de acordo com o processo da presente invenção, por exemplo, como especificado nos passos (passo 4a), (passo 4b), (passo 4c), (passo 8), (passo 12), (passo 13), (passo 18) e (passo 22), podem ser convenientemente convertidos noutros compostos de fórmula (I) operando de acordo com as condições operacionais bem conhecidas. Como exemplo, os compostos de fórmula (I): 33
Passo 23) em que R2 é etoxi pode ser convertido nos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R2 é amino por tratamento com hidróxido de amónio
Passo 24) em que R2 é etoxi pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R2 é um grupo -NHR" por tratamento com uma amina de fórmula R"-NH2 (XXII)
Passo 25) em que R2 é etoxi pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R2 é um grupo -OH através de hidrólise ácida ou básica
Rf
34
Passo 26) em que R2 é -OH pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R2 é um grupo -NR"R' " ou -N(OH)R", através da reacção com um derivado de fórmula (XXIII) ou (XXIV) R"R"'NH (XXIII) R"NHOH (XXIV) sob condições básicas e na presença de um agente de condensação apropriado
Passo 27) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é diferente de hidrogénio, como definido acima, e X é -CONH-, através da reacção com um halogeneto ácido, por exemplo, cloreto, de fórmula R-C0C1 (XXV)
Passo 28) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é diferente de hidrogénio, como definido acima, e X é -NH-CO- 35 NH-, através da reacção com um isocianato de fórmula R-NCO (XXVI)
Passo 29) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é arilo e X é -NH-, por primeiro converter o grupo amino para iodo com iso-amilnitrito e di-iodometano ou iodeto de césio, na
presença de iodo e Cul, e por subsequentemente reagir 0 derivado de iodo com uma arilamina de fórmula R-NH2 (XXVII), na presença de acetato de paládio e 1 CM CM bis (difenilfosfino))-1,11-binaftaleno (BINAP)
Passo 29a) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, e X é -NH-, por primeiro converter o grupo amino para iodo, como descrito no passo anterior (passo 29), e por subsequentemente reagir o derivado iodo com uma alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquil amina de fórmula RNH2 (XXVII), em que R é como aqui definido; 36
Passo 30) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é arilo e X é uma ligação simples, por primeiro converter o grupo amino para iodo, como pelo passo acima (passo 29), e subsequentemente reagir o derivado iodo com um ácido arilborónico de fórmula R-B(OH)2 (XXVIII), na presença de um derivado de paládio
Passo 31) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é alquilo ou arilmetilo, por reacção com um alquil aldeído ou aril-aldeído de fórmula R-CHO (XXIX) na presença de cianoboro-hidreto de sódio (NaBH3CN) e ácido acético
Passo 31a) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é cicloalquilo ou heterocicloalquilo, por reacção com uma cicloalquil cetona ou heterocicloalquilcetona na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH(0Ac)3) e ácido trifluoroacético. 37
Passo 32) em que R é como definido acima, por exemplo, metilo, e X é -S- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído, por primeiro converter o grupo RS- em RSO2 — sob condiçoes oxidantes, e então reagir o derivado sulfonilo com uma amina de fórmula R-NH2 (XXVII) em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído
Passo 33) em que R é como definido acima, por exemplo, metilo, e X é -S- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é como definido na fórmula (I) e X é -0-, por primeiro converter o grupo RS- em RSO2- como pelo passo (passo 32) e então reagir o derivado sulfonilo com um composto de fórmula R-OH (XXX)
38
Passo 33a) em que R é metilo, e X é -0- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é como definido na fórmula (I) e X é -0-, por primeiro converter o grupo MeO-em HO-, então por reagi-lo com um agente de triflatação de modo a obter o trifluorometanossulfonato correspondente e finalmente reagi-lo com um composto de fórmula R-OH (XXX)
Passo 33b) em que R é metilo e X é -0- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é um grupo alquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, e X é -NH-, por primeiro converter o grupo MeO- em HO-, então por reagi-lo com um agente de triflatação de modo a obter o trifluorometansulfonato correspondente e finalmente reagi-lo com uma amina de fórmula R-NH2 (XXVII) em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído 39
Η
Passo 33c) em que R é metilo e X é -0- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é um arilo e X é -NH-, por primeiro converter o grupo MeO- em -OH, então reagi-lo com um agente de triflatação de modo a obter o trifluorometanossulfonato correspondente e finalmente reagi-lo com uma amina de fórmula RNH2 (XXVII) em que R é um arilo opcionalmente substituído na presença de acetato de paládio e BINAP;
Passo 34) em que A é um grupo — (CH2) 2— pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que A é um grupo -CH=CH-, sob condições operacionais de desidrogenação na presença de um catalisador de Pd ou Pt. 0 processo acima, em qualquer uma das variantes acima mencionada, é um processo de analogia que pode ser realizado de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica. De acordo com os passos (passo 1) do processo, faz-se 2-etoxi-2-ciclo-hexen-l-ona reagir com oxalato de dietilo na presença de LiN(TMS)2 e de um solvente apropriado como, por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dietílico. 40
De acordo com o passo (passo 2a), faz-se reagir o composto de fórmula (II) com um derivado de hidrazina apropriado de fórmula (III), na presença de um álcool inferior como metanol, etanol ou misturas destes. Preferivelmente, a reacção acima é realizada em etanol à temperatura de refluxo, de modo a obter uma mistura de ambos compostos de fórmula (IVa) e (IVb) em que o primeiro está presente em maiores quantidades. A sua separação nos compostos isolados (IVa) e (IVb) é realizada por métodos convencionais, por exemplo, através de HPLC preparativa.
Trabalhando, alternativamente, de acordo com o passo (passo 2b) do processo, isto é por reacção do composto de fórmula (II) com o derivado de hidrazina de fórmula (III) na presença de ácido acético, obtém-se um composto único de fórmula (IVa). A reacção é preferivelmente realizada à temperatura ambiente.
De acordo com o passo (passo 2c) do processo, o composto de fórmula (IVa) em que Ri é hidrogénio, é reagido com um composto apropriado de fórmula (IVc) na presença de uma base como hidreto de sódio num solvente apropriado, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetilformamida, a uma temperatura ambiente na gama desde a temperatura ambiente a 100°C, de modo a obter uma mistura de compostos (IVa) e (IVb) em que o primeiro está presente em maiores quantidades, e por separação dos mesmos por métodos convencionais, por exemplo, através de HPLC preparativa. 41
De acordo com o passo (passo 3) do processo, faz-se reagir o composto de fórmula (IVa) ou (IVb) é reagido com dimetilformamida-di-terc-butilacetal, na presença de um solvente apropriado como, por exemplo, dimetilformamida, de modo a obter os compostos de fórmula (Va) ou (Vb), respectivamente. Preferivelmente, a reacção é realizada em temperatura na gama desde a temperatura ambiente a cerca de 7 0 °C.
De acordo com qualquer um dos passos alternativos (passo 4a), (passo 4b), (passo 4c) ou (passo 4d) do processo, faz-se reagir o composto de fórmula (Va) ou (Vb) com guanidina, sais de guanidina ou seus derivados, alquilisotioureia ou metilisoureia de modo a obter o composto correspondente de fórmula (Ia) ou (Ib) através da formação de anel pirimidina. Qualquer uma das reacções acima é realizada de acordo com os métodos convencionais. Como um exemplo, as reacções com guanidina ou seus sais como cloridrato, carbonato ou nitrato, ou com o derivado de guanidina de fórmula (VI), tal como especificado nos passos (passo 4a) ou (passo 4b), são realizadas num solvente alcoólico inferior sob condições básicas ou neutras, preferivelmente com etanol e etilato de sódio ou com diazabicicloundeceno (DBU) à temperatura de refluxo ou, alternativamente, em dimetilformamida numa temperatura na gama desde 80°C até à temperatura de refluxo na presença de carbonato de potássio. A reacção com alquilisotioureia (VII), no (passo 4c) , é realizada na presença de acetato de potássio e num solvente apropriado como dimetilformamida à temperatura de refluxo. 42 A reacção com metilisoureia (passo 4d) é realizada num solvente apropriado como acetonitrilo e na presença de uma base como carbonato de potássio à temperatura de refluxo.
As reacções dos passos (passo 5) e (passo 6) são realizadas sob as condições operacionais especificadas nos passos (passo 1), (passo 2a) ou (passo 2b) e conduzem aos compostos desejados de fórmula (IXa) ou (IXb), respectivamente. 0 passo (passo 7) do processo é preferivelmente realizado por reacção do derivado de fórmula (IXa) ou (IXb) com formato de etilo sob condições básicas, preferivelmente na presença de etilato de sódio ou hidreto de sódio e de um solvente apropriado como, por exemplo, éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano, a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.
As condições de reacção de passo (passo 8) são as previamente registadas para passos (passo 4a e passo 4b).
De acordo com o passo (passo 9) , faz-se reagir 2-metoxi-5,5-dimetil-2-ciclo-hexen-l-ona com oxalato de dietilo na presença de hidreto de sódio e num solvente apropriado como éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano, à temperatura de refluxo.
As condições de reacção subsequentes de passos (passo 10) são essencialmente aquelas previamente referidas para os passos (passo 2a) ou (passo 2b), e as dos passos (passo 11) 43 e (passo 12) correspondem às de (passo 3) e (passo 4a e passo 4b), respectivamente.
De acordo com o passo (passo 13) do processo, é evidente para o perito na técnica que ambos compostos de fórmula (IVa) ou (IVb) em que Ri é um átomo de hidrogénio são formas tautoméricas de um composto dado que pode ser convenientemente identificado como tendo a fórmula (IV) . Neste aspecto, faz-se reagir este mesmo derivado com cloreto de trifenilmetilo de modo a obter um composto de fórmula (XIV) em que um dos dois átomos de azoto pirazol é alquilado com um grupo tritilo (por exemplo, trifenilmetilo).
As condições operacionais nos passos (passo 14) e (passo 15) do processo essencialmente correspondem às já referidas para os passos (passo 3) e (passo 4a e passo 4b). De acordo com o passo (passo 16) , o grupo tritilo dos compostos de fórmula (I) é removido sob condições ácidas, por exemplo, com ácido trifluoroacético e na presença de um solvente apropriado como diclorometano, de modo a originar o composto correspondente de fórmula (I) em que Ri e hidrogénio, em ambas as formas:
44 A sua alquilação subsequente com um derivado de fórmula (XVI), de acordo com a (passo 17) do processo, permite selectivamente alquilar o átomo de azoto pirazol que está na proximidade do grupo -COOEt; esta reacção pode ser realizada com terc-butilato de litio e num solvente apropriado, como dioxano, éter dietilico ou tetra-hidrofurano. De acordo com o passo (passo 18), o composto acima é primeiro convertido no derivado amino livre trabalhando de acordo com métodos convencionais, por exemplo, sob condições ácidas, preferivelmente com ácido clorídrico, num solvente apropriado como dioxano à temperatura de refluxo, e subsequentemente ciclizado no derivado tetracíclico desejado na presença de uma base como carbonato de césio (CsC03) e num solvente apropriado como um álcool inferior, preferivelmente metanol, na gama desde a temperatura ambiente até refluxo.
As condições operacionais de passos (passo 19) e (passo 20) do processo essencialmente correspondem às já referidas para os passos (passo 3) e (passo 4c) ; o tratamento ácido subsequente do composto de fórmula (XVIII) para o composto de fórmula (XIX) é preferivelmente realizado com uma solução aquosa de ácido acético, a uma temperatura cerca de 100°C.
De acordo com o passo (passo 21), faz-se reagir o composto de fórmula (XIX) com um derivado apropriado de fórmula (XX) na presença de hidreto de sódio e num solvente apropriado, por exemplo, éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano, 45 a uma temperatura na gama de cerca de -50°C até à temperatura ambiente.
As condições operacionais do passo (passo 22) essencialmente correspondem às do passo (passo 1) do processo.
Como anteriormente indicado, os compostos de fórmula (I) assim preparados podem ser facilmente convertidos noutros vários compostos de fórmula (I) da invenção.
Como um exemplo, os compostos de fórmula (I) contendo R2 como um grupo etoxi, ou mesmo como um grupo alcoxi, podem ser convertidos numa variedade de derivados de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica para converter grupos carboxiéster (-COOR2) em carboxamidas (-CONH2) , carboxamidas (-CONHR") N-substituidas e ácidos carboxilicos (-COOH), por exemplo, como referido nos passos (passo 23), (passo 24) e (passo 25).
As condições operacionais são aquelas amplamente conhecidas na técnica e podem compreender, por exemplo, a conversão de um grupo carboxiéster num grupo carboxamida, a reacção com amónia ou hidróxido de amónia na presença de um solvente apropriado como álcool inferior, dimetilformamida ou misturas destes; preferivelmente a reacção é realizada com hidróxido de amónio num mistura de metanol/dimetilformamida, numa temperatura na gama desde cerca de 50°C a cerca de 100°C. 46
Condições operacionais análogas se aplicam à preparação de carboxamidas N-substituídas em que uma amina primária apropriada é usada em vez da amónia ou do hidróxido de amónia. Do mesmo modo, grupos carboxiéster podem ser convertidos em derivados ácido carboxilicos através das condições de hidrólise básica ou ácida, amplamente conhecidas na técnica.
De acordo com o passo (passo 26) do processo, os compostos de fórmula (I) em que R2 é hidroxi (-COOH) podem ser convertidos em derivados carboxamido (-CONR"R'") ou [-CON(OH)R"] em que R" e R"' são como anteriormente indicados, também incluindo compostos em que R" e R'" formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles são ligados, um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S. A reacção é realizada na presença de uma amina de fórmula (XXIII) ou de um composto de fórmula (XXIV), conforme o, sob condições básicas, preferivelmente com N,N-di-isopropil-N-etilamina ou trietilamina, num solvente apropriado como diclorometano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, ou dioxano, e na presença de um agente de condensação apropriado como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDCI) ou tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilisourónio (TBTU); quantidades catalíticas de hexafluorofosfato de 47 (benzotriazol-l-iloxi) tripirrolidionofosfónio (Py-BOP) também podem ser necessárias.
Além disso, os compostos de fórmula (I) em que R-NH- é um grupo amino (-NH2) podem ser facilmente convertidos nos derivados de carboxamido (-NHCOR) ou ureido (-NHCONHR), como especificado nos passos (passo 27) ou (passo 28) do processo, respectivamente. Tipicamente, a reacção com isocianato é realizada com hidreto de sódio em dimetilformamida enquanto aquela com o cloreto de ácido pode ser realizada num solvente apropriado como piridina, tetra-hidrofurano, acetato de etilo ou dioxano, ou uma mistura dos mesmos à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (I) em que R-NH- representa um grupo arilamino ou heteroarilamino, podem ser obtidos pelos derivados de iodo correspondentes que, por sua vez, podem ser preparados pelos compostos correspondentes de fórmula (I) em que R-NH- é amina, tal como pelo passo (etapa 29) do processo. A preparação dos derivados de iodo pode ser realizada num solvente apropriado como tetra-hidrofurano, éter dietilico ou dimetoxietano, numa temperatura na gama desde a temperatura ambiente a cerca de 70°C, e durante um período cerca de 8 horas a cerca de 48 horas. A conversão subsequente do derivado de iodo pode ser realizada num solvente apropriado como dimetilformamida, dimetoxietano ou acetonitrilo e na presença de quantidades 48 catalíticas de acetato de paládio, (2,2-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) e uma base como carbonato de potássio, fosfato de potássio ou carbonato de césio, a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente a 110°C e durante um período na gama de cerca de 2 a cerca de 24 horas.
Os compostos de fórmula (I) em que R é arilo e X é uma ligação simples podem ser obtidos, como referido no passo (passo 30) , a partir de derivado de iodo mencionado acima pela reacção com ácidos arilborónicos de fórmula (XXVIII) num solvente apropriado como dimetilformamida, diclorometano, metanol, dimetoxietano ou acetonitrilo, na presença de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) ou tetraquis trifenilfosfino paládio [Pd(PPh3)4], opcionalmente na presença de fluoreto de césio, a uma temperatura na gama de desde a temperatura ambiente até 100°C.
Os compostos de fórmula (I) em que RNH- representa um alquilamina, cicloalquilamina, cicloalquilalquilamina, heterocicliloamina, heterociclilalquilamina podem ser obtidos a partir do derivado de iodo correspondente como especificado no passo (passo 29a) do processo. A reacção pode ser realizada num solvente apropriado como dimetilformamida, dioxano ou acetonitrilo ou sem solvente a uma temperatura na gama de 40°C até 120°C durante um período na gama de 3 a 18 horas. 49
Os compostos de fórmula (I) em que R-NH- é amino também podem ser convertidos na alquilamina correspondente ou derivados de arilmetilamina de fórmula (I) como referido no (passo 31), por operação num solvente apropriado ou numa mistura de solventes, por exemplo, compreendendo uma mistura 1:1:1 de ácido acético, metanol e água.
Os compostos de fórmula (I) em que R-NH- é amina também podem ser convertidos na cicloalquilamina correspondente ou derivados de heterocicloalquilamina de fórmula (I) como referido no (passo 31a), por operação num solvente apropriado como cloreto de metileno, acetonitrilo, dimetilformamida.
Os compostos de fórmula (I) em que R-X- representa um grupo alquiltio (R-S-) podem ser convertidos numa variedade de compostos de fórmula (I) em que X é -NH-, por primeiro oxidar o grupo alquiltio em alquilsulfonilo e substituindo-o com um grupo R-NH-, como referido no (passo 32). 0 passo oxidante pode ser realizado com oxona na presença de um solvente apropriado, preferivelmente dimetilformamida ou dimetilsulfóxido à temperatura ambiente; a substituição subsequente do grupo alquilsulfonilo com um derivado amino apropriado é preferivelmente realizada na presença de dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, N-metil-pirrolidona ou diglima, a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente até cerca de 100°C. 50
De modo interessante, quando o último passo é realizado na presença de dimetilsulfóxido como um solvente apropriado, este mesmo solvente também pode agir como agente oxidante capaz de fornecer os compostos desejados em que A representa um grupo -CH=CH-. Estes últimos derivados são então separados da mistura reaccional de acordo com os métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou por HPLC preparativa.
De acordo com o passo (passo 33) do processo, os compostos de fórmula (I) em que X é -0- podem ser facilmente obtidos por reacção do derivado sulfonilo com um álcool ou derivado de fenol de fórmula (XXX) em que R é como na fórmula (I). A reacção pode ser realizada na presença de uma base como carbonato de potássio ou sódio, butil litio, litio amida, hidreto de sódio ou semelhantes, num solvente apropriado como dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, e trabalhando-se numa temperatura na gama desde a temperatura ambiente até cerca de 100°C.
Alternativamente, de acordo com os passos (passo 4d) e (passo 33a) , os compostos de fórmula (I) em que X é -0-podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula (Va) e (Vb) com sulfato de metilisoureia por operação num solvente apropriado como dioxano, dimetilformamida ou acetonitrilo na presença de uma base como carbonato de sódio ou potássio a uma temperatura na gama de 50°C a 100°C. Os compostos de fórmula (I) em que X é -0- e R é hidrogénio podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula (I) em que X é -0- e R é metilo com cloreto de 51 trimetilsililo na presença de iodeto de sódio e num solvente apropriado como dioxano, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo à temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (I) em que X é -0- e R é um grupo trifluorossulfonilo podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula (I) em que X é -0- e R é hidrogénio com um agente de triflatação como anidrido de trifluorometanossulfónico, cloreto de trifluorometanossulfonilo ou N-fenil-bis (trifluorometanossulfonimida), opcionalmente na presença de uma base como trietilamina ou N,N-di-isopropil-N-etilamina (DIPEA), num solvente apropriado como diclorometano, tetra-hidrofurano ou dioxano a uma temperatura na gama de -78°C até à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (I) em que X é -0- e R é como descrito acima podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula (I) em que X é -0- e R é um grupo trifluorometanossulfonilo com um álcool ou fenol de fórmula (XXX) em que R é como na fórmula (I) , por operação num solvente apropriado como dioxano, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, acetonitrilo, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, a temperatura na gama desde a temperatura ambiente a cerca de 90°C, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio ou hidreto de sódio. Alternativamente a reacção pode ser realizada num solvente apropriado como tolueno, dimetilformamida, dimetoxietano ou acetonitrilo, na presença de acetato de paládio, (±) -BINAP e uma base como fosfato de potássio (K3PO4) ou carbonato de potássio ou de 52 césio (K2C03 ou CsC03) a uma temperatura na gama de 0°C a 100°C (passo 33c).
Os compostos de fórmula (I) em que X é -NH- e R é um grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo ou um heterociclilalquilo opcionalmente substituído podem ser obtidos por reacção dos compostos de fórmula (I) em que X é -0- e R é um grupo trifluorometanossulfonilo com uma amina de fórmula R-NH2 (XXVII) em que R é como na fórmula (I) , por operação num solvente apropriado como dioxano, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, acetonitrilo, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente até 90°C, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de potássio ou trietilamina.
Finalmente, qualquer um dos compostos acima de fórmula (I) em que A representa um grupo -CH2-CH2- pode sofrer desidrogenação na presença de um catalisador de paládio ou platina opcionalmente suportado, de modo a dar lugar ao derivado aromático correspondente em que A é -CH=CH-, como pelo (passo 34) do processo.
Ver a secção experimental para qualquer exemplo especifico em relação à preparação dos compostos de fórmula (I) da invenção e sua conversão noutros compostos de fórmula (I).
Os compostos intermediários de fórmula (Va) ou (Vb) de acordo com o passo (passo 3) do processo 53
e em que Ri é um átomo de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C 6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo são novos e, assim, representam um objecto adicional da invenção, com a ressalva de que os compostos da fórmula (Va) em que Ri é um fenilo opcionalmente substituído são excluídos.
De acordo com qualquer variante do processo para preparar os compostos de fórmula (I) , o material de partida e qualquer outro reagente é conhecido ou facilmente preparado de acordo com os métodos conhecidos.
Como um exemplo, 2-etoxi-2-ciclo-hexen-l-ona é um composto conhecido que pode ser facilmente obtido por refluxo de ciclo-hexan-1,2-diona com etanol em tolueno, na presença de quantidades catalíticas de ácido p-toluenossulfónico (TsOH).
Igualmente, 2-metoxi-4,4-dimetil-2-ciclo-hexen-l-ona é um composto conhecido que pode ser preparado através da epoxidação da 4,4-dimetil-2-ciclo-hexen-l-ona comercialmente disponível e tratamento subsequente do epóxido com hidróxido de potássio em metanol. 54
Finalmente, 2-metoxi-5,5-dimetil-2-ciclo-hexen-l-ona pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema a partir da 5,5-dimetil-ciclo-hexan-l,3-diona comercialmente disponível:
Os compostos de fórmula (III), (VI), (VII), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) e (XXX) são conhecidos ou facilmente preparados de acordo com os métodos conhecidos.
Apenas como um exemplo, quando se preparam dados derivados de guanidino de fórmula (VI) em que R é uma porção quimica bastante complexa, o seguinte esquema pode ser seguido:
6f .11
NBOC
55
Daquilo acima, é evidente para o perito na técnica que quando se prepararam os compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das variantes de processo acima mencionadas, grupos funcionais opcionais dentro dos materiais de partida ou os seus intermediários e que devem dar lugar a reacções secundárias indesejadas, precisam ser adequadamente protegidos de acordo com as técnicas convencionais. Do mesmo modo, a conversão destes últimos nos compostos desprotegidos livres pode ser realizada de acordo com os procedimentos conhecidos.
Como será prontamente apreciado, se os compostos de fórmula (I) preparados de acordo com o processo descrito acima forem obtidos como uma mistura de isómeros, a sua separação nos isómeros individuais de fórmula (I) , de acordo com as técnicas convencionais, está dentro do âmbito da presente invenção. Técnicas convencionais para a resolução de racematos incluem, por exemplo, cristalização particionada de derivados de sal diastereoisomérico ou HPLC preparativa quiral.
Além disso, os compostos de fórmula (I) da invenção também podem ser preparados de acordo com as técnicas de quimica combinatorial amplamente conhecidas na técnica, por exemplo, ao realizar as reacções acima mencionadas entre os vários intermediários num modo em série e trabalhando em condições de sintese em fase sólida (SPS). 56
Para uma referência geral para a preparação dos compostos de fórmula (I) da invenção de acordo com as técnicas de química combinatorial, ver a secção experimental.
Assim, é um objecto adicional da presente invenção uma biblioteca de dois ou mais compostos de fórmula (Ia) ou (Ib)
R, (la) (Ib) em que R é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre amina, alquilo C1-C6 linear ou ramificado, C3-C10 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; X é uma ligação simples ou um radical divalente seleccionado de entre -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -0-, -Ξου -SC>2-, em que R' é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo C1-C6 linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquilo, cicloalquilolquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R e R' podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S;
Ri, ligado em qualquer um dos átomos de azoto do anel pirazol como pela fórmula (Ia) ou (Ib), representa um átomo 57 de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo C1-C6 linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo ou, na fórmula (Ib), Ri é um grupo -(CH2) n-NH- divalente sendo ligado a R2, em que n é 2 ou 3; Ri é opcionalmente substituído em qualquer uma das suas posições livres por um ou mais grupos, por exemplo, 1 a 6 grupos, independentemente seleccionados de entre: halogénio, nitro, grupos oxo (=0), ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterocicliloalquiloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxi-imino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilsulfonilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminossulfonilo, ariltio e alquiltio; R2 é um grupo seleccionado de entre -NR"Rm, -N(0H)R", -0R" ou -R", em que R" e R'" são, cada independentemente, 58 hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre Ci~Ce alquilo linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6 ou cicloalquilolquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles são ligados, R" e R"' podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S; A é um grupo divalente seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2_ , -CH2-C (CH3) 2-, -C (CH3) 2-CH2- ou -CH=CH-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
FARMACOLOGIA
Os compostos de fórmula (I) são activos como inibidores de proteina cinase e são assim úteis, por exemplo, para limitar a proliferação não regulada de células tumorais.
Em terapia, podem ser usados no tratamento de vários tumores, como os anteriormente referidos, assim como no tratamento de outros distúrbios da proliferação celular como psoriase, proliferação de células lisas vasculares, associada a aterosclerose e estenose e restenose pós-cirúrgica, e no tratamento de doença de Alzheimer. A actividade de inibição de inibidores de cdk/ciclina putativos e a potência de compostos seleccionados é determinada através de um método de teste baseado na utilização da tecnologia SPA (Amersham Pharmacia Biotech). 59 0 teste consiste na transferência de uma porção fosfato marcada radioactivamente pela cinase num substrato biotinilado. Deixa-se o produto biotinilado marcado com 33P resultante ligar a esferas de SPA revestidas com estreptavidina (capacidade de biotina 130 pmoles/mg) e a luz emitida foi medida num contador de cintilações.
Teste de inibição de actividade de cdk2/ciclina A
Reacção da cinase: 4 μΜ de substrato de histona biotinilizada no laboratório Hl (Sigma # H-5505), 10 μΜ de ATP (0,1 microCi Ρ33γ-ΑΤΡ) , 1,1 nM de complexo ciclina A/CDK2, inibidor num volume final de 30 pL de tampão (TRIS HC1 a 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) foram adicionados em cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após incubação durante 60 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada por adição de 100 pL de tampão PBS contendo 32 mM de EDTA, 500 pM de ATP frio, 0,1% de Triton X100 e 10 mg/ml de esferas SPA revestidas com estreptavidina, Após 20 minutos de incubação, 110 pL de suspensão foram recolhidos e transferidos em placas OPTIPLATE de 96 poços contendo 100 pL de 5M de CsCl. Após 4 horas, as placas foram lidas durante 2 minutos num leitor de radioactividade Packard TOP-Count.
Determinação de IC5o: foram testados inibidores a concentrações diferentes na faixa de 0,0015 a 10 um. Os dados experimentais foram analisados pelo programa de 60 computador GraphPad Prizm usando a equação logística de quatro parâmetros: y = base+(topo-base)/ (1 + 10A((logIC50-x)*declive)) onde x é o logaritmo da concentração inibidora, y é a resposta; y inicia na base e prossegue para o topo com uma forma sigmóide. Cálculo Ki:
Método experimental: A reacção foi realizada em tampão (10 mM Tris, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 0,2 mg/mL de BSA, 7,5 mM de DTT) contendo 3,7 nM de enzima, histona e ATP (relação constante de ATP frio/marcado 1/3000) . A reacção foi parada com EDTA e o substrato capturado em fosfomembrana (placas de 96 poços Multiscreen da Millipore). Após lavagem prolongada, as placas Multiscreen foram lidas num contador de cintilações. Foram medidos controlos (tempo zero) para cada ATP e as concentrações de histona.
Desenho experimental: As velocidades de reacção foram medidas em quatro concentrações de ATP, substrato (histona) e de inibidor. Uma matriz de concentrações de 80 pontos foi desenhada em torno dos respectivos valores de ATP e do Km de substrato, e os valores IC50 de inibidor (0,3, 1, 3, 9 vezes os valores de Km ou IC50). Uma experiência preliminar no decurso do tempo na ausência de inibidor e em diferentes concentrações de ATP e substrato permite a selecção de um 61 tempo final único (10 min) na gama linear da reacção para a experiência de determinação de Ki.
Estimativas dos parâmetros cinéticos: Os parâmetros cinéticos foram estimados por regressão não linear simultânea pelo método dos mínimos quadrados, usando [Eq. 1] (inibidor competitivo relativamente a ATP, mecanismo aleatório) usando o conjunto de dados completo (80 pontos):
Vm»A*B v —
Ka B a»Ka*Kb+a»Ka*B+a»Kb»Á+»B+a·—·/·(.£&+—)
Ki K β onde A = [ATP] , B = [substrato] , I = [inibidor] , Vm = velocidade máxima, Ka, Kb, Ki as constantes de dissociação ATP, substrato e inibidor, respectivamente, oí e β o factor cooperativo entre a ligação de substrato e ATP e a ligação de substrato a inibidor, respectivamente.
Além disso os compostos seleccionados são caracterizados num painel de cinases ser/thre estritamente relacionadas com o ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdkl/ciclina Bl, cdk5/p25, cdk4/ciclina Dl), e também para especificidade em MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 e Cdc 7.
Teste de inibição de actividade de cdk2/ciclina E
Reacção de cinase: Adicionou-se 10 pM de substrato de histona Hl biotinilado no laboratório (Sigma # H-5505), 30 μΜ de ATP (0,3 microCi Ρ33γ-ΑΤΡ) , 4 ng de complexo GST -ciclina E/CDK2, inibidor num volume final de 30 pL de 62 tampão (TRIS HC1 a 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após incubação durante 60 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada por adição de 100 pL de tampão PBS contendo 32 mM de EDTA, 500 μΜ de ATP frio, 0,1% de Triton X100 e 10 mg/ml de esferas SPA revestidas com estreptavidina. Após 20 minutos de incubação, 110 pL de suspensão foram recolhidos e transferidos em placas OPTIPLATE de 96 poços contendo 100 pL de 5M de CsCl. Após 4 horas, as placas foram lidas durante 2 minutos num leitor de radioactividade Packard TOP-Count.
Determinação de IC50: ver acima
Teste de inibição de actividade de cdkl/ciclina BI
Reacção de cinase: Adicionou-se 4 μΜ de substrato de histona Hl biotinilado no laboratório (Sigma # H-5505) , 30 pM de ATP (0,2 microCi Ρ33γ-ΑΤΡ) , 3 ng de complexo Ciclina B/CDK1, inibidor num volume final de 30 pL de tampão (TRIS HC1 a 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após incubação durante 20 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada por adição de 100 pL de tampão PBS + 32 mM de EDTA + 0,1% de Triton X-100 +500 pM de ATP, contendo 1 mg de esferas SPA. De seguida, um volume de 110 pL de suspensão foi transferido para OPTIPLATE. Após 20 min de incubação para captura do substrato, adicionou-se 100 pL de 5M de CsCl para permitir que as esferas fiquem estáticas no 63 topo da Optiplate e deixa-se repousar 4 horas antes da contagem de radioactividade no instrumento TOP-Count.
Determinação de IC50: ver acima
Teste de inibição de cdk5/actividade p25 0 teste de inibição de actividade de cdk5/p25 é realizado de acordo com o seguinte protocolo.
Reacção da cinase: Adicionou-se 10 pM de substrato de histona Hl biotinilado no laboratório (Sigma # H-5505), 30 μΜ de ATP (0,3 microCi Ρ33γ-ΑΤΡ) , 15 ng de complexo CDK5/p25, inibidor num volume final de 30 pL de tampão (TRIS HC1 a 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) a cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após incubação durante 35 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada por adição de 100 pL de tampão PBS contendo 32 mM de EDTA, 500 pM de ATP frio, 0,1% de Triton X100 e 10 mg/ml de esferas SPA revestidas com estreptavidina. Após 20 minutos de incubação, 110 pL de suspensão foram recolhidos e transferidos em placas OPTIPLATE de 96 poços contendo 100 pL de 5M de CsCl. Após 4 horas, as placas foram lidas durante 2 minutos num leitor de radioactividade Packard TOP-Count.
Determinação de IC50: ver acima
Teste de inibição de cdk4/actividade ciclina Dl 64
Reacção de cinase: 0,4 μΜ de substrato GST-Rb de ratinho (769-921) (# sc-4112 da Santa Cruz), 10 μΜ de ATP (0,5 pCi Ρ33γ-ΑΤΡ) , 100 ng de GST-cdk4/GST-ciclina Dl expresso em baculovírus, concentrações apropriadas de inibidor num volume final de 50 pL de tampão (TRIS HCL 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM de DTT+ 0,2 mg/mL de BSA) foram adicionados em cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após 40 minutos de incubação a 37 °C de incubação, a reacção foi parada por 20 pL de EDTA a 120mM.
Captura: 60 pL foram transferidos de cada poço para uma placa MultiScreen, para permitir a ligação do substrato a um filtro de fosfocelulose. As placas foram então lavadas 3 vezes com 150 pL/poço com PBS isento de Ca++/Mg++ e filtradas com um sistema de filtração MultiScreen.
Detecgão: deixou-se secar os filtros a 37°C, então adicionou-se 100 pL/poço de cintilante e o fragmento Rb marcado com 33P foi detectado por contagem de radioactividade no instrumento Top-Count.
Determinação de IC50: ver acima
Teste de inibição de actividade MAPK
Reacção de cinase: 10 um em substrato de MBP biotinilado no laboratório (Sigma # M-1891), 15 pM de ATP (0,15 microCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14- 173) , inibidor num volume final de 30 pL de tampão (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/mL de 65 BSA) foram adicionados em cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após incubação durante 35 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada por adição de 100 pL de tampão PBS contendo 32 mM de EDTA, 500 μΜ de ATP frio, 0,1% de Triton X100 e 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas com estreptavidina. Após 20 minutos de incubação, 110 pL de suspensão foram recolhidos e transferidos em placas OPTIPLATE de 96 poços contendo 100 pL de 5M de CsCl. Após 4 horas, as placas foram lidas durante 2 minutos num leitor de radioactividade Packard TOP-Count.
Determinação de IC50: ver acima Teste de inibição de actividade PKA
Reacção de cinase: 10 pM de substrato de histona Hl biotinilado no laboratório (Sigma # H-5505), 10 pM de ATP (0,2 microM Ρ33γ-ΑΤΡ) , 0,45 U PKA (Sigma # 2645), inibidor num volume final de 30 pL de tampão (TRIS HC1 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) foram adicionados em cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após incubação durante 90 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada por adição de 100 pL de tampão PBS contendo 32 mM de EDTA, 500 pM de ATP frio, 0,1% de Triton X100 e 10 mg/mL de esferas de SPA revestidas com estreptavidina. Após 20 minutos de incubação, 110 pL de suspensão foram recolhidos e transferidos em placas OPTIPLATE de 96 poços contendo 100 pL de 5M de CsCl. Após 4 66 horas, as placas foram lidas durante 2 minutos num leitor de radioactividade Packard TOP-Count.
Determinação de IC5o: ver acima
Teste de inibição de actividade EGFR
Reacção de cinase: 10 μΜ de substrato MBP biotinilado no laboratório (Sigma # M-1891), 2 μΜ de ATP (0,04 microCi Ρ33γ-ΑΤΡ), 36 ng de GST-EGFR expresso em célula de insecto, inibidor num volume final de 30 pL de tampão (Hepes 50 mM pH 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVC>3 3 um, + 0,2 mg/mL de BSA) foram adicionados em cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após incubação durante 20 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada por adição de 100 pL de tampão PBS contendo 32 mM de EDTA, 500 μΜ de ATP frio, 0,1% de Triton X100 e 10 mg/mL de esferas de SPA revestidas com estreptavidina. Após 20 minutos de incubação, 110 pL de suspensão foram recolhidos e transferidos para placas OPTIPLATE de 96 poços contendo 100 pL de 5M de CsCl. Após 4 horas, as placas foram lidas durante 2 minutos num leitor de radioactividade Packard TOP-Count
Determinação de IC50: ver acima Teste de inibição de actividade IGF1-R O teste de inibição de actividade IGF1-R é realizado de acordo com o seguinte protocolo. 67
Activagão de enzima: IGF1-R deve ser activado por autofosforilação antes de iniciar a experiência. Logo antes do teste, uma solução de enzima concentrada (694 nM) é incubada por meia-hora a 28°C na presença de 100 μΜ de ATP e então levada à diluição de trabalho no tampão indicado.
Reacção de cinase: 10 μΜ de substrato de péptido IRS1 biotinilado (PRIMM) , 0-20 μΜ de inibidor, 6 μΜ de ATP, 1 microCi 33P-ATP, e 6 nM de GST-IGF1-R (pré-incubado durante 30 minutos à temperatura ambiente com 60 μΜ de ATP frio) num volume final de 30 pL de tampão (50 mM HEPES pH 7,9, 3 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 3 μΜ de NaVCh) foram adicionados em cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após incubação durante 35 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada por adição de 100 pL de tampão PBS contendo 32 mM de EDTA, 500 μΜ de ATP frio, 0,1% de Triton XI0 0 e 10 mg/ml de esferas de SPA revestidas com estreptavidina. Após 20 minutos de incubação, 110 pL de suspensão foram recolhidos e transferidos em placas OPTIPLATE de 96 poços contendo 100 pL de 5M de CsCl. Após 4 horas, as placas foram lidas durante 2 minutos num leitor de radioactividade Packard TOP-Count.
Teste de inibição de actividade de Aurora-2
Reacção de cinase: 8 μΜ de péptido biotinilado (4 repetições de LRRWSLG) , 10 μΜ de ATP (0,5 uCi Ρ33γ-ΑΤΡ) , 7,5 ng de Aurora 2, inibidor num volume final de 30 pL tampão (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, 1 mM de DTT, 0,2 mg/mL de BSA, 3 μΜ de ortovanadato) foram adicionados em 68 cada poço de uma placa de fundo em U de 96 poços. Após 60 minutos de incubação à temperatura ambiente, a reacção foi parada e o péptido biotinilado capturado pela adição de 100 yL de esferas em suspensão.
Estratificação: 100 yL de CsCÍ2 a 5 M foram adicionados em cada poço e deixados repousar 4 horas antes da radioactividade ser contada no instrumento Top-Count.
Determinação de IC50: ver acima
Teste de inibição de actividade de Cdc7/dbf4 O teste de inibição de actividade de Cdc7/dbf4 é realizado de acordo com o seguinte protocolo. O substrato biotina-MCM2 é transformado pelo complexo Cdc/dbf4 na presença de ATP marcado com γ33-ΑΤΡ. O substrato biotina-MCM2 fosforilado é então capturado por esferas de SPA revestidas com estreptavidina e a extensão da fosforilação, avaliada pela contagem β. O teste de inibição de actividade Cdc7/dbf4 foi realizado em placa de 96 poços de acordo com o seguinte protocolo.
Para cada poço da placa foram adicionados: - 10 yL de substrato (MCM2 biotinilado, concentração final de 6 um)
- 10 yL de enzima (Cdc7/Dbf4, concentração final de 17,9 nM 69 - 10 yL do composto de teste (12 concentrações crescentes na gama de nM a um para gerar uma curva de dose-resposta - 10 yL de uma mistura de ATP frio (concentração final de 2 um) e ATP radioactivo (1/5000 relação molar relativamente a ATP frio) foi então usada para iniciar a reacção que foi deixada ocorrer a 37 °C.
Substrato, enzima e ATP foram diluídos em 50 mM de HEPES a pH 7,9 contendo 15 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 3 yM de NaVCy, 2 mM de glicerofosfato e 0,2 mg/mL de BSA. O solvente para os compostos de teste também continha 10% de DMSO.
Após incubação durante 60 minutos, a reacção foi parada por adição em cada poço de 100 yL de PBS pH 7,4 contendo 50 mM de EDTA, 1 mM de ATP frio, 0,1% de Triton X100 e 10 mg/mL de esferas de SPA revestidas com estreptavidina.
Após 20 minutos de incubação, 110 yL de suspensão foram recolhidos e transferidos em placas OPTIPLATE de 96 poços contendo 100 yL de 5M de CsCl. Após 4 horas, as placas foram lidas durante 2 minutos numa leitor de radioactividade Packard TOP-Count.
Determinação de IC50: ver acima.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados ou como agentes únicos ou, alternativamente, em combinação com tratamentos anti-cancro conhecidos tal como terapia de radiação ou regime de quimioterapia em combinação com agentes citotóxicos ou citostáticos, agentes do tipo 70 antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes do tipo interferão, inibidores de ciclo-oxigenase (por exemplo, inibidores de COX-2), inibidores de metaloprotease de matriz, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina cinase, agentes receptores anti-factor de crescimento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénese (por exemplo, inibidores de angiogénese), inibidores de farnesil transferase, inibidores de via de transdução de sinal ras-raf, inibidores de ciclo celular, outros inibidores de cdks, agentes de ligação à tubulina, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, e outros.
Se formulado como uma dose fixa, estes produtos de combinação empregam os compostos desta invenção na gama de dosagem descrita abaixo e o outro agente farmaceuticamente activo na gama de dosagem aprovada.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados sequencialmente com agentes anti-cancro conhecidos quando uma formulação de combinação é inadequada.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção, apropriados para administração a um mamífero, por exemplo, seres humanos, podem ser administrados pelas vias usuais e o nível de dosagem depende da idade, peso, condições do paciente e via de administração. 71
Por exemplo, uma dosagem apropriada adoptada para administração oral de um composto de fórmula (I) pode estar na gama de cerca de 10 a cerca de 500 mg por dose, de 1 a 5 vezes diariamente. Os compostos da invenção podem ser administrados numa variedade de formas de dosagem, por exemplo, oralmente, na forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com pelicula ou açúcar, soluções liquidas ou suspensões; por via rectal na forma de supositórios; por via parenteral, por exemplo, intramuscularmente, ou através de injecção ou infusão intravenosa e/ou intratecal e/ou intra-espinhal. A presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veiculo ou um diluente.
As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção são geralmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas numa forma farmacêutica apropriada.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, em conjunto com o composto activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose sacarose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, estearato de cálcio ou magnésio, e/ou polietileno glicóis; agentes aglutinantes, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina metilcelulose, 72 carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, por exemplo, amido, ácido alginico, alginatos ou glicolato de amido de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes humectantes como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inactivas usadas em formulações farmacêuticas. Estas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas em modo conhecido, por exemplo, por meio de mistura, granulação, compressão, revestimento com açúcar, ou processos de revestimento com película.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.
Como um exemplo, os xaropes podem conter, como veículo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter, como exemplos de veículos, goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose, ou álcool polivinílico.
As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, em conjunto com o composto activo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína. 73
As soluções para injecções intravenosas ou infusões podem conter, como um veículo, água estéril ou preferivelmente podem estar na forma de soluções salinas estéreis, aquosas, isotónicas ou elas podem conter propileno glicol como um veículo.
Os supositórios podem conter, em conjunto com o composto activo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um surfactante de éster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano ou lecitina.
Com o objectivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem colocar qualquer limitação à mesma, os seguintes exemplos são agora dados.
EXEMPLOS
Foram preparados vários compostos de fórmula (I), assim incluindo os de fórmula (Ia) e (Ib) da invenção. Apesar de alguns não terem sido especificamente nomeados e listados na seguinte secção experimental, a maior parte foi convenientemente identificada pelo sistema de codificação das tabelas referidas na secção experimental, em conjunto com seus os dados analíticos.
Cada código, que identifica apenas sem ambiguidade um composto único específico de fórmula (I), consiste em cinco unidades B-X-M(C)-D. 74 0 código Β representa qualquer substituinte R, como pela fórmula (I) , sendo fixado no resto da molécula através de uma ligação X; cada grupo B é representado pela fórmula química apropriada na seguinte tabela I, também indicando seu ponto de fixação ao resto da molécula X-M. 0 código X apenas representa o grupo X na fórmula (I) ; os seus significados são representados na seguinte tabela II, também indicando seu ponto de fixação ao resto da molécula M. 0 código C representa o grupo Ri sendo fixado ao resto da molécula através de qualquer um dos átomos de azoto pirazol, como pela fórmula (I). Cada grupo C é representado através da fórmula química apropriada na seguinte tabela III, também indicando seu ponto de fixação ao resto da molécula M. 0 código D representa o grupo R2 sendo fixado ao resto da molécula através do grupo carbonilo, como pela fórmula (I). Cada grupo D é representado através da fórmula química apropriada na seguinte tabela IV, também indicando seu ponto de fixação ao resto da molécula M.
Finalmente, o código M refere-se ao núcleo central da molécula (I) contendo um grupo carbonilo na posição 3. De tudo o referido acima, é evidente para o perito na técnica que M é substituído por grupos -X- (código X) , Ri (código C) e R2 (código D) , como referido na fórmula (I) ; cada grupo M é representado através da fórmula química 75 apropriada, na tabela V, também indicando as posições dos outros substituintes. actualmente pode ser usado para brevemente
Assim, o sistema de codificação alguns compostos de fórmula (I) resumido como se segue:
ou
M λ
Apenas como um exemplo, que não pretende limitar o âmbito da presente invenção, o composto B66-X03-M00(C01)-D01 (ver exemplo 36) representa o derivado de pirazol-quinazolina de fórmula (Ia) em que o núcleo central é representado pela porção MOO da tabela V, R é o grupo de fórmula B66 da tabela I, X é o grupo divalente X03 da tabela II, Ri é o grupo C01 da tabela III e R2 é o grupo D01 da tabela IV, com a fórmula
76 Β66-Χ03-Μ00(C01)-DOÍ
De tudo o referido acima, é evidente para o perito na técnica que quando Ri e R2 são ligados um ao outro como pela fórmula (Ib), então este ciclo adicional já está incluído na estrutura da porção M e, assim, os códigos C e D não aparecem.
Tabela I
77 (continua)
TABELA DE GRUPOS B
Fragment Cods B06 M * B07 ΙΊ B08 “'"Xp 9 B09 TV B10 B11 -TV. CF* k^N B12 """O. Vyt Cf B13 “W' Cl B14 X N “ X) B15 M"XvÇr°Me gf3 B16 'o,-. B17 •"ΊΧ B18 '"Cu k>> B19 78 ifcantasa$
79 I mÍÍLáÍÍÍÍOFÍÍ¥
80
81
82
83 i«LAÍi'ÍRyra¥ t» % es Ϊ ~Q soo Vi rr 8100 •JXXX 8101 JXO 8102 «JXXX 8103 sCua Bi 04 BIOS •jxcr 8108 '"p 0 8107 "^n 8103 -XCo_ 8102 -JÕXl 8110 goonira^
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Tabela II TABLEA DE LIGANTES X Fragmento Cód. -NH-M XOO -CONH-M X01 -NHCONH-M X02 1 O 1 X03 -S-M X04 89 1 cn O ISO 1 3: X05 -M XO 6
TABELA III 90
91 ^S3ntaSSj|
Ffsp»*to OSfí 021 Λ- CS: γ 023 04 Λ
Tabela IV
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Ti i I 0«9 1 10 > I íí. 8" "ce^hi, 8 [ DSÔ 1 93 (continua)
TABELA DE GRUPOS D
Fragmento Cód H D31 .OH ^JZ- fr H D32 T D33 ^,ΟΗ Ã) D34 Mncr°' D 35 ,o D36 “Λχ D37 jo D38 r\ “no 039 -mo' D40 D41 νχχ; D42 A5 D43 “no D44 94
95 1*ÍAPÍÍRUPaÍp'
Fragmento •Còd DS8 Υΐφφ OSi “^0 :Qls& ^0 OS1 & mã *^xx> D§3 vo D84 11¾ J» 1¾ 0» T D8? Oll “**6 P© V-q 0?S •co-eíjnus:·
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Tabela V 103
104
Os compostos da presente invenção, como preparados de acordo com os seguintes exemplos, também foram caracterizados por dados analíticos 1H RMN e/ou por HPLC/MS; os dados de HPLC/MS foram recolhidos seguindo qualquer um dos métodos 1, 2 ou 3. Método HPLC/MS 1 0 equipamento HPLC consistiu num sistema HPLC Waters 2790 equipado com um detector PDA 996 Waters e espectrómetro de massa quádruplo único Micromass modelo ZQ, equipado com fonte de iões de spray de electrões (ESI) . O controlo do instrumento, a aquisição de dados e o processamento de dados foram realizados pelo software Empower e MassLynx 4.0. A análise de HPLC foi realizada a 25°C a um caudal de 1 mL/min usando uma RP18 Waters X Terra (4,6 x 50 mm, 3,5 ym) . A fase móvel A foi tampão de acetato de amónio 5 mM (pH 5,5 com ácido acético/acetonitrilo 95:5), e a fase móvel B foi H20/acetonitrilo (5:95); o gradiente foi de 10 a 90% de B em 8 minutos depois mantido a 90% de B durante 2 minutos. O volume de injecção foi de 10 yL. O espectrómetro de massa foi operado em modo de ião positivo e em modo de ião negativo, a voltagem do capilar foi fixada a 2,5 KV; a temperatura da fonte foi 120°C; o cone foi 10 V; o varrimento total, foi configurado na gama de massas de 100 a 800 uma. Método HPLC/MS 2 105 0 equipamento de HPLC consistiu num sistema HPLC Waters 27 90 equipado com um detector PDA 996 Waters e espectrómetro de massa quádruplo único Micromass modelo ZQ, equipado com fonte de iões de spray de electrões (ESI) . O controle do instrumento, a aquisição de dados e o processamento de dados foram realizados pelo software Empower e MassLynx 4.0. A análise de HPLC foi realizada a 25°C a um caudal de 1 mL/min usando uma coluna RP18 Waters X Terra (3,0 x 30 mm, 3,5 ym). A fase móvel A foi tampão de acetato de amónio a 5 mM (pH 5,5 com ácido acético/acetonitrilo 95:5), e a fase móvel B foi H20/acetonitrilo (5:95); o gradiente foi de 10 a 90% B em 4 minutos então mantido a 90% B durante 1 minuto. O volume de injecção foi 10 pL. O espectrómetro de massa foi operado em modo de iões positivos e de iões negativos, a voltagem do capilar foi fixada a 2,5 KV; a temperatura da fonte 120°C; o cone foi 10 V; varrimento total, configurado na faixa de massas de 100 a 800 uma. Método HPLC/MS 3
Os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa de ratoeira de iões Finnigan LCQ usando a técnica de ionização por spray de electrões (ESI) com detecção de ião positivo e negativo. O espectrómetro de massa está directamente ligado a um sistema HPLC SSP4000 (Thermo Separation), equipado com um amostrador automático LcPal (CTC Analytics) e um detector de PDA 6000LP UV 106 (ThermoSeparation) . 0 controlo dos instrumentos, a aquisição e processamento de dados foram realizados usando o software Xcalibur 1.2. As análises de HPLC foram realizadas à temperatura ambiente a um caudal de 1 mL/min usando uma coluna RP C18 Zorbax SB Waters (4,6 x 50 mm; 1,8 ym) . A Fase móvel A foi tampão de acetato de amónio 5 mM (pH 5,5 com ácido acético):acetonitrilo 90:10, e a fase móvel B foi tampão de acetato de amónio 5 mM (pH 5,5 com ácido acético): acetonitrilo 10:90; o gradiente foi de 0 a 100% B em 7 minutos e depois mantido a 100% B durante 2 minutos antes de reequilibrio. O tempo total da CL é de 12 minutos. 0 volume de injecção foi 10 yL. A detecção UV foi realizada entre 215 e 400 nm. Os iões foram gerados sob as seguintes condições: voltagem do pulverizador ESI 4,0 kV, temperatura do capilar aquecido a 255°C, gás azoto de protecção com pressão de 5,0 Bar. Um modo de detecção de varrimento total (de 50 a 100 uma) foi usado com uma análise MS/MS do ião mais intenso (energia de colisão normalizada: 35%).
Detecção UV: 215 - 400 nm.
Exemplo 1 2-etoxiciclo-hex-2-en-l-ona
107
Dissolveu-se 50 g (0,45 mol) de 1,2-diciclo-hexandiona numa mistura de 1 L de tolueno e 0,5 L de etanol. Adicionou-se 10 g de ácido p-toluenossulfónico e a solução foi aquecida sob refluxo durante 2 dias. (clorofórmio TLC/metanol 6/1). O solvente foi então evaporado, o residuo redissolvido com diclorometano e lavado com uma solução saturada de NaHCCd. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel por eluição com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo 98/2 (66% de rendimento como um óleo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, 3 H) 2,33 - 2,39 (m, 6 H) , 3,67 (q, 2 H) 5,97 (t, 1 H) .
Exemplo 2 (3-Etóxi-2-oxociclo-hex-3-en-l-il)(oxo)acetato de etilo
Dissolveu-se 41,40 g (0,29 mol) de 2-etoxiciclo-hex-2-en-l-ona em 310 mL de éter dietílico e adicionou-se 325 mL de 1M de LiN(TMS)2 cm tetra-hidrofurano gota a gota a -50°C. Após 30 minutos na mesma temperatura, 44,2 mL de dietiloxalato também foram adicionados sob agitação. A solução foi mantida à temperatura ambiente durante a noite (clorofórmio TLC). Adiciona-se então 300 mL de água, o pH foi ajustado a 108 4-5 por adição de 1 N de HC1 e a solução resultante extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada até secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel eluída com clorofórmio (7 6% de rendimento como um óleo) . RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, 3 H) 1,51 (t, 3 H) 2,06 - 2,58 (m, 4 H) 3,57 (m, 1 H) 3,86 (q, 2 H) 4,38 (q, 2 H) 6,09 (m, 1 H) .
Exemplo 3 l-Metil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Dissolveu-se 30 g (0,125 mol) de (3-etoxi-2-oxociclo-hex-3-en-l-il) (oxo) acetato de etilo em 150 mL de ácido acético glacial e adicionou-se 6,5 mL de metil-hidrazina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi então evaporado e o produto em bruto foi redissolvido com água, a solução tornada básica com 30% de NH4OH e extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi então seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente:clorofórmio) e cristalizado de uma mistura de n- 109 hexano/éter dietílico (clorofórmio TLC; 63% de rendimento como um sólido branco). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,12 (t, J 6,89 Hz, 3 H) 1,51 (t, J 6,94 Hz, 3 H) 2,06 - 2,58 (m, 4 H) 3,57 (m, 1 H) 3,86 (q, J 6,83 Hz, 2 H) 4,38 (q, J 6.94 Hz, 2 H) ; 6,09 (m, 1 H) .
De acordo com o mesmo método, mas empregando o derivado de hidrazina substituído apropriado, os seguintes compostos foram preparados: l-terc-butil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, J 6,83 Hz, 3 H) 1,58 (s, 9 H) 2,30 - 2, 93 (3 m, 6 H) 4,18 (q, J 6,83 Hz, 2 H) ; 1-(2-hidroxietil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,20 Hz, 3 H) 1,9 -2,9 (3 m, 6 H) 3,7 (m, 2 H) 4,3 (q, J 7,20 Hz, 2 H) 4,53 (t, J 5,85, 2 H) 4,77 (t, J 5,73, OH); 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (t, J 7,20 Hz, 3 H) 1,29 (t, J 7,20 Hz, 3 H) 2,04 (m, 2 H) ; 2,52 (m, 2 H) 2,93 110
(t, J 6,10 Hz, 2 H) 4,04 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,37 (q, J 7,20 Hz, 2 H) 5,26 (s, 1 H); 7-oxo-l-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,20 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,05 (m, 2 H) 2,57 (m, 2 H) 2,95 (m, 2 H) 4,2 (q, J 7,07
Hz, 2 H) 5,3 (2 d, 2 H) ; 7-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, J 7,08 Hz, 3 H) 2,05 (m, 2 H) 2,57 (t, J 7,44 Hz, 2 H) 2,94 (m, 2 H) 4,30 (q, J 7,19 Hz, 2 H) 5,46 (2 d, 2 H); 7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,04 (m, 2 H) 2,51 (m, 2 H) 2,87 (t, J = 6,10 Hz, 2 H) 4,27 (q, J = 7,11 Hz, 2 H) 14,39 (s, 1 H) ; 1-[4-(aminossulfonil)fenil]-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 2,10 - 2, 19 (m, 2 H) 2,57 - 2, 63 (m, 2 H) 3,05 (t, J = 6,10 Hz, 2 H) 4,37 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,54 (s, 2 H) 7,77 (d, J = 8, 78 Hz, 2 H) 7, 96 (d, J = 8, 90 Hz, 2H); 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 111 7,07 Hz, 3 Η) RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J = 2,05 - 2,17 (m, 2 H) 2,56 (dd, J = 7,2 6, 5,55 Hz, 2 H) 3,03 (t, J = 6,10 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,34 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,05 (d, J = 9,02 Hz, 2H) 7,44 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) ; 1-(4-cianofenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, J = 7,07 Hz, 3 H)
2,09 - 2,19 (m, 2 H) 2,60 (dd, J = 7,32, 5,49 Hz, 2 H) 3,04 (t, J = 6,16 Hz, 2 H) 4,36 (q, J = 7,11 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,90 Hz, 2 H) 8,03 (d, J = 8,78 Hz, 2 H); 7-oxo-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 2,10 - 2,21 (m, 2 H) 2,58 (dd, J= 7,32, 5,61 Hz, 2 H) 3,05 (t, J = 6,16 Hz, 2 H) 4,36 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,61 (ddd, J = 7,41, 4,73, 1, 04 Hz, 1 H) 7,64 (dt, J = 7, 93, 0, 98 Hz, 1 H) 8,07 (td, J = 7,74, 1,83 Hz, 1 H) 8,57 (ddd, J = 4,79, 1, 86, 0,79 Hz, 1 H) ; 7-oxo-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (t, 3 H, J 7,08) 2,08 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 4,30 (q, 2 H, J 7,08) 7,49 (m, 5 H); l-benzil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 1-(l-metilpiperidin-4-il)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 112 ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (t, J = 7, , 07 Hz, 3 H) 1, 84 - - 2,11 (m, 6 H) 2,28 (s, 3 H) 2,48 - 2, 53 (m, 2 H) 2, 52 - 2, 60 (m, 2 H) 2,91 - 3, 00 (m, 2 H) 2 ,94 (t, J = 6, r 1 6 Hz , 2 H) 4,32 (q, J = 7,15 Hz, 2 H) 4,93 - 5, 11 (m, 1 H) (0 derivado hidrazino utilizado não estava comercialmente disponível (CAS número 53242-78-7) e foi assim sintetizado como descrito na literatura: WO 02/085906). 7-oxo-l-piperidin-4-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (O derivado hidrazino utilizando não estava comercialmente disponível e foi assim sintetizado como descrito na literatura: DE 3634942 Al). 1-(l-benzilpiperidin-4-il)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, 3 H, J 7,07 Hz) 3,34 (s, 2 H) 4,31 (q, 2 H, J 7,07 Hz) 5,06 (m, 1 H) 7,35 (m, 5 H) ; 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (O derivado hidrazino utilizado não estava comercialmente disponível e foi assim sintetizado como descrito no exemplo 69) . 113 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (bs, 3 Η) 2,59 (m, 1 Η) 2,71 (m, 1 Η) 2,95 (m, 1 Η) 3,29 (m, 1 Η) 3,94 (m, 1 Η) 4,30 (m, 2 Η) 4,48 (m, 1 Η) 5,29 (m, 1 Η) 1-(2-dimetilaminoetil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 1-(2-dimetilaminopropil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Exemplo 4 1(2)-(3,3-dimetilbutil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Passo 1. 7-etóxi-4,5-di-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 1,2 g (5 mmoles) de (3-etóxi-2-oxociclo-hex-3-en-l-il) (oxo) acetato de etilo foram dissolvidos em 20 mL de etanol e 2 5 mL (5, 2 mmoles) de hidrato de hidrazina 98% foram adicionados gota a gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, depois aquecida a 60°C durante mais 5 horas. 0 solvente foi removido sob 114 vácuo e o resíduo tomado com éter dietílico e o precipitado resultante recolhido por filtração dando 0,8 g do composto do título, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo 2. 1(2)-(3,3-dimetilbutil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Dissolve-se 0,28 g (1,17 mmol) de 7-etoxi-4,5-di-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo em 12 mL de dimetilformamida seco e adiciona-se 0,25 g (1,40 mmol) de metanossulfonato de 3,3-dimetilbutilo. A solução resultante foi tratada com 0,06 g (1,40 mmol) de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral e a mistura reaccional agitada a 65°C durante 4 horas. Foi adicionado água na reacção e a solução extraída com acetato de etilo. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo redissolvido com 10 mL de metanol. Algumas gotas e 1 N de HC1 foram então adicionadas e após 3 horas a mistura reaccional foi particionada entre água e acetato de etilo, dando um produto em bruto que, após secagem sobre Na2S04, foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente hexano/acetato de etilo 95/5) (75% de rendimento).
Exemplo 5 7-Oxo-l(2)-[(5-fenil-l,3-oxazol-2-il)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 115
Dissolve-se 900 mg (4,3 mmoles) de 7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo em 26 mL de DMF e adicionam-se 712 mg (5,16 mmoles) de K2CO3 e 995 mg (5,16 mmoles) de 2-(clorometil)-5-fenil-l,3-oxazol. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas depois o solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada até secura. Por cromatografia, recuperou-se 405 mg (30% de rendimento) dos dois regioisómeros. 7-oxo-1-[(5-fenil-l,3-oxazol-2-il)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,29 (t , 3 H ) 2,09 (m, 2, 59 (m, 2 H) 2,97 (m, 2 H) 4,31 (q, 2 H) 6, 04 (s, 7, 39 (m, 1 H) 7,49 (m, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7, 66 (m, 2 H) 7-oxo-2-[(5-fenil-l,3-oxazol-2-il)metil]-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-3-carboxilato de etilo RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (t , 3 H ) 2,09 (m, 2 2, 60 (m, 2 H) 2,99 (m, 2 H) 4,31 (q, 2 H) 5, 98 (s, 2 7, 39 (m, 1 H) 7,49 (m, 2 H) 7,62 (s, 1 H) 7, 66 (m, 2 H) . 116
Exemplo 6 1-[(5-etil-l,3-oxazol-2-il)metil]-7-oxo-4,5,6,7-tetra hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Passo 1. ácido [3-(etoxicarbonil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra hidro-lH-indazol-1(2)-il] acético
Dissolve-se 1 g (4,8 mmoles) de 7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo em 30 mL de DMF seco e trata-se com 1,59 g (11,52 mmoles) de K2CO3 e 800 mg (5,76 mmoles) de ácido bromoacético à temperatura ambiente. Após aquecimento a 80°C durante a noite a mistura foi arrefecida e o solvente foi removido sob vácuo. 0 produto em bruto foi dissolvido em água e neutralizado com 37% de HC1. Três extracções com diclorometano originaram 1,7 g de produto em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" (eluente diclorometano) originando 783 mg (61%) do produto como mistura de regioisómeros.
Passo 2. 7-oxo-l(2)-{2-oxo-2-[(2-oxobutil)amino]etil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Dissolveu-se 743 mg (2,79 mmoles) de ácido [3-(etoxicarbonil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-l(2)-il] acético como mistura de isómeros em 28 mL de DMF e adicionou-se 2,18 g (4,18 mmoles) de hexafluorofosfato de 117 benzotriazol-l-iloxitris (pirrolidino) fosfónio (PyBOP), 690 mg (5,58 mmoles) de cloridrato de l-aminobutan-2-ona e 2,4 mL (13,95 mmoles) de N-etil-N,N-di-isopropilamina. Após duas horas o solvente foi evaporado sob vácuo, o produto em bruto foi dissolvido em diclorometano e lavado com NaHCC>3 saturado, salmoura e água. A purificação por cromatografia "flash" (eluente hexano/acetato de etilo 8/2) originou 511 mg de 7-oxo-l-{2-oxo-2-[(2-oxobutil)amino]etil}-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo e 20 mg de 7-oxo-2-{2-ΟΧΟ-2-[(2-oxobutil)amino]etil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (57% de rendimento global). 7-oxo-l-{2-oxo-2-[(2-oxobutil)amino]etil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,94 (t, 3 H) 1,32 (t, 3 H) 2,09 (m, 2 H) 2,44 (q, 2 H) 2,52 (t, 2 H) 2,96 (t, 2 H) 3.98 (d, 2 H) 4,31 (q, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 8,44 (t, 1 H) ; 7-OXO-2-{2-OXO-2-[(2-oxobutil)amino]etil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,94 (t, 3 H) 1,31 (t, 3 H) 2,08 (m, 2 H) 2,44 (q, 2 H) 2,53 (t, 2 H) 2,94 (t, 2 H) 3.99 (d, 2 H) 4,29 (q, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 8,48 (t, 1 H) .
Passo 3. 1-[(5-etil-1,3-oxazol-2-il)metil]-7-oxo-4,5,6,7- tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Uma solução de 506 mg (1,51 mmol) de 7-oxo-l-{2-oxo-2-[(2-oxobutil)amino]etil}-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3- 118 carboxilato de etilo em tolueno (45 mL) foi tratada com 0,422 mL (4,53 mmoles) de tricloreto fosfórico e aquecida a 90°C durante 15 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida sobre gelo e neutralizada com NaOH 5N. A fase aquosa foi extraida com diclorometano e a fase orgânica originou 425 mg de produto em bruto que foi purificado em silica-gel (eluente hexano/acetato de etilo 7/3). 285 mg do composto do titulo foram assim isolados (60% de rendimento). ^ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, 3 H) 1,32 (t, 3 H) 2,08 (m, 2 H) 2,63 (m, 4 H) 2,97 (t, 2 H) 4,31 (q, 2 H) 5, 84 (s, 2 H) 6,79 (s, 1 H) .
Exemplo 7 6-[(dimetilamino)metileno]-l-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
16 g (0,07 mol) de l-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo foram dissolvidos em 100 mL de dimetilformamida e 32 mL de dimetilformamida de di-terc-butil acetal foram adicionados. A mistura foi agitada a 60°C durante 8 horas. O solvente foi então evaporado sob vácuo e o produto cristalizado de etanol (90% de rendimento). 119 2H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 2,72 - 2, 95 (m, 4 Η) 3,04 -3,14 (m, 6 Η) 4,10 (s, 3 Η) 4,24 (q, J 7,20 Hz, 2 H) 7,46 (m, 1 H) .
Trabalhando de acordo com o mesmo método foram preparados os seguintes compostos: l-terc-butil-6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo; 6-[(dimetilamino)metileno]-1-(2-hidroxietil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,80 (t, J 6,34 Hz, 2 H) 2,88 (t, J 6,21, 2 H) 3,70 (m, 2 H) 4,24 (q, J 7,07 Hz, 3 H) 4,58 (t, J 5,97 Hz, 2 H) 4,79 (bs, OH) 7,47 (bs, 1 H) ; 6-[(dimetilamino)metileno]-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 1,28 (t, J 7,13 Hz, 3 H) 2,86 (m, 4 H) 3,10 (s, 6 H) 4,10 (q, J 7,11 Hz, 2 H) 4,26 (q, J 7,11 Hz, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 7,43 (s, 1 H); 1-[4-(aminossulfonil)fenil]-6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo; 6-[(dimetilamino)metileno]-1-(4-metoxifenil)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,87 - 2, 93 (m, 2 H) 2, 95 - 3, 00 (m, 2 H) 3,12 (s, 6 H) 120 3,83 (s, 3 Η) 4,32 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,00 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,39 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,42 (s, 1 H) ; 1-(4-cianofenil)-6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,33 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 2, 88 - 2,94 (m, 2 H) 2,97 - 3, 03 (m, 2 H) 3, 14 (s, 6 H) 4, 34 (q, J -- = 7,15 Hz, 2H) 7 ,48 (s, 1 H) 7,73 (d, J = 8, 90
Hz, 2 H) 7,96 (d, J = 8,78 Hz, 2 H); 6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-l-piridin-2-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 2,87 - 2, 93 (m, 2 H) 3,00 (t, J= 6,71 Hz, 2 H) 3,13 (s, 6 H) 4,33 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 7,54 (ddd, J = 7,47, 4,79, 1,04 Hz, 1 H) 7,56 (dt, J= 8,02, 0,93 Hz, 1 H) 7, 99 - 8, 04 (m, 1 H) 8,52 (ddd, J = 4,82, 1, 89, 0,85 Hz, 1H) ; 6-(dimetilamino) metileno-1-(3,3-dimetilaminobutil)-7-oxo- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo; 6-(dimetilamino)metileno-2-(3,3-dimetilaminobutil)-7-oxo- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo; 6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-l-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 121 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,88 (2 m, 4 H) 3,10 (s, 6 H) 4,33 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 5,45 (q, J 8,90 Hz, 2 H) 7,50 (bs, 1 H) ; 6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-2H-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,82 (2 m, 4 H) 3,12 (s, 3 H) 4,29 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 5,57 (q, J 9,02 Hz, 2 H) 7,53 (bs, 1 H) ; 6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-l-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo l-benzil-6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 6-[(dimetilamino)metileno]-1-(l-metilpiperidin-4-il)-7-oxo- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-l-piperidin-4-il-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 1-(l-benzilpiperidin-4-il)-6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,31 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,76 - 2,15 (m, 4 H) 2,79 - 3,01 (m, 4 H) 3,13 (s, 6 H) 3,24 - 3, 64 (m, 6 H) 4,29 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 5,30 (dd, J = 17,01, 7,26 Hz, 1 H) 7,14 - 7,40 (m, 6H); 122 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-6-[(dimetilamino) metileno]-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 6-[(dimetilamino)metileno]-1-(l-formilpiperidin-4-il)-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 1-(2-dimetilaminoetil)-6-dimetilaminometileno-7-oxo- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 1-(2-dimetilaminopropil)-6-dimetilaminometileno-7-oxo- 4.5.6.7- tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Exemplo 8 l-metil-8-(metiltio)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B67-X04-M00(C01)-D01]
Dissolveram-se 9 g (69 mmoles) de 6-[(dimetilamino)metileno]-l-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo em 350 mL de dimetilformamida anidra e adicionou-se 13,4 g de acetato de potássio anidro (138 mmoles) e 19,18 g (69 mmoles) de sulfato de metilisotioureia. A mistura foi mantida a 90°C sob agitação durante 8 horas. O solvente foi então evaporado, o resíduo redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e 123 evaporada. 0 produto em bruto foi finalmente triturado com éter dietilico e recolhido por filtração para dar 15,5 g (74% de rendimento) do composto do titulo. 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 2, 84 - 3, 00 (m, 4 H) 4,26 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 8,53 (m, 1 H).
Seguindo o mesmo método, mas empregando o derivado de iso- tioureia substituído apropriado, os seguintes compostos podem ser preparados: 8-(benziltio)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B05-X04-M00(C01)- D01 ] ; l-metil-8-(feniltio)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B04-X04-M00(C01)-D01 ] .
Exemplo 9 8-benzil-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B05-X06-M00(C01)-D01]
124
Sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de 0,5 M de brometo de benzilzinco em THF (3,11 mL, 1,556 mmol) a uma mistura de l-metil-8-(metiltio)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (237 mg, 0,778 mmol) e Pd(PPh3)4 (9 mg, 0, 0078 mmol, 1%) . Após 20 horas de aquecimento a 60°C sob azoto, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, agitada com bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etilo e então filtrada. A fase orgânica foi então separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2S04, evaporada e o produto em bruto foi purificado em sílica-gel (eluente diclorometano/metanol 97/3). Foram isolados 20 mg do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, 3 H) 2,99 (m, 4 H) 4,23 (s, 2 H) 4,27 (m, 5 H) 7,23 (m, 1 H) 7,32 (m, 2 H) 7,36 (m, 2 H) 8,66 (s, 1 H)
Exemplo 10 l-metil-8-(feniltio)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B04-X04-M00(C01)-D01] A uma suspensão agitada de l-metil-8-(metilsulfonil)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (46 mg, 0,137 mmol) e feniltiol (16 pL, 17 mg, 0,15 mmol) em etanol (1 mL) , adicionou-se IN de hidróxido de sódio (150 pi, 0,15 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Depois a mistura foi agitada durante 3 dias, adicionou-se IN de ácido clorídrico (150 pL, 0,15 mmol) e o solvente foi removido sob vácuo. Por 125 cromatografia em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 97/3), isolou-se 13 mg de l-metil-8-(feniltio)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3—h]quinazolina-3-carboxilato de etilo e 10 mg de 8-etoxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo. B04-X04-M00(C01)-D01 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (t, 3 H) 2,86 (t, 2 H) 2,93 (t, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 4,25 (q, 2 H) 7,48 (m, 3 H) 7, 64 (m, 2 H) 8,53 (s, 1 H) ; B03-X03-M00(C01)-D01 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, 3 H) 1,38 (t, 3 H) 2,91 (t, 2 H) 3,01 (t, 2 H) 4,33 (m, 5 H) 4,41 (q, 2 H) .
Exemplo 11 l-metil-8-(metiltio)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B67-X04-M00(C01)-D03]
13,00 g (0,043 mol) de l-metil-8-(metiltio)-4,5-di-hidro-ΙΗ-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo foram colocados em suspensão numa mistura de 200 mL de metanol, 200 mL de dimetilformamida e 200 mL de hidrato de amónio a 30%. A mistura foi agitada a 65°C num frasco fechado durante cerca de 8 horas. O solvente foi então evaporado 126 até à secura, o resíduo foi redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel eluída com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo, dando 6,16 g (52% de rendimento) do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 (s, 3 H) 2,75 - 3,05 (m, 4 H) 4,28 (s, 3 H) 7,47 (bs, 2 H) 8,51 (m, 1 H) .
Exemplo 12 l-metil-8-(metilsulfonil)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B67-X05-M00(C01)-D03]
Dissolveu-se 6,00 g (0,022 mol) de l-metil-8-(metiltio)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida em 1000 mL de dimetilformamida e adicionou-se 40,18 g de oxona. A mistura foi agitada 16 horas à temperatura ambiente. Foram então adicionados água e acetato de etilo e as fases foram separadas. A fase orgânica foi finalmente seca sobre Na2S04 e evaporada. O resíduo foi triturado com éter dietílico e 5,40 g (80% de rendimento) do composto do título foram recolhidos por filtração. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,06 (m, 4 H) 3,43 (s, 3 H) 4,29 (s, 3 H) 7,45 (bs, 2 H) 8,91 (m, 1 H) . 127
Trabalhando de acordo com esta metodologia, o seguinte composto foi preparado: l-metil-8-(metilsulfonil)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B67-X05-M00(C01)-D01]
Exemplo 13 8-(ciclo-hexilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B27-X00-M00(C01)-D03] e 8-(ciclo-hexilamino)-1-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B27-X00-M01(C01)-D03]
Dissolveu-se 1,5 g de l-metil-8-(metilsulfonil)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida foram dissolvidos em 100 mL de dimetilsulfóxido seco e adicionou-se 1,15 mL de ciclo-hexilamina. Após 16 horas a 80°C sob azoto o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi então redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada até secura. Por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente diclorometano/acetona 9/1) obteve-se 300 mg de 8-(ciclo-hexilamino)-1-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida e 200 mg de 8-(ciclo-hexilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol [4,3-h]quinazolina-3-carboxamida (30% de rendimento global). 128 Β27-Χ00-Μ00(C01)-D03
XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1, 63 (m, 10 H) 2,73 (m, 2 H) 2,94 (m, 2 H) 3, 69 (m, 1 H) 4,31 (m, 3 H) 6, 94 (d, J 6,58 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) ; B27-X00-M01(COl)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 (m, 10 H) 3,88 (m, 1 H) 4, 66 (s, 3 H) 7,40 (s r 1 H) 7,47 (d, J 8,66 Hz, 1 H) 7, 59 (s , i H) 7,74 (s, 1 H) 7,87 (d, J 8 , 66 Hz, 1 H) 9, 13 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com esta metodologia, tendo em conta que quando a amina está disponível como um sal, foram usadas quantidades estequiométricas de carbonato de potássio, os seguintes compostos foram preparados como codificado na Tabela VI:
Tabela VI B76-X06-M00 (COl)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 (m, 6H) 2,75 (m, 2H) 2,96 (m, 2H) 3,76 (m, 4H) 4,29 (s, 3H) 7,24 (s, 1H) 7,44 (s,lH) 8,29 (s,lH) B23-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (s, 6 H) M00 (COl)-D03 2,46 (m, , 2 H) 2,74 (m, 2 H) 2,95 (m, , 2 H) 3,41 (m, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 6,90 (t, 7 5,73 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) B24-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,69 (m, 4 H) ; M00(COl)-D03 2,49 (m, 4 H) ; 2,95 e 2,61 (2m, 4 H) ; 3,40 129 (m, 2 H) ; 4,32 (s, 3 H) ; 6,95 (bs, NH) ; 7,2-7,4 (2s, 2 H) ; 8,21 (s, 1 H) . Β25-Χ00- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 (m, 6 H) MOO (C01)-D03 2,52 (m, 6 H) 2,70 (m, 2 H, ) 2,95 (m, 2 H, ) 3,42 (m, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 7,2-7,4 (2s, 2 H) 8,21 (s, 1 H). B26-X00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37-2,54 (m, MOO (C01)-DO3 6 H) 2,74 (m, 2 H,) 2,95 (m, 2 H,) 3,45 (m, 2 H) 3,59 (m, 4 H) 4,32 (s, 3 H) 6,93 (bs, NH) 8,22 (s, 1 H). B28-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (m, 11 H) MOO (C01)-DO3 2,72 (m, 2 H) 2,94 (m, 2 H, ) 3,16 (m, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 7,14-7,49 (3bs, 3 H) 8,19 (s, 1 H) . B29-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (m, 3 H) MOO (C01)-DO3 2, 60-3,20 (m, 10H) 2,73 (m, 2 H) 2,95 (m, 2 H) 3,88 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 6,88 (bs, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,22 (s, 1H). B30-X00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,98 (m, 2 H) MOO(C01)-D03 3,07 (m, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 6,60 (m, 2 H) 7,44 (m, 2 H) 7,32 (s, 1H) 8,71 (s, 1H) , B31-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,74 (m, 2 H) MOO(C01)D03 2,94 (m, 2 H) 4,62 (d, 76,10 Hz, 2 H) 7,23 (m, 2 H) 7,34 (m, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,73 (m, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,50 (m, 1 H). B32-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,86 (m, 4 H) MOO(C01)-DO 3 4,17 (s, 3 H) 4,56 (d, 76, 22 Hz, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,34 (dd, 77, 87,4, 69 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,74 (m, 1 H) 7,74 (dt, 7 7,68, 1,83 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,44 (dd, 74,76, 1,46 130
Hz, 1 H) 8,57 (d,71,83 Hz, 1 Η) Β33-Χ00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (m, 2 H) MOO(COl)-D03 2, 93 (m, 2 H) 4,55 (d, J 6 , 22 Hz, 2 H) 7 , 22 (s, 1 H) 7,32 (m, 2 H) 7, 41 (s, 1 H) 7 ,78 (bs, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8, 49 (m, 2 H) B34-X00- RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,73 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 2, 94 (m, 2 H) 4,62 (d, J 6 , 22 Hz, 2 H) 7 , 23 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7, 54-7 , 7 6 (2m, 4 H) 7,82 (bs, 1H) 8,24 (s, 1H) # B35-XOO- ΧΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,74 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 2, 94 (m, 2 H) 4,23 (s, 3 Η) 4 44 (d , J 6 , 22 Hz, 2 H) 5,97 (s, 2 H) 6, 83 (m, 2 H) 6, 91 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,42 (s, 1Η) 7, 63 (bs r 1H) 8,23 (s, 1H) . B37-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,73 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 1, 93 (m, 2 H) 2,22 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 2, 95 (m, 2 H) 3,34 (m, 4 H) 4,32 (s, 3 H) 7,09 (bs 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) , B38-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,74 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 2,81 (t, 77,38 Hz, 2 H) 2,95 (t, J , 62Hz 2 H) 3 ,54 (m, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 6,86 (s, 1 H) 7,16 (t, 7 5,55 Hz, 1 H) 7 ,24 (s, 1 H) 7 ,43 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 12 , 00 (s, 1 H) B39-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 2,73 (m, 2 H) 2,94 (m, 2 H) 3,33 (m, 4 H) 4,25 (s, 3 H) 6,99 (s, 1 H) 7,27 (m, 3 H) 7,24 (s, 3 H) 7,43 (s, 1 Η) 7,80 (s, 1H) 8 , 22 (s, 1H) , 131 Β40-Χ00-MOO(COl)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H) 2,44 (m, 74,39 Hz, 4 H) 2,83 (m, 4 H) 3,10 (m, 4 H) 4,20 (s, 3 H) 4,47 (d, 7 6, 22 Hz, 2 H) 6,78 (m, 2 H) 6,94 (m, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H)7,63(s, 1 H) 8,22 (s, 1H) B41-X00-MOO(COl)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2,83 (m, 4 H) 3,11 (s, 4 H) 4.22 (s, 3 H) 4,43 (d, J 6,22 Hz, 2 H) 6,88 (d, J 8,78 Hz, 2 H) 7,20 (d, J 8,66 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7,41 (t, 1 H) 7,57 (t, 7 6,10Hz, 1 H) 8,21 (s, 1H) B42-XOO-MOO(COl)-D03 XH RMN (400MHz, DMSO-de) δ ppm 2,75 (m, 2H) 2,95 (m, 2 H) 4,27 (s, 3 H) 4,71 (d, J 6,22 Hz, 2 H) 6,96 (m, 1 H) 7,32 (m, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 8,26 (s, 1H) , B44-X00-MOO(COl)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (m, 4 H) 4,27 (s, 3 H) 4,52 (d, J 5,97 Hz, 2 H) 6,24 (d, J 2,68 Hz, 1 H) 6,38 (dd, J 3,11, 1,89 Hz, 1 H) 7,23 (m, J 0,49 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,56 (m, J 0,98 Hz, 2 H) 8,24 (s, 1 H) B45-X00-MOO(COl)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,5-1,9 (3m, 4 H) 2,73 (m, 2 H) 2,94 (m, 2 H) 3,33 (m, 2 H) 3,6-3,8 (2m, 2 H) 4,05 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 7,10 (bs, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H), B46-X00-MOO(COl)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (t, J= 7,62 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 4,19 (s, 3 H) 4,51 (d, J=6,34 Hz, 2 H) 6, 74 - 6, 82 (m, 1 H) 6, 87 - 6, 96 (m, 2 H) 132 7,16 - 7,30 (m, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,68 (t, J = 6,65 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1H) Β47-Χ00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 1,68 (nenhum, MOO(COl)-D03 2 H) 2,81 (m, 4 H) 3,10 (nenhum, 1 H) 4,34 (s, 3 H) 7,00 (s, 1 H) 7 ,23 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) B48-X00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (s, 6 H) MO 1(COl)-DO 3 2,14 (s, 3 H) 2,22 (m, J 2,07 Hz, 6 H) 4,70 (s, 3 H) 7,19 (s, 1 H) 7 ,41 (s, 1 H) 7,48 (d, J 8,66 Hz, 1 H) B49-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (s, 3 H) MOO(COl)-DO 3 1,04 (d, 77,07 Hz, 3 H) 1,19 (s 3 H) 1,4 -2,4 (5m, 8H) 2,70-3,00 (2t, 4 H) 3 , 34 (bs, 2 H) 4,35 (s, 3 H) 7,23-7,42 (3bs, 3 H) 8,20 (s, 1H) B50-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 1,91 (d, J 11,71 Hz, 2 H) 2,06 (m, 2 H) 2,73 (m, J 7, 93, 7,44 Hz, 2 H) 2,83 (d, J11,34 Hz, 2 H) 2,94 (t, J 7,62 Hz , 2 H) 3,48 (s, 2 H) 3,70 (m, 1 H) 4,30 (s, 3 H) 7 ,01 (d, J4,51 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7 , 30 (m, 5 H) 7,43 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) B51-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,73 (t, MOO(COl)-DO 3 J=7,62 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 4,10 (s, 3 H) 4,60 (d, J=6, 1 0 Hz, 2 H) 7,22 ( s, 1 H) 7,27 (s, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,51 (d, J=8,54 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=8,41 Hz, 2 H) 7,78 - 7,83 (m, 1 H) 8,23 (s, 1 H) B52-XOO- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 2,93 (m, 2 H) 3,18 (s, 3 H) 4, 63 (d, J 6, 22 133
Hz, 2 Η) 7,23 (s, 1 Η) 7,41 (s, 1 Η) 7,59 (m, 2 Η) 7,86 (m, 3 Η) 8,24 (s, 1 Η), Β53-Χ00-MOO(C01)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 4,37 (s, 3 H) 4,43 (s, 7,57 (s, 1 H) 7,74 (m, 8, 92 (s, 1 H) . δ ppm 3 H) 2 H) 3, 11 7,37 8,20 (m, (m, (m, 4 H) 4 H) 2 H) B54-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,73 e 2, 93 MOO(COl)-DO 3 (2t, 4 H, J 8,04 Hz) 4,18 (s, 3 H) 4 ,49 (d, 2 H, 6,34 Hz) 7,13 (m, 1 H) 7,36 (m, 1 H) 7,42 e 7,23 (2s, 2 H) 7,58 (m, 1 H) 7,73 (bs, 2 H) 8,23 (s, 1 H). B55-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,24 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 0,44 (m, 2 H) 1,13 (m, 1 H) 2,74 (m, 2 H) 2,95 (t, J 7,68 Hz, 2 H) 3,20 (m, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 7, 17 (t, J 5,79 Hz, 1 H) 7 , 23 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) B56-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (t, MOO(COl)-DO 3 J=7,68 Hz, 2 H) 2,95 (t, J=7,80 Hz, 2 H) 3,51 - 3,75 (m, 2 H) 4,04 (dd, J=ll, 52, 6 ,77 Hz, 1 H) 4,27 (s, 3 H) 4,34 (dd, J=ll,58, 2,19 Hz, 1 H) 4,38- 1,48 (m, 1 H) 6,74 - 6, 94 (m, 4 H) 7,24 (s, 1 H) 7,36 (t, J = 5, 97 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) B57-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,74 (m, 2 H) MOO(COl)-D03 2,94 (m, 2 H) 4,14 (bs, 3 H) 4 , 62 (d, J 6, 22 Hz2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7 ,51 (m, 2 H) 7,60 (m, 1 H) 7,83 (bs, 1 H) 9 26 (s, 1 H) . B58-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,74 (m, 2 H) MOO(COl)-DO 3 2,95 (m, 2 H) 3,05 (m, 2 H) 3, 69 (m, 2 H) 134 4,33 (s, 3 H) 7,24 (3m, 7,43 /m, 1 H) 8,22 (s, 1 3 H) Η) 7,32 (m, 8,51 (m, 1 Η) 1 H) , Β59-Χ00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de ) 5 ppm 2,73 e 2, 93 MOO (COl)-D03 (2t, 4 H, J 7,56) 4,18 (s, 3 Η) 6,27 (2s, 2 H) 7,22 (m, 1H) 7,31 (2s 2 Η) 7,37-7,43 (2m, 2H) 7,55 (s , 1H) 7,74 (bs, 1 Η) 8,24 (s, 1 H) . B30-X00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 4,72 (s, 3 H) MO 1(COl)-D03 6,67 (m, 1 H) 7,56 (m, 1 Η) 7,44 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,33 (m, 1 Η) 8,35 (m, 1 H) 9,73) . B45-X00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50-2,00 (2m, MO 1(COl)-DO 3 4 H) 3,34 m, 2 H) 3, 67 -3, 69 (2m, 2 Η) 4,18 (m, 1 H) 4, 67 (s, 3 H) 7 ,42 (m, 1 Η) 7,74 (m, 2 H) 7,88 (m, 1 H) 7,88 (m , 1 Η) 9,15 (s, 1 H) . B28-X00- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,90-2,00 (6m, MO 1(COl)-DO 3 11 H) 3,34 (m, 2 H) 4,67 (s , 3 Η) 7,41 (bs, 1 H) 7,48 (m, 2 H) 7,86 (m, 1 Η) 9,12 (s, 1 H) . B29-X00- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 4,04 (m, 1 H) MO 1(COl)-DO 3 4,66 (s, 3 H) 7,42 (bs, 1 Η) 7,50 (m, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,88 (m, 1 Η) 9,15 (s, 1 Η) # B50-X00- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 4,65 (s, 3 H) MO 1(COl)-DO 3 7, 00-8, 00 (m, 9H) 9,14 (s , 1 Η) # B55-XOO- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 0,31 (m, 2 H) Ml(COl)-D03 0,49 (m, 2 H) 1,25 (m, 1 Η) 3,33 (m, 2 H) 4,68 (s, 3 H) 7,41 (s, 1 Η) 7,49 (m, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 Η) 9,14 (s, 1 Η) r BOI-XO 0- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,84 (m, 4 H) MOO(COl)-DO 3 3,40 (m, 4 H) 4,31 (s, 3 Η) 4,66 (s, 1 H) 135 6, 96 (t, J 5, 67 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7 ,43 (s r 1 H) 8,21 (s, 1 H) Β02 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,72 (m, 2 H) MOO (COl) -D03 2, 73 (m, 2 H) 2 , 95 (m, 2 H) 3,50 (m, 2 H) 4, 32 (s, 3 H) 4 ,45 (m, 1 H) ^ , 05 (bs, 1 H) 7, 23 (s, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) BO 5 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,73 (m, 2 H) MOO (COl) -DO 3 2, 93 (m, 2 H) 4, 17 (bs, 3 H) 4 , 55 (d, J 6 , 22 Hz r 2 H) 7,15-7 ,40 (m, 7H) 7 ,70 (bs, 1 H) 8, 23 (s, 1 H) . B69 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) MOO (COl) -DO 3 2, 74 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 2, 95 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 4,32 (s, 3 H) 4,46 (d, J= 5, 7 3 Hz , 2 H) 5,66 (dd , J=3, 41, 0,73 Hz , 1 H) C >, 84 (d, J=3 ,29 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7, 28 (t, J=4,94 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8 ,24 (s r 1 H) B70 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-de ) δ ppm 2, 75 e 2 , 95 MOO (COl) -DO 3 (2t, 4 H, J 7,32 Hz) 4,24 (s, 3 H) 4,57 (d , 2 H, J 6, 22 Hz) 6, 13 (s, 1 H) 7, 23 e 7,43 (2s, 2 H) 7, 64 (bs, 1 H) 8,25 (s, 1 H) B71 -xoo- MOO (COl) -DO 3 B72 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,74 (t, MOO (COl) -D03 J= 7, 62 Hz , 2 H) 2,94 (t, J=7,62 Hz, 2 H) 4 ,20 (s 3 H) 4,58 (d, J=6,22 Hz, 2 H) 6, 53 (dd, J= 2, 50, 1 ,77 Hz, 1 H) 7, 22 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H 7,46 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J= 1, 71, C ,49 Hz, 1 H) 7 ,74 - 7, 77 (m, 1 H) 7, 77 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8 ,43 136 (dd, J=2,50, 0,55 Hz, 1 H) B74-X00-M00(C01)-D03 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (m, 2 H) 2,96 (m, 2 H) 3,16 (s, 6 H) 4,43 (s, 3 H) 7,23 (bs, 1 H) 7,43 (bs, 1 H) 8,28 (s, 1 H).
Exemplo 14 6-[(dimetilamino)metileno]-l,4,4-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Passo 1. 3-metóxi-5,5-dimetil-ciclo-hex-2-enona
Uma solução de 5,5-dimetil-ciclo-hexano-l, 3-diona (80,0 g, 0,57 mol) em metanol anidro (600 mL) foi tratada com uma solução de 1 M de cloreto de titânio (TÍCI4) em diclorometano (17,2 mL) . Após agitação uma hora à temperatura ambiente, a mistura foi vertida lentamente em 5% de uma solução de NaHC03 frio e extraida com éter dietilico (450 mL x 6) . As fases orgânicas foram recolhidas, lavadas com salmoura, secas em Na2SC>4 e evaporadas até secura originando o composto do titulo (81,5 g, 92% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 137 RMN (300 ΜΗζ, CHCl3-d) δ ppm 1,05 (s, 6 Η) 2,19 (s, 2 Η) 2,26 (s, 2 Η) 3,68 (s, 3 Η) 5,35 (s, 1 Η).
Passo 2. 5.5-dimetil-ciclo-hex-2-enona
Ο
Uma solução de 3-metóxi-5,5-dimetil-ciclo-hex-2-enona (80 g, 0,52 mol) em tetra-hidrofurano anidro (270 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de 1 M de LÍAIH4 em tetra-hidrofurano (182 mL), sob atmosfera de árgon e mantendo a temperatura da reacção entre 0°C e 5°C. Deixou-se elevar a temperatura foi deixada a 25°C e a mistura foi agitada durante 4 horas. A suspensão resultante foi arrefecida com um banho de gelo, parou-se a reacção com acetato de etilo (30 mL) e verteu-se com cuidado numa solução de 2 M de H2S04 arrefecido. A solução aquosa foi então extraída com éter dietílico (300 mL x 3) , seca em Na2SC>4 e evaporada sob pressão reduzida para remover a maior parte do solvente. O material em bruto continha o composto do título como um óleo com um baixo ponto de ebulição que foi usado no passo seguinte sem purificação suplementar. RMN (300 MHz, CHCL3-d) δ ppm 1,04 (s, 6 H) 2,23 (dd, J 4,10, 2,05 Hz, 2 H) 2,27 (s, 2 H) 6,02 (dt, J 9,96, 2,05 Hz, 1 H) 6,85 (dt, J 9,96, 4,10 Hz, 1 H) .
Passo 3. 4,4-dimetil-7-oxa-biciclo[4.1.0]heptan-2-ona 138
A 5,5-dimetil-ciclo-hex-2-enona de passo anterior (0,52 mol teoricamente) foi dissolvida em metanol (500 mL), arrefecida a 0°C e tratada com 30% de peroxido de hidrogénio (265 mL, 2,6 moles). A solução resultante foi tratada gota a gota com uma solução de 2% de NaOH (142 mL, 0,067 mol) mantendo a temperatura de reacção em torno de 0°C. A mistura foi deixada a 4°C durante vinte horas e foi então diluida com água (900 mL) e extraida com éter etilico (450 mL x 4).
Os extractos foram recolhidos, lavados com 5% de uma solução de Na2S20s, com salmoura, secos em Na2SC>4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por destilação sob vácuo para obter o composto do título (56, 8 g# RMN (: 1,82 (m, Hz, 1 H) 1 H) . Passo 4 .
Passo 4. 2-metoxi-5,5-dimetil-ciclo-hex-2-enona
139
Uma solução de 4,4-dimetil-7-oxa-biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (44,0 g, 0,31 mol) em metanol (150 mL) foi adicionado a uma solução de 85% de hidróxido de potássio (20,7 g, 0,31 mol) em metanol (450 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi mantida nesta temperatura durante 20 horas e foi então aquecida a refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento, a solução foi diluida com água (1,2 L) e extraida com éter etílico (350 mL x 5). Os extractos orgânicos foram recolhidos, lavados com salmoura, secos em Na2S04 e evaporados sob vácuo para remover a maior parte do solvente. O material em bruto foi purificado por destilação para obter o composto do título puro (32,8 g, 68% de rendimento) como um óleo. RMN (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,04 (s, 6 H) 2,30 (d, J 4,69 Hz, 2 H) 2,35 (s, 2 H) 3,59 (t, 3 H) 5,67 (t, J 4,54 Hz, 1 H).
Passo 5. (3-metoxi-6,6-dimetil-2-oxociclo-hex-3-en-l-il) (oxo)acetato de etilo
Suspendeu-se 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (2,41 g, 60,3 mmoles) em suspensão em tetra-hidrofurano anidro (60 mL) sob atmosfera de árgon e tratado com uma solução de 2-metoxi-5,5-dimetil-ciclo-hex-2-enona (6,20 g, 40,2 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL). Após 15 minutos, uma solução de oxalato de dietilo (8,17 mL, 60,3 140 mmoles) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo durante uma hora. A suspensão foi diluida com água (800 mL), acidificada com 1 N de HCL (50 mL) e extraída com acetato de etilo (500 mL x 2). As fases orgânicas foram recolhidas, lavadas com salmoura, secas em Na2SC>4 e evaporadas até à secura para obter o composto do título em bruto (10,60 g) como um óleo laranja, que foi usado sem outra purificação. RMN (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,41 (t, 3 H) 2,77 (s, 2 H) 3,13 (s, 6 H) 4,23 (s, 3 H) 4,40 (q, J 7,13 Hz, 2 H) 7,58 (s, 1 H) .
Passo_6. 1,4,4-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- indazol-3-carboxilato de etilo
Uma solução de (3-metoxi-6,6-dimetil-2-oxociclo-hex-3-en-l-il) (oxo)acetato de etilo do passo anterior (40,2 mmoles teoricamente) em ácido acético (65 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de hidrazina de metilo (2,14 mL, 40,2 mmoles) em ácido acético (20 mL) e deixada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então diluída com água (800 mL) e extraída com acetato de etilo (500 mL x 2). Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em Na2S04 e evaporados até à secura. O material em bruto foi submetido a cromatografia em sílica-gel eluído com 141 diclorometano/acetato de etilo 100:5 para obter o composto do título puro (4,8 g, 47,7% de rendimento). XH RMN (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,42 (t, J 7,18 Hz, 3 H) 1,49 (s, 3 H) 1,98 (t, J 6,45 Hz, 2 H) 2,61 (t, J 6,45 Hz, 2 H) 4,19 (s, 3 H) 4,43 (q, J 7,03 Hz, 2 H)
Passo 7. 6-[(dimetilamino)metileno]-1,4,4-trimetil-7-oxo- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
COOEt n-n
COOES N-N
Uma solução de 1,4,4-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (4,8 g, 19,18 mmoles) em dimetilformamida anidra (30 mL) foi tratada com di-terc-butilacetal dimetilformamida (9,19 mL, 38,35 mmoles) a 65°C durante duas horas. A mistura foi evaporada até secura e o material em bruto foi cristalizado de hexano para originar o composto do título (5,1 g, 87% de rendimento). XH RMN (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,21 (m, 9 H) 2,76 (s, 2 H) 3,15 (s, 6 H) 4,22 (s, 3 H) 4,41 (q, 2 H).
Exemplo 15 6-(hidroximetileno)-1,5,5-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 142
Passo 1. 5,5 dimetil-7-oxabiciclo[4.1.0]heptan-2-ona
Ο
Ο
Uma solução de 4,4-dimetil-ciclo-hex-2-enona (32,0 g, 0,26 mol) e 30% de peroxido de hidrogénio (132 mL, 1,29 mol) em metanol (250 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de 2% de hidróxido de sódio (70 mL, 0,035 mol) mantendo a temperatura de reacção em torno de 0°C. A mistura foi deixada a 4°C durante 20 horas e foi então diluída com água (400 mL) e extraída com éter dietílico (250 mL x 4).
Os extractos foram recolhidos, lavados com 5% de uma solução de Na2S205, com salmoura, secos em Na2S04 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por destilação sob vácuo para obter o composto do titulo (27,6 g, 76,4% de rendimento) como um óleo. 2H RMN (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,05 (s, 3 H) 1,21 (s, 3 H) 1,20 - 2,50 (m, 5 H) 3,20 (m, 1 H) .
Passo 2. 2-metoxi-4,4-dimetilciclo-hex-2-en-l-ona
143
Uma solução de 5,5-dimetil-7-oxabiciclo[4.1.0]heptan-2-ona (19,4 g, 138,4 mmoles) em metanol (95 mL) foi adicionada a uma solução de 85% de hidróxido de potássio (9,1 g, 138,4 mmoles) em metanol (285 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi mantida a esta temperatura durante 20 horas e foi então aquecida sob refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento, a solução foi diluída com água (750 mL) e extraída com éter dietílico (350 mL x 4) . Os extractos orgânicos foram recolhidos, lavados com salmoura, secos em Na2S04 e evaporados até à secura. O material em bruto foi tomado com hexano (380 mL) , mantido sob agitação vigorosa durante 30 minutos e filtrado para remover o material sólido. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo para obter o composto do título puro (9,8 g, 45,9% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. RMN (CDC134 0 0 MHz) δ ppm 1,23 (s, 6 H) 1,87 (t, 2 H) 2,61 (t, 2 H) 3,60 (s, 3 H) 5,57 (s, 1 H)
Passo 3. (3-metóxi-5,5-dimetil-2-oxociclo-hex-3-en-l-il) (oxo)acetato de etilo
Uma solução de 2-metóxi-4,4-dimetil-ciclo-hex-2-enona (12,5 g, 81,1 mmoles) e oxalato de dietilo (12,1 mL, 89,2 mmoles) em éter etílico foi tratada com uma solução de 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi agitada à 144 temperatura ambiente durante duas horas, vertida numa solução de 10% de NaH2PC>4 (500 mL) e extraida com éter dietilico (300 mL x 2). Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em Na2S04 e evaporados até à secura. O material em bruto foi tomado com hexano, agitado e filtrado para dar o composto do titulo (16,8 g, 81,5% de rendimento) como um sólido cristalino amarelo. ΧΗ RMN (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,15 (s, 6 H) 1,38 (t, 3 H) 2,77 (s, 2 H) 3,63 (s, 3 H) 4,35 (q, 2 H) 5,62 (s, 1 H) .
Passo_4 . 1,5,5-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- indazol-3-carboxilato de etilo
CQQEt
Uma solução de (3-metóxi-5,5-dimetil-2-oxociclo-hex-3-en-l-il) (oxo) acetato de etilo (15,50 g, 0,061 mol) em ácido acético (100 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de hidrazina de metilo (3,49 mL, 0,066 mol) dissolvida em ácido acético (50 mL). Após 24 horas em temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com água (2 L) sob agitação vigorosa. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água para obter o composto do título (10,30 g, 67,6% de rendimento) como um sólido amarelo. RMN (300 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,20 (s, 6 H) 1,42 (t, 3 H) 2,43 (s, 2 H) 2,93 (s, 2 H) 4,21 (s, 3 H) 4,41 (q, 2 H) . 145
Etapa 5 . 6-(hidroximetileno)-l,5,5-trimetil-7-oxo-4,5,6,7- tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
COQÊt
cooe
Uma solução de 1,5,5-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (1,00 g, 4 mmoles) em formato de etilo anidro (10 mL) foi tratada com etóxido de sódio (0,54 g, 8 mmoles) e submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água gelada (40 mL) . A fase aquosa foi lavada com éter dietilico (40 mL) para remover o material de partida não reagido, acidificada com uma solução de 20% de NaH2P04 e extraida com acetato de etilo (50 ml x 2) . Os extractos orgânicos foram recolhidos, secos em Na2S04 e evaporados até à secura para obter o composto do titulo (0,88 g, 78,8% de rendimento) como um sólido castanho. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (s, 6 H) 1,32 (t, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 4,19 (s, 3 H) 4,30 (q, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 14,00 (br, 1 H)
Exemplo 16 8-amino-l-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B00-X00-M00(C01)-D01]
146 16,00 g (0,06 mol) de 6-[(dimetilamino)metileno]-l-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo foram dissolvidos em 600 mL de etanol e adicionaram-se sucessivamente 3,90 g de etilato de sódio, e 5,44 g de cloridrato de guanidina. A solução foi agitada sob refluxo durante 12 horas. 0 solvente foi então evaporado, o residuo redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi então seca sobre Na2SC>4 anidro e concentrada. 0 residuo foi triturado com éter dietilico e o produto recolhido por filtração (85% de rendimento como um sólido branco). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,28 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2, 68 - 2,93 (m, 4 H) 4,25 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,30 (s, 3 H) 6, 54 (bs, 2 H) 8,15 (m, 1 H) .
De acordo com esta mesma metodologia, mas empregando um derivado de guanidina substituído apropriado, os seguintes compostos foram preparados, como apresentado na tabela VII:
Tabela VII
BO 4-XO 0-MOO (C01)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,82 (m, 2 H) 2,95 (m, 2 H) 4,27 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 6,93 (m, 2 H) 7,37 (m, 2 H) 7,77 (m, 2 H) 8,39 (s, 1 H) 9,49 (s, 1 H) . B06-X00-M00(C01)-D01 ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,84 (m, 2 H) 2,96 (m, 2 H) 4,27 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 6,97 (m, 1 H) 7,30 (m, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,97 (m, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,74 (s, 1 H). B07-X00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (t, J 147 MOO (COl) -DO 1 7, 07 Hz, 3 H) 2, 85 (m, 2 H) 2, 97 (m, 2 H) 4,28 (q , J 7,07 Hz , 2 H) 4, 33 (s , 3 H) 7, 28 (m, 1 H) 7,51 (m, 1 H) 7, 89 (m , 2 H) 8, 18 (bs , 1 H) 8, 47 (s, 1 H) 9, 88 (s, 1 H) • BO 8-XO 0- MOO (COl) -DO 1 B09-X00- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 29 (t, J MOO(COl) -DO 1 7, 07 Hz, 3 H) 2, 21 (s, 3 H, ) 2, 45 (m , 2 H) 2, 81 (m, 2 H) 2, 95 (m, 2 H) 3, 69 (m, 4 H) 4,26 (q , J 7,07 Hz , 2 H) 4, 33 (s , 3 H) 6, 65 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7, 19 (m , i H) 7, 21 (m, 1 H) 8, 38 (s, 1 H) 9, 31 (bs , 1 H) . BI 0-XO 0- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 34 (t, J= = 7,19 MOO(COl) -DO 1 Hz , 3 H) 2, 25 (s , 3 H) 2 ,48 (m, 4 H) 2, 84 (t, J= 7,74 Hz, 2 H) 2,99 (t, J= 7,74 Hz, 2 H) 3 ,10 (m , 4 H) 4, 32 (q , J = 7, 19 Hz , 2 H) 4, 36 (s, 3 H) 6,93 (d, J = 9, 34 Hz, 2 H) 7,53 (d, J= 9,34 Hz , 2 H) 8, 37 (s , i H) 9 ,29 (s, 1 H) BO 4-XO 0- MOO(C 0 2) -DO 1 BO 4-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 30 (t, J MOO (C04) -DO 1 7, 07 Hz, 3 H) 2, 82 (m, 2 H) 2, 96 (m, 2 H) 3,79 (m , 2 H) 4, 28 (q , J 7, 07 Hz , 2 H) 4, 78 (t, J 5, 25 Hz, OH) 4,88 (t, J 5,73 Hz r 2 H) 6 , 95 (m, 1 H) 7,29 (m, 2 H) 7, 65 (m, 2 H) 8,39 (s, 1 H) 9, 44 (bs, 1 H) . BO 4-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 12 (t, 3 H, MOO (CO 6) -DO 1 J= 7,07 Hz) 1, 33 (t, 3 H, J= 7,07 Hz) 2,90 (m, 2 H) 3,03 (m, 2 H) 4, 07 (q , 2 H, J= 7,07 Hz) 4,31 (q , 2 H, J= 7, 07 Hz) 5, 73 (s , 2 H) 7, 01 (m, 1 148 H) 7 ,31 (m, 2 H) 7, 57 (m, 2 H) 8, 44 (s, 1 H) 9, 49 (bs, 1 H) . Β04-Χ00- MOO(CO 8) -DO 1 BO 4-XO 0- MOO (CO 9) -DO 1 BO 4-XO 0- MOO (CIO) -DO 1 B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1, 33 (t, J MOO (C05) -DO 1 7, 07 Hz, 3 H) 2, 87 (m , 2 H) 3, 02 (m, 2 H) 4, 36 (q r J 7,07 Hz, 2 H) 5 , 53 (q , J8 , 90 H , 2 H) 6, 90 (m, 1 H) 7, 24 (m , 2 H) 7,79 (m, 2 H) 8, 42 (s r 1 H) 9, 74 (bs, 1 H) . B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1, 30 (t, J M04 (C05) -DO 1 7, 07 Hz, 3 H) 2, 87 (m , 2 H) 2, 98 (m, 2 H) 4, 29 (q J 7,07 Hz, 2 H) 5 , 85 (q , J 8, 90 Hz, 2 H) 6, 80 -7,60 (3m, 5 H) 8 ,43 (s , 1 H) 9, 58 (bs r 1 H) r BO 4-XO 0- MOO (Cll) -DO 1 B36-X00- MOO (COl) -DO 1 B12-XOO- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1, 33 (t, J MOO (COl) -DO 1 7, 07 Hz, 3 H) 2, 25 (s , 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2, 93 (m r 8 H) 4, 31 (q , J 7 ,07 Hz , 2 H) 4, 36 (s, 3 H) 7 ,54 (d, J 8, 90 Hz , 1 H) 7, 93 (dd , J 8, 84 r 2, 50 Hz, 1 H) 8, 07 (d , J2 ,56 Hz r 1 H) 8 ,46 (s, 1 H) 9,78 (s, 1 H) B13-XOO- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1, 33 (t, J MOO (COl) -DO 1 7, 07 Hz, 3 H) 2, 28 (s , 3 H) 2,53 (m, 4 H) 2, 94 149 (m, 8 H) 4,31 (q, J 7,15 Hz, 2 H) 4,38 (s, 3 H) 7,14 (d, J8,90 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J 8,72, 2,50 Hz, 1 H) 7,96 (d, J2,44 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 9, 60 (s, 1 H) B00-X00-MOO(COO)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 2,78 (m, 2 H) 2,96 (m, 2 H) 4,31 (q, J=1,2 Hz, 2 H) 6,64 (m, 2 H) 8,19 (bs, 1 H) BO 0-XO 0-MOO(C 0 3)-DO 1 BO 0-XO 0-MO 4(C03)-DO 1 BO 0-XO 0-MOO(C04)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 2,76 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 3,79 - 3,88 (m, 2 H) 4,30 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 4,80 (t, J=5,79 Hz, 1 H) 4,84 (t, J=5,97 Hz, 2 H) 6,55 (s, 2H) 8,19 (s, 1 H) BO 0-XO 0-MOO(C05)-DO 1 BOO-XOO-MOO(CO 8)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 2,83 (t, J=7,56 Hz, 2 H) 3,02 (t, J=7,38 Hz, 2 H) 4,36 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 6,14 (s, 2 H) 7,44 (s, 2 H) 7,83 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7, 92 - 7, 99 (m, 2 H) 8,25 (s, 1 H) BOO-XOO-MOO(CO 9)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 2,80 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 3,00 (t, J=7,38 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,34 (q, J=7,11 Hz, 2 H) 6,10 (s, 2 H) 7,03 (d, J=9,02 Hz, 2 H) 7,50 (d, J=9,02 Hz, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 150 ΒΟΟ-ΧΟΟ-MOO(CIO)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 2,83 (t, J=7,56 Hz, 2 H) 3,01 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 4,36 (q, J=7,15 Hz, 2 H) 6,24 (s, 2 H) 7,83 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7,97 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 8,23 (s, 1 H) BO 0-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, MOO(CIO)-DO 1 J=7,07 Hz, 3 H) 2,83 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 3,01 (t, J=7,56 Hz, 2 H) 4,35 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 6,02 (s, 2 H) 7,57 (ddd, J=7,53, 4,85, 1,04 Hz, 1 H) 7,68 (dt, J=7, 99, 0, 95 Hz, 1 H) 8,05 (td, J=7,74, 1,95 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,53 (ddd, J=4,88, 1,83, 0,85 Hz, 1 H) BO 0-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (t, 3 H, MOO(Cl 6)-DO 1 J = 7,07 Hz) 2,82 e 3,01 (2t, 4 H, J = 7,68 Hz) 4,34 (q, 2 H, J = 7,68 Hz) 6,06 (s, 2 H) 7,46-7, 60 (2m, 5 H) 8,22 (s, 1 H) BO 0-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, 3 H, J MOO(C17)-DO 1 = 7,20 Hz) 2,76 e 2,96 (2t, 4 H, J =7,31 Hz) 4,29 (q, 2 H, J =7,20 Hz) 6,09 (s, 2 H) 6,64 (s, 2 H) 7,34 (m, 5 H) 8,19 (s, 1 H) BO 0-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, 3 H, MOO(C20)-DO 1 J 7,19 Hz) 2,09 (m, 4 H) 3,85 (m, 4 H) 4,31 (q, 2 H, J 7,19 Hz) 5,88 (m, 1 H) 6,67 (bs, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H), BOO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, MOO(Cl 9)-DO 1 J=7,07 Hz, 3 H) 1,93 - 2,16 (m, 4 H) 2,24 -2,43 (m, 5 H) 2,74 (t, J=7,62 Hz, 2 H) 2,88 -3,02 (m, 4 H) 4,31 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 5,48 -5,69 (m, 1 H) 6,56 (s, 2 H) 8,20 (s, 1 H) BOO-XOO- 151 MOO(C21) -DO 1 ΒΟΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO ~de) δ ppm 1,32 (t, MOO (C22) -DO 1 J= 7,07 Hz, 3 H) 1,74 ~ 2, 0 6 (m, 4 H) 2, 08 (s, 3 H) 2,73 - 2 ,78 (m, 2 H) 2,74 -2,86 (m r 1 H) 2, 94 (t, J= 7, 62 Hz, 2 H) 3,28 - 3,36 (m, 1 H)3,91 -4,04(m, 1 H) 4,30 (q, J = 7, 11 Hz, 2 H) 4, 48-4,59 (m, 1 H) 5, 78 - 5, 97 (m, 1 H) 6, 61 (s , 2 H) 8, 20 (s , 1 H) ΒΟΟ -xoo- XH RMN (400 Hz, DMSO- d6) δ ppm 1 , 32 (t, J=7 , 07 MOO (C23) -DO 1 Hz , 3 H) 2, 32 (s , 6 H) 2, 76 (t, J=7, 68 Hz, 2 H) 2,94 (t, J = 7, 50 H, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 4 , 30 (q , J=7,0 7 Hz , 2 H) 4 , 61 (m, 2 H) 6, 55 (s, 2 H) 8,19 (s, 1 H) ΒΟΟ -xoo- RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,32 (t, MOO (C24) -DO 1 J= 7,07 Hz, 3 H) 1,71 (m, 2 H) 2 ,32 (s, 6 H) 2, 7 6 (t, J= 7, 68 Hz, 2 H) 2,94 (t, J= 7,50 Hz, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 4,30 (q, J=7,07 H, 2 H) 4 , 61 (m , 2 H) 6, 55 (s , 2 H) 8, 19 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,33 (m, 3 H) MOO (Cl9) -DO 1 2, 53-2,51 (m, 6 H) 2, 97 e 2,51 (2t, 4 H J 7,44 Hz) 3,13 (m r 4 H) 4,30 (m , 2 H) 6,96 (m, 2 H) 7, 37 (m, 2 H) 8, 37 (s , 1 H) 9,14 (s, 1 H) . BO 4 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO ~de) δ ppm 1,34 (t, MOO(C21) -DO 1 J= 7,07 Hz, 3 H) 1,89 -1,96 (m, 2 H) 2,00 - 2, 15 (m, 4 H) 2, 79 - 2,89 (m, 4 H) 2 , 98 (t r J= 7,87 Hz, 2 H) 3,52 (s, 2 H) 4 ,32 (q, J = 7 ,15 Hz , 2 H) 5, 48 -5, 66 (m , 1 H) 6,99 - 7 ,09 (m , i H) 7,21 - 7 ,43 (m, 7 H) 7 , 59 (dd, J= 8, 60 r 1,04 Hz , 2 H) 8, 43 (s , 1 H) 9, 45 (s, 1 H) BIO -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,32 (t, 3 H) 152 M04 (C15) -DO 1 2, 26 (m, 7 H) 2, 98 (m, 6 H) 3, 33 (m, 2 H) 4,30 (q , 2 H) 6, 32 (s , 2 H) 6 ,70 (d , 2 H) 7 , 33 (d, 2 H) 7,39 m, 1 H) 7,47 (m, 2 H) 7, 67 (m, 3 H) 8, 42 (m, 1 H) 9, 29 (m, 1 H) B10 -xoo- 2h RMN (400 MH z, DMSO-d o) δ ppm 1, 31 (t , 3 H) MOO (C15) -D01 2, 30 (m, 4 H) 2, 52 (m, 5 H) 2, 86 (m, 2 H) 3, 07 (m , 4 H) 4, 33 (q , 2 H) 6 , 03 (s , 1 H) 6 , 88 (d, 2 H) 7,39 m, 1 H) 7,51 (m, 2 H) 7, 65 (m, 5 H) 8, 36 (s, 1 H) 9, 42 (s, 1 H)
Exemplo 17
Passo 8. 8-{[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B13-X00-M03(C01)-D01]
Uma solução de 6-[(dimetilamino)metileno]-1,4,4-trimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (0,50 g, 1,6 mmol) e N-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-guanidina (0,48 g, 1,8 mmol) em dimetilformamida anidra foi aquecida a 100°C e mantida nesta temperatura durante 37 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água (50 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco para dar o composto do título (0,72 g, 85% de rendimento) como um sólido amarelo. 153 XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,33 (m, 9 Η) 2,75 (s, 2 Η) 2.84 (s, 3 Η) 3,33 (m, 8 Η) 4,32 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 7,20 (d, J 8,78 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J 8,84, 2,50 Hz, 1 H) 8,01 (d, J 2,44 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 9,68 (s, 1 H) .
Trabalhando de acordo com esta metodologia, e considerando que quando o derivado de guanidina é disponivel como um sal, foram utilizadas quantidades estoiquiométricas de carbonato de potássio, os seguintes compostos foram preparados: 1,4,4-trimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B12-X00-M03(C01)-D01] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J 7,13 Hz, 3 H) 1,34 (s, 6 H) 2,24 (s, 3 H) 2,46 (s, 4 H) 2,75 (s, 2 H) 2.84 (t, J 4,63 Hz, 4 H) 4,32 (q, J 7,11 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 7,54 (d, J 8,78 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J 8,84, 2,50 Hz, 1 H) 8,06 (d, J 2,44 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 9,78 (s, 1 H); 8-anilino-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B04-X00-M03(C01)-D01] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,33 (m, 9 H) 2,74 (s, 2 H) 4,32 (q, J 7,15 Hz, 2 H) 4,36 (s, 3 H) 6,98 (tt, J 7,36, 1,07, 1,04 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J 8,47, 7,38 Hz, 2 H) 7,71 (dd, J 8,60, 0,91 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9,54 (s, 1H) ; 154 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil- 4,5-di-hidro-lH-pirazol[4, 3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B10-X00-M03(C01)-DO 1] XH RMN ( O O MHz, DMSO-dô) δ ppm 1,33 (t , J = 7, 07 Hz, 3 H) 1, 33 (s, 6 H) 2 ,27 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2, 71 (s, 2 H) 3, 03 - 3 ,15 (m, 4 H) 4,32 (q, J = 7,07 Hz, 2 h: ) 4 , 33 (s, , 3 H) 6, 91 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 9, 02 Hz, 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 9, 28 (s, 1 H); 8-amino-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B00-X00-M03(C01)-D01] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,31 (s, 6 H) 2,64 (s, 2 H) 4,31 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 6, 61 (s, 2 H) 8,18 (s, 1 H) .
Exemplo 18 8-{[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,5,5-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B13-X00-M02(C01)-D01]
Uma solução de 6-(hidroximetileno)-1,5,5-trimetil-7-oxo-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (400 mg, 1,44 mmol) e N-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-guanidina (424 mg, 1,58 mmol) em dimetilformamida 155 anidra (5 mL) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida em salmoura (50 mL) e extraida com acetato de etilo (50 mL x 2) . Os extractos foram recolhidos, secos em Na2S04 e evaporados até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em silica-gel eluido com diclorometano/metanol 9:1 para dar o composto do titulo puro (240 mg, 33% de rendimento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 33 (m, 9 H) 2,27 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2, 92 (s, 2 H) 2,95 (t, J 4, 63 Hz, 4 H) 4, 31 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,39 (s, 3 H) 7,14 (d, J 8,78 Hz, 1 H) 7,52 (dd, , J 8,78 , 2,44 Hz, 1 H) 7,98 (d, J 2,44 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 9,63 (s, 1 H) .
Trabalhando de acordo com esta metodologia, e considerando que quando o derivado de guanidina é disponível como um sal, foram utilizadas quantidades estoiquiométricas de carbonato de potássio, os seguintes compostos foram preparados: 1,5,5-trimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B12-X00-M02(C01)-D01] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (m, 9 H) 2,27 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2,86 (t, J 4,51 Hz, 4 H) 2,93 (s, 2 H) 4,32 (q, J 7,15 Hz, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 7,54 (d, J 8,66 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J 8,78, 2,56 Hz, 1 H) 8,09 (d, J 2,44 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 9,81 (s, 1 H); 156 8-anilino-l,5,5-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B04-X00-M02(C01)-D01] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (m, 9 H) 2,93 (s, 2 H) 4,31 (q, J 7,15 Hz, 2 H) 4,38 (s, 3 H) 6,98 (tt, J 7,36, 1,07, 1,04 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J 8,47, 7,50 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J 8, 60, 1,04 Hz, 2 H) 8,53 (s, 1 H) 9,57 (s, 1 H) ; 1.5.5- trimetil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-fenil]amino}- 4.5- di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B10-X00-M02(C01)-D0 1] 2H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1, 30 (s, 6 H) 1,34 (t r J = 7, 07 Hz , 3 H) 2 ,25 (s, 3 H) 2, 48 (m, 4 H) 2, 91 (s, 2 H) 3, 09 (m , 4 H) 4, 31 (q, J = 7,19 Hz , 2 H) 4,35 (s, 3 H) 6 ,92 (d , J = 9,29 Hz, 2 H) 7,52 (d, J = 9,29 Hz, 2 H) 8, 46 (s , 1 H) 9,30 (s, 1 H) r 1,5,5-trimetil-8-amino-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B00-X00-M02(C01)-D01] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (s, 6 H) 1,32 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 2,86 (s, 2 H) 4,30 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,35 (s, 3 H) 6,61 (s, 2 H) 8,29 (s, 1 H) .
Exemplo 19 8-(l-acetil-piperidin-4-il)amino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazo-lina-3-carboxilato de etilo [B91-X00-M00 (C01)-D01] 157
A uma suspensão de 5,187 g (19 mmoles) de 8-amino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo em dimetil-formamida seca (120 mL), foram adicionados l-acetil-4-piperidona (4,7 mL, 38 mmoles), CF3COOH (10 mL, 128 mmoles) e NaBH(OAc)3 (8,862g, 42 mmoles) . Após 18 horas, adicionou-se gota a gota NaOH a 0,33N (800 mL, 264 mmoles) à mistura. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em forno até secura para dar 5,3 g (70% de rendimento) do composto do titulo. RMN (400 MHz, DMSO-de ) δ ppm 1,34 (t , J 7,07 Hz, 3 H) 1, 47 (m , 2 H) 1,95 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,73 (m, 1 H) 2, 77 (m , 2 H) 3,17 (m, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 3, 95 (m, 1 H) 4, 30 (q» . J 7,07 Hz, 2 H) 4 ,31 (m, 1 H) 4, 33 (s, 3 H) 7, 14 (m, 1 H)8,24(s, 1 H)
Trabalhando de acordo com o método acima, os seguintes compostos foram preparados:
Tabela VIII B73-X00-M00 (C01)-D01 XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,32 (t, J 7,13 Hz, 3 H) 1,54 (m, 4 Η) 1, 70 (m, 2 H) 1,94 (m, 2 H) 2,77 (m, 2 H) 2, 94 (t, J 7, 74 Hz, 2 H) 4,17 (m, 1 H) 4,30 (q, J 7,07 Hz , 2 H) 4,35 (s, 3 H) 7,11 (d, J 6, 34 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 158 H) Β89-Χ00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, J 7,07 MOO (COl)- Hz, 3 H) 1,32 (t, J 7,13 Hz, 3 H) 1,41 (m, 2 DO 1 H) 1,92 (dd, J 12, 62, 2, 99 Hz, 2 H) 2,89 (m, 6 H) 3,94 (m, 3 H) 4,05 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,30 (q, J 7,19 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 7,13 (d, J5,85 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) B27-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 08-1,37 (m, 5 MOO (COl)- H) 1,32 (t, J=7, 07 Hz, 3 H) 1,53 -1, 99 (m, 5 DO 1 H) 2,76 (t, J=7, 62 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 3, 62 - 3,77 (m, 1 H) 4,30 (q, J=7,15 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 6,98 (d, J=5,37 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) B90-X00- 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J=7,07 MOO(COl)- Hz, 3 H) 1,54 (m, 2 H) 1,89 (d, J=12,80 Hz, 2 DO 1 H) 1,96 (m, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,77 (m, 4 H) 2,94 (t, J=7,7 4 Hz, 2 H) 3,66 (m, 1 H) 4,30 (q, J=7, 19 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 7,03 (d, J=6,46 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) B94-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J=7,2 MOO (COl)- Hz, 3 H) ; 1,58 (m, 2 H) ; 1,98 (m, 2 H) ; 2,75 DO 1 (m, 2 H) ; 2,92 (m, 2 H) ; 3,30 (m, 2 H) ; 3,59 (m, 2 H) ; 3,72 (m, 1 H) ; 4,26 (s, 3 H) ; 4,29 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 7,13 (d, J=7,2 Hz, 1 H) ; 7,68 (m, 2 H) ; 7,75 (m, 1 H) ; 7,78 (m, 2 H) ; 8,20 (s, 1 H) BI 0 0-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J=7,2 MOO(COl )- Hz, 3 H) ; 1,45 (m, 2 H) ; 1,90 (m, 2 H) ; 2,19 DO 1 (m, 3 H); 2,31 (m, 4 H); 2,7 7 (m, 2 H); 2,8 7 (m, 2 H) , 2,94 (m, 2 H) ; 3,15(m, 4 H) ; 3,60 (m, 2 159
H) ; 3,87 4,33 (s, (m, 1 H) ; 4,30 (q, J=7,2 Hz, 2 H) ; 3 H), 7,13 (bs, 1 H); 8,23 (s, 1 H) Β73-Χ00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10-1,24 (m, 4 MOO (CO9) - H) 1,34 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,40 -1, 62 (m, 4 DO 1 H) 2,83 (t, J=7, 62 Hz, 2 H) 3,03 (t, J=7,44 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 3, 85 - 3, 87 (m, 1 H) 4,34 (q, J=7, 15 Hz, 2 H) 6,94 (s, 1 H) 7,05 (d, J=8, 90 Hz, 2 H) 7,46 (d, J=9,02 Hz, 2 H) 8 ,18 (s, 1 H) B73-X00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 06-1, 67 (m, 8 MOO(CIO)- H) 1,34 (t, J=7, 13 Hz, 3 H) 2,85 (t, J=7,68 DO 1 Hz, 2 H) 3,03 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 3,28 - 3,44 (m, 1 H) 4,35 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 6,93 (s, 1 H) 7,82 (d, J=8,7 8 Hz, 2 H) 8,04 (d, J=8,66 Hz, 2 H) 8,22 (s, 1 H) B73-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05-1,54 (m, 8 MOO(CO 8)- H) 1,34 (t, J=7, 13 Hz, 3 H) 2,85 (t, J=7,62 DO 1 Hz, 2 H) 3,03 (t, J=7,4 4 Hz, 2 H) 3,25 - 3,42 (m, 1 H) 4,30 - 4,41 (m, J=7, 07, 7,07, 7,07 Hz, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,48 (s, 2 H) 7,79 (d, J=8 ,78 Hz, 2 H) 7,95 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 8,22 (s, 1 H) B73-X00- MOO(Cll)- DO 1 B73-X00- MOO-(Cl 9)- DO 1 B91-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, 3 H, J MOO (Cl 9)- = 7 , 08) 2,04 (s, 3 H) 2,75 e 2,94 (2t, 4 H, J 160 DO 1 =7,32) 4,31 (q, 2 H, J = 7,08) 8,26 (s, 1 H) B73-X00-MOO (C20)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 -1,35 (m, 3 H) 1,50 -1, 63 (m, 4 H) 1,66 -2,17 (m, 8 H) 2,72-2,86 (m, 1 H) 2,76-2,81 (m, 2 H) 2,94 (t, J=7, 7 4 Hz, 2 H) 3, 11 -3,27 (m, 1 H) 3,86 - 3,97 (m, I H) 4,12 - 4,23 (m, 1 H) 4,30 (q, J=7,15 Hz, 2 H) 4,34 -4,44 (m, 1 H) 5,82 - 5,98 (m, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) B73-X00-MOO (C22)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,32 (t, 3H, J=7, 07) 2,09 (s, 3H) 2,94 e 2,76 (2t, 4H, J=7,68) 3,18 (m, 1H) 4,02 (m, 1H) 4,18 (m, 1H) 4,30 (q, 2H, J=7,07 Hz) 4,56 (m, 1H) 5,88 (m, 1H) 7,13 (bs, 1H) 8,24(s, 1H) B91-X00-MOO (C22)-DO 1 B73-X00-MOO(C023)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,65 (m, 6 H) 1,94 (m, 2 H) 2,32 (s, 6 H) 2,73 (m, 2 H) 2,95 (t, J 7,62 Hz, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 4,17 (m, 1 H) 4,31 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,61 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) B73-X00-MOO(C024)-DO 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,65 (m, 6 H) 1,94 (m, 2 H) 2,29 (s, 6 H) 2,50 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 2,95 (t, J 7,62 Hz, 2 H) 4,17 (m, 1 H) 4,31 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,54 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) B95-X00-MOO (COl)-DO 1 B91-X00- XH RMN (400 MHz), DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 6 H) 161 MO3 (COl)- 1,32 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,49 (m, 2 H) 1,96 (m, DO 1 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,65 (s, 2 H) 2,76 (m, 1 H) 3.16 (m, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 3,95 (m, 1 H) 4,30 (m, 1 H) 4,31 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) B89-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (t, J=7,07 MO3 (COl)- Hz, 3 H) 1,33 (s, 6 H) 1,35 (t, J=7,14 Hz, 3 DO 1 H) 1,43 (m, 2 H) 1,95 (dd, J=12,43, 2,54 Hz, 2 H) 2,67 (s, 2 H) 2,98 (m, 2 H) 3,92 (m, 1 H) 3,99 (m, 2 H) 4,08 (q, J=7,00 Hz, 2 H) 4,33 (q, J=7, 10 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3H) 7,17(s, 1 H) 8,25 (s, 1 B73-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 6 H) M03(COl)- 1,32 (t, J=7,13 Hz, 3 H) 1,55 (m, 4 H) DO 1 1,70 (m,2H) 1,94(m,2H)2,64 (s,2H)4,17 (m, 1 H) 4,31 (q, J=7, 11 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 7,12 (d, J=7,19 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) B92-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J=7,07 M03 (COl)- Hz, 3 H) 1,31 (s, 6 H) 1,46 (m, 2 H) DO 1 1,96(m,2H)2,65(s,2H)3,18(m,2H)3,62(m, 1 H)4,01 (m, 1 H)4,31 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 4,40 (m, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,34 - 7,49 (m, 5 H) 8,23 (s, 1 H) B93-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (s, 6 H) M03(COl)- 1,31 (t, J=7, 19 Hz, 3 H) 1,59 (m, 2 H) 2,01 DO 1 (m, 2 H) 2,89 (s, 3 H) 2,90 (m, 2 H) 3,56 (m, 2 H) 3,87 (m, 1 H) 4,30 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 8,24 (s, 1 H) B94-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (s, 6 H) M03(COl)- 1,31 (t, J=7, 19 Hz, 3 H) 1,59 (m, 2 H) 1,99 162 DO 1 (m, 2 H) 2, 56 (m, 2 H) 2 , 63 (s, 2 H) 3,59 (m, 2 H) 3,73 (m , i H) 4 , 25 (s, 3 H) 4,30 (q, J=7, 03 Hz, 2 H) 7, 14 (d, J= 6, 83 Hz, 1 H) 7 , 68 (m, 2 H) 7, 73 (m, 1 H) 7 ,77 (m, 2H) 8,19( s , i H) B91-X00- RMN (400 MHz) , DMSO- d6 δ ppm 1,37 (m, 2 H) M05 1,89 (m, 2 H) 2,02 ( s, 3 H) 2,75 (m, 1 H) 2 ,93 (m, 2 H) 3, 17 (m, 1 H) 3 , 64 (m, 2 H) 3, 81 (m, 1 H) 4,01 ( m, 1 H) 4 ,26 m, 1 H) 4,36 (m, 2 H) 6, 54 (bs, 1 H) 7,1 7 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H)
Exemplo 20 8-metóxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4, 3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B67-X03-M00(C01)-D01]
2,0 g (7,2 mmoles) de 6-[(dimetilamino)metileno]-l-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo foram dissolvidos em 200 mL de acetonitrilo e adicionaram-se 17,4 g (70,6 mmoles) de sulfato de metilisoureia e 10,0 g (72,4 mmoles) de carbonato de potássio. A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 16 horas. 0 solvente foi então evaporado, o residuo redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada. Depois uma cromatografia numa coluna de silica-gel (eluente diclorometano) 1,7 g do produto foram obtidos (86% de rendimento). 163 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,98 (m, 4 H) 3,97 (s, 3 H) 4,31 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 8,54 (s, 1 H) .
Exemplo 21 8-hidroxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [BOO-X03-MOO(C01)-D01]
1,5 g (5,2 mmoles) de 8-metóxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo foram dissolvidos em 90 mL de acetonitrilo e 1,6 g (10,6 mmoles) de iodeto de sódio e 1,5 mL de cloreto de trimetilsililo foram adicionados. Após um dia sob agitação e atmosfera de azoto à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, o resíduo re-dissolvido com uma mistura de diclorometano/metanol 4/1 e lavado com uma solução aquosa saturada de Na2S203. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada até secura. O resíduo foi cristalizado de metanol conduzindo a 1,1 g do composto do título (78% de rendimento). 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,84 (m, 4 H) 4,31 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,29 (s, 3 H) 7,87 (s, 1 H) 11,70 (s, 1 H).
Exemplo 22 164 l-metil-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B66-X03- M00 (C01)-DO 1]
0,60 g (2,19 mmoles) de 8-hidroxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo e 0,31 mL (2,19 mmoles) de trietilamina foram dissolvidos em 60 mL de diclorometano e agitado durante 5 horas a -78°C; então, 0,72 mL (2,19 mmoles) de anidrido triflico foram adicionados. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e deixou-se chegar à temperatura ambiente, lavada com NaHCCb aquoso, seca sobre Na2S04 e evaporada até secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico/acetona e o produto recolhido por filtração dando 0,60 g (67% de rendimento) do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J 7,13 Hz, 3 H) 3,09 (s, 4 H) 4,28 (s, 3 H) 4,32 (q, J 7,11 Hz, 2 H) 8,86 (s, 1 H) .
Exemplo 23 8-{[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B97-X00-M00(C01)-D01] 165
MeO
COOEí
COOEt / h-h
Dissolveu-se 1,5 g /5,2 mol) de etil-8 metoxi-4,5-di-hidro-ΙΗ-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo em 90 mL de acetonitriolo e 1,6 g (10,6 mmol) de iodeto de sódio e adicionou-se 1,5 mL de cloreto de trimetilsililo. Após um dia sob agitação e atmosfera de azoto à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, o residio foi de novo dissovido com uma mistura de diclroometano/metanol 4/1 e lavado com uma solução aquosa saturada de Na2S2C>3. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e avaporada até à secura. O residuo cristalizou de metanol conduzindo a 1,1 g do composto do titulo (rendimento de 78%). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,84 (m, 4 H) 4,31 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,29 (s, 3 H) 7,87 (s, 1 H) 11,70 (s, 1 H).
Exemplo 22 l-metil-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B66-X03-M00 (C01)-D01]
166 0,60 g (2,19 mmoles) de 8-hidroxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3—h]quinazolina-3-carboxilato de etilo e 0,31 mL (2,19 mmoles) de trietilamina foram dissolvidos em 60 mL de diclorometano e agitado durante 5 horas a -78°C; então, 0,72 mL (2,19 mmoles) de anidrido tríflico foram adicionados. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e deixou-se chegar à temperatura ambiente, lavada com NaHC03 aquoso, seca sobre Na2S04 e evaporada até secura. O residuo foi triturado com éter dietilico/acetona e o produto recolhido por filtração dando 0,60 g (67% de rendimento) do composto do titulo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J 7,13 Hz, 3 H) 3,09 (s, 4 H) 4,28 (s, 3 H) 4,32 (q, J 7,11 Hz, 2 H) 8,86 (s, 1 H) .
Exemplo 23 8-{[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino}-1-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B97-X00-M00(C01)-D01]
y / A uma solução de 1,5 g (3,7 mmoles) de l-metil-8-{ [ (trifluorometil)sulfonil]óxi}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo em 150 mL de dioxano anidro, adicionou-se 756 mg (4,1 mmoles) de 3- 167 aminopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi então removido sob pressão reduzida, o resíduo redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 1,2 g (88% de rendimento) do composto do titulo foi recolhido por filtração após trituração com éter dietilico. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,38 - 1,44 (m, 9 H) 1,81 - 1,99 (m, 1 H) 2,09-2 , 23 (m, 1 H) 2,79 (t, J = 7, 68 Hz, 2 H) 2,95 (t, J = 7,80 Hz, 2 H) 3,13 - 3,66 (m, 4 H) 4,30 (q, J = 7, 07 Hz, 2 H) 4, 32 - 4,41 (m, 1 H) 4, 34 (s, 3 H) 7, 40 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H)
Analogamente, mas empregando o derivado amino apropriado, os seguintes compostos foram preparados: 8-[(l-benzilpirrolidin-3-il)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B98-X00-M00(C01)-D01] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, 3 H, J 7,07 Hz) 2,21 e 1,79 (2 m, 2 H) 2,51 e 2,69 (2 m, 4 H) 2,93 e 2,74 (2 t, 4 H, J 7,68 Hz) 4,30 (m, 5 H) 7,33 (m, 6 H) 8,23 (s, 1 H) .
Exemplo 24 8-amino-l-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B00-X00-M00(C01)-D03] 168
Dissolveu-se 2,5 g de 8-amino-l-metil-lH-pirazol[4,3- h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (9,16 mmoles) numa mistura de 40 mL de metanol, 40 mL de dimetilformamida e 50 mL de NH40H a 30%. A mistura foi mantida a 65°C sob agitação durante um dia. 0 solvente foi então evaporado até secura, o residuo redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada. O produto em bruto foi triturado com éter dietilico e o produto recolhido por filtração (50% de rendimento). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,68 e 2,90 (2 m, 4 H) 4,28 (s, 3 H) 6,50 (bs, 2 H) 7,13 - 7,42 (bs, 2 H) 8,15 (s, 1 H) .
Trabalhando de acordo com este método, os seguintes compostos foram preparados:
Tabela IX B04-X00-M00(C01)-D03 2H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,79 (m, 2 H) 2,96 (m, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 6,94 (m, 1 H) 7,22 (bs, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,68 (m, 2 H) 8,88 (s, 1 H) 9,48 (bs, 1 H) . B06-X00- 2H RMN (400 MHz, DMSO-dg)) δ ppm 2,81 (m, 2 H) M00(C01)-D0 3 2,97 (m, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 6,97 (m, 1 H) 7,29 (m, 1 H) 7,44 (bs, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 7,98 (m, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 9,7a3 (bs, 1 H) . 169 Β0 7-XO 0-MOO(C01)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,81 (t, J 7,68 Hz, 2 H) 2,98 (t, J 7,74 Hz, 2 H) 4,30 (s, 3 H) 7,24 (s, 1 H) 7,26 (dd, J8,66, 0,85 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,51 (t, J 7,93 Hz, 1 H) 7,90 (d, J 8,05 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 9,87 (s, 1 H) BO 8-XO 0-MOO(C01)-DO 3 B09-X00-MOO(C01)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) ) δ ppm 2,73 (m, 2 H) 2,97 (m, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 6,58 (m, 1 H) 7,00-7,40 (3m, 4 H) 8,37 (s, 1 H) 9,32 (bs, 1 H) . BI 0-XO 0-MOO(C01)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,64 (s, 3 H) 2,76 (m, 2 H) 2,95 (m, 2 H) 4,29 (s, 3 H) 6,92 (m, 2 H) 7,23 (bs, 1 H) 7,41 (bs, 1 H) 7,54 (m, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 9,27 (bs, 1 H). B36-X00-MOO(C01)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,76 (m, 2 H) 2,95 (m, 2 H) 4,28 (s, 3 H) 5,95 (s, 2 H) 6,84 (m, 1 H) 7,06 (m, 1 H) 7,34 (m, 1 H) 7,22 (bs, 1 H) 7,42 (bs, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,34 (bs, 1 H) . BO 4-XO 0-MOO(C02)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1,77 (s, 9H) 2,72 (m, 2 H) 2,96 (m, 2 H) 7,02 (m, 1 H) 7,20-7,40 (m, 3 H) 7,65 (m, 1 H) 7,67 (m, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 9,21 (bs, 1 H) . B04-X00-MOO(C04)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,78 (t, J 7,68 Hz, 2 H) 2,96 (t, J 7,74 Hz, 2 H) 3,83 (q, J 5,69 Hz, 2 H) 4,78 (t, J 5,49 Hz, 1 H) 4,84 (t, J 5,79 Hz, 2 H) 6,94 (t, J 7,38 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 170 7,67 (d, J 7,68 Hz, 2 H) 8,37 (s, 1 H) 9,42 (s, 1 H) Β04-Χ00-MOO(C 0 7)-D03 ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,98 (m, 4 H) 5,47 (s, 2 H) 6,97 (t, J 7,32 Hz, 1 H) 7,31 (t, 4 H) 7,49 (s, 1 H) 7,65 (t, J 7,68 Hz, 3 H) 8,41 (s, 1 H) 9,48 (s, 1 H) BO 4-XO 0-MOO(CO 8)-DO 3 B04-X00-MOO(CO 9)-DO3 BO 4-XO 0-MOO(CIO)-DO 3 BO 4-XO 0-MOO(C05)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,86 (m, 2 H) 2,92 (m, 2 H) 5,44 (q, J 9,02, 2 H) 6,90 (m, 1 H) 7,24 (m, 2 H) 7,80 (m, 3 H) 7,93 (bs, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 9,72 (bs, 1 H). BO 4-XO 0-MO 4(C05)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,83 (m, 2 H) 3,00 (m, 2 H) 5,75 (q; J 8,90 Hz, 2 H) 6,97 (m, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,40 (bs, 1 H) 7,56 (m, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9,56 (bs, 1 H) BO 4-XO 0-MOO(Cll)-DO 3 BO 4-XO 0-MOO(COO)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,86 (m, 2 H) 3,03 (m, 2 H) 6,95 (m, 1 H) 7,30 (m, 3 H) 7,51 (bs, 1 H) 7,89 (m, 2 H) 8,40 (s, 1 H) 9,45 (bs, 1 H) 14,03 (bs, 1 H) . B12-XOO-MOO(COl)-DO 3 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2,90 (m, 8 H) 4,33 (s, 3 H) 7,27 (s, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,53 (d, J 8,78 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J 8, 90,2,44 Hz, 1 H) 8,08 (d, 171 J2,56 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 9,76 (s, 1 H) Β13-Χ00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,26 (s, 3 H) MOO(COl)-D03 2,52 (m, 4 H) 2,92 (m, 8 H) 4,35 (s, 3 H) 7,14 (d, J 8,78 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7 ,47 (s, 1 H) 7,53 (dd, J=8,78, 2,44 Hz, 1 H) 7, 97 (d, J=2,56 Hz , I H) 8,42 (s, 1 H) 9, 58 (s , 1 H) B27-XOO- MOO(C03)-DO 3 B27-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 0,79 (s, 3 H) MO 4(C03)-DO 3 1,64 (m, 2 H) 4,85 (m, 2 H) 6, 67 (m, 1 H) 7,16-7,24 (m, 3 H) 7,25-7,42 (2 bs, 2 H) 9,25 (bs, 1 H) . BO 4-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1,92 (dd, MOO(C21)-D03 J=ll,58, 4,15 Hz, 2 H) 2,01 - 2, 10 (m, 2H)2,12-2 ,23(m,2H)2,80(t, J=7,5 6Hz, 2H)2,8 8(d,J=ll,10Hz,2H)2,98 (t, J= = 7,50 Hz, 2 H) 3,52 (s, 2 H) 5,48 - 5, 61 (m, 1 H) 6,99 - 7, 07 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7, 27 - 7,39 (m, 7 H) 7,43 (s, 1 H) 7,60 (dd, J=8 ,54, 1,10 Hz, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 9,43 (s, 1 H) BO 0-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1, 94 (d, MOO(C21)-DO 3 J=11,95 Hz, 2 H) 2,10 - 2,33 (m, 4 H) 2,7C (t, J=7,7 4 Hz , 2 H) 2,93 (t, J=7,56 Hz, 4 H) 3,55 (s, 2 H) 5,41 - 5,69 (m, 1 H) 6, 51 (s, 2 H) 7,15 - 7, 43 (m, 7 H) 8,17 (s, 1 H) BIO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,51 (m, 4 H) MOO(Cl 9)-DO3 2,79 (m, 4 H) 3,13 (m, 4 H) 5,46 (m, 1 H) 6, 95 (m, 2 H) 7,38 (m, 2 H) 7,36 e 7,26 (2s, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 9, 12 (s, 1 H) . BO 4-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2, 83 (t, 172 MO4 (COl) -DO 3 J= 7,68 Hz, 2 H) 3,00 (t, J = 7, 62 Hz, 2 H) 4 ,34 (s , 3 H) 6,92 - 7,03 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7, 31 (dd, J=8,41 , 7,44 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7, 72 (dd, J=8, 60 , 0,91 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9, 51 (s, 1 H) B73 -xoo- XH RMN (4 00 MHz DMSO-d6) δ ppm 1 ,42 -1 ,78 MOO (C05) -DO 3 (m , 6 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 2 ,78 t, J = 7 ,74 Hz , 2 H) 2,98 (t , J=7,7 4 Hz, 2 H) 4, 02 - 4 ,20 (m , 1 H) 5,81 (q, J=8, 82 Hz, 2 H) 7,22 (d, J= 6,95 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 8, 25 (s, 1 H) B73 -xoo- XH RMN (4 00 MHz DMSO-de) δ ppm 1 ,41 -1 ,77 MOO (C04) -DO 3 (m , 6 H) 1,84 - 2,01 (m, 2 H) 2 ,73 (t, J = 7 ,74 Hz , 2 H) 2,95 (t, J=7,56 Hz, 2 H) 3, 85 (t, J= 6,10 Hz, 2 H) 4,09 - 4, 25 (m , i H) 4 7 3 - 4, 90 (m, 1 H) 4 ,82 (t, J= 6,16 Hz, 2 H) 7 ,04 (d , J=5,98 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7 ,43 (s 1 H) 8,20 (s, 1 H) B7 3 -xoo- XH RMN (4 00 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2, 71 e 2 , 94 MOO (C21) -D03 (2T, 4 H, J 7,80 Hz) 3,55 (s, 2 H) 4 , 15 (m , 1 H) 5,62 (m, 1 H) 7,25-7,36 (m, 5 H) 7, 23 e 7, 39 (2s, 2 H) 8 20 (s, 1 H). B97 -xoo- XH RMN (4 00 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1, 4 (s r 9H) MOO (COl) -DO 3 1, 8-2,2 (2m, 2 H) 2,75 e 2, 96 (2t, 4 H) 3 ,2- 3, 7 (m, 4 H) 4, 2-4,4 (m, 4 H) 7,38 (s, 1 H) 7, 24 e 7,44 (2s, 2 H) 8,25 (s, 1 H) . B98 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1, 6- -2,2 (m , 2 MOO (COl) -DO 3 H) 2,72 (m, 4 H) 2,94 (m, 4 H) 4,27 (s, 3 H) 4, 32 (m, 1 H) 7 , 33 (m, 6 H) 7 ,43 (2s, 2 H) 8, 21 (s, 1 H). 173 Β95-Χ00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1,02 (t, MOO (COl)-DO3 J=7,19 Hz, 3 H) 1,44 -1,58 (m, 2 H) 1,87 -1,94 (m, 2 H) 1,95 - 2,03 (m, 2 H) 2,35 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 2,73 (t, J=7,5 6 Hz, 2 H) 2,89 (d, J=11,71 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=7,62 Hz, 2 H) 3,59 - 3,78 (m, 1 H) 4,30 (s, 3 H) 7,00 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) B73-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,72 e 2,94 MOO(Cl 9)-DO3 (2t, 4 H, J 7,94 Hz) 4,20 (m, 1 H) 5,60 (m, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 1,10 e 7,35 (2s, 2 H) 8,21 (s, 1 H) . B91-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,04 (s, 3 H) MOO(Cl 9)-D03 2,28 (s, 3 H) 3,18 (m, 4 H) 4,30 (m, 4 H) 5,50 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,10 e 7,36 (2s, 2 H) 8,24 (s, 1 H). B91-X00- MOO(C22)-DO 3 B73-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 2,07 (s, 3H) MOO(C22)-D03 2,94 e 2,72 (2t, 4H, J=7,93) 4,18 (m, 1H) 5,83 (m, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,42 e 7,23 (2s, 2H) 8,22 (s, 1H B73-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1,48 -1,63 MOO(C20)-DO 3 (m, 4 H) 1,66-2,15 (m, 8 H) 2,66 -2,84 (m, 1 H) 2,72 (t, J=7, 62 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 3, 08 - 3,39 (m, 1 H) 3, 86 - 3, 97 (m, 1 H) 4,10 - 4,25 (m, 1 H) 4,31 - 4,42 (m, 1 H) 5,77 - 5, 95 (m, I H) 7,08 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) B73-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1,03 -1,64 174 MOO (Cl 6) -DO 3 (m, 8 H) 2,80 (t, J= = 7, 62 Hz, 2 H) 3, 03 (t, J=7, 62 Hz, 2 H) 3, 27 - 3,33 (m, 1 H) 6, 77 (s, 1 H) 7 , 33 (s, 1 H) 7, 44 - 7,57 (m, 5 H) 7 , 61 (s, 1 H) 8 ,17 (s , 1 H) B73 -xoo- ΧΗ RMN (400 MHz r DMSO-d6) ) δ ppm 1, 31 - 1 ,87 MOO (C17) -DO 3 (m, 8 H) 2,76 (t, J= = 7, 68 Hz, 2 H) 2, 99 (t, J=7, 62 Hz, 2 H) 3 , 99 (s, 1 H) 6, 07 (s r 2 H) 7,06 (d, J = 7, 44 Hz , 1 H) 7, 13 - 7,35 (ir , 6 H) 7,44 (s, 1 H) 8, 21 (s, 1 H) B73 -xoo- ΧΗ RMN (400 MHz r DMSO-de) ) δ ppm 1, 00 - 1 , 68 M00 (CO 9) -DO 3 (m, 8 H) 2,79 (t, J= = 7, 62 Hz, 2 H) 3, 02 (t, J=7, 62 Hz, 2 H) 3, 21 - 3,44 (m, 1 H) 3, 82 (s, 3 H) 6 ,79 (d, J= = 5, 85 Hz, 1 H) 7 ,04 (d, J= 9 , 02 Hz, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 7,46 (d , J=8, 90 Hz 2 H) 7 , 58 (s , i H) 8 16 (s, 1 H) B73-X00- ΧΗ RMN (400 MHz r DMSO-d6) ) δ ppm 1 , 05 - LO LO \—1 M00(CIO)-DO 3 (m , 8 H) 2,82 (t J= = 7, 62 Hz, 2 H) 3, 03 (t, J= 7, 68 Hz, 2 H) 3, 25 - 3,44 (m, 1 H) 6, 90 (s, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,84 (d, J= 8, 66 Hz, 2 H) 8, 03 (d, J= 8,78 Hz, 2 H) 8,21 (s , 1 H) B73-X00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de)) δ ppm 1, 06 -1,65 M00(Cll)-D0 3 (m, 8 H) 2, 82 (t, J=7,62 Hz, 2 H) 3,03 (t, J=7 , 68 Hz, 2 H) 3,13 - 3,62 (m , 1 H) 6,78 (s, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7, 58 (ddd, J=7,53, 4,85, 1, 04 Hz, 1 H)7,65(s, 1 H) 7,68 (dt, J=7, 93, 0,91 Hz, 1 H) 8,04-8,10 (m, 1 H)8,18 (s, 1 H) 8,57 (ddd, J=4,85, 1, 86, 0,85 Hz, 1 H) B73-X00- lH RMN (400 MHz, DMSO-de)) δ ppm 1,07 -1,55 175
Exemplo 25 l-metil-8-[(fenilacetil)amlno]-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B05-X01-M00(C01)-D03]
Colocou-se 0,40 g (1,47 mmol) de 8-amino-l-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida em suspensão em 20 mL de tetra-hidrofurano e 5 mL de piridina e 0,42 mL (3,22 mmoles) de cloreto de fenilacetila foram adicionados. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo redissolvido com diclorometano, lavado com NaHCC>3 aquoso e então com água. Após secagem sobre Na2S04 anidro o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente ciclohexano/acetona) dando 0,35 mg do composto do título (60% de rendimento). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2, 62 - 3, 02 (2 m, 4 H) 3,76 (m, 2 H) 4,3 (s, 3 H) 7, 00 - 7,50 (m, 7 H) 8,50 (s, 1 H) 10,80 (bs, 1 H) . 176
Trabalhando de acordo com este método, o seguinte composto foi preparado: 8-(benzoilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B04-X01-M00(C01)-D03] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,87 - 3, 04 (2 m, 4 H) 4,33 (s, 3 H) 7,20 - 7,46 (bs, 2 H) 7,47 - 7,53 (m, 3 H) 7,90 -8,00 (m, 2 H) 8,60 (s, 1 H) 10,97 (m, 1 H) .
Exemplo 26 8-[(aminocarbonil)amino]-1-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [BOO-X02-M00(COl)-D01]
Dissolveu-se 1,00 g (3,7 mmoles) de 8-amino-l-metil-lH-pirazol[4,3—h]quinazolina-3-carboxilato de etilo em 50 mL de piridina e adicionou-se 1 mL (8,0 mmoles) de isocianato de tricloroacetila. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com 50 mL de metanol. Após duas horas sob agitação o solvente foi removido, o resíduo redissolvido com diclorometano e lavado com uma solução diluída de hidrato de amónio. Após secagem sobre Na2SC>4 anidro a fase orgânica foi evaporada até à secura e o resíduo purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente diclorometano :acetona 4/1) conduzindo a 0,40 g (34% de rendmento) do composto do título. 177 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,8 -3,0 (2 m, 4 H) 4,19 - 4,34 (1 s e 1 q, J 7,07 Hz, 3 H) 7,04 (bs, 2 H) 8,44 (bs, 1 H) 9,91 (bs, 1 H) .
Exemplo 27 8-{[(etilamino)carbonil]amino}-l-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B03-X02-M00(C01)-D01]
A uma suspensão de 18 mg (0,44 mmol) de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (0,37 mmol) em dimetilformamida seca, uma solução de 100 mg de 8-amino-l-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (0,37 mmol) em 5 mL do mesmo solvente foi adicionada gota a gota a 0°C sob agitação. Após 5 minutos, 0,070 mL (0,88 mmol) de isocianato de etilo foi adicionado à mistura e deixou-se a reacção chegar à temperatura ambiente. Após 8 horas o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo re-dissolvido com diclorometano e lavado com água. Após secagem sobre Na2S04 o solvente foi removido e o produto purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente diclorometano/acetona) levando a 64 mg (50% de rendimento) do composto do título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 1,10 (t, J 7,20 Hz, 3 H) 1,29 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 2,76 - 3, 04 (2 m, 4 H) 3,12 (m, 2 H) 4,21 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 8,45 (m, 1 H) 8,71 (t, 1 H) 9,70 (bs, 1 H). 178
Exemplo 28 8-[(aminocarbonil)amino]-1-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B00-X02-M00(C01)-D03]
Uma suspensão de 0,20 g (0,63 mmol) de 8-[(aminocarbonil)amino]-1-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo em 15 mL de uma mistura de metanol/dimetilformamida/hidroxido de amónio a 30% 1/1/1 foi agitada num frasco fechado a 65°C durante 48 horas. O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida, o residuo redissolvido com uma mistura de diclorometano/metanol 9/1 e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e evaporada até secura. O produto foi purificado por cromatografia numa coluna de silica-gel (eluente diclorometano/acetona/metanol) originando 0,09 g (50% de rendimento) do composto do titulo. 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) , 5 ppm 2,91 - 3,09 (m, 4 H) 3,81 (s, 3 H) 6,47 (m, 3 H) 7,83 (bs, 2 H) 8,58 (m, 1 H) .
Trabalhando de acordo com o método acima, o seguinte composto foi preparado: 8-{[(etilamino)carbonil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B03-X02-M00(C01)-D03 ] 179 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (t, J 7,19 Hz, 3 H) 2,82 (t, J 7,62 Hz, 2 H) 2,97 (t, J 7,74 Hz, 2 H) 3,23 (m, 2 H) 4,28 (s, 3 H) 7,24 (s, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,75 (t, J 5,61 Hz, 1 H) 9,67 (s, 1 H) .
Exemplo 29 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo
A suspensão quente, bem agitada, de 8-amino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida de etilo (8,8 g, 0,032 mol) em dimetoxietano (1,2 L) mantida numa atmosfera inerte de árgon, adicionou-se sequencialmente iodeto de césio (9,13 g, 0,035 mol), iodo sublimado duas vezes (4,45 g, 0,018 mol), iodeto de cobre (2,01 g, 0,01 mol) e nitrito de isopentilo (7,00 mL, 6,14 g, 0,052 mol) . A mistura reaccional foi vigorosamente agitada a 65 - 70°C durante 18 horas. Após arrefecimento num banho de água gelada, o sólido foi filtrado e o filtrado foi diluído com diclorometano (2,0 L) , lavado com 30% de hidroxido de amónio (150 mL) , tiossulfato de sódio (300 mL) , salmoura e seco sobre Na2S04 anidro. Concentrando um volume a cerca de 100 mL de dimetoxietano, precipitou 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 180 produto em bruto; ele foi então filtrado e lavado com dimetoxietano.
Cromatografia "flash" em silica-gel (eluente: diclorometa-no/metanol 98:2) deu 5,69 g do composto do titulo. (46% de rendimento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) , 8 ppm 1,28 (t, J 7,07 Hz, 3 H)
2,81 - 3,07 (2 t, J 8,90 Hz, 4 H) 4,24 (s,3 H) 4,27 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 8,5 (bs, 1 H) .
Trabalhando de acordo com este método, os seguintes compostos foram preparados: 8-iodo-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 1,3 (s, 6 H) 2,8 (s, 2 H) 4,3 (s, 3 H) 4,3 (q, J 7,1 Hz, 2 H) 8,5 (s, 1 H) ; 8-iodo-l,5,5-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,32 (s, 6 H) 2,96 (s, 2 H) 4,31 (q, J= 7,07 Hz, 2 H) 4,28 (s, 3 H) 8,58 (s, 1 H); 1- (3,3-dimetilbutil)-8-iodo-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 2- (3,3-dimetilbutil)-8-iodo-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo. 181
Exemplo 30 8-(ciclopentilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h] quinazolina-3-carboxilato de etilo [B73-X00-M00(C01)-D01]
8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,3 mmol) e ciclopentilamina (0,65 mL, 6,5 mmo-les) foram aquecidos a 100°C sob azoto durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etilo/ciclo-hexano 70/30) para dar 0,24 g de 8-(ciclopentilamino)-1-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato (54% de rendimento). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (t, J 7,13 Hz, 3 H) 1,54 (m 4 H) 1,70 (m, 2 H) 1,94 (m, 2 H) 2,77 (m, 2 H) 2,94 (t, J 7,74 Hz, 2 H) 4,17 (m, 1 H) 4,30 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,35 (s, 3 H) 7,11 (d, J 6,34 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com este método, os seguintes compostos foram preparados: 8-{[1-(etoxicarbonil)piperidin-4-il]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato [B89-X00-M00 (C01)-D01] 182 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, J 7,07 Hz, 3 H) 1,32 (t, J 7,13 Hz, 3 H) 1,41 (m, 2 H) 1,92 (dd, J 12,62, 2,99 Hz, 2 H) 2,89 (m, 6 H) 3,94 (m, 3 H) 4,05 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,30 (q, J 7,19 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 7,13 (d, J 5,85 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) ; B27-X00-M00(C03)-DOÍ B27-X00-M04(C03)-DOÍ
Exemplo 31 8-(ciclopentilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de potássio [B73-X00-M00(C01 )-D02 ]
Colcou-se 8- (ciclopentilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quina-zolina-3-carboxilato de etilo (230 mg, 0,67 mmol) em suspensão em etanol anidro (5 mL) e tratou-se com uma solução de 1,5 M de hidroxido de potássio em etanol (1,33 mL, 3 eq.) à temperatura de refluxo durante 1,5 hora. Após arrefecimento em banho de gelo, o precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar o composto do titulo (193 mg, 82% de rendimento) como um sólido cristalino. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 (m, 6 H) 1,94 (m, 2 H) 2,67 (m, 2 H) 2,90 (m, 2 H) 4,16 (m, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 6,90 (d, J 6,83 Hz, 1 H) 8,12(s, 1 H) 183
Trabalhando de acordo com o método acima os seguintes compostos foram preparados:
Tabela X B89-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, J 7,07 MOO (C01) - Hz, 3 H) 1,41 (m, 2 H) 1,92 (dd, J 12,62, 2,99 D02 Hz, 2 H) 2,66 (m, 4 H) 2,91 (m, 2 H) 3,94 (m, 3 H) 4,04 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,18 (s, 3 H) 7,13 (d, 1 H, J 5,85 Hz, 2 H) 8,24 (s, 1 H), BO 4-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 - 2,98 MOO(C01)- (m, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,25 -7,30 (m, D02 1 H) 7, 66-7,71 (m, 1 H) BO 4-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,74 (t, J=7,62 M04(C01)- Hz, 2 H) 2,95 (t, J=7, 68 Hz, 2 H) 4,23 (s, 3 D02 H) 6,95 (tt, J=7,35, 1,13 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=8, 60, 7,38 Hz, 2 H) 7,73 (dd, J=8,72, 1,04 Hz, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 9,39 (s, 1 H) B91-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (m, 2 H) MOO (C01) - 1,92 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,67 (m, 1 H) 2,75 D02 (m, 1 H) 2,90 (m, 2 H) 3,16 (m, 1 H) 3,82 (m, 1 H) 3,94 (m, 1 H) 4,19 (s, 3 H) 4,28 (m, 1 H) 6, 94 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H) B94-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,57 (m, 2 H) MOO (C01)- 1,99 (m, 2 H) 2,55 (m, 2 H) 2,63 (m, 2 H) 2,88 D02 (m, 2 H) 3,58 (m, 2 H) 3,70 (m, 1 H) 4,11 (s, 3 H) 6,92 (d, J=6, 95 Hz, 1 H) 7,68 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 7,72 - 7,76 (m, 1 H) 7,76 - 7, 80 (m, 2 H) 8,09 (s, 1 H) B94-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (s, 6 H) M03(C01)- 1,59 (m, 2 H) 1,99 (m, 2 H) 2,56 (m, 2 H) 3,58 184 D02 (m, 2 H) 3,70 (m, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 6,93 (s, 1 H) 7,68 (m, 2 H) 7,77 (m, 3 H) 8,08 (m, 1 H) Β93-Χ00-ΜΟ 3(COl)-D02 8,18 (s, 1 H) Β73-Χ00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 -1, 99 (m, MOO(C04) - 8 H) 2,75 (t, J=7, 68 Hz, 2 H) 2,93 (t, J=7,50 D02 Hz, 2 H) 3,83 (t, 2 H) 4,10 - 4,22 (m, 1 H) 4,77 - 4, 87 (m, 3 H) 7,04 (d, J=5, 97 Hz, 1 H) B90-X00-MOO (COl) -D02 BOO-XOO-MOO(C21)-D02 8,21 (s, 1 H) 12,61 (s, 1 H) BO 4-XO 0- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,81 -1,90 (m, MOO(C21)- 2 H) 2,00 - 2,20 (m, 4 H) 2,72 (t, J=7,68 Hz, D02 2 H) 2,88 (d, J=10,00 Hz, 2 H) 2,94 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 3,53 (s, 2 H) 5,40 -5,54 (m, 1 H) 6, 96 - 7, 04 (m, 1 H) 7,21 - 7,39 (m, 5 H) 7,26 - 7,31 (m, 2 H) 7,62 (dd, J=8,54, 0, 98 Hz, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H) BIO-XOO-MOO(Cl 9)-D02 Exemplo 32 185 8-(ciclopentilamino)-lmetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolin-3-carboxamida [B73-X00-M00-(Col)-D03]
Uma suspensão de 8-(ciclopentilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-ΙΗ-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de potássio (180 mg, 0,51 mmol) em dimetilformamida anidra (3,0 mL) e tetra-hidrofurano anidro (3,0 mL) foi tratada com N-etil-N,N-di-isopropilamina (0,175 mL, 2 eq.) e cloridrato de carbodi-imida de N-etil-N',N'-di-isopropilo (EDCI) (195 mg, 2 eq) . A mistura foi então arrefecida a 0°C e tratada com 1H-1,2,3-benzotriazol-l-ato de amónio (137 mg, 2 eq) . Após 5 minutos, a reacção foi aquecida à temperatura ambiente e mantida a esta temperatura durante a noite. Mistura reaccional foi diluida com água e o precipitado resultante foi recolhido por filtração para dar o composto do titulo (143 mg, 90% de rendimento). 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1, 65 (m, 6 H) 1, 94 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 2,95 (t, J 7,62 Hz, 2 H) 4,17 (m, 1 H) 4,32 (s, 3 H) 7, 08 (d, J 6, 83 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7 ,43 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) Trabalhando de acordo com o método acima os seguintes compostos foram preparados:
Tabela XI B89-X00-M00(C 01)-D03 ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,2 0 186 B91-X00-M00(C01)-D03 B100-X00-M00(C01)-D03 di-cloridrato (t, J 7,07 Hz, 3 H) 1,41 (m, 2 H) 1,92 (dd, J 12, 62, 2, 99, 2 H) 2,74 (m, 2 H) 2,91 (m, 2 H) 2,95 (m, 4 H) 3,94 (m, 3 H) 4,04 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 4,30 (s, 3 H) 7,09 (bs, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H), ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (m, 2 H) 1,92 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) , 2,74 (m, 2 H) 2,76 (m, 1 H) 2,95 (m, 2 H) 3,16 (m, 1 H) 3,81 (m, 1 H) 3,94 (m, 1 H) 4,27 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 7,11 (d, J 6,83 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 -1,57 (m, 2 H) 1,95 (d, J=12,19 Hz, 2 H) 2,74 - 2,83 (m, 5 H) 2,89 - 3,53 (m, 10 H) 3,65 (dd, J=2,50, 7, 87 Hz, 4 H) 3, 96 (t, \—1 KO o \—1 II "D Hz r 1 H) 4 , 30 (s , 3 H) 7, 29 (s, 1 H) 7 ,47 (s, 1 H) 7, 64 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 10,39 (s, 1 H) B93-X00-M00(C01)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSOdg) δ ppm 1 , 60 (m , 2 H) 2, 01 (m, 2 H) 2 ,74 (m, 2 H) 2, 89 (m, 7H , ) 3,55 (m, 2 H, 3,86 (m, 1 H) 4, 31 (s , 3 H) 7 ,15 (bd, 1 H) 7, 24 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) B92-X00-M00(C01)-D03 cloridrato ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (s, 2 H) 1,99 (s, 2 H) 2,78 (t, J=7,56 Hz, 2 H) 2,98 (t, J=7,62 Hz, 2 187 Β95-Χ00-Μ00(C01)-D03 B73-X00-M00(COO)-D03 H) 3 ,01 - 3 ,76 (m, 3 H) 4 , 05 (m, 1 H) 4, 30 (s , 3 H) 4, 41 (m, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7, 40 (m, 2 H) 7,47 (m, 4 H) 7 , 60 (s í 1 H) 8, 25 (s , i H) XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 , 02 (t r J=7 ,19 Hz, 3 H) 1,52 (m, 2 H) 1, 90 (m , 2 H) 1, 98 (m, 2 H) 2,35 (q, J= 7, 07 Hz, 2 H) 2,73 (t, J=7 ,56 Hz , 2 H) 2 ,89 (d, J = 11 ,71 Hz, 2 H) 2, 94 (t, J= 7, 62 Hz, 2 H) 3 , 66 (m , 1 H) 4 , 30 (s r 3 H) 7,00 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7, 23 (s , 1 H) 7, 44 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 , 65 (m f 6 Η) 1, 94 (m, 2 H) 2 7 3 (m, 2 H) 2, 95 (t , J 7, 62 Hz, 2 H) 4,17(m, 1 H) 7, 08 (d , J 6, 83 Hz , 1 H) 7, 23 (s 1 H) 7 ,43 (s, 1 H) 8, 20 (s, 1 H) B91-X00-M00(COO)-D03 lH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,36 (m, 1 H);1,46(m, 1 H) ; 1, 90 (m, 1 Η) ; 1 , 96 (m, 1 H) ; 2 ,02 (s, 3 H) ; 2,74 (d, J=5 Hz, 3 H) ; 2, 74 (m, 2 H) ; 2,75 (m, 1 H) ; 2,95 (m, 2 H) ; 3,16 (m, 1 H) ; 3,82 (m, 1 H) ; 3, 95 (m, 1 H) ; 4,29 (m, 1 H) r 4,31 (s, 3 H) ; 7,11 (bs, 1 H) ; 8, 05 (q, J=4,5 Hz, 1 H) ; 8,23 (s, 1 H) B94-X00-M00(C01)-D03 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 -1,68 (m, 2 H) 1, 92 - 2,05 (m, 2 H) 2,52 - 2, 62 (m, 2 H) 2,71 (t, J=7,62 188
Hz, 2 H) 3,63 (m, 4,24 (s, H) 7,23 7,70 (m, 7,76 - 7, 2, 2 3 (s, 2 80 89 - 2, 98 (m, 2 H) 3,53 -H) 3, 65 - 3,79 (m, 1 H) H) 7,10 (d, J=7,32 Hz, 1 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,65 -H) 7,72 - 7,78 (m, 1 H) (m, 2 H) 8,19 (s, 1 H) Β73-Χ00-Μ00(C023)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1, 65 (m, 6 H) 1, 94 (m, 2 H) 2,32 (s, 6 H) 2,73 (m, 2 H) 2,95 (t, J 7, 62 Hz, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 4,17 (m, 1 H) 4, 61 (m, 2 H) 7 , 08 (d, J 6,83 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) Β73-Χ00-Μ00(C 0 2 4)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 65 (m, 6 H) 1, 94 (m, 2 H) 2,29 (s, 6 H) 2,50 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 2,95 (t, J 7,62 Hz, 2 H) 4,17 (m, 1 H) 4,54 (m, 2 H) 1 , 08 (d, J 6,83 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) B79-X00-M00(C01)-D04 XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1, 65 - 1,82 (m, 2 H) 2,05 - 2,16 (m, 2 H) 2,75 (d, J=4,7 6 Hz, 3 H) 2,75 - 2,80 (m, 2 H) 2,97 (t, J= 7,68 Hz, 2 H) 3,01 - 3,09 (m, 2 H) 3, 27 - 3,49 (m, 2 H) 3 ,93 - 4,10 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 7,59 (s, 1 H) 8,07 (q, J=4,4 7 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8, 44 - 8, 63 (m, 1 H) 8 , 69 - 8,90 (m, 1 H) 189 Β90-Χ00-Μ00(C01)-D04 B90-X00-M00(COl)-D27 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48- 1, 62 (m, 2 H) 1, 90 (d, J= 13, 05 Hz , 2 H) 2, 00 - 2 , 08 (m, 2 H) 2, 21 (s, 3 H) 2, 70 - 2 ,76 (m í 2 H) 2 ,74 (d , J=4 ,76 Hz , 2 H) 2 ,78 - 2 ,84 (m, 2 H) 2 , 95 (t , J = 7,56 Hz, 2 H) 3, 62 - 3, 75 (m , 1 H) 4, 31 (s, 3 H) 7 ,01 (d, J= 7, 68 Hz, 1 H) 8,06 (q, J = 4 ,59 Hz, 1 H) 8 ,21 (s , i H) XH RMN (400 MHz, DMSO-d δ) δ ppm 2, 68- 2, 82 (m, 4 H) 2, 73 e 2 95 (21, 4 H J 7, 44 Hz) 3, 67 (m , 1 H) 4, 30 (s, 3 H) 7, 01 (bs , 1 H) E 5,11 (d , 1 H , J 4 ,51 Hz) 8 ,21 (s 1 H) B89-X00-M00(COl)-D04 XH RMN (400 MHz, DMSO-d δ) δ ppm 1 ,20 (t , J = 7,07 Hz, 3 Η) 1 ,41 (m, 2 H) 1, 92 dd, J= =12,68, 2, 68 Hz, 2 H) 2 ,70 -2 ,79 (m, 5 H) 2, 95 (t, J= 7,68 Hz 4 H) 3, 84 - 3, 99 (m, 3 H) 4, 05 (q, J= 7,07 Hz, 2 H) 4,30 (s, 3 H) 7 ,09 (d , J= = 5, 98 Hz, 1 H) 8, 06 (q, J= = 4 ,39 Hz , 1 H) 8,22 (s, 1 H) B91-X00-M00(COl)-D04 B73-X00-M00(COl)-D04 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (m, 2 H) 1,94 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) , 2,74 (m, 5 H) 2,96 (m, 2 H) 3,16 (m, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 3,94 (m, 1 H) 4,27 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 7,11 (d, J 6,83 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 190 cloridrato (m, 4 H) 1,73 (m, 2 H) 1, 97 (m, 2 H) 2,75 (d, J=4,7 6 Hz, 3 H) 2,79 (t, J=7,62 Hz , 2 H) 2,99 (t, J=7 , 68 Hz , 2 Η) 4,21 (s, 1 Η) 4,32 (s, 3 Η) 7,68 - 7,92 (m, 1 Η) 8,12 (q, J=4,39 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) B100-X00-M00(C01 )-D04 lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43- 1,51 (m, 2 Η) 1, 91 (dd, J=12,68, 3, . 17 Hz, 2 H) 2,21 (e d 3 H) 2,33 (s, 4 H) 2,71 - 2 ,76 (m, 2 H) 2 ,75 (d, J: = 4, .76 Hz, 3 H) 2,82 - 2 , 91 (m, 2 H) 2, . 95 (t, J= = 7, ' 62 Hz, 2 H) 3,12 - 3,18 (m, 4 H) 3, 60 (dt, J= 13, 32, 3,34 Hz, 2 H) 3, 80 - 3,95 (m, 1 H) 4,30 (s, 3 H) 7,09 (s, 1 H) 8 ,06 (q, J=4,63 Hz, 1 H) 8,: 22 (s, 1 H) B92-X00-M00(C01)-D04 hydrochloride XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (s, 2 H) 1,99 (s, 2 H) 2,75 (d, B93-X00-M00(C01)-D04 J=4, 7 6 Hz, 3 H) 2,78 (m, 2 H) 2 , 98 (t, J=7, 68 Hz, 2 H) 3,06 - - 3 ,79 (m , 3 H) 4 , 05 (m, 1 H) 4,30 (s , 3 H) 4 ,41 (m, 1 H) 7, 37 - 7,43 (m, 2 H) 7 ,45 - 7,49 (m, 3 H) 7, 60 (s, 1 H) 8,10 (q, J=4, 63 Hz, 1 H) 8 ,25 (s, 1 H) XH RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 1 60 (m, 2 H) 2, 01 (m 2 H) 2, 74 (m, 5 H) 2,89 (m, 3 H, ) 2, 95 (m, 4 H) 3,56 (m, 2 H, ) 3 ,86 (m r 1 H) 4,31 (s, 3 H) 7,15 (bd , i H) 8, 05 (m, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 191 Β96-Χ00-Μ00(C01)-D04 B94-X00-M00(COl)-D04 XH RMN (400 MHz, DMSO-d e) δ ppm 1 ,34 - 1, 46 (m, 2 H) 1 ,42 (s , 9 Η) 1 84 - 1, 94 (m, 2 H) 2 ,71 - 2,77 (m, 2 H) 2, 75 (d, J= = 4,76 Hz, 3 H) 2, 93 (m, 4 H) 3 , 94(m, 3 H) 4,30 (s, 3 H) 7, 09 (d r J=4, 15 Hz r 1 H) 8,07 (m, 1 H) 8, 22 (s, 1 H) XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 60 (m r 2 H) 1 , 98 (m, 2 H) 2 , 53 - 2, 61 (m r 2 H) 2 , 67 - 2,77 (m, 2 H) 2, 74 (d r J=4, 76 Hz r 3 H) 2, 93 (m, 2 H) 3, 58 (d, J= 13, 90 Hz, 2 H) 3,72 (m, 1 H) 4 ,24 (s, 3 H) 7,10 (d, J=7,0 7 Hz, 1 H) 7, 64 - 7, 71 (m, 2 H) 7,72 - 7, 77 (m r 1 H) 7 ,76 - 7,80 (m, 2 H) 8, 04 (q, J=4,59 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) B73-X00-M00(COl ) -D2 6 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 di- cloridrato (m, 4 H) 1,72 (m, 2 H) 1, 97 (m, 2 H) 2,79 (m, 2 H) 2, 86 (m, 11 H) 3,01 (m, 2 H) 3, 81 (s, 1 H) 4,03 (s , 1 H) 4 ,21 (m, 1 H) 4,33 (m, 3 H) 7, 70 (m, 1 H) 8,25 (s, 1 H) B73 -X00-M00(COl) -Dl0 XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1 , 58 di- cloridrato (m, 4 H) 1,72 (m, 2 H) 1, 96 (m, 2 H) 2,79 (m, 2 H) 2,82 (d, J=2 ,2 Hz, 3 H) 2,87 (m, 2 H) 3,0 -3,7 (m, 6 H) 4 ,21 (m, 1 H) 4,32 (s, 3 H) 4, 60 (m, 1 H) 4,80 (m, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 8,26 (s, 1 H) B73-X00-M00(COl)-D25 Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 192 (m, 4 H) 1 ,71 (m, 2 H) 1, 94 (m, 2 H) 2,76 (m, 2 H) 2, 94 (m, 2 H) 4, 17 (m, 1 H) 4,22 (d, J= 5, 68 Hz, 2 H) 4 ,36 (s, 3 H) 7 i o (bd, 1 H) 8, 22 (s, 1 H) 8,35 (t, J= = 5, 68 Hz r 1 H) B73-X00-M00(C01)-D30 XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1 , 55 (m, 4 H) 1 ,71 (m, 2 H) 1, 93 (m, 2 H) 2,74 (m, 2 H) 2, 96 (m, 2 H) 3,81 (d, J=5,68 Hz, 2 H) 4, 17 (m, 1 H) 4 , 35 (s, 3 H) 7 ,07 (m, 2 H) 7,38 (bs, 1 H) 8,015 (t r J=5, 68 Hz , 1 H) 8, 21 (s , 1 Η) Β73-Χ00-Μ00(C01)-D05 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,4 6 -1,61 (m, 4 Η) 1, 64 -1,78 (m, 2 Η) 1,87 - 2,01 (m, 2 Η) 2, 67 - 2,89 (m, 4 Η) 3,35 (s, 3 Η) 4,11 -4,23 (m, 1 Η) 4,31 (s, 3 Η) 7,06 (d, J=6,58 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 9,88 (s, 1 H) B73-X00-M00(C01)-D72 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 (m, 4 H) 1,71 (m, 2 H) 1,92 (m, 2 H) 2,23 (s, 6 H) 2,52 (m, 2 H) 2,71 (m, 2 H) 2,91 (m, 4 H) 4,17 (m, 1 H) 4,37 (s, 3 H) 5,09 (m, 1 H) 7,07 (d, J 6,83 Hz, 1 H) 7,24 (m, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7,42 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 8,28 (m, 1 H) B73-X00-M00(C01 )-D163 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (m, 3 H) 1,65 (m, 6 H) 1,94 (m, 2 H) 2,17 (s, 6 H) 2,45 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 2,95 (m, 2 H) 4,04 (m, 1 H) 4,17 193 (m, 6, 83 1 H) 1 H) Hz, 4,32 (s, 3 1 H) 7,91 (d, H) 7, 1 H) 08 (d, J 8,20 (s, Β94-Χ00-Μ00(C01)-D72 XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,61 (m, 2 H) 1, 97 (m, 2 H) 2,23 (s, 6 H) 2,52 (m, 2 H) 2,55 (m, 2 H) 2,70 (m, 2 H) 2, 90 (m, 4 H) 3,56 (m, 2 H) 3,72 (m, 1 H) 4,28 (s, 3 H) 5, 10 (m, 1 H) 7,11 (d, J 6, 83 Hz, 1 H) 7 ,24 (m, 1 H) 7 , 33 (m, 2 H) 7,40 (m, 2 H) 7,68 (m, 2 H) 7,77 (m, 3 H) 8,18 (s, 1 H) 8,27(m, 1 H) B94-X00-M00(COl )-D163 XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,14 (m, 3 H) 1, 61 (m, 2 H) 2,00 (m, 2 H) 2,19 (s, 6 H) 2,52 (m, 2 H) 2,55 (m, 2 H) 2,72 (m, 2 H) 2,94 (m, 2 H) 3,57 (m, 2 H) 3,73 (m, 1 H) 4,10 (m, 1 H) 4,25 (s, 3 H) 7,09 (m, 1 H) 7,68 (m, 2 H) 7,77 (m, 3 H) 8,19 (s, 1 H) B91-X00-M03(COl)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,32 (s, 6 H) 1,43 (m, 2 H) 1, 94 (m, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 2,62 (s, 2 H) 2,76 (m, 1 H) 3,16 (m, 1 H) 3,83 (m, 1 H) 3,94 (m, 1 H) 4,28 (m, 1 H) 4,29 (s, 3 H) 7,12 (d, J=4, _5 Hz, 1 H) 7 27 (s, 1 H) 7 ,53 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) B89-X00-M03(COl)-D03 XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,20 cloridrato (t, J=7,0 7 Hz , 3 H) 1,34 (s, 6 H) 1,38 -1,49 (m, 2 Η) 1, 89 -1 , 99 (m, 2 H) 2 , 65 (s, 2 H) 2,90 - 3, 04 (m, 2 H) 194 3, 90 Hz, 7,57 2 H) - 4, 2 H) (s, 00 4, 1 (m, 3 H) 4 29 (s, 3 H) H) 8,24 (s, ,06 (q, J= 7,31 (s, 1 H) 8,41 7,07 1 H) (s, Β73-Χ00-Μ03(C01)-D03 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 cloridrato (s, 6 H) 1, 51 -1,77 (m , 6 Η) 1, 85 - 2,04 (m, 2 H) 2,67 (s, 2 H) 4, 14- 4,25 (m, 1 H) 4, 31 (s, 3 H) 7,34 (s, 1 H) 7, 60 (s, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) B92-X00-M03(C01)-D03 RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (s, 6 H) 1, 50 (m, 2 H) 1, 99 (m, 2 H) 2, 62 (s, 2 H) 3, 10 (m, 2 H) 3, 62 (m, 1 H) 4,01 (m, 1 H) 4,29 (s, 3 H) 4,40 (m, 1 H) 7, 15 (s, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,47 (m, 3 H) 7,53 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) B94-X00-M03(C01)-D03 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (s, 6 H) 1, 60 (m, 2 H) 1, 99 (m, 2 H) 2,52 (s, 2 H) 2,59 (m, 2 H) 2,75 (d, J=4, 51 Hz, 3 H) 3,57 (m, 2 H) 3,71 (m, 1 H) 4, 22 (s, 3 H) 7, 11 (s, 1 H) 7, 68 (m, 2 H) 7,77 (m, 3 H) 8,11 (m, 1 H) 8,18 (s, 1 H) B93-X00-M03(C01)-D03 RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (s, 6 H) 1, 60 (m, 2 H) 2,02 (m, 2 H) 2, 62 (s, 2 H) 2,89 (m, 5 H) 3,55 (m, 2 H) 3, 85 (m, 1 H) 4,30 (s, 3 H) 7,15 (bd, 1 H) 7 ,27 (s, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 195 Β91-Χ00-Μ03(C01)-D04 XH RMN (400 MHz , DMSO- d6) δ ppm 1 , 32 (s, 6 H) 1, 34 - -1,52 (m, 2 Η) 1, 87 - 2,00 (m, 2 H) 2 ,02 (s, 3 H) 2, 62 (s, 2 H) 2,71 - 2, 84 (m, 1 H) 2,76 (d, J=4, 7 6 Hz r 3 H) 3, 10 - 3, , 22 (m, 1 H) 3, 83 (d, j= = 12,93 Hz, 1 1 H) 3, 89- 4 , 02 (m, 1 H) 4 , 23 - 4,35 (m r 1 H) 4 , 30 (s, 3 H) 7,13 (d, J= :4,£ 38 Hz, 1 H) 8,13 (q, J= = 4,72 Hz, 1 H) 8 ,22 (s, , 1 H) B73-X00-M03(COl)-D04 cloridrato XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1, 34 (s r 6 Η) 1 , 50 -i, 65 (m, 4 Η) 1 , 67 - 1, 78 (m , 2 H) 1, 88 - 2 , 08 (m, 2 H) 2, 67 (s , 2 H) 2, 76 (d, J= = 4, 63 Hz, 3 H) 4 ,09 - 4, , 24 (m , i H) 4, 31 (s, 3 H) 7, 84 (s , i H) 8, 20 (q, J= = 4, 51 Hz, 1 H) 8 , 23 (s, 1 H) B92-X00-M03(COl)-D04 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 6 H) B94-X00-M03(COl)-D04 1,50 (m, 2 H) 1,99 (m, 2 H) 2, 62 (s, 2 H) 2,75 (d, J= 4,51 Hz, 3 H) 3 ,14 (m, 2H) 3, 63 (m , i H)4,01 (m, 1 H) 4 ,29 (s, 3 H) 4, 43 (m , i H) 7 , 15 (s, 1 H) 7 ,39 (m, 2 H) 7 ,47 (m, 3 H) 8, 13 (m, 1 H) 8,22 (s, 1 H) XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1 ,29 (s, 6 Η) 1 , 60 (m, 2 H) 1, 99 (m, 2 H) 2,52 (s, 2 H) 2,59 (m, 2 H) 2,75 (d, J=4, 51 Hz, 3 H) 3,57 (m, 2 H) 3 ,71 (m, 1 H) 4 , 22 (s, 3 H) 7, 11 (s, 1 H) 196 7, 68 1 H) (m, 2 8,18 (s, H) 1 7,77 H) (m, 3 H) 8,11 (m, B93-X00-M03(C01)-D04 ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (s, 6 H) 1, 60 (m, 2 H) 2,02 (m, 2 H) 2, 62 (s, 2 H) 2,75 (d, 3 H) 2,89 (m, 5 H) 3,55 (m, 2 H) 3,85 (m, 1 H) 4,30 (s, 3 H) 7, 16 (bd, 1 H) 8,13 (d, 1 H) 8,22 (s, 1 H) B89-X00-M03(C01)-D25 RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,20 (t, J=7,13 Hz , 3 H) 1,33 (s, 6 H) 1,35 -1,50 (m , 2 H) 1,93 (m, 2 H) 2, 64 (s, 2 H) 2,86 - 3,06 (m, 2 H) 3, 84 - 4, 00 (m, 3 H) 4,05 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 4 ,25 (d, J=5,73 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 7, 14 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8, 92 (t, J=5,79 Hz, 1 H) B89-X00-M03 (C01 )-D138 XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1 ,20 (t, J= 7,13 Hz, 3 H) 1,22 (s, 6 H) 1,42 (m, 2 Η) 1, 94 (m, 2 H) 2, 62 (s, 2 H) 3 , 0 (m , 5 H) 3,54 (m, 2 H) 3 , 63 (m, 2 H) 3, 95 (m, 3 H) 4, 05 (q, J=7, 07 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 7 ,14 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8, 92 (t, J=5, 79 Hz, 1 H)
Na tabela XII abaixo ver os dados de HPLC/massa para alguns compostos representativos da invenção.
Tabela XII M+H Tempo Método 197 Β89-Χ00-Μ03(C01)-D05 444,23 2,07 2 B89-X00-M03(COl)-D31 500,29 2, 6 2 B89-X00-M03(COl)-D32 500,29 2,44 2 B89-X00-M03(COl)-D33 498,24 2,85 2 B89-X00-M03(COl)-D136 541,32 1,73 2 B89-X00-M03(COl)-D137 515,3 1,79 2 B89-X00-M03(COl)-D17 555,33 1,88 2 B89-X00-M03(COl)-D76 541,32 2 2 B89-X00-M03(COl)-D78 486,28 2,29 2 B89-X00-M03(COl)-D79 516,29 1, 91 2 B89-X00-M03(COl)-D14 496, 3 3,16 2 B89-X00-M03(COl)-D80 486,28 2,21 2 B89-X00-M03(COl)-D44 519,28 2,49 2 B89-X00-M03(COl)-D81 539,34 1, 98 2 B89-X00-M03(COl)-D12 486,28 2,55 2 B89-X00-M03(COl)-D25 467,24 2, 66 2 B89-X00-M03(COl)-D82 486,28 2,27 2 B89-X00-M03(COl)-D83 530,26 2,41 2 B89-X00-M03(COl)-D84 519,28 2, 66 2 B89-X00-M03(COl)-D85 487,27 2,18 2 B89-X00-M03(COl)-D60 548,29 2,83 2 B89-X00-M03(COl)-D86 499,31 1,8 2 B89-X00-M03(COl)-D87 548,29 2, 94 2 B89-X00-M03(COl)-D88 510,31 3,37 2 B89-X00-M03(COl)-D89 481,26 2,51 2 B89-X00-M03(COl)-D90 504,24 3, 03 2 B89-X00-M03(COl)-D91 514,27 2,82 2 B89-X00-M03(COl)-D92 498,28 2,25 2 B89-X00-M03(COl)-D93 540,32 2,49 2 198 Β89-Χ00-Μ03(C01)-D94 474,26 2, 65 2 B89-X00-M03(COl)-D04 442,25 2,48 2 B89-X00-M03(COl)-D95 502,27 2 2 B89-X00-M03(COl)-D34 548,29 2,8 2 B89-X00-M03(COl)-D96 510,24 3,09 2 B89-X00-M03(COl)-D97 486,28 2,27 2 B89-X00-M03(COl)-D45 519,28 2,52 2 B89-X00-M03(COl)-D98 500,29 2,43 2 B89-X00-M03(COl)-D99 528,29 2,86 2 B89-X00-M03(COl )-D 100 526, 31 2,22 2 B89-X00-M03(COl)-D06 472,26 2,15 2 B89-X00-M03(COl)-D101 514,31 2, 62 2 B89-X00-M03(COl)-D102 456, 26 2, 67 2 B89-X00-M03(COl)-D103 512,29 2,03 2 B89-X00-M03(COl)-D104 486,28 2,27 2 B89-X00-M03(COl)-D105 512,2 2,15 2 B89-X00-M03(COl)-D106 498,31 3,22 2 B89-X00-M03(COl)-D107 512,25 2,52 2 B89-X00-M03(COl)-D108 615,33 2, 98 2 B89-X00-M03(COl)-D109 561,32 3,4 2 B89-X00-M03(COl)-D110 515,27 1, 99 2 B89-X00-M03(COl)-Dlll 528,32 2,76 2 B89-X00-M03(COl)-D112 533,29 2,76 2 B89-X00-M03(COl)-D113 512,29 2,27 2 B89-X00-M03(COl)-D114 583,33 2, 9 2 B89-X00-M03(COl)-D115 525,32 1, 91 2 B89-X00-M03(COl)-D116 539,34 1, 95 2 B89-X00-M03(COl)-D117 514,31 2, 64 2 B89-X00-M03(COl)-D118 500,29 2,52 2 199 B89-X00-M03(C01)-D119 502,27 2,02 2 B89-X00-M03(C01)-D120 482,28 3,06 2 B89-X00-M03(C01)-D121 553,32 2,32 2 B89-X00-M03(C01)-D122 526, 31 2,38 2 B89-X00-M03(C01)-D123 498,28 2 2 B89-X00-M03(C01)-D124 456, 26 2,25 2 B89-X00-M03(C01)-D125 602,26 3, 64 2 B89-X00-M03(C01)-D126 584,3 3,2 2 B89-X00-M03(C01)-D127 603,33 3, 08 2 B89-X00-M03(C01)-D128 565,35 1, 99 2 B89-X00-M03(C01)-D129 527,34 1, 91 2 B89-X00-M03(C01)-D130 541,35 1, 93 2 B89-X00-M03(C01)-D131 525,32 1,78 2 B89-X00-M03(C01)-D132 616,36 2,25 2 B89-X00-M03(C01)-D133 603,33 3,37 2 B89-X00-M03(C01)-D134 521,29 3, 11 2 B89-X00-M03(C01)-D135 498,28 2,03 2
Exemplo 33 l-metil-8-(pirrolidin-3-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B99-X00-M00 (C01)— D03]
Uma solução de 110 mg (0,27 mmol) de 8-{ [ 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-ΙΗ-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo numa 200 mistura de diclorometano-ácido trifluoroacético 9/1 foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. 0 solvente foi então removido a vácuo e o óleo resultante tomado com diclorometano e lavado com NaHCCb aquoso. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada. 0 residuo foi triturado com éter dietilico dando 83 mg (60% de rendimento) do composto do titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,98 - 2,11 (m, 1 H) 2,22 (s, 1 H) 2,77 (t, J = 7,62 Hz, 2 H) 2, 92 - 3, 02 (m, 2 H) 3,14 - 3,55 (m, 4 H) 4,31 (s, 3 H) 4,44 - 4,57 (m, 1 H) 7,27 (s, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H)
Analogamente o seguinte composto foi preparado: N,l-dimetil-8-(piperidin-4-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol [4,3-h] quinazolina-3-carboxaxnida [B79-X00-M00 (COl) -D03 ] XH RMN (400 MH z, DMSO -d6) δ ppm 1,65 - 1, 82 (m, 2 H) 2, 0. 2, 16 (m, 2 H) 2, 75 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 2, .75 - 2,80 (m H) 2, 97 (t, J = 7, 68 Hz, 2 H) 3,01 - 3, 09 (m, 2 H) 3,2' 3, 49 (m, 2 H) 3, 93 - 4,10 (m, 1 H) 4,3 1 (s, 3 H) 7,59 (s H) 8, 07 (q, J = 4,47 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,44 - 8, 63 1 H) 8, 69 - 8, 90 (m, 1 H) • Exemplo 34 l-metil-8-(piperidin-4-ilamino)-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B7 9-XO 0-MOO(COl)- D03 ] 201
A uma solução de 1 g (2,4 mmoles) de 8-[ (1-benzilpiperidin-4-il)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida em 90 mL de etanol absoluto adicionou-se 1 g de paládio em carvão 10% em peso e 30 mL de 98% de ácido fórmico. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 12 horas. 0 catalisador foi então filtrado em celite e o filtrado evaporado. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia numa coluna de silica-gel com uma mistura de CH2Cl2-MeOH-Et3N, originando 350 mg (45% de rendimento) do composto do titulo. 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 65 - 1,77 (m, 2 H) 2,04 - 2,17 (m, 2 H) 2,75 (t, J = 7,56 Hz, 2 H) 2,96 (t, J = 7,56
Hz, 2 H) 2, 99 - 3, 09 (m, 2 H) 3,28 - 3, 44 (m, 2 H) 3,93 - 4,08 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 7,25 (s, 1 H) 7,31 (d, J= 7,56
Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H).
Exemplo 35 8-[(l-formilpiperidin-4-il)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quina-zolina-3-carboxamida [B169-X00-M00(C01 ) -D03
202 500 mg (1,53 mmol) de l-metil-8-(piperidin-4-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida foram dissolvidos em 10 mL de dimetilformamida, contendo 253 mg (1,68 mmol) de cloreto de terc-butildimetilsililo, 0,26 mL de trietilamina e 7 mg de 4-dimetilaminopiridina (0,06 mmol), e a mistura foi agitada a 35 - 40°C durante 25 horas sob azoto. A mistura foi então dividida entre diclorometano e água, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação dos voláteis a vácuo deu 435 mg (80% de rendimento) do composto do titulo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 - 1,48 (m, 2 H) 1,88 - 2,03 (m, 2 H) 2,74 (t, J = 7,68 Hz, 2 H) 2,77 - 2,87 (m, 1 H) 2,95 (t, J = 7,62 Hz, 2 H) 3,10 - 3,20 (m, 1 H) 3,66 - 3,79 (m, 1 H) 3, 93 - 4,05 (m, 1 H) 4,09 -4,17 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 7,13 (d, J = 6,83 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H).
Exemplo 36 8-(ciclopentilamino)-l-piperidin-4-il-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B73-X00-M00(C18)-D03]
500 mg (1,1 mmol) de 1-(l-benzilpiperidin-4-il)-8-(ciclopentilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxamida foram dissolvidos em 50 mL de 203 ácido acético e 50 mg de Pt02 foram adicionados. A mistura foi submetida a hidrogenação a 4,21 kg/cm2 (60 psi) à temperatura ambiente. Após 12 horas o catalisador foi filtrado em celite e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi redissolvido com diclorometano e lavado com NaHC03 aquoso. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O composto do título (80% de rendimento) foi recolhido por filtração após trituração com éter dietílico.
Exemplo 37 8-(ciclopentilamino)-N-hidroxi-N,l-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B73-X00-M00(C01)- D142 ]
A uma suspensão de 400 mg (1,14 mmol) de 8- (ciclopentilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de potássio em 80 mL de diclorometano e algumas gotas de di-metilformamida 0,11 mL (0,13 mmol) de cloreto de oxalilo foram adicionados a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e então evaporada, redissolvida em diclorometano anidro e gotejada numa solução de 344 mg (2,28 mmoles) de cloridrato de N-metil-hidroxilamina e 0,33 mL de trietilamina em 20 mL do mesmo solvente, arrefecido a 0°C. Após 4 horas a mistura foi lavada com uma solução saturada 204 de hidrogeno-carbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até secura. 0 residuo foi triturado com éter dietilico e filtrado para dar 780 mg (60% de rendimento) do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 - 1,61 (m, 4 H) 1,64 - 1.78 (m, 2 H) 1,87 - 2,01 (m, 2 H) 2, 67 - 2,89 (m, 4 H) 3,35 (s, 3 H) 4,11 -4,23 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 7,06 (d, J = 6,58 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 9,88 (s, 1 H) .
Analogamente, mas utilizando os derivados hidroxilamino apropriados, os seguintes compostos foram preparados: N-ciclo-hexil-8-(ciclopentilamino)-N-hidroxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B73- X00-M00(C01)-D2 9] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 96 - 2,04 (m, 18 H) 2,67 -2,81 (m, 4 H) 4,04 - 4,45 (m, 2 H) 4,30 (s, 3 H) 6,97 -7,10 (m, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H) ; N-benzil-8-(ciclopentilamino)-N-hidroxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B73-X00-M00 (C01)-D28] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 - 1,61 (m, 4 H) 1,64 - 1.79 (m, 2 H) 1,87 - 2,00 (m, 2 H) 2,70 - 2, 88 (m, 4 H) 4,08 - 4,22 (m, 1 H) 4,31 (s, 3 H) 5,01 (s, 2 H) 7,06 (d, J = 6,58 Hz, 1 H) 7,22 - 7,43 (m, 5 H) 8,21 (s, 1 H) 9,89 (s, 1 H) .
Exemplo 38 205 8-anilino-N-hidroxi-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B04-X00-M00(C01)-D05]
A uma solução de 260 mg (0,81 mmol) de ácido 8-anilino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico em 50 mL de dimetilformamida anidra adicionou-se consecutivamente 111 mg de N-hidroxibenzotriazol (0,81 mmol), 0,16 mL de N-metilmorfolina, 205 mg (1,07 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodi-imida e 585 mg (2,13 mmoles) de trifenilmetil-hidroxilamina. Após 48 horas à temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo tomado em diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 produto em bruto foi tratado com 10 mL de uma mistura de diclorometano-ácido trifluoroacético e após 4 horas os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano e lavado com NaHCCb aquoso e o produto purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel, eluído com CH2CI2-CH3COCH3 4/1, para dar 180 mg (66% de rendimento) do composto do título. RMN (‘ O O «^tl MHz, DMSO-de) δ ppm 2, 80 - 2, 91 (m, 2 H) 2,93 - 3, 06 (m, 2 H) 4, 33 (s, 3 H) 6,97 (tt, J = 7 ,35, 1,07 Hz, 1 H) 7, 31 (dd , J = 8 ,47, 7,38 Hz, 2 H) 7, 72 (dd, J = 8, 66, 1, 10 Hz, 2 H) 8 ,42 (s, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 10 , 93 (s , 1 H) 206
Exemplo 39 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B73-X00-M00(C01)-D03]
1,0 g (2,6 mmoles) de 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo foram dissolvidos numa mistura de 100 mL de metanol e 100 mL de 33% de hidrato de amónio. A solução foi agitada num frasco fechado a 60°C durante 4 horas. 0 precipitado resultante foi recolhido originando 0,5 g (54% de rendimento) do composto do titulo. 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,99 (m, 4 H) 4,25 (s, 3 H) 7,31 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H)
Exemplo 40 l-metil-8-[(l-metilpiperidin-4-il)amino]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B9O-X00-M00(COl)-D03 ] 207
Aqueceu-se 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxamida (0,10 g, 0,28 mmol) e 1- metilpiperidin-4-amina (0,19 g, 1,7 mmol) a 80°C sob azoto durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente: diclorometano/etanol/hidróxido de amónio 90/10/1) para dar 0,047 mg de l-metil-8-[(l-metilpiperidin-4-il)amino]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida (50% de rendimento). 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (m, 2 H) 1,91 (m, 2 H) 2,06 (m, 2 H) 2,4 (s, 3 H) 2,73 (m, 2 H) 2,83 (m, 2 H) 2,94 (m, 2 H) 3,70 (m, 1 H) 4,30 (s, 3 H) 7,01 (m, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H)
Exemplo 41 [8-(ciclo-hexilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona [B27-X00-M01(C01)-D07] e [8-(ciclo-hexilamino)-1-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona [B27-X00-M01(C01)-D07] 208
Passo 1. 6-[ (dimetilamino)metileno]-2-etoxiciclo-hex-2-en- 1-ona
Dissolveu-se 3,4 g (0,02 mmol) de 2-etoxiciclo-hex-2-en-l-ona em 30 mL de dimetilformamida seco e adicionou-se 30 mL (0,05 mmol) de dimetilformamida dimetil acetal. A solução foi agitada a 60°C durante duas horas. O solvente foi então evaporado sob vácuo, o residuo triturado com éter dietilico e recolhido por filtração para dar 6,6 g do composto do titulo (80% de rendimento).
Passo 2. 2-(benziltio)-8-etóxi-5,6-di-hidroquinazolina
209 A uma solução de 2,0 g (0,01 mol) de 6-[ (dimetilamino) metileno]-2-etoxiciclo-hex-2-en-l-ona em 20 mL de dimetilformamida adicionou-se 2,6 g de S-benzilisotioureia (2 eq. mol.). A mistura reaccional foi agitada a 95°C durante 4 horas. O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto purificado por cromatografia numa coluna de silica-gel (eluente diclorometano/metanol 9/1) conduzindo a 1,5 g (50% de rendimento) do composto do titulo.
Passo 3. 2-(benziltio)-6,7-di-hidroquinazolin-8(5 H)-ona
Dissolveu-se 1,5 g (5 mmoles) de 2-(benziltio)-8-etoxi-5,6-di-hidroquinazolina em 50 mL de ácido acético e 3 mL de água. A solução foi agitada à temperatura de refluxo durante 4 horas. O solvente foi então removido sob vácuo, o resíduo dividido entre diclorometano e uma solução de NaHC03 saturada. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 anidro e concentrada, dando 1,0 g (74% de rendimento) do composto do título.
Passo_4 . 1- [2- (benziltio) -8-oxo-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-7-il]-2-feniletano-l,2-diona 210
A uma solução de 0,22 g (0,81 mmol) de 2-(benziltio)-6, 7-di-hidroquinazolin-8(5 H)-ona em 5 mL de tetra-hidrofurano seco arrefecido a -50°C, adicionou-se 0,10 g de hidreto de sódio 60% em óleo mineral. A suspensão resultante foi mantida à mesma temperatura durante 30 minutos e então adicionou-se 0,59 mL de α-oxobenzenoacetato de etilo (PhCOCOOEt) e deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente. Após 16 horas a mistura foi dividida entre água e acetato de etilo e a fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente hexano/acetato de etilo 7/3) originando 0,22 g (68% de rendimento) do composto do título.
Passo_5. [8- (benziltio) -l-metil-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]qui-nazolin-3-il](fenil)metanona [B05-X04- M00 (C01)-D07]
Dissolveu-se 0,22 g (0,55 mmol) de 1-[2-(benziltio)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-7-il]-2-feniletano-l, 2-diona em 6 mL de etanol e adicionou-se 0,03 g (0,66 mmol) de hidrazina de metilo. A mistura reaccional foi mantida sob 211 agitação à temperatura de refluxo durante 5 horas. Após este período, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo re-dissolvido em diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada, dando 0,16 g do composto do título (70% de rendimento).
Passo_6 . [8-(benzilsulfonil)-l-metil-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona [B05-X05- M00 (C01)-D07]
A uma solução de 70 mg (0,17 mmol) de [8-(benziltio)-1-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona em 3 mL de diclorometano, adicionou-se 115 mg (0,34 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico. A mistura reaccional foi mantida à temperatura ambiente durante uma hora. A solução foi então lavada com NaHC03 aquoso e a fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada sob vácuo, originando 70 mg (93% de rendimento) do composto do título.
Passo 7. [8-(ciclo-hexilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona [B27-X00- M00(C01)-D07] e [8-(ciclo-hexilamino)-1-metil-lH- pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona [B27-X00- M01(C01)-D07] 212
Dissolveu-se 83 mg (0,19 mmol) de [ 8-(benzilsulfonil)-1-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona foram dissolvidos em 3 mL de dimetilsulfóxido e ciclo-hexilamina (0,033 mL, 0,29 mmol) e a solução foi aquecida a 100°C sob agitação durante 16 horas. 0 solvente foi então removido sob pressão reduzida e o produto em bruto purificado por cromatografia numa coluna de silica-gel (eluente diclorometano/acetona) dando 31 mg de [8- (ciclo-hexilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona e 15 mg de [8-(ciclo-hexilamino)-1-metil-lH-pirazol[4,3-h]quinazolin-3-il](fenil)metanona (70% de rendimento global). B27-X00-M00(C01)-D07 αΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,00 - 2,00 (5 m, 11 H) 2,61 (m, 2 H) 2,66 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 7,17(bs, 1 H) 7,34 - 7,37 (m, 3 H) 7,41 -7,51 (m, 3 H) 8,27 (s, 1 H); B27-X00-M01(C01)-D07 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 2,20 (5 m, 11 H) 4,02 (bs, 3 H) 6,69 (m, 1 H) 7,37 - 7,58 (2 m, 6 H) 7,93 (bs, 1 H) 8,83 (bs, 1 H) . 213
Exemplo 42 l-metil-8-(piridin-2-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B15-X00-M00(C01)-D01]
Acetato de paládio [Pd(OAc)2] (15,3 mg, 0,07 mmol, 10%), (±)-BINAP (42,6 mg, 0,07 mmol, 10%) e dimetilformamida (12 mL) foram carregados num frasco de fundo redondo varrido com árgon. A mistura foi agitada sob árgon durante 30 minutos. Depois adicionou-se 2-aminopiridina (70,4 mg, 0,75 mmol), 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (250 mg, 0,65 mmol), carbonato de potássio (1,89 g, 13,67 mmoles) e dimetilformamida (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e então aquecida a 120°C num banho de óleo sob árgon com boa agitação durante 18 horas.
Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida em água e extraida com diclorometano. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SC>4. O solvente foi removido sob vácuo, o sólido em bruto foi tomado com éter dietilico, filtrado, lavado com éter dietilico e purificado por cromatografia "flash" em silica-gel (eluente: 214 diclorometano/metanol 97,5:2,5) para dar 145 mg (63,8% de rendimento) do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 ,3 (t , J 7,1 Hz, 3 H) 3,0 4 H) 4,3 (q, J 7,2 Hz, 2 H) 4, 4 (s, 3 H) 7, 0 (ddd, J d 4 ,9, 1,0 Hz, 1 H) 7,8 (ddd, 1 H) 8,2 (d, J 8,4 Hz, 1 8,3 (ddd, J 4,8, 2,0, 0, 9 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,9 (s, 1 H) .
Trabalhando de acordo com o método acima, os seguintes compostos foram preparados: 8-[(3,5-diclorofenil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B14-X00-M00 (C01)-DO 1] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 4,3 (q, J 7,2 Hz, 2 H) 4,4 (s, 3 H) 7,1 (m, 1 H) 7,4 (m, 2 H) 8,5 (s, 1 H) 10(s, 1H) ; 8-{[3-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B16-X00-M00(C01)-D01] (400 MHz, DMSO- -dô) δ ppm 1,3 (t, J 7, 1 Hz, 3 H) 2, 9 ) 3,8 (s, 3 H) 4,3 (q, J 7,2 Hz, 2 H) 4,4 (s, 3 H) 1 H) 7,6 (s, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 8,5 (8, 1 H) 9, 9 (s, 1 H) ; 8-[(4-hidroxifenil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B18-X00-M00 (C01)-DO 1] 215 ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 2, 9 (m, 4 H) 4,3 (m, 5 H) 6,7 (d, J 8,8 Hz, 2 H) 7,4 (d, J 8,9 Hz, 2 H) 8,3 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) 9 ,2 (s, 1 H) ; 8-(lH-imidazol-l-ilamino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B21-X00-M00 (C01)-DOÍ] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- dg) δ ppm 1,3 (m, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 4, 3 (d, J 7,1 Hz, 2 H) 4,4 (s, 3 H) 7,1 (s, 1 H) 7,6 (d, J 8, 9 Hz, 2 H) 7,7 (s , : 1 H) 7,9 (d, J8, 9 Hz, 2 H) 8,2 (s, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9 ,7 (s , 1 H) ; l-metil-8-(1,3-tiazol-2-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B86-X00- M00 (C01)-DO 1] RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,3 (m, 3 H) 3,0 (m, 4 H) 4,3 (q, J 7,1 Hz, 2 H) 4,4 (s, 3 H) 7,1 (d, J 3,5 Hz, 1 H) 7,5 (d, J3,7 Hz, 1 H) 8,6 (s, lH)ll,6(s, 1 H) ; l-metil-8-(lH-pirazol-3-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B77-X00-M00 (C01)-DO 1] 1E RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 4,3 (q, J 7,1 Hz, 2 H) 4,4 (s, 3 H) 6,5 (s, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,6 (s, 1H) 12,2(s, 1H) ; l-metil-8-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B19-X00-M00 (C01)-D01] 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 3,1 (m, 4 H) 3,8 (m, 4 H) 4,3 (q, J 7,2 Hz, 2 H) 216 4.3 (s, 3 Η) 6,9 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 7,6 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H) ; 8-{[4-(etoxicarbonil)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B87-X00-M00 (C01)-DO 1] 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 6 H) 3,0 (m, 4 H) 4,3 (m, 4 H) 4,4 (s, 3 H) 7,9 (m, 4 H) 8,5 (s, 1 H) 10,0 (s, 1 H); 8-{[4-(Ν,Ν-dietilamino)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B17- X00-M00(C01)-DOÍ] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,1 (t, J 7,0 Hz, 6 H) 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 3,3 (m, 4 H) 4,3 (q, J 7,1,
7,1 Hz, 2 H) 4,3 (s, 3 H) 6,7 (d, J 9,1 Hz, 2 H) 7,4 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8,3 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) ; 8-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B22-X00-M00 (C01)-D01] ΧΗ RMN ( 400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1 , 3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) O CM (s , 3 H) 2,9 (m, 4 H) 4,3 (q, J 7,1 Hz, 2 H) 4,4 (s, 3 H) 7, 5 (d, J 9,0 Hz, , 2 H) 7,6 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8,4 (s, 1 H) 9, 4 (s, 00 ** cn \—1 (s, 1 H) ; 8-{[3-(hidroximetil)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B11-X00-M00(C01)-D01] 217 XH RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 4,3 (q, J 7,1 Hz, 2 H) 4,4 (s, 3 H) 4,5 (s, 2 H) 6,9 (m, 1 H) 7,3 (t, J 7,8 Hz, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H) ; 8-[(4-metoxifenil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B68-X00-M00 (C01)-DO 1] XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 3,7 (s, 3 H) 4,3 (q, J 7,1 Hz, 2 H) 4,3 (s, 3 H) 6,9 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 7,6 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8,4 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H) ; 8-{[(4-bromo-3-cloro)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B88-X00-M00 (C01)-D01] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,3 (t, J 7,1 Hz, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 4,3 (q, J 7,1 Hz, 2 H) 4,4 (s, 3 H) 7,6 (dd, J 8,8, 2,4 Hz, 1 H) 7,7 (d, J 8,8 Hz, 1 H) 8,2 (d, J 2,4 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9, 9 (s, 1 H) ; 8-{[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B115-X00-M00(C01)-D01] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,95 (m, 4 H) 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 4,39 (s, 3 H) 7,49 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 10,11 (s, 1 H) ; 218 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il]-3-(hidroximetil) fenilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3- carboxilato de etilo [B116-X00-M00(C01)-D01] XH RMN (‘ O o «Cf MHz, DMSO- -d6 ) δ ppm 1,33 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 2, 28 (s, 3 H) 2,42 - 2, , 61 (m, 4 H) 2,7 9 - 2,88 (m, 6 H) 2, 98 (t, J = 7,80 Hz, 2 H) 4,31 (q, J = 7,15 Hz, 2 H) 4 ,36 (s , 3 H) 4, 56 (d, J = 5, 24 Hz, 2 H) 5,06 (t, J = 5, 30 Hz , i H) 7, 03 (d, J = 8,66 Hz , i H) 7 , 50 (dd, 1 H) 7,81 (d r J = 2, 68 Hz, 1 H) 8,39 (s, . 1 H) 9,42 (s, 1 H) r l-metil-8-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B102-X00-M00(C01)-D01] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 2,35 (s, 4 H) 2,86 (t, J= 7,62 Hz, 2 H) 2,99 (t, J= 7,80
Hz, 2 H) 3,42 (s, 2 H) 3,55 - 3,61 (m, 4 H) 4,31 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 7,24 (d, J= 8,41 Hz, 2 H) 7,66 (d, J = 8,41 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H); l-metil-8-({4-[(l-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}amino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B103 -X00-M00(C01) -D01 ] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) \ δ ppm 1,32 (t, 3 H) 2,09 (m, 4 H) 2,86 (m, 5 H) 2,98 (t, 2 H) 3,37 (m, 5 H) 4,30 (q/ 2 H) 4,34 (s, 3 H) 7,03 (m, 2 H) 7,61 (m, 2 H) 8,39 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H) ; l-metil-8-({3-[(4-metilpiperazin-l-il) metil]fenil}amino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B104-X00-M00(C01)-D01] 219 ΧΗ RMN (4 : 0 0 MHz , DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, 3 H) 2 ,21 (m, 3 H) 2, 40 (m, 8 H) 2,86 (t, 2 H) 2,99 (t, 2 H) 3, 44 (s, 2 H) 4, 30 (q, 2 H) 4,39 (s, 3 H) 6,91 (m, 1 H) 7, 24 (m, 1 H) 7, 56 (m, 1 H) 7 ,75 (dd, 1 H) 8,43 (m, 1 H) 9, 54 (s , 1 H) , 8-{[3 — fluor-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4, 3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B109-X00-M00(C01)-DO 1] 2Η RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,33 (t, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 2,85 (t, 2 H) 2,99 (m, 6 H) 4,30 (q, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 7,01 (t, 1 H) 7,35 (dd, 1 H) 7,64 (dd, 1 H) 8,42 (m, 1 H) 9,5 6 (s, 1 H) ; 8-[(4-clorofenil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B112-X00- M00 (C01)-DO 1] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, 3 H) 2,86 (t, 2 H) 2.99 (t, 2 H) 4,30 (q, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 7,38 (d, 2 H) 7,74 (d, 2 H) 8,45 (s, 1 H) 9,70 (s, 1 H); 8-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B114-X00-M00 (C01)-D01] 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, 3 H) 2,86 (t, 2 H) 2.99 (t, 2 H) 4,30 (q, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 4,45 (s, 2 H) 7,27 (d, 2 H) 7,65 (d, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H) .
Exemplo 43 l-metil-8-(piridin-2-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxamida [B15-X00-M00(C01)-D03] 220
A uma solução de l-metil-8-(piridin-2-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (220 mg, 0,63 mmol) em metanol (250 mL), adiciona-se 33% de hidróxido de amónio aquoso (100 mL) e a solução foi agitada a 65°C durante 8 horas.
Por concentração da solução, o composto final que precipitou foi recolhido por filtração sob sucção, lavado com água e cristalizado duas vezes a partir de metanol contendo hidróxido de sódio, e seco a 40°C sob vácuo. Foram assim obtidos 60 mg do composto do titulo. 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 3,0 (m, 4 H) 4,4 (s, 3 H) 7,0 (ddd, J 7,2, 4,9, 1,0 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7.8 (ddd, 1 H) 8,2 (d, J 8,4 Hz, 1 H) 8,3 (ddd, J 4,8, 2,0, 0,9 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,9 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com o mesmo procedimento, os seguintes compostos foram preparados: 8-[(3,5-diclorofenil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B14-X00-M00(C01 )-D03] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,0 (m, 4 H) 4,4 (s, 3 H)
7,1 (t, J 1,8 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,9 (d, J 1.8 Hz, 2 H) 8,5 (s, 1 H) 10,0 (s, 1H) ; 221 8-{[3-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B16-X00-M00 (C01)-D03] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (m, 4 H) 3,8 (s, 3 H) 4,3 (s, 3 H) 6,8 (s, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,9 (s, 1 H) ; 8-[(4-hidroxifenil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [BI8-XO0-MOO(C01)- D03 ] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (m, 4 H) 4,3 (s, 3 H) 6,7 (d, J 8,8 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (d, J 8,9 Hz, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) 9,2(s, 1 H) ; 8-{[4-(lH-imidazol-l-il)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B21-X00- M00 (C01)-DO3] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (m, 4 H) 4,4 (s, 3 H) 7,1 (s, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (d, J 8,9 Hz, 2 H) 7,7 (t, J 1,2 Hz, 1 H) 7,9 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8,2 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H) ; l-metil-8-(tiazol-2-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxamida [B86-X00-M00(C01)-D03] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,0 (m, 4 H) 4,4 (s, 3 H) 7,1 (d, J 3,7 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (d, J 3,7 Hz, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H) ll,8(s, 1 H) ; 222 l-metil-8-(lH-pirazol-3-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B77-X00-M00(C01)-D03 ] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (m, 4 H) 4,3 (s, 3 H) 6,5 (bs, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,6 (bs, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9, 9 (s, 1 H) ; 8-{[4-(N-morfolino)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B19-X00-M00(C01)- D03 ] 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (m, 4 H) 3,1 (m, 4 H) 3,8 (m, 4 H) 4,3 (s, 3 H) 6,9 (d, J 9,1 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8,4 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H) ; 8-{[4-(dietilamino)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B17-X00-M00(C01)-D03] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,1 (t, J 7,0 Hz, 6 H) 2,9 (m, 4 H) 3,3 (m, 4 H) 4,3 (s, 3 H) 6,7 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7,4 (m, J 9,0 Hz, 1 H) 7,4 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8.3 (s, 1 H) 9,1 (s, 1 H) ; 8-{[4-(acetilamino)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilamida [B22-X00- MOO (C01)-D03] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,0 (s, 3 H) 2,9 (m, 4 H) 4,3 (s, 3 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,5 (d, J 8,9 Hz, 2 H) 7,6 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8,4 (s, 1 H) 9,4 (s, 1 H) 9,8 (s, 1 H) ; 223 8-{[3-(hidroximetil)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B11-X00-M00(C01)-D03 ] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (m, 4 H) 4,3 (s, 3 H) 4,5 (s, 2 H) 5,2 (s, 1 H) 6,9 (d, J 8,0 Hz, 1 H) 7,2 (m, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,5 (dd, J 8,1, 1,4 Hz, 1 H) 7,8 (t, J 1,8 Hz, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H) ; 8-[(4-metoxifenil)amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B68-X00-M00(COl)-D03 ] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (m, 4 H) 3,7 (s, 3 H) 4,3 (s, 3 H) 6,9 (d, J 9,1 Hz, 2 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (d, J 9,0 Hz, 2 H) 8,4 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H) ; 8-{[(4-bromo-3-cloro)fenil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B88-X00-M00(COl)-D03 ] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (m, 4 H) 4,4 (s, 3 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (dd, J 8,8, 2,4 Hz, 1 H) 7,7 (d, J 8,8 Hz, 1 H) 8,2 (d, J 2,4 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,9 (s, 1 H) ; 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-(hidroximetil)fenilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B116-X00-M00(COl)-D03] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 2,45 - 2,61 (m, 4 H) 2,73 - 2,87 (m, 6 H) 2,99 (t, J = 7,56 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 4,56 (d, J = 5,24 Hz, 2 H) 5,06 (t, J = 5,37
Hz, 1 H) 7,03 (d, J= 8,66 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,46 (s, 224 1 Η) 7,50 (dd, J = 8,23, 2, 99 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 2,68
Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H);
Metilamida do ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-(hidroximetil)fenilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico [B116-X00-M00(C01)-D04 ] 1E RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 2,2 8 (s, 3 H) 2,45 - 2, 55 (m , 4 H) 2, 75 (d , J = 4, 63 Hz, 3 H) 2, , 81 (t, J = 7 ,19 Hz, 2 H) 2, 83 (t, J = 4, 63 Hz, 4 H) 2 ,99 (t, J = - 7, , 56 Hz, 2 H) 4, 34 (s, 3 H) 4, 56 (d, , J = = 5,24 Hz, 2 H) 5, 05 (t, J = = 5, 37 Hz , i H) 7, 03 (d , J = 8,54 Hz, 1 H) 7, , 50 (d, J = 8 ,41, 2, 56 Hz , i H) 7, 83 (d , J = 2, 68 Hz, 1 H) 8, , 07 (q, J = 4 , 63 Hz, 1 H) 8, 37 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H) ;
Tricloridrato de 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3- (bromo)fenilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B117-X00-M00(C01)-D03 λΕ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,83 (m, 2 H) 2,88 (d, J = 4, 68 Hz, 3 H) 3,01 (m, 4 H) 3, 19 (m, 2 H) 3, 53 (m, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 7,23 (m, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7, 63 (m, 1 H) 8,21 (m, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 9, 67 (s, 1 H) 10,13 (s, 1 H); 8-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B104-X00-M00(C01)-D03 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2,44 (s, 4 H) 2,78 - 3, 03 (m, 4 H) 3, 04 - 3,40 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 6,90 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 7,25 (t, J = 7,68 225
Hz, 1 Η) 7,27 (s, 1 Η) 7,46 (s, 1 Η) 7,57 (dd, J = 7,68, 1,59 Hz, 1 H) 7,76 (t, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) ; 8-{[(3-hidroxi)-5-trifluorometil]fenilamino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B118- X00-M00(C01)-D03] ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 - 3, 07 (m, 4 H) 3,84 (s, 3 H) 4,35 (s, 3 H) 6,84 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 9,86 (s, 1 H) ;
Metilamida de ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico [B10-X00-M00(C01)-D04] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 2,81 (t, J = 7,68 Hz, 2 H) 2,85 (d, J = 4,39 Hz, 3 H) 2,94 - 3,07 (m, 4 H) 3,11 -3,25 (m, 2 H) 3,51 (d, J= 11,83 Hz, 2 H) 3,73 (d, J = 13,66 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 6,99 (d, J = 9,15 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 8,08 (q, J = 4,67
Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H) 10,36 (s, 1 H);
Metilamida de ácido 8-anilino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico [B04-X00-M00(C01)- D04] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,72 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 2,79 (t, J = 7,68 Hz, 2 H) 2,97 (t, J = 7,68 Hz, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 6,94 (t, J = 7,38 Hz, 1 H) 7,21 - 7,32 (m, 2 H) 7,68 (d, J = 7,56 Hz, 2 H) 8,06 (q, J = 4,35 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,48 (s, 1 H) . 226
Exemplo 44
Cloridrato de l-metil-8-(piridin-2-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida
A uma solução de l-metil-8-(piridin-2-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida numa mistura 1:1 de metanol e diclorometano, adicionou-se 4 N de HCL em dioxano (1 mL). Após uma hora à temperatura ambiente o solvente foi removido sob vácuo e o sólido foi triturado com éter dietílico originando o composto do titulo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,0 (m, 4 H) 4,4 (s, 3 H)
7,3 (m, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,8 (d, J 8,8 Hz, 1 H) 8,2 (t, J 7,7 Hz, 1 H) 8,4 (dd, J 5,9, 1,0 Hz, 2 H) 8,6 (s, 1 H) 11, 6 (s, 1 H) .
Trabalhando de acordo com este método, os seguintes compostos foram preparados:
Cloridrato de l-metil-8-(tiazol-2-ilamino)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,0 (m, 4 H) 4,4 (s, 3 H) 7,1 (d, J 3,7 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (d, J 3,7 Hz, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H) ll,8(s, 1 H) ; 227
Tricloridrato de 8-[4(N-metilpiperazino)-3- clorofenilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,1 (m, 15 H) 4,4 (s, 3 H) 7,2 (d, J 8,9 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (dd, J 8,8, 2,4 Hz, 1 H) 8,0 (d, J2,6 Hz, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H) 10,5 (s, 1 H) ;
Tricloridrato de 8-[4(N-metilpiperazino)-3- bromofenilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3- h]quinazolina-3-carboxamida XH RMN (4 00 MHz , DMSO-d6) δ ppm 3,1 (m, 15 H) 4,4 (s , 3 H) 7, 2 (d J 8, 8 Hz , 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7, , 6 (dd , J 8, 6, 2, . 4 Hz , i H) 8,0 (d, J2, 6 Hz, 1 H) 8 ,2 (s, 1 H) 9,7 (s, 1 H) 10,5 (s, 1 H) ; (L)-tartarato de N-benzil-l-metil-8-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3 H) 2,70 (m, 4 H) 2,80 (t, J = 7,62 Hz, 2 H) 3,00 (t, J = 7,62 Hz, 2 H) 3,14 (m, 4 H) 4,20 (s, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 4,43 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 6,93 (d, J = 9,15 Hz, 2 H) 7,27 (m, 5 H) 7,55 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,69 (t, J = 6,34 Hz, 1 H) 9,28 (s, 1 H) ;
Cloridrato de l-metil-8-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-N-[(IR)-1-feniletil]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida 228 XH RMN (4 00 MHz r DMSO -d6 ) δ ppm 1,51 (m, 3 H) 2 , 97 (m, 4 H) 3, 21 (m, 4 H) 3, , 84 (m, 4 H) 4, , 37 (m, 3 H) 5, 15 (m, 1 H) 7, 28 (m, 7 H) 7, , 63 (m, 2 H) 8, ,40 (m, 1 H) 8, 44 (m, 1 H) 9, 50 i !m, 1 H) ;
Cloridrato de N-(3-fluorobenzil)-l-metil-8-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida RMN (400 MHz, DMSO-cU) δ ppm 2,91 (m, J = 73,53 Hz, 4 H) 3, 16 (m, 4 H) 3,81 (m, 4 H) 4,35 (s, 3 H) 4,43 (m, 2 H) 7, 07 (m, 6 H) 7,61 (m, 2 H) 8,37 (m, 1 H) 8,80 (m, 1 H) 9,44 (m, 1 H);
Metanossulfonato de N-(3-fluorobenzil)-l-metil-8-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida XH RMN (4 00 MHz r DMSO-d6 ) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 3, 00 (s, 4 H) 3, 17 (s, 4 H) 3, r 80 (s, 4 H) 4 , 35 (s, 3 H) 4,43 (m, 2 H) 7, 07 (m, 6 H) 7, r 61 (m, 2 H) 8 ,37 (m, 1 H) 8,80 (m, 1 H) 9, 46 i (m, 1 H) .
Exemplo 45 8-anilino-N-(2-hidroxietil)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B04-X00-M00(C01)-DO 6 ]
229 A uma suspensão de 0,30 g (0,86 mmol) de 8-anilino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida de etilo numa mistura de 10 mL de metanol e 10 mL de dimetilformamida, adicionou-se 5 mL de etanolamina. A mistura foi aquecida num frasco fechado sob agitação a 65°C. Após 5 horas o solvente foi removido, o residuo redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada. O residuo foi triturado com éter dietilico e o produto recolhido por filtração (60% de rendimento). 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm : 2,7-3,0 (2 m, 4 H) 3,47 (m, 4 H) 4,32 (s, 3 H) 4,71 (t, 1 H) 6, 94 - 7, 67 (3 m, 5 H) 7,91 (t, J 5,73 Hz, 1 H) 8,38 (bs, 1 H) 9,48 (bs, 1 H) . Trabalhando de forma análoga, o seguinte composto foi preparado: 8-anilino-N,l-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxamida [B04-X00-M00(C01)-D04] 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,72 (d, J 4,76 Hz, 3 H) 2,79 (t, J 7,68 Hz, 2 H) 2,97 (t, J 7,68 Hz, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 6,94 (t, J 7,38 Hz, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,68 (d, J 7,56 Hz, 2 H) 8,06 (q, J 4,35 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,48 (s, 1 H) .
Exemplo 46 8-[(4-metoxi-3-clorofenil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quina-zolina-3-carboxamida [B20-X00-M00(C01 )-D03] 230
Pd (OAc) 2 (20 mg, 0,09 mmol, 10%), (±)-BINAP (55 mg, 0,09 mmol, 10%) e dimetilformamida (15 mL) foram carregados num frasco de fundo redondo sob corrente de árgon. A mistura foi agitada sob árgon durante 30 minutos. Então adicionou-se 3-cloro-p-anisidina (153 mg, 0,97 mmol), 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3—h]quinazolina-3-carboxamida (300 mg, 0,84 mmol), K2CO3 (2,45 g, 17,8 mmoles) e dimetilformamida (6 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e então aquecida a 120°C num banho de óleo sob árgon com boa agitação durante 18 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida em água (300 mL) e extraída com diclorometano (5 x 60 mL). Os extractos orgânicos foram lavados com água (2 x 20 mL) e secos sobre Na2S04 anidro. O solvente foi removido sob vácuo, o sólido em bruto foi tomado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 97,5:2,5) para dar 95 mg do composto do título puro. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2, 9 (m, 4 H) 3, 8 (s, 3 H) 4, 3 (s, 3 H) 7,1 (d, J 9,0 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,5 (dd, J 9, 0, 2,6 Hz, 1 H) 7, 9 (d, J2, 6 Hz, 1 H) 8,4 (s , 1 H) 9,5 (s, 1 H) 231
Trabalhando de acordo com o mesmo procedimento o seguinte composto foi preparado: 8-[4(N-metil-N-piperazinil)-3-clorofenilamino]-l-metil-4,5-dihidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B13-X00-M00(C01)-D03] 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,3 (s, 3 H) 2,5 (m, 4 H) 2,9 (m, 8 H) 4,4 (s, 3 H) 7,1 (d, J 8,8 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,5 (dd, J 8,8, 2,4 Hz, 1 H) 8,0 (d, J 2,6 Hz, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,6 (s, 1 H) .
Exemplo 47 8-[(4-metoxibenzil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B60-X00-M00(C01)-D03 ]
CHO
A uma solução de 8-amino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida (244 mg, 1,0 mmol) numa mistura de ácido acético glacial/metanol/água (1:1:1) (30 mL) num frasco de fundo redondo foram adicionados p-metoxibenzaldeído (0,44 mL, 450 mg, 3,0 mmoles) e depois 85% de cianoboro-hidreto de sódio (210 mg, 2,0 mmoles) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. Neste momento, uma quantidade adicional de aldeido (0,44 mL) e cianoboro-hidreto de sódio (210 mg) foram adicionados e a agitação foi continuada durante a noite. 232 A mistura reaccional foi vertida em água gelada (200 mL), o pH foi ajustado a 10 por adição de carbonato de sódio saturado e a solução extraída com acetato de etilo (4 x 20 mL) . Os extractos orgânicos recolhidos foram lavados com salmoura até neutro, com e secos sobre Na2S04. A evaporação do solvente sob vácuo deixou um resíduo sólido amarelo que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 95:5) para dar 250 mg do composto amarelo puro. A cristalização a partir de metanol deu 225 mg do composto do título cristalino. RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,8 (m, 4 H) 3,7 (s, 3 H) 4, 2 (s, 3 H) 4,5 (d, J 6, 1 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 6, 8 (d, J 8, 8 Hz, 2 H) 7,4 (s, 1 H) 7,3 (d, J 8,8 Hz, 2 H) 7,6 (m, 1 H) 8,2 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com este método, os seguintes compostos foram preparados: l-metil-8-[(tien-3-ilmetil)amino]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B43-X00-M00(C01 )-D0 3 ] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,8 (m, 4 H) 4,2 (s, 3 H) 4,5 (d, J 6,1 Hz, 2 H) 7,1 (m, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 8,2 (s, 1 H) ; 8-[(3,5-di-hidroxibenzil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B62-X00-M00(C01)-D03 ] 233 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 2,8 (m, 4 Η) 4,2 (m, 2 Η) 4,3 (s, 3 Η) 4,4 (d, J 6,2 Hz, 2 H) 6,0 (m, 1 H) 6,2 (m, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 8,2 (s, 1 H) ; 8-({4-[3-(dimetilamino)propoxi]benzil}amino)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B61-X00-M00(C01)-D03] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,8 (m, 2 H) 2,2 (s, 6 H) 2,4 (t, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 4,0 (t, 2 H) 4,3 (s, 3 H) 4,5 (d, J 6,5 Hz, 2 H) 6,9 (m, J 9,0 Hz, 2 H) 7,2 (d, J 8,7 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 8,2 (s, 1 H) ; acetato de [5-({[3-(aminocarbonil)-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolin-8-il]amino}metil)-2-furil]metilo [B65-X00-M00(C01)-D03] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,0 (s, 3 H) 2,8 (m, 4 H) 4,3 (s, 3 H) 4,5 (d, J 6,1 Hz, 2 H) 5, 0 (s, 2 H) 6,2 (d, J 3,2 Hz, 1 H) 6,4 (d, J 3,2 Hz, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,6 (t, J 6, 0 Hz, 1 H) 8,2 (s, 1 H) ; 8-[(3-cianobenzil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B63-X00-M00(C01)-D03 ] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,8 (m, 4 H) 4,1 (s, 3 H)
4.6 (d, J 6,1 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,5 (t, J 7.7 Hz, 1 H) 7,7 (m, 4 H) 8,2 (s, 1 H); 8-[(4-bromobenzil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B64-X00-M00(C01)-D03 ] 234 2h RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,8 (m, 4 H) 4,2 (s, 3 H) 4, 5 (d, J 6,3 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,3 (d, J 8,5, Hz, 2 H) 7, 4 (s, 1 H) 7,5 (d, J 8,5 Hz, 2 H) 7,7 (m , i H) 8,2 (s, 1 Η) ; 8-{[4-(acetilamino)benzil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B80-X00-M00(C01)-D 0 3 ] XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,0 (s, 3 H) 2,7 (m, 2 H) 2, 9 (t, J 7,7 Hz, 2 H) 4,2 (s, 3 H) 4,5 (d , J 6,2 Hz, 2 H) 7, 2 (s, 1 H) 7,3 (d, J 8,5 Hz, 2 H) 7,4 (s , i H) 7,5 (d, J 8, 5 Hz, 2 H) 7,6 (t, J 7,4 Hz, 1 H) 8,2 (s , i H) 9, 9 (s, 1 H) ; B81-X00-M00(C01)-D03 1E RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,7 (m, 2 H) 2,9 (t, J 7,6
Hz, 2 H) 4,3 (s, 3 H) 4,3 (s, 2 H) 4,5 (d, J 6,0 Hz, 2 H) 5,1 (s, 1 H) 6,2 (m, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,6 (t, J 5, 9 Hz, 1 H) 8,2 (s, 1 H) ; 8-[(l-metilimidazol-2-il)metilamino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B82-X00- M00 (C01)-D03] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,8 (m, 4 H) 3,7 (s, 3 H) 4,3 (s, 3 H) 4,6 (m, 2 H) 6,9 (s, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 8,3 (s, 1 H) ; 8-[(4-aminobenzil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B83-X00-M00(C01)-D03 ] 235 XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2 , 7 (m, 2 H) 2,9 (t, J 1,7 Hz , 2 H ) 4,3 (s, 3 H) 4,4 (d, J 6,1 Hz, 2 H) 5,1 (s, 2 H) 6, 5 (d, J 8,4 Hz, 2 H) 7,0 (d, J 8,3 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7, 4 (m, 2 H) 8,2 (s, 1 H) ; 8-[(4-fluorobenzil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (t, J = 7,74 Hz, 2 H) 2,94 (t, J = 7,56 Hz, 2 H) 4,18 (s, 3 H) 4,52 (d, J = 6,22 Hz, 2 H) 7,13 (t, J = 8,90 Hz, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,66, 5,61 Hz, 2 H) 7,42 (t, 1 H) 7,71 (t, J =5,97 Hz, 1 H)8,23(s, 1 H).
Exemplo 48 8-{[4-(2-morfolinoetoxi)benzil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B84-X00- M00 (C01)-DO3]
Passo 1. 8-[(4-hidroxibenzil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B85-X00-M00 (C01)— D03] 236 A uma solução bem agitada de 8-[ (4-metoxibenzil)amino]-1-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida (242 mg, 0,7 mmol) em clorofórmio (30 mL) adicionou-se gota a gota tribrometo de boro (1 M em diclorometano, 5,12 mL, 5,1 mmoles) ao longo de um período de 5 minutos, à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a refluxo durante 8 horas. Uma solução de 10% de hidróxido de amónio aquoso (30 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C ao longo de um período de 10 minutos. Formou-se um precipitado e, após duas horas, foi filtrado e lavado com água e seco a 40°C sob vácuo. Foram obtidos 130 mg do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,8 (m, 4 H) 4,2 (s, 3 H) 4,5 (m, 2 H) 6,7 (d, J 8,65 Hz, 2 H) 7,2 (d, J 8,5 Hz, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,2(s, 1 H)
Passo 2. 8-{[4-(2-morfolinoetóxi)benzil]amino}-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B84-X00-M00(C01)-D03] A uma solução de 8-[ (4-hidroxibenzil)amino]-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida (70 mg, 0,2 mmol) em dimetil-formamida anidra (3 mL) , adicionou-se cloridrato de cloreto de N-morfolinoetilo (47 mg, 0,3 mmol) e carbonato de potássio em pó (45 mg, 3,3 mmoles) . A mistura foi aquecida a refluxo durante uma hora. A mistura reaccional foi vertida em água gelada (70 mL) e extraída com diclorometano; os extractos orgânicos foram lavados com salmoura até pH neutro, depois com água e secos sobre Na2SC>4. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel (eluente:diclorometano/metanol 96:4) 237 para originar um sólido branco que foi cristalizado de metanol, dando 47,0 mg do composto do titulo. 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,5 (m, 4H) 2,7 (t, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 3,6 (m, 4 H) 4,0 (t, 2 H) 4,2 (s, 3 H) 4,5 (m, 2 H) 6,9 (d, J 8,42 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,25 d, J 8,54 Hz, 2 H) 7,4 (s, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 8,2 (s, 1 H) .
Analogamente o seguinte composto foi preparado: 8-{[3-(2-morfolinoetóxi)-5-trifluorometil]fenilamino}-1-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B119-X00-M00(C01)-D03] RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,47 - 2, 56 (m, 4 H) 2, 73 (t , J = 7,26 Hz, 2 H) 2, 85 (t , J = 7,80 Hz , 2 H) 3, 01 (t, J = 7,80 Hz, 2 H) 3,57 - 3, 64 (m , 4 H) 4,17 ( t, J = 5, 49 Hz, 2 H) 4,35 (s, 3 H) 6,86 (t, J : = 1 ,83 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7, 48 (s, 1 H ) 7,61 (t, . J = 2, 32 Hz, 1 H) 7,80 (t, J = : 1, 46
Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 9,85 (s, 1 H).
Exemplo 4 9 2-anilino-5,6,8,9,10,ll-hexa-hidro-7H- [1,4]diazepino[1',2':l,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7-ona [B04-X00-M06]
Passo 1. 7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 238
"Ί ο 9 ΟγΑ,Α^,Ο^·
Dissolveu-se 1 g (4,2 mmoles) de (3-etoxi-2-oxociclo-hex-3-en-l-il) (oxo) acetato de etilo em 10 mL de etanol, adicionaram-se 0,21 mL de hidrato de hidrazina e a solução foi agitada sob refluxo durante um dia. O solvente foi então evaporado e o resíduo redissolvido com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi triturado com éter dietílico e filtrado para dar (70% de rendimento) do composto do título. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, J 6,83 Hz 3 H) 2,25 - 3,27 (3 m, 6 H) 4,18 (q, J 6,83 Hz, 2 H) 8,45 (bs, 1 H) .
Analogamente o seguinte composto foi preparado: 4,4-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 1,42 (s, 6 H) 1,90 - 2,02 (m, 2 H) 2,55 - 2, 63 (m, 2 H) 4,33 (q, J = 6,95 Hz, 2 H) 14,34 (s, 1 H) .
Passo 2. 7-oxo-l(e 2)-tritil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 239
Tr
Dissolveu-se 1,20 g (4,8 mmoles) de 7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo em 40 mL de diclorometano e 0,76 mL de trietilamina e adicionou-se 1,47 g (5,3 mmoles) de cloreto de trifenilmetilo. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Então a solução foi diluída com mais diclorometano e lavada com água. A fase orgânica foi tratada com Na2SC>4 anidro e evaporada até secura. O produto, como uma mistura de regioisómeros, foi finalmente obtido por cristalização de éter dietílico (80% de rendimento). 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (t, 3 H) 1,94 - 2,98 (3 m, 6 H) 4,25 (q, 2 H) 6, 85 - 7,36 (2 m, 15 H) . Analogamente os seguintes compostos foram preparados: 1- tritil-4,4-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 2H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,26 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,45 (s, 6 H) 1,79 -1, 88 (m, 2 H) 2,18 - 2,26 (m, 2 H) 4,27 (q, J= 7,15 Hz, 2 H) 6,84 - 7,01 (m, 6 H) 7,14 - 7,33 (m, 9 H) ; 2- tritil-4,4-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol- 3- carboxilato de etilo 240 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 1,27 (s, 6 H) 1, 92 -1, 99 (m, 2 H) 2,56 - 2, 63 (m, 2 H) 3,44 (q, J = 7,15 Hz, 2 H) 6, 99 - 7,05 (m, 6 H) 7,31 - 7,37 (m, 9 H) .
Passo 3. 6-[(dimetilamino)metileno)-7-oxo-l(2)-tritil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo
Dissolveu-se 3,0 g (6,6 mmoles) de 7-oxo-l(2)-tritil- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo em 20 mL de dimetilformamida e adicionou-se 3,2 mL (13,2 mmoles) de di-terc-butilacetal de dimetilformamida. A solução foi aquecida a 65°C sob agitação durante um dia e então evaporada até secura. O produto foi obtido por cristalização de uma mistura de éter dietilico/acetato de etilo (90% de rendimento). 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 e 0,79 (2 t, J 7,07
Hz, 3 H) 2, 70 - 2, 90 (2 t, J 6,71 Hz, 6 H) 2,94 e 2,99 (2 m, 6 H) 4, 21 (q, J 7,07 Hz, 2 H) 6, 90-7,30 (m, 15 H) .
Analogamente os seguintes compostos foram preparados: 6-[(dimetilamino)metileno]-l-tritil-4,4-dimetil-7-oxo- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 241 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 1,36 (s, 6 H) 2,66 (s, 2 H) 2,98 (s, 6 H) 4,25 (q, J = 7,15
Hz, 2 H) 6,96 (t, 7 H) 7,15 - 7,29 (m, 9 H) ; 6-[(dimetilamino) metileno]-2-tritil-4,4-dimetil-7-oxo- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,19 (s, 6 H) 2,78 (s, 2 H) 3,11 (s, 6 H) 3,42 (q, J= 7,23
Hz, 2 H) 6, 97 - 7, 09 (m, 6 H) 7,30 - 7,37 (m, 9 H) 7,48 (s, 1 H) .
Passo_4. 8-anilino-l(e 2)-tritil-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo
A uma solução de 636 mg de 6-[(dimetilamino)metileno]-7-oxo-1(2)-tritil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (1,18 mmol) e 440 mg (1,18 mmol) de carbonato de fenilguanidina em 100 mL de etanol absoluto, adicionou-se 0,5 mL de diazabicicloundeceno. A mistura foi agitada sob refluxo durante 48 horas e então o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e purificada por cromatograf ia numa coluna de sílica-gel (eluente ciclo-hexano/acetato de etilo 242 8/2) para dar 240 mg do composto do titulo (35% de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,81 (t, J 7,20 Hz, 3 H) 2,80 - 2,95 (m, 4 H) 3,58 (q, J 7,20 Hz, 2 H) 6, 85 - 7, 80 (5 m, 20 H) 8,38 (bs, 1 H) 9,49 (bs, 1 H) .
De acordo com o mesmo método mas empregando os derivados de guanidina apropriados, os seguintes compostos foram preparados: 8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3- (trifluorometil)fenil]amino}-1(e 2)-tritil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 8-{[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1(e 2)-tritil-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1(e 2)-tritil-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 8-amino-l(e 2)-tritil-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3- h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-l-tritil-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 243 2h RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1, 24 (t, J 7,20 Hz, 3 H) 1, 31 (s, 6 H) 2,20 (s, 3 H) 2,43 (m , 4 H) 2,56 (m, 2 H) 2, 99 (m, 4 H) 4,24 (q, J 7,20 Hz, 2 H) 6,61 (d, J = 8, 79
Hz, 2 Η) 6, 92 - 7,37 (m, 17 Η) 8,07 (bs, 1 Η) ; 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-2-tritil-4,4 dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 2H RMN (4 : 0 0 MHz, DMSO-de) δ ppm 0 CO (t , J 7,20 Hz, 3 H) 1, 17 (s, 6 H) 2, , 21 (s, 3 H) 2,46 (m , 4 H) 2,71 (m, 2 H) 3, 04 (m, 4 H) 3, 40 (q, J 7,: 20 Hz, 2 H) 6, 80 (d, J = 8, ,19 Hz , 2 H) 6, 96 - 7,43 (m, 15 H) 7, 60 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 8, 31 (bs, 1 H) 9, r 31 (bs, 1 H) r 8-anilino-l(e 2)-tritil-4,4dimetil-4,5-di-hidro-lH- pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 8-amino-l-tritil-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazo-lina-3-carboxilato de etilo 1tt RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,27 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 1,31 (s, 6 H) 2,52 (s, 2 H) 4,27 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 7,03 - 7,09 (m, 6 H) 7,16 - 7,34 (m, 9 H) 7,93 (s, 1 H) ; 8-amino-2-tritil-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,95 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) 1, 16 (s, 6 H) 2, 63 (s, 2 H) 3, 46 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 6,47 (s , 2 H) 7, 09 - 7,16 (m, 6 H) 7,24 - 7,41 (m, 9 H) 8,14 (s, 1 H) . 244
Passo 5. 8-anilino-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3- h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B04-X00-M00(C01)-D01]
Dissolveu-se 1,50 g (2,6 mmoles) de 8-anilino-l (2)-tritil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3—h]quinazolina-3-carboxilato de etilo em 50 mL de diclorometano e adicionou-se 5 mL de ácido trifiuoroacético. A solução foi agitada durante a noite e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução saturada de NaHC03. A fase orgânica foi então seca sobre Na2S04 e o solvente evaporado até a secura. Por cristalização de éter di-isopropílico obteve-se 0,70 mg do composto do titulo (80% de rendimento). 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (t, 3 H, J7.07 Hz) 3, 05 - 3,28 (2 m, 4 H) 4,18 (q, 2 H, J 7,07 Hz) 6,83 - 7,63 (3 m, 5 H) 8,31 (bs, 1 H) 9,10 (m, 2 H) .
De acordo com o mesmo método os seguintes compostos foram preparados: 8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3- (trifluorometil)fenil]amino}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B12-X00-M00(COO)-D01] 245 8-{[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B13-X00-M00(COO)-D01] 8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B10-X00-M00(COO)-D01] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (t, J 7,20 Hz, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 2,50 - 2, 60 (m, 4 H) 2,86 (m, 2 H) 2,99 (m, 2 H) 3,10 (m, 4 H) 4,33 (q, J 7,20 Hz, 2 H) 6,90 (d, J = 8,90 Hz, 2 H) 7,71 (d, J= 8,90 Hz, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 9,27 (bs, 1 H) 14,22 (bs, 1 H) 8-amino-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B00-X00-M00(COO)-D01] 1tt RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,33 (t, 3 H, J 7,2 Hz) 2,78 (m, 2 H) 2,96 (m, 2 H) 4,31 (q, 2 H, J 7,2 Hz) 6,64 (m, 2 H) 8,19 (bs, 1 H) ; 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B10-X00-M03(COO)-D01] 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (t, J 7,20 Hz, 3 H) 1,33 (s, 6 H) 2,22 (s, 3 H) 2,40 - 2,50 (m, 4 H) 2,73 (m, 2 H) 3,07 (m, 4 H) 4,35 (q, J 7,20 Hz, 2 H) 6,91 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 8,33 (bs, 1 H)9,30(bs, 1 H) 14,13 (bs, 1 H) ; 8-amino-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B00-X00-M03(COO)-D01] 246 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (m, 9 Η) 2,66 (s, 2 Η) 4,22-4,42 (m, 2H)6,36(d, 2H)8,19(d, 1 H) 14,11 (d, 1 H); 8-anilino-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B04-X00-M03(COO)-DO 1 ] .
Passo_6. 8-anilino-2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino] propil}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo
Dissolveu-se 500 mg de 8-anilino-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (1,5 mmol) em 10 mL de dimetilformamida seca e adicionou-se 1,63 mL de 1 M de terc-butóxido de litio em tetra-hidrofurano na solução arrefecida. Após 30 minutos sob agitação a 0°C uma solução de 432 mg de brometo de terc-butoxicarbonilaminopropilo em 8 mL de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota. Após uma noite à temperatura ambiente a mistura foi vertida numa solução de NatbPCq e extraida com diclorometano. A fase orgânica foi então seca sobre Na2SC>4 e o solvente evaporado, dando um óleo que foi tratado de acordo com o passo 7 seguinte, sem qualquer purificação suplementar. 247
Analogamente os seguintes compostos podem ser preparados: 2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino)-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-di hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-8-{[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 8-amino-2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 8-amino-2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino] propil} -4,4 dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-2-{3-[(terc-butoxicarbonil) amino] propil} -4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 8-anilino-2-(3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 248
Seguindo o método acima, mas utilizando brometo de terc-butoxicarbonilaminoetilo, foram preparados os seguintes compostos: 8-anilino-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino)etil}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]amino}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-8-{[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 8-amino-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo XH RMN (400 MHz , DMSO-de) δ ppm 1, 31 (s, 9 H) 1,36 (t, 3 H, J 7,2 Hz) 2,74 (m, 2 H) 2, 94 (m, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 4, 33 (q, 2 H, J 7,2 Hz) 4,57 (t, 2 H) 6, 50 (m, 2 H) 6, 86 (t, 1 H) 8,15 (bs, 1 H) ; 8-amino-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo; 249 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazo-lina-3-carboxilato de etilo; 8-anilino-2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo.
Passo 7 . Cloridrato de 2-(3-aminopropil)-8-anilino-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B04-X00-M04(C13)-D01]
HN boc 0 produto em bruto de passo 6 anterior foi dissolvido em 20 mL de dioxano e adicionou-se 8 mL de HCL 37%. Após 6 horas sob agitação à temperatura ambiente o solvente foi removido sob vácuo, o residuo triturado com etanol e o produto recolhido por filtração (80% de rendimento).
Trabalhando de acordo com o método acima, os seguintes compostos foram preparados: B04-X00-M04(C12)-D01 B00-X00-M04(C12)-D01 250 2H RMN (400 ΜΗζ, DMSO-de) δ ppm 1,37 (t, 3 Η, J 7,2 Hz) 2,85 (m, 2 H) 3,02 (m, 2 H) 3,50 (m, 2 H) 4,37 (q, 2 H, J 7,2 Hz) 4,84 (t, 2 H) 7,47 (m, 1 H) 8,08 (m, 3 H) 8,29 (s, 1 H) ; B12-X00-M04(C12)-D01 B13-X00-M04(C12)-D01 B10-X00-M04(C12)-D01 B12-X00-M04(C13)-D01 B13-X00-M04(C13)-DOÍ B10-X00-M04(C13)-DOÍ
Cloridrato de 8-amino-2-(3-aminopropil)-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo B00-X00- M04 (C13)-D01;
Cloridrato de 8-amino-2-(3-aminopropil)-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo B00-X00-M09(C13)-D01;
Cloridrato de 2-(3-aminopropil)-8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo B10-X00-M09(C13)-D01;
Cloridrato de 8-anilino-2-(3-aminopropil)-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo B04-X00-M09(C13)-D01; 251
Cloridrato de 8-amino-2-(3-aminoetil)-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo B00-X00-M09(C12)-D01;
Cloridrato de 2-(3-aminoetil)-8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)fenilamino]-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo B10-X00-M09(C12)-D01;
Cloridrato de 8-anilino-2-(3-aminoetil)-4,4-dimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo B04-X00-M09(C12)-D01.
Passo_8. 2-anilino-5,6,8,9,10,ll-hexa-hidro-7H-[1,4] diazepino[l',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7-ona [B04- X00-M06]
H2N
Dissolveu-se 185 mg (0,43 mmol) de cloridrato de 2 —(3— aminopropil)-8-anilino-4,5-di-hidro-2H-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato em 10 mL de metanol e adicionou-se 400 mg de carbonato de césio. Após 3 horas sob agitação à temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida. Água foi então adicionado ao resíduo e o sólido foi recolhido por filtração e lavado com água e 252 acetona para dar 100 mg (70% de rendimento) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 2,18 (ddd, J 13, 02, 6, 65, 6,55 Hz, 2 H) 2,88 (m, 4 H) 3,21 (q, J 5,89 Hz, 2 H) 4,50 (t, J 6, 77 Hz, 2 H) 6, 93 (t, J 7,32 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J 8,29 , 7, 56 Hz, 2 H) 7,85 (d, J 7, 68 Hz, 2 H) 8,27 (t, J 5, 18 Hz, 1 H) 8 , 38 (s , 1 H) 9, 62 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com este método os seguintes compostos foram preparados: 2-anilino-5,6,9,10-tetra-hidropirazino[l',2':1,5] pirazol[4,3-h]quinazolin-7(8H)-ona [B04-X00-M05] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,92 (m, 4 H) 3,65 (m, 2 H) 4,41 (m, 2 H) 6,93 (m, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,85 (m, 2 H) 8,26 (m, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9, 61 (s, 1 H) ; 2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il) -3-(trifluorometil)fenil]amino}-5,6,9,10-tetra-hidropirazino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7(8H)-ona [B12-X00-M05] 2-{[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5,6,9,10-tetra-hidropirazino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7(8H)-ona [B13-X00-M05] 2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5,6,9,10-tetra-hidropirazino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7(8H)-ona [B10-X00-M05] 253 2-amino-5,6,9,10-tetra-hidropirazino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7(8H)-ona [B00-X00-M05] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cU) δ ppm 2,74 (t, J = 7,56 Hz, 2 H) 2,88 - 2, 98 (m, 2 H) 3, 60 - 3, 68 (m, 2 H) 4,29 - 4,42 (m, 2 H) 6,48 (s, 2 H) 8,15 (s, 1 H)8,21 -8,32 (m, 1 H) ; 2-amino-5,6,8,9,10,ll-hexahidro-7H- [1.4] diazepino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7-ona [B00-X00-M06] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,18 (ddd, J 13, 02, 6, 65, 6,55 Hz, 2 H) 2,74 (m, 2 H) 2,92 (m, 2 H) 3,21 (q, J 5,89 Hz, 2 H) 4,50 (t, J 6,77 Hz, 2 H) 6,48 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H) 8,23 (m, 1 H); 2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil) fenil]amino}5,6,8,9,10,ll-hexahidro-7H- [1.4] diazepino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7-ona [B12-X00-M06] 2-{[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino} -5,6,8,9,10,ll-hexahidro-7H- [1.4] diazepino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7-ona [B13-X00-M06] 2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5,6,8,9,10,11-hexahidro-7H-[1,4]diazepino[1',2':1,5]pirazol[4,3— h]quinazolin-7-ona [B10-X00-M06] 254 2-amino-6,6-dimetil-5,9,10- trihidropirazino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7(8H)- ona [B00-X00-M07]; 2-anilino-6,6-dimetil-5,9,10-tri- hidropirazino[1', 2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7(8H)-ona [B04-X00-M07]; 2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-6,6-dimetil-5,9,10-tri-hidropirazino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7(8H)-ona [B10-X00-M07] XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,33 (s, 6 H) 2,23 (s, 3 H) 2,47 (m, 4 H) 2,92 (m, 2 H) 3,07 (m, 4 H) 3,65 (m, 2 H) 4,41 (m, 2 H) 6,91 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 8,23 (m, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H); 2-amino-6,6-dimetil-5,8,9,10,ll-penta-hidro-7H- [1,4]diazepino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7-ona [B00-X00-M08]; 2-anilino-6,6-dimetil-5,8,9,10,ll-penta-hidro-7H-[1,4] diazepino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7-ona [B04- X00-M08]; 2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-6,6-dimetil-5,8,9,10,ll-penta-hidro-7H- [1,4]diazepino[1',2':1,5]pirazol[4,3-h]quinazolin-7-ona [B10-X00-M08] ^ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,33 (s, 6 H) 2,18 (ddd, J 13, 02, 6, 65, 6, 55 Hz, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,47 (m, 4 H) 2,92 255
(m, 2 Η) 3,07 (m, 4 Η) 3,21 (q, J 5,89 Hz, 2 H) 4,50 (t, J 6,77 Hz, 2 H) 6,91 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 9,02
Hz, 2 H) 8,27 (m, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H).
Exemplo 50 Ácido 8-anilino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3- h]quinazolina-3-carboxilico [B04-X00-M00(C01)-D02]
Dissolveu-se 0,63 g (1,80 mmol) de 8-anilino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo em 100 mL de uma mistura de tetra- hidrofurano/metanol/água 8/1/1 e adicionou-se 0,19 g (4,53 mmoles) de hidrato de hidróxido de litio. A solução foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente e 1 N de HC1 adicionado até pH neutro. Adicionou-se água e o precipitado resultante foi recolhido por filtração (87% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,85 (t, J 7,74 Hz, 2 H) 2,99 (m, 2 H) 4,36 (s, 3 H) 6,98 (tt, J 7,35, 1,07 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J 8,47, 7,50 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J 8,60, 0,91 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 12,68 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com o mesmo procedimento os seguintes compostos foram preparados: B00-X00-M00(C01)-D02 256 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 2,48 e 3,64 (2t, J 7,25 Hz, 4 H) 3,84 (s, 3 H) 8,04 (bs, 2 H) 8, 46 (bs, 1 H) ; B09- XO0-MOO(C03) -D02 RMN (400 MHz, DMSO-d( 5 Hz) 6 ,49 (m, 1 H) 7, 07 (m, 2 H) 7, 94 (bs, 1 H) 8 ,30 (s, 1 H) 9, 35 (bs, 1 H) ; B09- XO0-MO4(C03) -D02 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (s , 9 H) 1 , 62 (m, 2 H) 2,26 (s, 3 H) 2 , 52 (m, 4 H) 3 , 13 (m, 4 H) 4, 86 (m, 2 H) 6, 58 (m, 1 H) 7 ,13 (m, 1 H) 7 ,20 (m, 1 H) 8, 41 (s, 1 H) 9,20 (bs, 1 H) ; B10- XOO-MOO(COl) -D02 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,89 (s , 3 H) 2 ,74 (m, 2 H) 2, 95 (m, 2 H) 4 ,30 (s, 3 H) 6 , 93 (m, 2 H) 7, 52 (m, 2 H) 8,33 (s, 1 H) 9, 28 (bs, 1 H) ; B103 -XOO-MOO(COl)-D02 RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,09 (m , 4 H) 2 , 83 (m, 5 H) 2, 97 (t, 2 H) 4 ,33 (s, 3 H) 7 , 02 (m, 2 H) 7, 61 (m, 2 H) 8,38 (s, 1 H) 9, 39 (s, 1 H) ; B09- XOO-MOO(COl) -D02 RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,81 (m , 5 H) 2 , 93 (t, 2 H) 3,09 (m, 4 H) 3 ,71 (m, 4 H) 4 , 32 (s, 3 H) 6, 64 (m, 1 H) 7, 17 (m, 1 H) 7 ,29 (m, 2 H) 8 , 38 (s, 1 H) 9, 42 (s, 1 H) 10,33 (s, 1 H) ; B04-X04-M00(COl)-D02 257 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 2,89 (t, 2 Η) 3,70 (s, 3 Η) 7,51 (m, 3 Η) 7,67 (m, 2 Η) 12,81 (bs, 1 Η); 2,97 (t, 8,56 (s, 1 2 Η) Η) Β05-Χ06-Μ00(COl)-D02 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 2,92 (t, 2 Η) 2,97 (t, 2 Η) 4, 23 (s, 2 H) 4,26 (s, 3 H) 7,23 (m, 1 H) 7,32 (m, 2 H) 7, 36 (m, 2 H) 8, 65 (s, 1 H) 12,82 (bs, 1 H) ; Β10-Χ00-Μ04(C15)-D02 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-de) δ ppm 2,60 (m, 5 H) 2,89 (m, 2 H) 3, 04 (m, 4 H) 3,33 (m, 4 H) 6,31 (s, 2 H) 6, 78 (d, 2 H) 7, 39 (m, 3 H) 7,47 (m, 2 H) 7, 63 (m, 2 H) 7, 67 (s, 1 H) 8, 42 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 13,55 (s, 1 H) #
Exemplo 51 8-anilino-l-metil-N-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B04-X00-M00(COl)-D20]
Dissolveu-se 45 mg (0,14 mmol) de ácido 8-anilino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilico em 7 mL de dimetilformamida e adicionou-se 145,6 mg (0,28 mmol) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfónio (PyBOP); 0,12 mL (0,70 mmol) de N,N-di-isopropil-N-etil amina e 0,08 mL (0,70 mmol) de 258 anilina foram então adicionados. Após 6 horas o solvente foi removido, o residuo foi redissolvido com diclorometano e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura. 0 produto foi cristalizado de metanol (60% de rendimento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 2,88 (m, 2 H) 3,07 (m, 2 H) 4,43 (s, 3 H,) 6, 97 - 7,85 (6 m, 10 H) 8,45 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H) 10,09 (s, 1 H) .
Trabalhando de forma análoga, os seguintes compostos foram preparados:
Tabela XIII B04-X00-M00 (C01)-D04 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,72 (d, J=4,76 Hz, 3 H) 2,79 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 2,97 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 6,94 (t, J=7,38 Hz, 1 H) 7,21 - 7,32 (m, 2 H) 7,68 (d, J=7,56 Hz, 2 H) 8,06 (q, J=4,35 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,48 (s, 1 H) B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,89 (m, 4 H) M00(C01)- 2,83 (m, 2 H) 2,94 (m, 2 H) 3,49 (t, J 6,77 Hz, D08 2 H) 3,83 (t, J 6,58 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 6,97 (t, J 7,32 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J 8,29, 7, 56 Hz, 2 H) 7,73 (d, J 7,44 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9,51 (s, 1 H) B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,65 (m, 2 H) M00(C01)- 3,01 (m, 2 H) 4,36 (s, 3 H) 4,43 (d, J 6,34 Hz, D0 9 2 H) 6,97 (t, J 7,32 Hz, 1 H) 7,31 (m, 7 H) 7,72 (d, J 7,5 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 8,71 (t, J 6,4 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 259 Β04 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,65-3,5 (m, 15 H) MOO (C01)- 4, 35 (s, 3 H) 6, 98 (t, J 7,4 Hz, 1 H) 7,32 (dd, D10 J8 ,29 7 56 Hz , 2 Η) H) 7 ,73 (d, J 7,5 Hz, 2 H) 8, 44 (s, 1 H) 9, 55 (s, 1 H) B04 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0 ,88 (d, J 6 ,71 MOO (C01)- Hz r 6 H) 1 86 (m, 1 H) 2 , 83 (dd J 8 05, 7 ,19 Dl 1 Hz r 2 H) 3 , 00 (t, J 7,7Z Hz, 2 H) 3, 07 (t, J 6, 58 Hz, 2 H) 4,36 (s, 3 H) 6,97 (tt, J 7, 32, 1, 10 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J8 47, 7,50 Hz, 2 H) 7, 72 (dd J8,54, 0 ,98 Hz, 2 H) 8 0 9 (t, J 6 ,16 Hz r 1 H) 8, 42 (s, 1 H) 9, 52 (s, 1 H) B04 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2, 83 (m, 2 H) MOO (C01)- 3, 01 (m, 2 H) 3,28 (s, 3 H) 3,43 (m, 4 H) 4, 36 D12 (s r 3 H) 6, 98 (m, 1 H) 7 ,31 (dd, J 8, 41, 7, 44 Hz I 2 H) 7, 72 (dd, J 8,66, C , 98 Hz, 2 H) 7, 99 (t r J 5, 49 Hz , 1 H) 8,42 (s , 1 H) 9, 52 (s, 1 H) B04 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (m, 6 H) MOO (C01)- 1, 83 (m, 2 H) 2,83 (m, 2 H) 3, 01 (m, 2 H) 2, 9- D13 3, 5 (m, 8 H) 4,36 (s, 3 H) 6, 97 (m, 1 H) 7, 31 (m r 2 H) 7, 72 (dd, J 8,54, 0,98 Hz, 2 H) 8, 09 (t r J 6, 16 Hz , 1 H) 8,43 (s , 1 H) 9, 53 (s, 1 H) B04 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1, 54 (m, 4 H) MOO (C01)- 1, 70 (m, 2 H) 1,85 (m, 2 H) 2, 83 (m, 2 H) 3,0 D14 (m r 2 H) 4, 21 (m, 1 H) 4, 35 (s, 3 H) 6 97 (t J 7, 32 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J 8 ,29, 7,56 Hz, 2 H) 7, 73 (d, J 7,44 Hz , 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9, 51 (s, 1 H) B04 -xoo- XH RMN (4 0 C MHz, DMSO-de) δ ppm 2, 65 (s, 3 H) 260 MOO (COl)- 2,83 (m, 2 H) 3,01 (m, 2 H) 3,06 (m, 8 H) 4,42 D15 (s, 3 H) 6,75 (m, 1 H) 6,99 (t, J 7,32 Hz, 1 H) 7,20 (t, J8,05 Hz, 1 H) 7,32 (m, 3 H) 7,55 (bs, 1 H) 7,72 (dd, J8, 66, 0, 98 Hz, 2 H) 8,45(s, 1 H) 9,55 (s, 1 H) 9,91 (s, 1 H) B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,84 (m, 2 H) MOO (COl)- 3,01 (m, 2 H) 4,35 (s, 3 H) 4,43 (d, J 6,10 Hz, Dl 6 2 H) 6,25 (dd, J3,17, 0,85 Hz, 1 H) 6,40 (dd, J3,17, 1,83 Hz, 1 H) 6,97 (m, 1 H) 7,31 (dd, J8,54, 7,44 Hz, 2 H) 7,57 (dd, Jl,83, 0,85 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J8,60, 1,04 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 8,54 (t, J 6,04 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H) B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,7 (m, 2 H) 2,83 MOO (COl)- (m, 2 H) 3,01 (m, 2 H) 3,2-3,7 (m, 12 H) 4,35 (s, D17 3 H) 6,98 (m, 1 H) 7,32 (dd, J 8,54, 7,44 Hz, 2 H) 7,72 (dd, J 8,54, 0, 98 Hz, 2 H) 8,38 (m, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) BOO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,94 (d, J=10,73 MOO (C21 )- Hz, 2 H) 2,11 -2,31 (m, 4 H) 2,70 (t, J=7,93 Hz, D04 ] 2 H) 2,76 (d, J=4,76 Hz, 3 H) 2,86 - 3, 02 (m, J=7, 56, 7, 56 Hz, 4 H) 3,55 (s, 2 H) 5,50 - 5,62 (m, 1 H) 6,51 (s, 2 H) 7,19 - 7,39 (m, 5 H) 7,93 - 8,04 (m, 1 H) 8,17 (s, 1 H) BOO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,79 (m, 2 H) MOO (COl)- 3,03 (m, 2 H) 4,40 (s, 3 H) 6,61 (bs,2 H)7,18(m, Dl 8 1 H)7,87(m, 1 H)8,18(m,l H)8,22 (m, 1 H)8,37 (m, 1 H)9,46 (s, 1 H), B04-X00-MOO (COl)-D27 261 Β04-Χ00-Μ04 (C01)-D27 B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 (d, J=9,76 MOO (C21)- Hz, 2 H) 2,00 - 2,10 (m, 2 H) 2,13 - 2,28 (m, 2 DO 9 H) 2,81 (t, J=7,44 Hz, 2 H) 2,88 (d, J=ll,22 Hz, 2 H) 3,00 (t, J=7,62 Hz, 2 H) 3,51 (s, 2 H) 4,42 - 4,50 (m, J=6,46 Hz, 2 H) 5, 49 - 5, 62 (m, 1 H) 6, 99 - 7,40 (m, 13 H) 7,61 (d, J=8,66 Hz), 2 H) 8,42 (s, 1 H) 8,68 (t, J=6,16 Hz, 1 H) 9,44 (s, 1 H) B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (m, 4 H) MOO (COl)- 3,01 (m, 2 H) 3,49 (m, 2 H) 4,35 (s, 3 H) 6,97 Dl 9 (m, 1 H) 7,31 (m, 7 H) 7,72 (dd, J 8,60, 1,04 Hz, 2 H) 8,18 (m, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) BIO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,75 (d, J=4,76 MOO (COl)- Hz, 3 H) 2,81 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 2,85 (d, J=4,39 D04 Hz, 3 H) 2, 94 - 3, 07 (m, 4 H) 3,11 - 3,25 (m, 2 H) 3,51 (d, J=ll, 83 Hz, 2 H) 3,73 (d, J=13, 66 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 6,99 (d, J=9,15 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=9, 02 Hz, 2 H) 8,08 (q, J=4,67 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H) 10,36 (s, 1 H) BIO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) MOO (COl)- 2,55 (m, 4 H) 2,80 (m, 2 H) 2,99 (m, 2 H) 3,10 DO 9 (m, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 4,44 (d, J 6,34 Hz, 2 H) 6,92 (d, J 9,02 Hz, 2 H) 7,25 (m, 1 H) 7,32 (m, 4 H) 7,72 (d, J 7,5 Hz, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,69 (t, J 6,4 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) BIO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) , 262 MOO (COl)- 2, 80 (t, 2 H) , 2,99 (t, 2 H) , 3, 09 (bs, 4 H) , D21 3, 34 (m, 4 H) 4,34 (s, 3 H) , 4 ,40 (d, 2 H) , 6, 93 (d, 2 H) , 7,15 (t, 2 H) , 7, 37, (t, 2 H) , 7, 53 (d, 2 H) 8,35 (s, 1 H) , 8 ,74 (t, 1 H) , 9, 26 (s, 1 H) , BI 0 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2 , 27 (s, 3 H) , MOO (COl)- 2, 80 (t, 2 H) , 2, 99 (t, 2 H) , 3, 09 (bs, 4 H) , D22 3, 34 (m, 4 H) , 3,74, (s, 3 H) , * 1, 33 (d+s, 5 H) , 6, 90 (t, 4 H) 7,25 (d, 2 H) , 7 ,53 (d, 2 H) , 8, 35 (s, 1 H) , 8, 60 (t, 1 H) , 9, 26 (s , 1 H) r BI 0 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2 ,27 (s, 3 H) , MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2,80 (t, 2 H) , 2 , 99 (t, 2 H) , D23 3, 09 (bs r L H) , 4,35 (s, 3 H) , 4 ,50 (d, 2 H) , 6, 93 (d, 2 H) 7,55 (m, 4 H) , 7 69 (d, 2 H) , 8, 35 (s, 1 H) , 8,87 (t, 1 H) , 9, 26 (s , 1 H) . BI 0 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (d, 3 H) , MOO (COl)- 2, 24 (s, 3 H), 2,47 m, 4 H) , 2,78 (t, 2 H) r 2, 96 D24 (t , 2 H) , 3 , 08 (m, 4 H) , 4,35 (s r 3 H) , 5, 15 (m, 1 H) , 6, 91 (d, 2 H) 7,24 (m, 1 H) , 7, 33 (t, 2 Η) , 7 ,42 (m , 2 H), 7 ,53 (d, 2 H) r 8,34 (s, L H), 8, 43 (d, 1 H), 9,25 (s, 1 H) BI 0 -xoo- RMN (400 MHz , DMSO -de) δ ppm 2, 23 (s 3 H) 2,24 MOO (C19)- (s , 3 H) 2, 48 (m, 4 H) 3, 12 (m, 4 H) 5, 44 (m, 1 D04 Η) 6, 95 (m, 2 H) 7,38 (m, 2 H) 7, 94 (s 1 H) 8,34 (s , i H) 9, 12 (s, 1 H) . BI 0 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,26 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 80 (t, 2 H) 2, 99 (t, 3 H) 3, 09 (m, 4 H) 4,35 D4 0 (s , 3 H) 4, 43 (d, 2 H) 6, 93 (d, 2 H) 7,07 (m, 1 Η) 7, 14 (m, 1 H) 7, 18 (m, 1 H) 7,37 (m, 1 H) 7, 53 (d, 2 H) 8,35 (m, 1 H) 8,79 (t, 1 H) 9,26 263 (s , 1 H) ΒΙΟ -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2, 95 (m, 15 H) MOO (COl)- 4, 33 (s, 3 H) 4,43 (d, J=5 ,97 Hz, 2 H) 6,25 (dd, Dl 6 J= 3,17, 0,85 Hz, 1 H) 6 ), 40 (dd, J= 3,23 , 1,89 Hz, 1 H) 6, 94 (d, J= = 9, 02 Hz, 2 H) 7 56 (d, J = 9, 02 Hz , 2 H) 7, 57 (dd , J=l, 83, 0, 85 Hz 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,52 (t, J=6 ,16Hz, 1 H) 9,29 (s , 1 H) BI 0 -xoo- RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) 2, 52 MOO (COl)- (m , 12 H) 2 80 (t , 2 H) 2, 99 (t, 2 H) 3, 08 (m, 4 D7 6 H) 3,59 (m, 4 H) 4,33 (s r 3 H) 6, 92 (d, 2 H) 7, 52 (d, 2 H) 7, 99 (t, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9, 25 (s , 1 H) BI 0 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2, 36 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 64 (m, 4 H) 2, 78 (t, 2 H) 2, 96 (t, 2 H) 3, 13 D47 (m , 4 H) 4, 35 (s, 3 H) 5, 15 (m, 1 H) 6, 94 (d, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7, 33 (m r 2 H) 7,41 (m, 2 H) 7, 54 (d, 2 H) 8, 34 (s, 1 H) 8,42 (d, 1 H) 9, 27 (s , 1 H) BI 0 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1,49 (d, 3 H) MOO (COl)- 2, 27 (s, 3 H) 2, 78 (t, 2 H) 2, 96 (t, 2 H) 3, 09 D61 (m , 4 H) 4, 35 (s, 3 H) 5, 15 (m, 1 H) 6, 93 (d, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7, 33 (m r 2 H) 7,41 (m, 2 H) 7, 52 (d, 2 H) 8, 34 (s, 1 H) 8,42 (d, 1 H) 9, 25 (s , 1 H) BIO -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2, 80 (t, 2 H) 2, 99 (t, 2 H) 3, 08 D50 (m , 4 H) 3, 60 (s, 3 H) 4, 32 (s, 3 H) 4,39 (d, 2 H) 5,89 (m, 1 H) 5, 97 (m r 1 H) 6, 64 (m, 1 H) 6, 92 (d, 2 H) 7, 52 (d, 2 H) 8,26 (t, 1 H) 8, 35 (s , 1 H) 9, 25 (s, 1 H) 264 ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 49 (m, 4 H) 2,82 (t, 2 H) 3, 01 (t, 2 H) 3, 10 D44 (m , 4 H) 4, 38 (s, 3 H) 4, 46 (d, 2 H) 6, 94 (d, 2 H) 7, 33 (d, 2 H) 7 , 55 (d, 2 H) 8,37 (s, 1 H) 8, 52 (d, 2 H) 8,88 (t, 1 H) 9,29 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 80 (t, 2 H) 2, 99 (t, 2 H) 3, 09 (m, 4 H) 4, 34 D45 (s , 3 H) 4, 44 (d, 2 H) 6, 93 (d, 2 H) 7,38 (m, 1 H) 7, 53 (d, 2 H) 7 ,72 (m, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8, 46 (m, 1 H) 8,55 (m, 1 H) 8,83 (t, 1 H) 9, 26 (s , i H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- -de) δ ppm 2,28 (m, 3 H) MOO (COl)- 2, 53 (m, 4 H) 2,78 (m, 2 H) 2, 94 (m, 2 H) 3, 10 D34 (m , 4 H) 3, 74 (m, 2 H) 4, 37 (m, 3 H) 5, 00 (t, 1 H) 5, 03 (m, 1 H) 6 ,92 (m, 2 H) 7,25 (m, 1 H) 7, 33 (m, 2 H) 7,39 (m, 2 H) 7,54 (m, 2 H) 8, 27 (d , i H) 8, 34 (m, 1 H) 9,26 (m, 1 H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s 3 H) 2 52 MOO (COl)- (m , 4 H) 2, 78 (t, J= =7, 74 Hz, 2 H) 2,95 (t, 2 H) D60 3, 09 (m, 4 H) 3, 74 (m, 2 H) 4,37 (s, 3 H) 5; 01 (m , 2 H) 6, 92 (d, 2 H) 7, 30 (m, 5 H) 7,53 (d, 2 H) 8, 27 (d, J= = 8,29 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9, 26 (s , i H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2, 80 (t, 2 H) 2, 99 (s, 2 H) 3 09 D42 (m , 4 H) 4, 34 (s, 3 H) 4, 39 (d, 2 H) 6, 93 (d, 2 H) 7, 18 (m, 1 H) 7 ,37 (m, 2 H) 7,53 (d, 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 8,81 (t, 1 H) 9,26 (m, 1 H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0 ,89 (t, J =7 32 MOO (COl)- Hz , 3 H) 1, 87 (m, 2 H) 2, 27 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 265 D41 H) 2,77 (m, 2 H) 2,95 (m, 2 H) 3,09 (m, 4 H) 4 , 35 (s , 3 H) 4, 88 (td, J=8,75, 6,40 Hz, 1 H) 6, 91 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) 7,23 (m, 1 H) 7 33 (t , J = 7 , 50 Hz , 2 H) 7, 42 (m, 2 H) 7, 54 (d, J = 9, 02 Hz, 2 H) 8, 34 (s, 1 H) 8,41 (d, J= 8,78 Hz, 2 H) 9,25 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 10 H) 2, 78 (t, 2 H) 2,95 (m, 4 H) 3 , 08 D54 (m , 4 H) 3, 59 (m, 4 H) 4, 37 (s, 3 H) 5, 16 (m , 1 H) 6, 92 (d , 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7, 33 (m, 2 H) 7, 42 (m, 2 H) 7,53 (d, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 8 ,40 (d , 1 H) 9, 25 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,20 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 26 (s, 3 H) 2,51 (m, 4 H) 2,80 (t, J=7, 68 Hz , 2 D67 H) 2,99 (t, J =7,68 Hz, 2 H) 3,08 (m, 4 H) 3 , 66 (s , 3 H) 4, 30 (d, J=5,97 Hz, 2 H) 4,32 (s, 3 H) 5, 94 (s, 1 H) 6,91 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) 7,54 (d, J= 9,02 Hz, 2 H) 8,23 (t, J=5,97 Hz, 1 H) 8 , 35 (s , 1 H) 9, 25 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2 ,51 MOO (COl)- (m , 4 H) 2, 80 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 3 ,00 (t, J = 7 , 68 D4 9 Hz , 2 H) 3 , 08 (m , 4 H) l 1,33 (s, 3 H) 4,58 (d, J= 6,22 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=9,02 Hz, 2 H) 6 , 96 (dd, J=5,06, 3,48 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J= 3, 41, 1, 10 Hz, 1 H) 7, 37 (dd, J=5,06, 1,28 Hz, 1 H) 7, 53 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,74 (t, J= 6,22 Hz, 1 H) 9 ,25 (s, 1 H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0 ,89 (t , J =7 ,26 MOO (COl)- Hz , 3 H) 1, 86 (m, 2 H) 2, 25 (s, 3 H) 2, 49 (m 4 D68 H) 2,78 (m 2 H) 2,95 (m, 2 H) 3, 08 (m, 4 H) 266 4, 35 (s, 3 H) 4,88 (m, 1 H) 6, 91 (d, J=9,15 Hz, 2 H) 7,23 (m, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7,42 (m, 2 H) 7, 53 (d, J= 9,02 Hz, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 8,41 (d, J= 8,78 Hz, 1 H) 9,25 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2,83 (m, 4 H) 2, 90 (m, 3 H) 3 ,09 D64 (m , 4 H) 3, 18 (s, 3 H) 4, 30 (d, J= = 17,68 Hz, 6 H) 4, 69 (s, 2 H) 4, 97 (s, 2 H) 6, 91 (m, J=9,02 Hz, 2 H) 7,29 (m, 5 H) 7,52 (m, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 9, 27 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,50 (d, 3 H) MOO (COl)- 2, 27 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2, 78 (t, 2 H) 2 ,95 D53 (t , 2 H) 3, 09 (m, 4 H) 4, 37 (s, 3 H) 5, 13 (m 1 H) 6, 93 (d , 2 H) 7 ,41 (d, 2 H) 7,53 (d, 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 8,51 (m, 2 H) 8, 66 (d, 1 H) 9 ,26 (s , i H) BI 0 -xoo- XH RMN (4 0 0 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 72 (s, 6 H) MOO (COl)- 2, 26 (s, 3 H) 2,50 (m, 4 H) 2,79 (t, 2 H) 2 ,92 D52 (t , 2 H) 3, 10 (m, 4 H) 4, 38 (s, 3 H) 6, 94 (d , 2 H) 7, 22 (m , i H) 7 ,34 (m, 2 H) 7,43 (m, 2 H) 7, 54 (d, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 9 ,28 (s , i H) BI 0 -xoo- XH RMN (40 0 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2, 81 (t, 2 H) 3, 01 (t, 2 H) 3 ,09 D57 (m , 4 H) 4, 33 (s, 3 H) 4, 92 (d, 2 H) 6, 92 (d , 2 H) 7, 57 (m , 6 H) 7 , 85 (m, 1 H) 7, 96 (m, 1 H) 8, 24 (m, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8, 69 (t, 1 H) 9 ,26 (s , i H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2 , 52 MOO (COl)- (m , 4 H) 2, 80 (t, J= 7,68 Hz, 2 H) ; >, 99 (t, J = 7 , 62 267 D5 9 Hz, 2 H) 3, 09 (m, 4 H) 4, 32 (d, J =5, 85 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 5, 98 (s, 2 H) 6,80 (dd, J= 7, 93, 1,59 Hz, 1 H) 6,86 (d, J= 7,80 Hz, 1 H) 6, 91 (d, J=2, 56 Hz í 1 H) 6 91 (d, J = 8, 05 Hz, 2 H) 7,54 (d, J=9, 15 Hz , 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 8, 63 (t, J= = 6, 40 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ Dpm 1 ,49 (d, J = 7 ,07 MOO (COl)- Hz, 3 H) 2 ,27 (s , 3 H) 2 ,51 (m, 4 H) 2,78 (t, D37 J=7, 68 Hz r 2 H) 2,95 (t, J= 7,74 Hz, 2 H) 3 ,09 (m, 4 H) 4 , 35 (s , 3 H) C , 15 (m, 1 H) 6, 91 (d, J=9, 15 Hz r 2 H) 7,15 (t, J= 8,96 Hz, 2 H) 7 ,46 (dd, J=8, 54 , 5 ,61 Hz, 2 H) 7, 53 (d , J=9, 15 Hz , 2 H) 8 , 34 (s, 1 H) 8,49 (d, J= = 8,41 Hz, 1 H) 9 , 25 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0, 92 (m, 2 H) MOO (COl)- 1,18 (m, 4 H) 1,67 (m, 5 H) 2,27 (s, 3 H) 2 , 52 D74 (m, 4 H) 2, 79 (t, 2 H) 2, 98 (t, 2 H) 3, 08 (m 6 H) í- 1,33 (s 3 H) 6, 92 (d , 2 H) 7,53 (d, 2 H) 8,05 (t, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- ΧΗ RMN (400 MHz , DMSO-dg) δ ppm 1,68 (m, 4 H) 2 ,24 MOO (COl)- (s, 3 H) 2, 52 (m, 8 H) 2, 78 (t, 2 H) 2, 95 (t , 2 D3 9 H) 3,08 (m 4 H) 4,36 (s , 3 H) 5, 11 (m, 1 H) 6, 92 (d, 2 H) 7,33 (m, 3 H) 7,41 (m, 2 H) 7 , 52 (d, 2 H) 8, 34 (s, 1 H) 9, 25 (s, 1 H) BIO -xoo- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2 , 52 MOO (COl)- (m, 4 H) 2, 79 (t, J=7,80 Hz, 2 H) 2, 95 (m, 2 H) D51 3,09 (m, 4 H) 4,37 (s, 3 H) 5,53 (d, J= =7,80 Hz, 1 H) 6, 92 (d, J=9 , 15 Hz , 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7 , 38 (m, 2 H) 7 ,38 (m , 1 H) 7 , 47 (m, 2 H) 7, 54 (d, J=9, 15 Hz r 2 H) 7,86 (s, 1 H) 8, 12 (d, J = 7 , 80 268
Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9, 27 (s , 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) MOO (COl)- 2,53 (m, 10 H) 2,80 (t, 2 H) 2, 95 (m, 4 H) 3 ,10 D38 (m, 4 H) 3, 58 (m, 4 H) 4 ,39 (s, 3 H) 5,18 (m , 1 H) ( 5, 94 (d, 2 H) 7,26 (m, 1 H) 7, 35 (m, 2 H) 7,44 (m, 2 H) 7,55 (d, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8 ,42 (d, 1 H) 9,28 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2 ,52 MOO (COl)- (m, 4 H) 2, 80 (t, J=7, 68 Hz, 2 H) 2 , 98 (t, J = 1 , 56 D62 Hz, 2 H) 3, 09 (m, 4 H) 4,35 (s, 3 H) 6,36 (d, J=8, 7 8 Hz , i H) 6,91 (d , J=9 ,15 Hz, 2 H) 7 ,28 (m, 2 H) 7,36 (t, J=7,50 Hz, 4 H) 7,41 (m, 4 H) 7,54 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,70 (d, J=8, 90 Hz , 1 H) 9,26 (s, 1 H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 , 33 (m, 11 H) MOO (COl)- 1,12 (d, J=6,83 Hz, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 2,51 (m, D75 4 H) 2,80 (t, J=7,62 Hz, 2 H) 2, 95 (m, 2 H) 3 ,09 (m, 4 H) 3,82 (m, 1 H) 4,33 (s, 3 H) 6, 91 (d, J=9, 02 Hz , 2 H) 7,54 (d , J=9 , 02 Hz, 2 H) 7 , 65 (d, J= 9,27 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) 2 , 50 MOO (COl)- (m, 4 H) 2, 78 (t, J=7,80 Hz, 2 H) 2,96 (m, 2 H) D4 6 3,09 (m, 4 H) 3,30 (s, 3 H) 3,60 (dd, J= 9, 94, 5, 18 Hz, 1 H) 3,78 (dd, J=10 ,00, 7, 93 Hz, 1 H) 4,37 (s, 3 H) 5,23 (m, 1 H) 6, 92 (d, J= 9, 15 Hz , 2 H) 7 ,30 (m, 3 H) 7,43 (m, 2 H) 7,54 (d, J=9,02 Hz, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 8,41 (d, J= =8,54 Hz, 1 H) c ,26 (s, 1 H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 68 (m, 6 H) MOO (COl)- 2,04 (m, 4 H) 2,25 (s, 3 H) 2,49 (m, 4 H) 2 78 269 D5 6 (t, II <1 03 co Hz , 2 H) 2, 91 (t, J= 7, 80 Hz, 2 H) 3, 08 (m, 4 H) 4,37 (s, 3 H) 6, 91 (d, J= = 9,15 Hz, 2 H) 7,28 (m, 5 H) 7,42 (s, 1 H) 7 , 54 (d, J= = 9 02 Hz, 2 H) 8, 34 (s, 1 H) 3,26 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,86 (m, 4 H) MOO (C01)- 2,25 (s, 3 H) 2,49 (m, 4 H) 2,77 (m, 2 H) 2 , 83 D69 (t, J=7,68 Hz 2 H) 3,03 (m, 2 H) 3, 08 (m, 4 H) 4,31 (s, 3 H) 5,20 (m, 1 H) 6, 91 (d, J = 9, 15 Hz, 2 H) 7,16 (m, 4 H) 7,53 (d, J=9,15 Hz, 2 H) 8 ,14 (d, J=9,02 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2 ,49 MOO (C01)- (m, 4 H) 2, 80 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 2 ,99 (t, J= = 7 , 68 D63 Hz, 2 H) 3 , 08 (m, 4 H) 3, 15 (t, J =8, 66 Hz, 2 H) 4,33 (m, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 4,50 (t, J =8,72 Hz, 2 H) 6, 69 d, J=8,17 Hz, 1 H) 6, 91 (d, J = 9,15 Hz, 2 H) 7,05 (dd, J=8,11, 1,89 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=l, 22 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=9, 02 Hz, 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 8,56 (t, J=6,34 Hz , 1 H) 9,25 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2, 60 (m, 4 H) MOO (C01)- 2,25 (s, 3 H) 2,48 (m, 4 H) 2, 93 (m, 4 H) 3 , 08 D65 (m, 4 H) 4 , 32 (s, 3 H) 5, 52 (q, J = 8,17 Hz, 1 H) 6, 91 (d, J = 9, 02 Hz, 2 H) 7,24 (m, 4 H) 7,54 (d, J=9, 15 Hz, 2 M 8,27 (d, J=8, 66 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H) B10 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,28 (m, 4 H) 2 ,26 MOO (C01)- (s, 3 H) 2 , 52 (m, 4 H) 2, 79 (t, 2 H) 2 , 96 (t , 2 D43 H) 3 ,09 (m, 4 H) 4,35 (s , 3 H) 6,93 (d, 2 H) 7 ,16 (m, 1 H) 7, 25 (m, J=10,00 Hz, 4 H) 7,53 (d, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H) B10 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 67 (s, 6 H) 270 MOO (COl)- 2, 24 (s, 3 H) 2, 50 (m, 4 H) 2,76 (t, 2 H) 2 ,88 D66 (t , 2 H) 3, 08 (m , 4 H) 4, 37 (s, 3 H) 6, 93 (d 2 H) 7,37 (m, 2 H) 7,52 (d, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8, 33 (s, 1 H) 8, 48 (m, 2 H) 9,26 (s, 1 H) BI 0 -xoo- RMN (40C MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2, 80 (t, 2 H) 2, 99 (t, 2 H) 3 , 08 D55 (m , 4 H) 4, 35 (s , 3 H) 4, 48 (d, 2 H) 6, 93 (d , 2 H) 7,18 (m, 2 H) 7,31 (m, 2 H) 7,53 (d, 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 8, 68 (t, 1 H) 9,26 (s, 1 H) BI 0 -xoo- RMN (40C MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 51 (m, 4 H) 2, 80 (t, 2 H) 2, 99 (t, 2 H) 3 , 08 D35 (m , 4 H) 3, 75 (s , 3 H) 4, 34 (s, 3 H) 4,39 (d , 2 H) 6, 83 (m, 1 H) 6,90 (m, 4 H) 7,24 (t, 1 H) 7, 53 (d, 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 8, 67 (t, 1 H) 9 , 25 (s , 1 H) BI 0 -xoo- RMN (40C MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 47 (m, 4 H) 2, 80 (t, 2 H) 2, 99 (t, 2 H) 3 , 08 D4 8 (m , 4 H) 3, 85 (s , 3 H) 4, 35 (s, 3 H) 4,41 (d , 2 H) 6, 92 (m, 3 H) 7,01 (m, 1 H) 7, 17 (m, 1 H) 7, 24 (m, 1 H) 7, 53 (d, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8 , 38 (t , 1 H) 9, 26 (s, 1 H) BI 0 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1 ,12 (t, J = 7 , 56 MOO (COl)- Hz , 6 H) 2 29 (s, 3 H 2 ,55 (m, 4 H) 2,56 (q, D77 J= 7,68 Hz, 4 H) 2,83 (t, J= =7,62 Hz, 2 H) 3 , 00 (t , J=7, 62 Hz, 2 H) 3, 11 (m, 4 H) 4,40 (s, 3 H) 6, 93 (d, J= = 9, 15 Hz, 2 H) 7, 14 (d J= 7, 68 4z 2 H) 7,22 (dd, J= 8,29, 6, 33 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 9,02 Hz, 2 H) 3,37 (s , 1 H) 9,28 (s, 1 H) 9 ,57 (s , 1 H) BIO -xoo- RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) 2 ,51 271 MOO (COl)- (m , 4 H) 2, 80 (t, J=7,74 Hz, 2 H) 2,99 (t, J=7 , 62 D58 Hz , 2 H) 3, 08 (m, 4 H) 3, 73 (s, 6 H) 4 ,34 (s , 3 H) 4, 36 (d, J= 6,71 Hz, 2 H) 6 ,38 (t, J=2,32 Hz , 1 H) 6, 50 (d, J= 2,19 Hz, 2 H) 6 ,91 (d, J=Ç ), 15 Hz , 2 H) 7,54 (d, J= = 9,15 Hz, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8 , 64 (t , J=6, 28 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2, 84 (t, J=7,74 Hz, 2 H) 3, 05 (t, D2 0 J= 7,74 Hz, 2 H) 3,09 (m, 4 H) 4,41 (s, 3 H) 6 ,92 (d , J=9, 15 Hz, 2 H) 7, 10 (tt , J=7 ,39,1 ,14 Hz , 1 H) 7,34 (dd, J=8,29, 7,56 Hz, 2 H) 7,55 (d, J= 9,02 Hz, 2 H) 7,83 (dd, J= 8, 66, 1,10 Hz, 2 H) 8, 38 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H) 10,07 (s, 1 H) BIO -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1,49 (m, 6 H) MOO (COl)- 2, 27 (s, 3 H) 2,52 (m, 10 H) 2,78 (t, 2 H) 2 ,95 D3 6 (t , 2 H) 3,09 (m, 4 H) 4,37 (s, 3 H) 5 ,12 (m , 1 H) 6, 93 (d, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7, 39 (m, 2 H) 7,53 (d, 2 H) 8,34 (m, 2 H) 9 ,26 (s , 1 H) BIO -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 79 (t, 2 H) 2,97 (t, 2 H) 3,09 (m, 4 H) 3 , 35 D7 0 (m , 4 H) 3, 65 (dd, 1 H) 3,90 (dd, 1 H) 4,37 (s, 3 H) 5,25 (m, 1 H) 6, 92 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7 ,29 (m , 1 H) 7,37 (m, 2 H) 7,47 (m, 2 H) 7 , 53 (d 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,82 (d, 1 H) 9,26 (s, 1 H) BIO -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 81 (m, 4 H) 3,11 (m, 6 H) 3, 34 (m, 4 H) 4 , 33 D73 (s , 3 H) 4,52 (m, 1 H) 5,38 (m, 1 H) 5 ,44 (d 1 H) 6, 92 (d, 2 H) 7,22 (m, 3 H) 7,53 (d, 2 H) 7, 70 (m, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,27 (s, 1 H) 272 Β10-Χ00- XH RMN (400 MHz, DMSO- -de) δ ppm 2, 04 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 27 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2, 74 (t, 2 H) 2 ,87 Dl 65 (t , 2 H) 3, 09 (m, 4 H) 3, 35 (m, 8 H) 4 ,34 (s , 3 H) 6, 92 (d, 2 H) 7 ,31 (m, 1 H) 7,43 (m, 4 H) 7, 52 (d, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 9,10 (s, 1 H) 9 ,25 (s , 1 H) BIO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1,81 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 24 (m, 7 H) 2,47 (m, 4 H) 2,78 (m, 6 H) 3 ,08 D144 (m , 4 H) 3, 46 (m, 2 H) 3, 55 (m, 2 H) 4 ,37 (s , 3 H) 6, 93 (d, 2 H) 7 ,21 (m, 1 H) 7,35 (m, 4 H) 7, 54 (d, 2 H) 8,35 (m, 2 H) 9,27 (s, 1 H) BIO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO- -de) δ ppm 2,27 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2, 78 (t, 2 H) 2, 96 (t, 2 H) 3 ,09 Dl 64 (m , 4 H) 3, 55 (m, 8 H) 4, 34 (s, 3 H) 0 , 00 (d , 1 H) 6, 92 (d, 2 H) 7 ,34 (m, 1 H) 7,43 (m, 4 H) 7, 52 (d, 2 H) 8,24 (d, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9 ,26 (s , 1 H) B109-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) MOO (COl )- 2, 53 (m, 4 H) 2,83 (m, 2 H) 3, 00 (m, 6 H) 4 , 36 DO 9 (s , 3 H) l 1,4Z (d, J= 6, 34 Hz, 2 H) 7,01 (dd, J= 9, 94, 8,96 Hz, 1 H) 7, 27 (m, 5H)7,37(dd, J= 8,29,2 ,19 Hz , 1 H) 7, 67 (dd, J=15,36, 2,44 Hz, 1 H)8,41 (s , 1 H) 8, 71 (t, J = 6, 34 Hz, 1 H) 9 , 55 (s , 1 H) B109-X00- XH RMN (400 MHz , DMSO-d6 ) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2 ,54 MOO (COl)- (m , 4 H) 2, 82 (t, J =7, 58 Hz, 2 H) 2,99 (m, 6 H) D21 4, 36 (s, 3 H) 4, 41 (d, J= 5,34 Hz, 2 H) 7, 01 (dd, J= 9, 94, 8,96 Hz, 1 H) 7,15 (t, J= = 8, 96 Hz, 2 H) 7, 37 (m, 3 H) 7, 67 (dd, J=15,43, 2,38 Hz, 1 H) 8, 41 (s, 1 H) 8,75 (t, J= 6,28 Hz, 1 H) 9,55 (s, 273 1 H) Β108-Χ00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (s, 9 H) MOO (COl )- 2,71 (m, 4 H) 2,80 (t, 2 H) 2,99 (t, 2 H) 3,06 D03 (m, 4 H) 4,34 (s, 3 H) 6,91 (d, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,51 d, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 9,24 (s, 1 H) B108-X00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (s, 9 H) MOO (COl )- 2,71 (m, 4 H) 2,80 (t, 2 H) 2,99 (t, 2 H) 3,06 DO 9 (m, 4 H) 4,34 (s, 3 H) 4,42 (d, 2 H) 6, 91 (d, 2 H) 7,34 (m, 5 H) 8,35 (s, 1 H) 8,69 (t, 1 H) 9,24 (s, 1 H) B108-X00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (s, 9 H) MOO (COl )- 2,69 (m, 4 H) 2,80 (t, 2 H) 2,99 (t, 2 H) 3,06 D44 (m, 4 H) 4,36 (s, 3 H) 4,44 (d, 2 H) 6, 92 (d, 2 H) 7,31 (m, 2 H) 7,54 (d, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,50 (m, 2 H) 8,86 (t, 1 H) 9,26 (s, 1 H) B108-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (s, 9 H) MOO (COl )- 1,70 (s, 6 H) 2,69 (m, 4 H) 2,77 (t, 2 H) 2,90 D52 (t, 2 H) 3,06 (m, 4 H) 4,36 (s, 3 H) 6, 92 (d, 2 H) 7,20 (m, 1 H) 7,32 (m, 2 H) 7,41 (m, 2 H) 7,51 (d, 2 H) 7,79 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H) B108-X00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (s, 9 H) MOO (COl)- 2,69 (s, 4 H) 2,79 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 2,95 (t, D51 J=7,86 Hz, 2 H) 3,08 (s, 4 H) 4,37 (s, 3 H) 5,53 (d, J=7,8 0 Hz, 1 H) 6, 91 (d, J= 9, 15 Hz, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,38 (m, 3 H) 7,47 (d, J=7,19 Hz, 2 H) 7,53 (d, J=9,15 Hz, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 8, 12 (d, J=7,68 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H) B108-X00- XH RMN (4 00 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (s, 9 H) 2, 52 274 MOO (COl )- (m , 4 H) 2, 68 (m, 4 H) 2, 78 (t, 2 H) 2 ,92 (m , 4 D38 H) 3, 07 (m, 4 H) 3, 56 (m, 4 H) 4,37 (s, 3 H) 5 ,16 (m , 1 H) 6, 92 (d, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7 , 33 (m , 2 H) 7,42 (m, 2 H) 7,51 (d, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 8, 40 (d, 1 H) 9,25 (s, 1 H) B108 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 07 (s, 9 H) MOO (COl )- 2, 66 (s, 4 H) 2,80 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 2, 99 (t, D35 J= 7,62 Hz, 2 H) 3, 06 (s , 4 H) 3, 78 (s, 3 H) 4 ,34 (s , 3 H) 4 ,40 (d, J=6 ,22 Hz, 2 H) 6 , 82 (ddd, J= 8,20, 2,59, 0, 91 Hz, 1 H) 6, 90 (m, 4 H) 7 ,24 (t , J=8, 05 Hz, 1 H) 7 ,53 (d , J= 8, 90 Hz, 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 8,67 (t, J= 6,34 Hz, 1 H) 9,25 (s, 1 H) BI 9- XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,80 (t, 2 H) MOO (COl)- 3, 00 (t, 2 H) 3, 05 (m, 4 H) 3, 75 (m, 4 H) 4 ,34 DO 9 (s , 3 H) 4, 44 (d, 2 H) 6, 94 (d, 2 H) 7 ,34 (m 5 H) 7,55 (d, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8, 69 (t, 1 H) 9, 28 (s, 1 H) BI 9- XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO- dg) δ ppm 2, 80 (t, 2 H) MOO (COl)- 2, 99 (t, 2 H) 3,05 (m, 4 H) 3, 75 (m, 4 H) 4 ,34 D21 (s , 3 H) 4, 41 (d, 2 H) 6, 94 (d, 2 H) 7 ,15 (m , 2 H) 7,36 (m, 2 H) 7,55 (d, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8, 74 (t, 1 H) 9,28 (s, 1 H) BI 9- XOO- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 51 (d, 3 H) MOO (COl)- 2, 79 (t, 2 H) 2,96 (t, 2 H) 3, 05 (m, 4 H) 3 ,75 D24 (m , 4 H) 4, 35 (s, 3 H) 5, 15 (m, 1 H) 6 , 94 (d , 2 H) 7,23 (m, 1 H) 7, 33 (m, 2 H) 7,41 (m, 2 H) 7, 55 (d, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,42 (d, 1 H) 9 ,27 (s , 1 H) BI 9- XOO- RMN (40C MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,51 (m, 3 H) 275 MOO (COl)- 2, 78 (m, 2 H) 2, 96 (m, 2 H) 3, 05 (m, 4 H) 3, 75 D47 (m , 4 H) 4, 35 (s 3 H) 5, 15 (m, 1 H) 6, 94 (m, 2 H) 7,24 (t, 1 H) 7,33 (t, 2 H) 7,41 (m, 2 H) 7, 55 (m, 2 H) 8, 35 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9, 27 (s , 1 H) B19-X00- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2, 90 (m, 4 H) MOO (COl)- 3, 05 (m, 4 H) 3, 76 (m, 4 H) 4,35 (s, 3 H) 4, 40 D42 (m , 2 H) 6, 94 (m 2 H) 7, 37 (m, 3 H) 7,55 (m, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8,81 (m, 1 H) 9,28 (s , 1 H) B19-X00- RMN (400 MHz, DMSO- -de) δ ppm 0,89 (m, 3 H) MOO (COl)- 1, 81 (m, 2 H) 2, 78 (m, 4 H) 3, 05 (m, 4 H) 3, 76 D41 (m , 4 H) 4, 36 (s 3 H) 4, 88 (m, 1 H) 6, 93 (m, 2 H) 7,23 (m, 1 H 7,33 (m, 2 H) 7,41 (m, 2 H) 7, 55 (m, 2 H) 8, 34 (m, 1 H) 8,37 (d, 1 H) 9, 27 (s , 1 H) B19-X00- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1,81 (m, 2 H) MOO (COl)- 2, 78 (m, 4 H) 3, 05 (m, 4 H) 3, 75 (m, 4 H) 4, 36 D68 (s , 3 H) 4, 88 (m 1 H) 6, 93 (m, 2 H) 7,33 (m, 5 H) 7,55 (m, 2 H) 8,34 (ni , 1 H) 8,40 (m, 1 H) 9, 27 (m, 1 H) B19-X00- RMN (400 MHz, DMSO- -de) δ ppm 1,51 (m, 3 H) MOO (COl)- 2, 96 (m, 4 H) 3, 05 (m, 4 H) 3, 75 (m, 4 H) 4, 35 D61 (s , 3 H) 5, 15 (m 1 H) 6, 94 (m, 2 H) 7,33 (m, 5 H) 7,55 (m, 2 H) 8,35 (s r 1 H) 8,42 (m, 1 H) 9, 27 (m, 1 H) B19-X00- RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2, 91 (m, 4 H) MOO (COl)- 3, 05 (m, 4 H) 3, 75 (m, 4 H) 4, 35 (s, 3 H) 4, 43 D4 0 (m , 2 H) 6, 94 (d 2 H) 7, 18 (m, 4 H) 7,55 (d, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8,79 (s, 1 H) 9,28 (s , 1 H) B19-X00- RMN 400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2 , 79 (t, J=7 68 276 MOO (COl)- Hz , 2 H) 2 96 (t , J=7, 74 Hz, 2 H) 3, 05 (m, 4 H) D34 3, 74 (m, 6 H) 4, 37 (s 3 H) 5,02 (m, 2 H) 6 93 (d , 3 = 9, 15 Hz, 2 H) 7, 24 (m, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7, 39 (m, 2 H) 7, 56 (d, J= 9,02 Hz, 2 H) 8,27 (d, J= 8,29 Hz, 1 H) , 35 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H) B19-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 3 , 01 (m, 4 H) MOO (COl)- 3, 07 (s, 4 H) 3, 77 (m, 4 H) 4, 38 (m, 3 H) 4, 46 D44 (m , 2 H) 6, 95 (m , 1 H) 7, 33 (m, 2 H) 7, 57 (m, 2 H) 8,38 (s , 1 H 8,58 (m , 2 H) 8 , 88 (m, 1 H) 9, 31 (s, 1 H) B19-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,70 (s, 6 H) 2, 77 MOO (COl)- (t , J=7, 80 Hz, 2 H) 2, 90 (m, 2 H) 3,06 (m, 4 H) D52 3, 76 (m, 4 H) 4,36 (s, 3 H) 6 93 (d J=9 ,15 Hz, 2 H) 7,20 (m, 1 H) 7,32 (t, J= 7, 68 Hz, 2 H) 7, 42 (m , 2 H) 7 56 (d , J=9, 15 Hz, 2 H) 7,79 (s, 1 H) 8, 34 (s, 1 H) 9,27 (s, 1 H) B19-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 2 , 52 (m, 5 H) MOO (COl)- 2, 78 (m, 5 H) 3, 05 (m, 4 H) 3, 56 (m, 4 H) 3, 76 D38 (m , 4 H) 4 37 (s , 3 H) 5, 17 (m, 1 H) 7, 30 (m, 9 H) 8,34 (m, 1 H) 8,40 m, 1 H) 9,28 (s, 1 H) B19-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO -de) δ ppm 2 ,87 (m, 4 H) MOO (COl)- 3, 06 (m, 4 H) 3, 76 (m, 4 H) 4,37 (s, 3 H) 5, 54 D51 (m , 1 H) 6, 94 (m , 2 H) 7, 42 (m, 8 H) 7, 86 (m, 1 H) 8,11 (d, 1 H) 8,35 (m, 1 H) 9,28 (m, 1 H) B19-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,69 (m, 4 H) 2 52 MOO (COl)- (s , 6 H) 2 87 (d , 4 H) 3, 05 (s, 4 H) 3, 76 (s, 4 D3 9 H) 4,37 (s, 3 H) 5, 10 m, 1 H) 7,30 (m, 9 H) 8 35 (m , 2 H) 9, 28 (m, 1 H) B09-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 2 , 27 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2, 82 (t, 2 H) 3, 00 (t, 2 H) 3, 13 277 D35 (m , 4 H) 3, 75 (s, 3 H) 4,36 (s, 3 H) 4 ,40 (d , 2 H) 6, 59 (m, 1 H) 6, 83 (m, 1 H) 6, 90 (m, 2 H) 7, 14 (m, 1 H) 7,24 (m, 3 H) 8,40 (s, 1 H) 8 , 67 (t , 1 H) 9, 33 (s, 1 H) ΒΟ 9 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 52 (m, 4 H) 2,80 (t, 2 H) 2, 97 (t, 2 H) 3 ,13 D34 (m , 4 H) 3,73 (m, 2 H) 4,39 (s, 3 H) 5 , 00 (m 2 H) 6, 59 (m, 1 H) 7, 14 (m, 1 H) 7,25 (m, 7 H) 8, 26 (d, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H) ΒΟ 9 -xoo- RMN (400 MHz , DMSO -de) δ ppm 1,29 (m, 4 H) 2 ,28 MOO (COl)- (s , 3 H) 2, 52 (m, 4 H) 2,81 (t, 2 H) 2 ,97 (t , 2 D43 H) 3,14 (m, 4 H) 4 37 (s, 3 H) 6, 59 (m, 1 H) 6, 71 (m, 1 H) 7,24 (m, 7 H) 8,40 (s, 1 H) 8 ,86 (s , 1 H) 9,33 (s, 1 H) BO 9 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 1, 70 (m, 4 H) MOO (COl)- 2, 25 (s, 3 H) 2,48 (m, 4 H) 2,83 (m, 10 H) 3 ,12 D3 9 (m , 4 H) 4,38 (s, 3 H) 5, 10 (m, 1 H) 6 , 58 (ddd, J= 8,14,2, 29,0, 57 Hz, 1 H) 7, 14 (t J=7 99 Hz 1 H) 7,24 (m, 3 H) 7 33 (m, 2 H) 7, 42 (m, 2 H) 8, 35 (d, II co 03 03 IX N r 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H) BO 9 -xoo- RMN (400 MHz , DMSO ~de) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 2 , 52 MOO (COl)- (m , 4 H) 2, 81 (t, j= =7,80 Hz, 2 H) 2,97 (m, 2 H) D51 3, 14 (m, 4 H) t- 1,39 (s, 3 H) 5 , 53 (d, J=" , 68 Hz , 1 H) 6,58 (dd, J=8, 11, 2,26 Hz, 1 H) 7,14 (t, J= 8,05 Hz , I H) 7, 26 (m 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7 , 38 (m , 3 H) 7,48 (m, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 8,12 (d, J= 7,68 Hz , 1 H) 8, 40 (s 1 H) 9,34 (s, 1 H) BO 9 -xoo- RMN (400 MHz , DMSO -d6) δ ppm 1,49 (m, 6 H) 2 ,29 MOO (COl)- (s , 3 H) 2,49 (m, 8 H) 2,80 (t, J =7, 68 Hz, 3 H) 278 D3 6 2, 97 (m, 3 H) 3, 14 (m, 4 H) 4,39 (s, 3 H) 5 ,14 (m , 1 H) 6,58 (dd, J=8,17, 1, 83 Hz, 1 H) 7,15 (t, J= 8,11 Hz, 1 H) 7 ,26 (m, 3 H) 7 , 33 (t, J = 7 , 50 Hz , 2 H) 7, 41 (m, 2 H) 8 ,36 (s, 1 H) 8,40 (s, 1H) 9,34 (s , i H) ΒΙΟΙ -xoo- RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s 3 H) 2 ,34 MOO(COl)- (m , 8 H 2,83 (t, 2 H) 3, 01 (t, 2 H) 3, 40 (s 2 DO 9 H) 4,36 (s, 3 H) 4,43 (d, 2 H) 7,23 (m, 3 H) 7, 34 (m, 3 H) 7, 65 (d, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 8 ,71 (t , 1 H) 9, 50 (s, 1 H) ΒΙΟΙ -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) MOO(COl)- 2, 34 (m, 8 H) 2,83 (t, 2 H) 3, 00 (t, 2 H) 3 ,40 D44 (s , 2 H) 4, 38 (s, 3 H) 4, 44 (d, 2 H) 7,23 (d 2 H) 7,30 (m, 2 H) 7, 65 (d, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 8, 50 (m, 2 H) 8,87 (t, 1 H) 9,51 (s, 1 H) BI 01 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 70 (s, 6 H) MOO (COl)- 2, 16 (s, 3 H) 2,34 (m, 8 H) 2,79 (t, 2 H) 2 ,91 D52 (t , 2 H) 3, 40 (s, 2 H) 4, 38 (s, 3 H) 7,21 (m , 3 H) 7,32 (m, 2 H) 7,42 (m, 2 H) 7, 64 (d, 2 H) 7, 80 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H) BI 01 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 50 (d, 3 H) MOO (COl)- 2, 16 (s, 3 H) 2, 34 (m, 8 H) 2, 81 (t, 2 H) 2 ,97 D37 (t , 2 H) 3, 41 (m, 2 H) 4, 37 (s, 3 H) 5, 15 (m , 1 H) 7,15 (dd , 2 H) 7,23 (d, 2 H) 7,46 (dd, 2 H) 7, 64 (d, 2 H) 8,4C (s, 1 H) 8,50 (d, 1 H) 9 ,49 (s , 1 H) ΒΙΟΙ -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H) MOO (COl)- 2, 34 (m, 8 H) 2,81 (t, 2 H) 2, 97 (t, 2 H) 3 ,40 D51 (s , 2 H) 4, 39 (s, 3 H) 5, 52 (d, 1 H) 7,23 (d , 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,38 (m, 4 H) 7,46 (m, 2 H) 279 7,64 (d, (s, 1 H) 2 H) 7,87 (s, 2 H) 9,50 (s, 1H) 8,12 (d, 1 H) 8,40 Β102-Χ00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (m, 4 H) MOO(C01) - 2,83 (t, J=7,74 Hz, 2 H) 3, 01 (t , J=7 , 68 Hz, 2 DO 9 H) 3, 43 (m, 2 H) 3,59 (m, 4 H) 4,36 (s, 3 H) 4,44 (d, J=6, 46 Hz, 2 H) 7,25 (m, 3 H) 7,32 (m, 4 H) 7,68 (d, J=8,17 Hz, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 8,71 (t, J=6 ,28 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H) B102-X00- RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 2,52 (m, 10 H) MOO(C01) - 2,81 (t, 2 H) 2,95 (t, 2 H) 3,43 (s, 2 H) 3, 59 D38 (m, 8 H) 4,39 (s, 3 H) 5,18 (m, 1 H) 7 ,25 (m, 3 H) 7,33 (m, 2 H) 7,42 (m, 2 H) 7, 66 (d, 2 H) 8,40 (m, 2 H) 9,51 (s, 1 H) B102-X00- RMN 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 70 (s, 6 H) MOO(C01) - 2,36 (m, 4 H) 2,79 (t, 2 H) 2, 91 (t, 2 H) 3, 42 D52 (s, 2 H) 3,59 (m, 4 H) 4,38 (s, 3 H) 7 ,25 (m, 3 H) 7,32 (m, 2 H) 7,42 (m, 2 H) 7, 66 (d, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 9,51 (s, 1 H) B102-X00- RMN 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2, 37 (m, 4 H) MOO (C01)- 2,81 (t, 2 H) 2,97 (t, 2 H) 3, 42 (s, 2 H) 3,59 D51 (m, 4 H) 4,39 (s, 3 H) 5,54 (d, 1 H) 7 ,25 (d, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,38 (m, 2 H) 7,46 (m, 2 H) 7,66 (d, 2 H) 7,87 (s, 2 H) 8,12 (d, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) B102-X00- XH RMN 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (m, 4 H) MOO (C01) - 2,37 (m, 4 H) 2,82 (t, 2 H) 2, 97 (t, 2 H) 3, 44 D43 (m, 2 H) 3,59 (m, 4 H) 4,37 (s, 3 H) 7 ,16 (m, 1 H) 7,24 (m, 6 H) 7,66 (d, 2 H) 8,40 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,51 (s, 1 H) B102-X00- RMN 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 71 (m, 4 H) 280 MOO (COl) - 2, 36 (m, 4 H) 2, 81 (t, 2 H) 2, 97 (t, 2 H) 3 35 D3 9 (m , 6 H) 3, 42 (s, 2 H) 3, 59 (m, 4 H) 4,39 (s, 3 H) 5,11 (m, 1 H) 7 ,25 (m, 3 H) 7,35 (m, 2 H) 7, 43 (m, 2 H) 7, 66 (d, 2 H) 8,40 (m, 2 H) 9/ 51 (s , 1 H) BI 02 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,49 (m, 6 H) MOO (COl) - 2, 38 (m, 10 H) 2, 81 (t, 2 H) 2, 97 (t, 2 H) 3, 42 D3 6 (s , 2 H) 3, 59 (m, 4 H) 4, 39 (s, 3 H) 5, 11 (m, 1 H) 7,25 (m, 3 H) 7 , 33 (m, 2 H) 7,40 (m, 2 H) 7, 66 (d, 2 H) 8, 35 (d, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 9, 51 (s , 1 H) BI 05 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,38 (m, 4 H) MOO (COl) - 2, 92 (m, 4 H) 3, 44 (m, 2 H) 3, 59 (m, 4 H) 3, 75 D35 (s , 3 H) 4, 39 (m, 5 H) 6, 90 (m, 4 H) 7,25 (m, 2 H) 7,57 (m, 1 H) 7 ,77 (m , i H) 8,42 (m, 1 H) 8, 68 (s, 1 H) 9,54 (m, 1 H) BI 05 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,38 (m, 4 H) MOO (COl)- 2, 90 (m, 4 H) 3, 44 (m, 2 H) 3, 59 (m, 4 H) 4, 42 D51 (s , 3 H) 5, 53 (m, 1 H) 6, 93 (m, 1 H) 7,47 (m, 8 H) 7, 82 (m, J= 39, 51 Hz, 2 H) 8,12 (m, 1 H) 8, 42 (m , 1 H) 9, 55 (m, 1 H) BI 05 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,09 (m, 4 H) MOO (COl) - 2, 38 (m, 4 H) 2, 90 (m, 4 H) 3, 45 (m, 4 H) 3, 59 D3 9 (m , 4 H) 4, 42 (s, 3 H) 6, 93 (m, 1 H) 7,25 (m, 7 H) 7,57 (m, 1 H) 7 ,76 (m , 1 H) 8,42 (m, 1 H) 9, 54 (m, 1 H) BI 05 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,38 (m, 4 H) MOO (COl) - 2, 90 (m, 4 H) 3, 45 (m, 2 H) 3, 60 (m, 4 H) 3, 73 D34 (m , 2 H) 4, 42 (m, 3 H) 5, 00 (m, 2 H) 6, 92 (m, 1 H) 7,32 (m, 6 H) 7 ,57 (m , 1 H) 7,77 (m, 1 H) 281 8,27 (m, 1 H) 8,42 (m, 1 H) 9,54 (m, 1 H) Β105-Χ00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (m, 4 H) MOO (COl)- 2,38 (m, 4 H) 2,98 (m, 4 H) 3, 44 (m, 2 H) 3, 60 D43 (m, 4 H) 4,40 (s, 3 H) 6,92 (m, 1 H) 7,20 (m, 6 H) 7,58 (m, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,20 (m, 2 H) B105-X00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (m, 6 H) MOO (COl)- 2,52 (m, 8 H) 2,81 (m, 4 H) 3, 45 (m, 2 H) 3, 60 D36 (s, 4 H) 4,42 (s, 3 H) 5,11 (m, 1 H) 6,92 (m, 1 H) 7,25 (m, 6 H) 7,57 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,34 (m, 1 H) 8,42 (m, 1 H) 9,54 (m, 1 H) B104-X00- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,71 (s, 6 H) MOO (COl) - 2,21 (s, 3 H) 2,40 (m, 8 H) 2, 80 (t, 2 H) 2,92 D52 (t, 2 H) 3, 44 (s, 2 H) 4,40 (s, 3 H) 6,91 (m, 1 H) 7,32 (m, 4 H) 7,42 (m, 2 H) 7,55 (m, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 7,81 (m, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9, 53 (s, 1 H) B104-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,29 (m, 4 H) MOO (COl) - 2,20 (m, 3 H) 2,40 (m, 8 H) 2,82 (t, 2 H) 2, 98 D43 (t, 2 H) 3, 44 (s, 2 H) 4,39 (s, 3 H) 6,90 (m, 1 H) 7,25 (m, 6 H) 7,56 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H) B104-X00- XH RMN (40 0 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H) MOO (COl)- 2,42 (m, 8 H) 2,82 (t, 2 H) 2, 97 (t, 2 H) 3,44 D51 (s, 2 H) 4,41 (s, 3 H) 5,53 (d, 1 H) 6,91 (d, 1 H) 7,24 (m, 1 H) 7,38 (m, 3 H) 7,46 (m, 2 H) 7,56 (m, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 7, 87 (s, 2 H) 8, 12 (m, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,54 (s, 1 H) B104-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (s, 3 H) MOO (COl) - 2,39 (m, 8 H) 2,83 (t, 2 H) 3, 01 (t, 2 H) 3,43 282 D35 (s , 2 H) 3, 75 (s, 3 H) 4, 38 (s, 3 H) 4,41 (d, 2 H) 6, 83 (m, 1 H) 6 , 90 (m, 3 H) 7,24 (m, 2 H) 7, 56 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8, 68 (t , i H) 9, 53 (s, 1 H) BI 03 -xoo- RMN (40C MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 74 (m, 1 H) MOO (C01) - 1, 95 (m, 1 H) 2,09 (m, 1 H) 2,26 (m, 1 H) 2, 82 DO 9 (m , 5 H) 3, 00 (t, 2 H) 3, 34 (m, 4 H) 4,34 (s, 3 H) 4, 43 (d, 2 H) 4 , 65 (m, 1 H) 7,02 (m, 2 H) 7, 25 (m, 1 H) 7,33 (m, 4 H) 7, 62 (m, 2 H) 8, 38 (s , i H) 8, 67 (t, 1 H) 9,39 (s, 1 H) BI 03 -xoo- RMN (400 MHz , DMSO-de) δ ppm 1,70 (s, 6 H) 1 7 9 MOO (C01) - (m , 2 H) 2, 00 (m, 2 H) 2, 56 (s, 3 H) 2, 68 (m, 2 D52 H) 2, 78 (t, 2 H) 2 , 90 (t, 2 H) 2, 99 (m, 2 H) 4, 35 (s, 3 H) 4,42 (m, 1 H) 6, 97 (d, 2 H) 7 21 (m , i H) 7, 32 (m, 2 H) 7, 41 (m, 2 H) 7,58 (d, 2 H) 7, 78 (s, 1 H) 8 ,35 (s, 1 H) 9,34 (s , 1 H) BI 03 -xoo- RMN (40C MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,48 (d, 3 H) MOO (C01) - 1, 84 (m, 2 H)2,01 (m, 2 H) 2,79 (m, 4 H) 2, 96 D37 (m , 4 H) 4, 34 (s, 3 H) 4, 43 (m, 1 H) 5, 15 (m, 1 H) 6, 97 (d, 2H) 7, 15 (m , 2 H) 7,46 (m, 2 H) 7, 58 (d , 2 H) 8, 36 (s, 1 H) 8, 47 (d, 1 H) 9, 34 (s, 1 H) BI 03 -xoo- RMN (40C MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,71 (m, 2 H) MOO (C01)- 1, 96 (m, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 2,42 (m, 2 H) 2, 79 D51 (m , 6 H) 4, 36 (m, 4 H) 5, 52 (d, 1 H) 6, 94 (d, 2 H) 7, 31 (m, 1 H) 7 , 38 (m, 2 H) 7,46 (m, 2 H) 7, 56 (d, 2 H) 7, 87 (s, 2 H) 8,11 (d, 1 H) 8, 36 (s , i H) 9, 34 (s, 1 H) BI 03 -xoo- RMN (40C MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 69 (m, 2 H) MOO(C01) - 1, 94 (m, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 2,39 (m, 2 H) 2, 80 283 D44 (m , 4 H) 2, 99 (t, 2 H) 4, 35 (m, 4 H) 4, 44 (d, 2 H) 6, 94 (d, 2 H) 7 ,31 (m, 2 H) 7,57 (d, 2 H) 8, 37 (s, 1 H) 8,50 (m, 2 H) 8,85 (t, 1 H) 9, 34 (s , i H) BI 03 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 91 (m, 4 H) MOO (C01) - 2, 20 (m, 3 H) 2,37 (m, 4 H) 2,55 (m, 4 H) 2 88 D3 6 (m , J =59 , 63 Hz , 6 H) 4, 28 (m 1 H) 4, 35 (s, 3 H) 5, 10 (m, 1 H) 5, 35 (nenhum, 1 H) 6, 93 (m, 2 H) 7, 31 (m, 5 H) 7,56 (m, 2 H) 8,35 (m, 2 H) 9, 32 (m , 6 H) BI 03 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 68 (s, 4 H) MOO (C01) - 1, 91 (m, 4 H) 2,20 (m, 3 H) 2, 52 (m, 8 H) 2, 87 D3 9 (m , J = 66 , 33 Hz , 4 H) 3, 04 (m 2 H) 4,28 (m, 1 H) 4, 35 (s, 3 H) 5,08 (m, 1 H) 6, 93 (m, 2 H) 7, 38 (m , 7 H) 8, 35 (m, 2 H) 9, 32 (m, 1 H) BI 03 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,78 (m, J= 10 6, 57 MOO (C01) - Hz , 4 H) 2, 41 (m, 7 H) 2, 87 (m, J =8,16 Hz, 4 H) D34 3, 73 (m, 2 H) 4,28 (m, 1 H) 4,36 (s, 3 H) 5, 00 (m , 2 H) 6, 93 (m, 2 H) 7, 32 (m, 5 H) 7, 56 (m, 2 H) 8, 26 (m, 1 H) 8,36 (m, 1 H) 9,32 (m, 1 H) BI 03 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,28 (m, 4 H) MOO (C01) - 1, 79 (m, J= = 107,43 Hz, 4 H) 2,43 (m, 7 H) 2 88 D43 (m , J = 66 , 33 Hz , 4 H) 4, 29 (m , 1 H) 4,34 (m, 3 H) 6, 93 (m, 2 H) 7,22 (m, 5 H) 7,56 (m, 2 H) 8, 36 (s , i H) 8, 86 (m, 1 H) 9, 32 (m, 1 H) BOO- XOO- XH RMN 400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,52 (m, 6 H) MOO (C01)- 2, 71 (t, 2 H) 2, 90 (t, 2 H) 3, 57 (m, 4 H) 4, 36 D38 (m , 3 H) 5, 15 (m, 1 H) 6, 55 (s, 2 H) 7, 24 (m, 1 H) 7 33 (m, 2 H) 7 ,41 (m, 2 H) 8, 17 (s, 1 H) 8,36 (d , i H) r 284 ΒΟΟ-ΧΟΟ- XH RMN (400 MHz, DMSO ~de) δ ppm 2,71 (t, 2 H) MOO (COl)- 2, 94 (t, 2 H) 4, 35 (s, 3 H) 4,43 (d, 2 H) 6 , 56 D44 (s , 2 H) 7, 31 (m 2 H) 8, 18 (s, 1 H) 8, 50 (m 2 H) 8, 82 (t, 1 H) B113-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 2,83 (t, 2 H) MOO (COl)- 3, 00 (t, 2 H) 4, 35 (s 3 H) 4,44 (d, 2 H) 7 ,16 D44 (m , 2 H) 7, 30 (m , 2 H) 7, 71 (m, 2 H) 8, 41 (s , 1 H) 8,50 (m, 2 H) 8,87 t, 1 H) 9,55 (s, 1 H) B112-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2 II >~o -P 00 , 68 MOO (COl)- Hz , 2 H) 3, 01 (t J=7, 68 Hz, 2 H) 4,35 (s, 3 H) DO 9 4, 44 (d, J= 6,34 Hz, 2 H) 7,26 (m, 5 H) 7,36 (d, J= 9,02 Hz, 2 H) 7,76 (d, J= = 9,02 Hz, 2 H) 8 ,44 (s , 1 H) 8, 72 (t, J=6, 40 Hz, 1 H) 9, 68 (s, 1 H) B04-X04- RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 2,87 (t, 2 H) MOO(COl)- 2, 99 (t, 2 H) 3, 71 (s, 3 H) 7,25 (m, 1 H) 7 ,44 D03 (s , 1 H 7, 51 (m, 3 H) 7 ,66 (m, 2 H) 8,55 (s, 1 H) BIO-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 2,85 (m, 6 H) MO4 (C15)- 3, 05 (m, 4 H) 3, 33 (m, 5 H) 6,28 (s, 2 H) 6 , 80 D03 (d , 2 H) 7, 33 (s , 2 H) 7, 47 (m, 7 H) 7, 63 (d , 2 H) 7,66 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) B09-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 0,79 (m, 9 H) MO4(C03) - 1, 64 (t, 2 H) 2, 3 6 (m, 15 H) 4, 84 (t, 2 H) 6 , 67 D03 (m , 1 H) 7, 21 (m , 3 H) 7, 39 (s, 2 H) 8, 41 (s 1 H) 9, 25 (s, 1 H) BIO-XOO- RMN (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,13 (t, 3 H) MOO(C14) - 2, 25 (s, 3 H) 2, 52 (m, 4 H) 2, 61 (q, 2 H) 2 ,84 D03 (t , 2 H) 3, 03 (m 6 H) 6, 16 (s, 2 H) 6, 75 (d , 2 H) 6, 83 (s, 1 H) 7,29 (br, s, 2 H) 7, 36 (d 2 H) 7,45 (br, s, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9, 25 (s 1 285 H) B10- -xoo- 2H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,12 (t, 3 H) MOO (C14)- 2, 24 (s, 3 H) 2,46 (m, 4 H) 2, 60 (q, 2 H) 2, 85 DO 9 (t , 2 H) 3, 02 (m, 6 H) 4,41 (d, 2 H) 6 ,18 (s, 2 H) 6, 74 (d , 2 H) 6, 83 (s, 1 H) 7,23 (m, 1 H) 7, 31 (m, 4 H) 7,37 (d, 2 H) 8,38 (s, 1 H) 8, 69 (t , 1 H) 9, 26 (s, 1 H) B08- -xoo- 2H RMN (400 MHz , DMSO-de ) δ ppm 2,79 (m, 2 H) 2 96 MOO (C01)- (m , 2 H) 3, 83 (s, 3 H) 4,23 (s, 3 H) 6 ,96 (m, 3 D03 H) 7, 22 (s , 1 H) 7,43 (s, 1 H) 8, 00 (m, 1 H) 8, 11 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) B36- -xoo- 2H RMN (400 MHz , DMSO-dô) δ ppm 2,78 (t, 2 H) 2 95 MOO (C01)- (t , 2 H) 4, 28 (s, 3 H) 5, 95 (s, 2 H) 6 ,84 (d, 1 D03 H) 7, 06 (dd, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,34 (d, 1 H) 7, 42 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9, 34 (s, 1 H)
Exemplo 52 8-iodo-1-metil-N-[(IS)-2-morfolin-4-il-l-feniletil]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida
A uma suspensão quente e bem agitada de 8-amino-l-metil-N-[(IS)-2-morfolin-4-il-l-feniletil]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida (3 g, 6,92 mmoles) em dimetoxietano (240 mL), mantida numa atmosfera inerte de árgon, adicionou-se sequencialmente iodeto de césio (2,16 286 g, 8,3 mmoles), iodo de bissublimado (870 mg, 3,46 mmoles), iodeto de cobre (460 mg, 2,42 mmoles) e nitrito de isopentilo (1,71 mL, 1,5 g, 12,46 mmoles). A mistura reaccional foi agitada vigorosamente a 65 - 70°C durante 18 horas. Após arrefecimento num banho de gelo-água, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi diluído com diclorometano (100 mL) , lavado com 30% de hidróxido de amónio (50 mL) , tiossulfato de sódio (100 mL) , salmoura e seco sobre Na2S04 anidro. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 95:59) e 1,48 g do composto do título foi isolado (40% de rendimento). ^ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (m, 6 H) 2,89 (t, 2 H) 2,99 (t, 2 H) 4,30 (s, 3 H) 5,17 (m, 1 H) 7,22 (m, 1 H) 7,34 (m, 2 H) 7,41 (m, 2 H) 8,47 (s, 1 H)
Exemplo 53 1- metil-8-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-N-[(IS)- 2- morfolin-4-il-l-feniletil]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3— h]quinazolina-3-carboxamida [B09-X00-M00(C01)-D38]
Acetato de paládio [Pd(OAc)2l (10 mg, 0,022 mmol, 10%), (±)-BINAP (14 mg, 0,022 mmol, 10%) e dimetilformamida (4 mL) foram carregados num frasco de fundo redondo com passagem de árgon. A mistura foi agitada sob árgon durante 30 minutos. Então, 3-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamina (84 287 mg, 0,44 mmol), 8-iodo-l-metil-N-[(IS)-2-morfolin-4-il-l-feniletil]-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida (120 mg, 0,22 mmol), carbonato de potássio (670 g, 4,85 mmoles) e dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 80°C num banho de óleo sob árgon com boa agitação durante 1,5 horas.
Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida em água e extraida com diclorometano. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04. O solvente foi removido sob vácuo, o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em silica-gel (eluente: diclorometano/metanol 95:5) para dar 40 mg (30% de rendimento) do composto do titulo. 2h RMN (4 00 MHz r DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 2,52 (m, 8 H) 2, 80 (t, 2 H) 2 ,94 (m, 4 H) 3, 13 (m, 4 H) 3,56 (m, 4 H) 4, 39 (s, 3 H) 5 ,16 (m, 1 H) 6, 59 (m, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7, 24 (m, 2 H) 7,33 (m, 2 H) 7, 42 (m, . 2 H) 8,39 (m, 2H)9,33 (s, 1 H) .
Trabalhando analogamente, os seguintes compostos foram preparados:
Tabela XIV B107-X00- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,52 (m, 6 H) M00(C01)- 2,80 (t, 2 H) 2,97 (m, 2 H) 3, 09 (m, 4 H) 3, 57 D38 (m, 4 H) 3,76 (m, 4 H) 4,39 (s, 3 H) 5,18 (m, 1 H) 6,60 (m, 1 H) 7,16 (m, 1 H) 7,42 (m, 6 H) 8,40 (m, 2 H) 9,35 (s, 1 H) B105-X00- lH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,52 (m, 10 H) 288 MOO (COl) - 2, 81 (t, 2 H) 2,97 (t, 2 H) 3, 34 (m, 10 H) 4 ,41 D38 (s , 3 H) 5, 17 (m, 1 H) 6, 93 (m, 1 H) 7, 34 (m, 4 H) 7,42 (m, 2 H) 7,58 (m, 1 H) 7,77 (m, 1 H) 8, 41 (m, 2 H) 9,54 (s, 1 H) BI 03 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 66 (m, 2 H) MOO (COl) - 1, 92 (m, 2 H) 2,21 (m, 5 H) 2, 52 (m, 4 H) 2 65 D38 (m , 2 H) 2, 79 (t, 2 H) 2, 95 (m, 4 H) 3, 56 (m, 4 H) 4,29 (m, 1 H) 4,36 (s, 3 H) 5, 17 (m, 1 H) 6, 93 (d, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7 ,42 (m , 2 H) 7, 56 (d, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8, 40 (d, 1 H) 9,32 (s, 1 H) B101 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,19 (s, 3 H) MOO(COl)- 2, 52 (m, 8 H) 2,80 (t, 2 H) 2, 95 (m, 4 H) 3 33 D38 (m , 6 H) 3, 56 (m, 4 H) 4,39 (s, 3 H) 5, 17 (m, 1 H) 7,23 (m, 3 H) 7,33 (m, 2 H) 7,42 (m, 2 H) 7, 65 (d, 2 H) 8,40 (m, 2 H) 9,50 (s, 1 H) BI 04 -xoo- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,21 (s, 3 H) MOO (COl) - 2, 42 (m, 13 H) 2, 31 (t, J=7, 80 Hz, 2 H) 2, 95 (m, D38 3 H) 3,44 (s, 2 H) 3,57 (m, 4 H) 4,41 (s, 3 H) 5, 17 (m, 1 H) 6,90 (d, J=7,56 Hz, 1 H) 7, 24 (t, J= 7,68 Hz, 2 H) 7, 33 (t , J=7, 50 Hz , 2 H) 7, 43 (m, 2 H) 7, 57 (dd J = 8,29, 0,98 Hz, 1 H) 7,76 (t, J= 1, 95 Hz, 1 H) 8, 41 (d J=7, 68 Hz , 1 H) 8, 41 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H) B110 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,45 (m, 6 H) MOO(COl) - 2, 73 (m, 16 H) 3, 57 (m, 4 H) 4, 39 (s, 3 H) 5 17 D38 (m , 1 H) 7, 26 (m, 2 H 7,25 (m, 1 H) 7,33 (t, J= 7,56 Hz, 2 H) 7,43 (m, 2 H) 7,70 (s, 2 H) 8, 42 (m 2 H) 9 , 55 (s, 1 H) B106 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,74 (m, 2 H) 289 MOO(C01)- 1, 98 (m, 2 H) 2,52 (m, 7 H) 2, 81 (m, 8 H) 3 LO LO < D38 (m, 4 H) 4, 41 (m, 4 H) 5, 17 (m, 1 H) 6, 60 (m 1 H) 7 ,26 (m, 5 H) 7 ,44 (m, 3 H) 8,42 (m, 2 H) 9,50 (s, 1 H) B111-X00- RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,30 (t, J=7 ,19 MOO (C01)- Hz, 3 H) 2, 46 (m, 5 H) 2 80 (t, J=7,74 Hz, 2 H) D38 2, 93 (m, 3 H) 3, 56 (q, 4 H) 4,03 (q, J=7,19 Hz, 2 H) 4,20 ( s, 3 H) 5, 1 5 (m, 1 H) 6,20 (d, J=1 ,71 Hz, 1 H) 7,24 (t, J= =7, 32 Hz, 1 H) 7,33 (t, J=7, 44 Hz, 2 H) 7, 42 (m , 3 H) 8,36 (s, 1 H) 8,41 (d, J= 6, 05 Hz, 1 H) 9, 23 (s , 1 H)
Exemplo 54
Passo 1. N-[(IS)-2-amino-l-feniletil]-l-metil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B10-X00-M00(C01)-D71] A uma solução de 129 mg (0,228 mmol) de N-[ (IS)-2-azido-l-feniletil]-l-metil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida em 16 mL de metanol, 65 mg (1,2 mmol) de NH4C1 dissolvido em 3,2 mL de água e 39 mg de ferro (0,7 mmol) foram adicionados e a mistura submetida a refluxo 290 durante a noite. A suspensão foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. Após remoção de metanol, Na2CC>3 sólido foi adicionado em porções na fase aquosa até pH 10 e o produto foi então extraído com diclorometano. Cromatografia "flash" do produto em bruto (eluente diclorometano/metanol 95/5) deu 94 mg do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,47 (m, 4 H) 2,78 (t, J = 7,68 Hz, 2 H) 2,96 (m, 3 H) 3,08 (m, 5 H) 4,37 (s, 3 H) 5,01 (m, 1 H) 6,91 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) 7,31 (m, 5 H) 7,54 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 8,54 (d, J = 8,17 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) .
Trabalhando de acordo com o método acima, o seguinte composto foi preparado: B10-X00-M03(C01)-D71 ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,21 (s, 3 H) 1 ,34 (s , 3 H) 2, 24 (s, 3 H) 2 ,45 - 2, 49 (m, 4 H) 2, 62 - 2, 72 (m, . 2 H) 2, 90 - 3, 05 (m, 2 H) 3, 06 - 3 , 10 ( m, 4 H) 4, 35 (s, . 3 H) 5, 01 (td, J = 8, LO O CM ,67 H: 2, i H) 6 ,91 (d, J = = 9 ,15 Hz, r 2 H) 7, 24 - 7 Oh CM (m, 1 H) 7, 33 - 7,3* 3 (m, 2 H) 7, 38 - 7 ,41 (m , 2 H) 7,53 (d , J = 9, 15 Hz, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 8, 65 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) .
Passo 2. N-[(IS)-2-(dimetilamino)-1-feniletil]-l-metil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B10-X00-M00(C01)-D72] 291 A uma solução de 50 mg (0,091 mmol) de N-[(IS)-2-amino-l-feniletil]-l-metil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida em metanol (5 mL) , 0,027 mL de formaldeído (40% de solução aquosa 0,364 mmol) e ácido acético (0,02 mL) foram adicionados. Após 30 minutos, 77 mg (0,364 mmol) de boro-hidreto triacetóxi de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada durante 5 horas. O solvente foi removido sob vácuo, o produto em bruto foi dissolvido em água e adicionou-se Na2CC>3 foi adicionado em porções até pH básico. O produto foi extraído com diclorometano como o único composto (34 mg, 66% de rendimento). RMN (400 MHz , DMSO-de) δ ppm 2,26 (s / 9 H) 2,52 (m, 4 H) 2, 78 (t, 2 H) 2,95 (t, 2 H) 3,09 (m, 4 H) 4,37 (s, 3 H) 5, 11 (m, 1 H) 6, 93 (d, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7,33 (m, 2 H) 7, 41 (m, 2 H) 7 ,53 (d, 2 H) 8, 34 (m, 2 H) 9,26 (s, 1 H) .
Trabalhando de forma análoga, os seguintes compostos foram preparados: 1- metil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-N-{(IS)- 2- [(l-metilpiperidin-4-il)amino]-l-feniletil}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B10-X00-M00(C01 )-D145] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (m, 4 H) 2,73 (m, 24 H) 4, 39 (s, 3 H) 5,34 (m, 1 H) 6,98 (d, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 7, 38 (m, 2 H) 7,43 (m, 2 H) 7,57 (d, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8, 75 (s, 1 H) 9,33 (bs, 1 H) B10-X00-M03(C01)-D72 292 XH RMN {í O O MH z, DMSO-d 6) δ ppm 1,21 (s, 3 H ) 1,32 (s, 3 H) 2, 24 (s, 6 H) 2 ,25 (s, 3 H) 2,49 (m, 4 H) 2, 67 (m, 2 H) 2, 80 (m, 2 H) 3, , 08 (m, 4H) 4,34 (s, 3H) 5, ,12(td, J = 8, 20, 5, 67 Hz, 1 H) 6, 91 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) (m h 1 H) 7, 34 (m , 2 H) 7 ,42 (m, 2 H) 7,53 (d, J = 9,15 Hz, 2 h; i 8,33 (s, 1 H) 8, 45 (d, J = 8 ,2 9 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H)
Exemplo 55 N-benzil-l-metil-8-{[4-(4-metil-4-oxidopiperazin-l- il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina- 3-carboxamida
A uma solução de 39,4 mg (0,0774 mmol) de N-benzil-l-metil-8-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazo-lina-3-carboxamida, 17,4 mg (0,0774 mg) de ácido 3-clorobenzenocarbo-peroxóico foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 45 minutos uma solução aquosa de NaHCCp foi adicionada e o solvente removido. Tratamento com metanol e filtração originou 26,6 mg do composto do título (66% de rendimento). ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,81 (t, J = 7,74 Hz, 2 H) 3,00 (t, J = 7,62 Hz, 2 H) 3,37 (m, 8 H) 3,15 (s, 3 H) 4,34 (s, 3 H) 4,43 (d, J = 6,34 Hz, 2 H) 6,98 (d, J = 9,15 Hz, 2 293 Η) 7,24 (m, 1 Η) 7,33 (m, 4 Η) 7,57 (d, J = 9,15 Hz, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8,70 (t, J = 6,34 Hz, 1 H) 9,30 (s, 1 H) . Exemplo 56 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo [B10-X00-M03(C01)-D01]
Pd(OAc)2 (762,34 mg, 3, 395 mmoles) , (±)-BINAP (2,145 mg, 3,395 mmoles) e dimetilformamida (250 mL) foram carregados num frasco de fundo redondo sob corrente de árgon. A mistura foi agitada sob árgon durante 30 minutos. Depois adicionaram-se 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (19,493 g, 101,908 mmoles), 8-iodo-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (14,00 g, 33,961 mmoles), K2CO3 (60,00 g, 434,112 mmoles) e dimetilformamida (250 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e então aquecida a 80°C num banho de óleo sob árgon com boa agitação durante 3 horas.
Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada por filtração por sucção, lavando com diclorometano e o filtrado foi evaporado até secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" 294 em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 94:6) para dar 11,60 g (72% de rendimento) do composto do título puro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, J = 7, 07 Hz, 3 H) 1/ 33 (s, 6 H) 2 ,27 (s, 3 H) 2, 52 (: m, 4 H) 2, 71 (S, 2 H) 3, 03 - 3,15 (m, 4 H) 4,32 (q, J = 7, 07 Hz, 2 H) 4 , 33 (s, , 3 H) 6,91 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 9, 02 Hz, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H) .
Trabalhando de acordo com o método acima o seguinte composto foi preparado:
Tabela XV B19-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,33 (t, J=7,07 M03 (C01)-D01 Hz, 3 H) 1, 33 (s, 6 H) 2, 71 (s, 2 H) 3, 01 - 3,08 (m, 4 H) 3,70 - 3,80 (m, 4 H) 4 ,32 (q, J=1,07 Hz f 2 H) 4,33 (s, 3 H) 6 ,93 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) 7, 55 (d, J=9, 02 Hz, 2 H) 8, 36 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H)
Exemplo 57
Sal de potássio de ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico [B10-X00-M03 (C01)-D02]
295 A uma suspensão de 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-1, 4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (11,60 g, 24,390 mmoles) em etanol anidro (450 mL) , adicionou-se 1,5 M de hidróxido de potássio em 95% de etanol (63 mL) sob boa agitação e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento num banho de gelo, um sólido foi formado, que foi filtrado lavando com etanol, seco a 40°C sob vácuo para dar 11,8 g (rendimento quantitativo) do composto do titulo como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,31 (s, 6 H) 2,23 (s, 3 H) 2,47 (m, 4 H)
2,58 (s, 2 H) 3,03 - 3,15 (m, 4 H) 4,17 (s, 3 H) 6,91 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,54 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com o método acima os seguintes compostos foram preparados:
Tabela XVI B04-X00-M03(C01)-D02 RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 6 H) 2,73 (s, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 6,98 (tt, J 7,36, 1,13, 1,10 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J 8,47, 7,38 Hz, 2 H) 7,71 (dd, J 8, 66, 0, 98 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H) 12,84 (s, 1 H) B12-X00- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 6 H) M03(C01)- 2,24 (s, 3 H) 2,45 (s, 4 H) 2,61 (s, 2 H) 2,84 D02 (t, J4,51 Hz, 4 H) 4,18 (s, 3 H) 7,52 (d, J9,02 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J8,90, 2,44 Hz, 1 H) 8,09 (d, J 2,56 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,63 (s, 1 H) B13-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (s, 6 H) 2,25 296 MO3(COl) - (s r 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2,61 (s, 2 H) 2, 94 (t, D02 J4 ,51 Hz, 4 H) 4,20 (s , 3 H) 7,12 (d, J8, 90 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J8,78, 2,56 Hz, 1 H) 7, 99 (d , J 2, 56 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H) BOO-XOO- XH RMN (4 00 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1,28 (s, 6 H) MO3 (COl)- 2, 51 (s, 2 H) 4,16 (s, 3 H) 6,37 (s, 2 H) 8 ,07 D02 (s r 1 H) B19-X00- XH RMN (40 0 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1, 31 (s, 6 H) M03 (COl)- 2, 58 (s, 2 H) 3,01 - 3,09 (m, 4 H) 3, 71 - 3 ,79 D02 (m r 4 H) 4,18 (s, 3 H) 6, 91 (d, J=9,15 Hz 2 H) 7, 57 (d, J=9,15 Hz, 2 H) 8,25 (s, 1 H) 9, 14 (s, 1 H) B109-X00- XH RMN (40 0 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) MOO(COl) - 2, 48 (m, 4 H) 2,76 (t, J=7,68 Hz, 2 H) 2 , 96 (m , 6 D02 H) 4 ,27 (s, 3 H) 6,99 (dd, J=10, 00, 8, 90 Hz 1 H) ,38 (ddd, J=8, 87,2,47, 0,85 Hz, 1 H) 7 , 68 (dd, J=15,49, 2,44 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9 ,45 (s r 1 H) B13-XOO- XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (s, 6 M02 (COl)- H) 2, 25 (s, 3 H)2,51 (m, 4H)2,91 (s , 2 H) 2, 94 (t, D02 J4 ,39 Hz, 4 H) 4,25 (s , 3 H) 7,13 (d, J8, 78 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J8,78, 2,56 Hz, 1 H) 8, 00 (d , J 2, 44 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 9,49 (s, 1 H) B12-XOO- RMN (4 0 0 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,27 (s, 6 H) M02(COl) - 2, 24 (s, 3 H) 2,45 (s, 4 H) 2,84 (t, J4 , 63 Hz , 4 D02 H) 2, 91 (s, 2 H) 4,23 (s, 3 H) 7,52 (d, J8, 78 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J8,78, 2,32 Hz, 1 H) 8, 11 (d J 2, 56 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 9, 67 (s, 1 H) B04-X00- XH RMN (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1, 31 (s, 6 H) M02 (COl)- 2, 92 (s, 2 H) 4,37 (s , 3 H) 6,98 (tt, J 7, 33, 297 D02 1, 10, 1, 07 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J8, 41, 7 ,44 Hz, 2 H) 7, 72 (dd, J8,66, 0, 98 Hz, 2 H) 8,52 (s, 1 H) 9, 56 (s, 1 H) 12,80 (s, 1 H) B10-X00- 2H RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ ppm 1,25 (s, 6 H) 2, 23 MO 2(C01)- (s , 3 H) 2 ,47 (m, 4 H) 2 ,89 (s , 2 H) 3 ,07 (m, 4 D02 H) 4, 21 (s , 3 H) 6, 89 (d, J=9 ,17 Hz, 2 H) 7, 54 (d , J = 9, 17 Hz, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 9, 14 (s, 1 H )
Exemplo 58
Metilamida de ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilico [B10-X00-M03(C01)-D04]
A uma suspensão de sal de potássio de ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico (9,5 g, 19,561 mmoles) numa mistura 1:1 de tetra-hidrofurano anidro e dimetilformamida (50 mL) , 2 M de metilamina em tetra-hidrofurano (21,12 mL, 42,24 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (5,332 g, 39,458 mmoles) e 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (7,567 g, 39,473 mmoles) foram adicionados nesta ordem, e a mistura reaccional agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 298 A mistura reaccional foi vertida em água (2,5 L) e extraída com diclorometano (4 x 250 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, dessecados sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em silica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol 94:6) para originar 8,20 g (92% de rendimento) do composto do titulo puro. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 6 H) 2,26 (s, 3 H) 2,44 - 2,54 (m, 4 H) 2,68 (s, 2 H) 2,76 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 3,04 - 3,13 (m, 4 H) 4,31 (s, 3 H) 6,91 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 9,02 Hz, 2 H) 8,15 (q, J = 4,84 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H) . Trabalhando de acordo com o método acima, os seguintes compostos foram preparados:
Tabela XVII BI 9- -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 1,33 (s, 6 M03 (C01) -D0 4 H) 2, 68 (s, 2 H) 2,76 (d , J =4,7 6 Hz, 3 H) 3, 02 - 3,09 (m, 4 H) 3,72 - 3,7 9 (m, 4 H) 4, 31 (s 3 H) 6,93 (d, J= 9,02 Hz , 2 H) 7, 55 (d , J = 9 , 02 Hz, 2 H) 8, 15 (q J= 4, 63 Ez, 1 H) 8, 34 (s, 1 H) 9,28 (s , i H) B10- -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,35 (s, 6 M03 (C01) -D25 H) 2, 28 (s, 3 H) 2,50 -2 ,57 (m, 4 H) 2, 70 (s , 2 H 3, 04- 3,13 (m, 4 H) 4,26 (d, J=5, 85 Hz , 2 H) 4, 34 (s , 3 H) 6, 92 (d, J=9,02 E z, 2 H) 7, 53 (d, J= = 9, 02 Hz, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8, 94 (t, J= =5, 85 Hz, 1 H) 9,2E (s, 1 H) B10- -xoo- ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 1,35 (s, 6 M03 (C01)- -D30 H) 2, 28 (s, 3 H) 2,47 -2 ,59 (m, 4 H) 2, 69 299 (s r 2 H) 3,02- 3, 16 (m, 4 H) 3, 83 (d, J= 5, 73 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 6, 92 (d, J= 9, 15 Hz, 2 H) 7,08 (s, 1 H) 7, 36 (s , i H) 7 ,53 (d, J=9,02 Hz, 2 H) 8,12 (t, J = 5 ,67 Hz r 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,27 (s, 1 H) ΒΙΟ- XO 0 - M03(C01) - RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1 33 (s , 6 Dl 62 sal H) 2 ,70 (s, 2 H) 2,85 (d, J=4,63 Hz, 3 H) tricloridrato 2, 95 - 3,05 (m, 2 H) 3, 11 - 3,25 (m, 2 H) 3, 52 (d, J=ll,46 Hz, 2 H) 3, 67 (s, 3 H) 3, 74 (d, J=13,66 Hz, 2 H) 4,00 (d, J =5 ,97 Hz r 2 H) 4,34 (s, 3 H) 6,99 (d, J = 9, 15 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=9 ,02 Hz, 2 H) 8,37 (s, 1 H) 8, 54 (t, J=6,04 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H) 10 ,23 (s, 1 H) ΒΙΟ- xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1, 36 (s , 6 MO 3(C01) -D2 0 H) 2 ,27 (s, 3 H) 2,50 - 2,57 (m, 1 H) 2 ,71 (s r 2 H) 3,07 - 3 ,13 (m, 4 H) 4,38 (s, 3 H) 6, 92 (d, J=9,15 Hz, 2 H) 7, 06 - 7 15 (m , 1 H) 7 ,31- 7,40 (m, 2 H) 7,55 (d, J= = 9, 15 Hz, 2 H) 7,80 (dd, J = 8,54 0,98 Hz, 2 H) 8 ,37 (s r 1 H) 9,29 (s, 1 H) 10,29 (s, 1 H) BI 0 - xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1 33 (s , 6 MO 3(C01) -DO 9 H) 2 ,70 (s, 2 H) 2,84 (d, J=4,15 Hz, 3 H) 3, 03 (t, J=12,56 Hz, 2 H) 3,10 - 3,25 (m, 2 H) 3,36-3,55 (m, 2 H) 3, 74 (d, J= 13 , 05 Hz r 2 H) 4,32 (s, 3 H) 4, 45 (d, J= = 6, 34 Hz, 2 H) 7,00 (d, J= 9, 02 Hz, 2 H) 7,21 - 7 ,29 (m r 1 H) 7,31- 7,36 (m, 4 H) 7,59 (d, J= 9, 02 Hz, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 8,77 (t, J= 6, 34 Hz, 1 H) 9,46 (s, 1 H) 10, 46 (s , 1 300 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,23 (s, 3 Μ03(C01) -D34 H) 1,33 (s, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,48 - 2, 56 (m, 4 H) 2, 67 (s , 2 H) 3,04 - 3,14 (m, 4 H) 3,71 (t, J = 6, 04 Hz, 2 H) 4,35 (s, 3 H) 4,96 (t, J= 5, 61 Hz, 1 H) 5,02 (dt, J= 7,83, 6,20 Hz, 1 H) 6, 92 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) 7,22 - 7, 28 (m, 1 H) 7,34 (t, J=7,44 Hz, 2 H) 7,38 7,42 (m, 2 H) 7,53 (d, J = 9, 15 Hz, 2 H) 8, 34 (s , 1 H) 8, 42 (d, J=8, 17 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,23 (s, 3 MO 3(C01) -D7 0 H) 1,36 (s, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,45 - 2, 54 (m, 4 H) 2, 61 - 2,72 (m, 2 H) 3,07 - 3, 12 (m, 4 H) 3, 61 - 3, 68 (m, J=12,44, 5,12 Hz, 1 H) 3,80 (dd, J=12,44 , 9 ,51 Hz, 1 H) 4, 35 (s, 3 H) 5 ,27 (td, J= = 9,21, 5,00 Hz, 1 H) 6,92 (d, J= 9, 15 Hz, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,38 (t, J= =7,44 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=7,07 Hz f 2 H) 7,53 (d, J= 9,02 Hz, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 8,93 (d, J=9,02 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H) ΒΙΟ -xoo- XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ ppm 1,08 (d, MO 3(C01) -Dl 63 J= 6,54 Hz , 3 H) 1,31 (s, 6 H) 2,17 (s, 6 H) 2,22 (s, 3 H) 2 ,45 (m , 6 H) 2,65 (s, 2 H) 3,04 (m, 4 H) 4 04 (m , i H) 4,29 (s, 3 H) 6,90 (d, J = 9, 02 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=9 02 Hz, 2 H)7 ,91 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,27 (s , 1 H) BI 0 -xoo- XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,28 (s, 6 301 M02(C01)-DO 4 H) 2,26 (s, 3 H) 2 ,47 (m, 4 H) 2, 93 (s , 2 H) 3,09 (m , 4 H)4 ,33 (s r 3 H) 6, 93 (d, J= 9,32 Hz, 2 H) 7, 25 (s, 1 H) 7, 46 (s 1 H) 7,53 (d, J=9,32 Hz, 2 H) 8,44 (s , i H) 9, 28 (s, 1 H) São registados abaixo os dados analíticos de HPLC/Massa para alguns compostos representativos da invenção.
Tabela XVIII M+H Tempo 1 Método B10-X00-M03(C01)-D136 560,34 2,2 1 B10-X00-M03(C01)-D26 532,34 2,25 1 B10-X00-M03(C01)-D86 518,33 2,43 1 B10-X00-M03(C01)-D137 534,32 2,34 1 B10-X00-M03(C01)-D116 558,36 2,45 1 B10-X00-M03(C01)-D79 535,31 2,5 1 B10-X00-M03(C01)-D123 517,3 2, 67 1 B10-X00-M03(C01)-D135 517,3 2, 64 1 B10-X00-M03(C01)-D138 505,3 2, 63 1 B10-X00-M03(C01)-D139 506,29 2,45 1 B10-X00-M03(C01)-D95 521,29 2,77 1 B10-X00-M03(C01)-D119 521,29 2,77 1 B10-X00-M03(C01)-D81 558,36 2, 6 1 B10-X00-M03(C01)-D115 544,34 2,45 1 B10-X00-M03(C01)-D105 531,31 2, 9 1 B10-X00-M03 (C01)-D140 545,33 2,87 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D100 545,33 3, 05 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D82 505,3 3,1 1 302 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D97 505,3 3,19 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D121 572,34 3,23 1 B10-X00-M03(C01)-D06 491,28 2, 93 1 B10-X00-M03(C01)-D104 505,3 3,21 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D113 531,31 3, 07 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D83 549,29 3,45 1 BI0-XO0-MO3 (C01)-D131 519,31 3,47 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D102 475,29 3,54 1 B10-X00-M03(C01)-D122 545,33 3,32 1 B10-X00-M03(C01)-D85 506, 29 3,24 3 B-10-XO 0-MO 3(C01)-D93 559,34 3, 61 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D94 493,28 3,58 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D60 567,31 3, 92 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D117 533,33 3,77 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D34 567,31 3, 99 1 B10-X00-M03(C01)-D87 567,31 4,21 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D108 634,35 4,07 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D91 533,29 4,01 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D114 602,35 4,1 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D14 515,32 4, 64 1 BI 0-XO 0-MO 3(C01)-D141 552,31 4,34 1 B10-X00-M03(C01)-D109 580,34 4,89 1 B10-X00-M03(C01)-D107 531,28 3,56 1
Exemplo 59
Sal de tri-cloridrato de metilamida de ácido 8-[4-(4-metil piperazin-l-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilico [B10-X00-M03(C01 ) DO 4 ] 303
A metilamida de ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico (7,00 g, 15,192 mmoles) dissolvida numa mistura 1:1 de metanol/diclorometano (149 mL), adiciona-se ácido clorídrico 4M em dioxano (12,12 mL, 48,48 mL) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Após remover o solvente sob pressão reduzida, o sólido avermelhado foi seco a 43 °C sob vácuo durante 10 horas. Foram obtidos 8,11 g do composto do titulo como um sólido vermelho. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 6 H) 2,69 (s, 2 H) 2,76 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 2,85 (d, J = 3,54 Hz, 3 H) 2,95 - 3,08 (m, 2 H) 3,10 - 3,26 (m, 2 H) 3,39 - 3,55 (m, 2 H) 3,74 (d, J= 13,41 Hz, 2 H) 4,30 (s, 3 H) 7,00 (d, J= 9,02
Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,90 Hz, 2 H) 8,16 (g, J = 4,51 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H) 10,37 (s, 1 H)
Exemplo 60
304 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B10-X00-M03(C01)-D03] A uma suspensão de sal de potássio de ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3—h]quinazolina-3-carboxílico (185,5 mg, 0,382 mmol) numa mistura 1:1 de tetra-hidrofurano anidro e dimetilformamida (4,8 mL) , N-etildi-isopropilamina (0,13 mL, 0,760 mmol), sal de amónio 1-hidroxibenzotriazol (102 mg, 0,760 mmol) foram adicionados nesta ordem. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C, tratada com 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (146 mg, 0,760 mmol) e então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas . A mistura reaccional foi vertida em água (10 mL) e o precipitado foi filtrado, lavado com água, seca sob vácuo a 40°C durante 4 horas. Foram obtidos 130 mg (76% de rendimento) do composto do titulo puro. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 6 H) 2,26 (s, 3 H) 2,46 - 2,56 (m, 4 H) 2,68 (s, 2 H) 3,04 - 3,14 (m, 4 H) 4,31 (s, 3 H) 6,91 (d, J= 9,15 Hz, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,53 (d, J = 9,15 Hz, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com o método acima, os seguintes compostos foram preparados:
Tabela XIX 305 Β04 -xoo- NMR (400 ΜΗζ, DMSO-de) δ ppm 1, 35 (s, 6 Η) MO3 (C01) -D03 2, 71 (s , 2 Η) 4,33 (s, 3 Η) 6, 97 (tt, J 7, 38, 1, 10 Ηζ , ι Η) 7,31 (m, 3 Η) 7 , 56 (s, 1 Η) 7 ,71 (dd, J 8, 60 1,04 Ηζ, 2 Η) 8 ,41 (S , 1 Η) 9 , 52 (s , ι Η) B12 -xoo- NMR (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1, 35 (S, 6 Η) MO 3(C01) -D03 2, 72 (s , 2 Η) 2,87 (d, J4, 63 Ηζ, 3 Η) 3, 35 (m, 8 Η) 4, 34 (S 3 Η) 7,21 (d, J 8, 78 Ηζ, 1 Η) 7, 32 (S , ι Η) 7,56 (s, 1 Η) 7,59 (dd, J 8, 78, 2, 56 Ηζ 1 Η) 8,01 (d, J 2 ,44 Ηζ , 1 Η) 8, 43 (s, 1 Η) 9,68 (s, 1 Η) 10,39 (s , 1 Η) B13 -xoo- NMR (400 ΜΗζ, DMSO-de) δ ppm 1, 35 (s, 6 Η) MO3 (C01) -D03 2, 73 (S 2 Η) 2,88 (d, J 4 , 63 Ηζ , 3 Η) 3, 32 (m, 8 Η) 4, 32 (s 3 Η) 7,33 (S, 1 Η) 7, 54 (d J 8, 90 Ηζ , ι Η) 7,56 (s, 1 Η) 8,01 (dd, J 8, 72, 2, 38 Ηζ 1 Η) 8,12 (d, J 2 , 56 Ηζ , 1 Η) 8, 45 (s, 1 Η) 9,86 (s, 1 Η) 10,35 (s , 1 Η) BI 9 -xoo- NMR (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1, 34 (s, 6 Η) M03 (C01) -D03 2, 68 (s 2 Η) 3,00 - 3,13 (m, 4 Η) 3,70 - 3 80 (m , 4 Η) 4, 31 (s, 3 Η) 6,92 (d, J=9 02 Ηζ, 2 Η) 7, 29 (s , ι Η) 7,51 - 7,59 (m, 3 Η) 8, 34 (s, 1 Η) 9, 27 (S, 1 Η) B13 -xoo- -NMR (400 ΜΗζ, DMSO-de) δ ppm 1, 29 (m, 6 Η) M02 (C01) -D03 2, 86 (d , J4 ,39 Ηζ, 3 Η) 2, 95 (S, 2 Η) 3, 34 (m, 8 Η) 4, 37 (s 3 Η) 7,21 (d, J 8, 78 Ηζ, 1 Η) 7, 29 (s , ι Η) 7,45 (s, 1 Η) 7,58 (dd, J 8, 84, 2, 50 Ηζ 1 Η) 8,04 (d, J2,44 Ηζ, 1 Η) 8 , 53 (s , 1 Η) 9, 71 (S, 1 Η) 10,49 (s, 1 Η) B12 -xoo- NMR (400 ΜΗζ, DMSO-de) δ ppm 1, 32 (m, 6 Η) M02 (C01) -D03 2, 88 (d J 4,39 Ηζ, 3 Η) 2 96 (s 2 Η) 3, 38 (m, 306 8 H) 4, 35 (s, 3 H) 7,29 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7, 54 (d, J 8 ,90 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J 8, 66, 2, 32Hz, 1 H) 8 ,15 (d, J2,44, Hz, 1 H) 8 ,55 (s , i H) 9, 89 (s, 1 H) 10,32 (s, 1 H) B04 -xoo- M02(C)- XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 (s, 6 H) D03 2, 95 (s , 2 H) 4,35 (s, 3 H) 6,98 (tt, J 7, 35, 1, 04, 0 ,98 Hz 1 H) 7,27 (s , 1 H) 7,31 (dd J 8, 35, 7 , 50 Hz, 2 H) 7,47 (s , 1 H) 7,72 (dd J 8, 54, 0 ,98 Hz , 2 H) 8,51 (s, 1 H) 9, 55 (s 1 H) B10 -xoo- XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,28 (s, 6 H) M02 (C01) -D03 2, 26 (s , 3 H) 2,47 (m, 4 H) 2,93 (s, 1 H) 3 ,09 (m , 4 H) 4 33 (s, 3 H) 6, 93 (d, J=9,32 Hz, 2 H) 7, 25 (s 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,53 (d, J= = 9,32 Hz, 2 H) 8, 44 (s, 1 H) 9,28 s, 1 H)
Exemplo 61
Passo 1. Sal de potássio de ácido 8-amino-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico [B00-X00-M03(C01)-D02] A uma suspensão de 8-amino-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxilato de etilo (20,00 g, 307 66,368 mmoles) em etanol anidro (250 mL), adicionou-se 1,5M de hidróxido de potássio em etanol (150 mL) sob boa agitação e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento num banho de gelo, um sólido foi formado; este foi filtrado lavando com etanol, seco a 40°C sob vácuo para dar 17,34 g (84% de rendimento) do composto sólido branco. 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 (s, 6 H) 2,51 (s, 2 H) 4,16 (s, 3 H) 6,37 (s, 2 H) 8,07 (s, 1 H)
Passo 2. Metilamida de ácido 8-amino-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico [B00-X00- M0 3(C01)-D04] A uma suspensão de sal de potássio de ácido 8-amino-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico (17,00 g, 54,594 mmoles) numa mistura 1:1 de tetra-hidrofurano anidro e dimetilformamida (340 mL), adicionou-se 2 M de metilamina em tetra-hidrofurano (40,80 mL, 81,60 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (8,840 g, 65,418 mmoles) e 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) (12,540 g, 65,418 mmoles) por esta ordem, e a suspensão espessa foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reaccional foi vertida em água (2,5 L) e extraída com diclorometano (4 x 250 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) , secos sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foram obtidos 17,0 g de um sólido 308 amarelado que foram triturados com éter dietílico para dar 13,05 g (87% de rendimento) do composto desejado. ^ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (s, 6 H) 2,60 (s, 2 H) 2,75 (d, J= 4,76 Hz, 3 H) 4,30 (s, 3 H) 6,55 (s, 2 H) 8,12 (q, J = 4,39 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) .
Trabalhando num modo análogo, os seguintes compostos foram preparados:
Metilamida de ácido 8-amino-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico [B00-X00-M00(C01)-D04] XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2, 69 - 2,74 (m, 2 H) 2,74 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 2,94 (t, J = 7,56 Hz, 2 H) 4,31 (s, 3 H) 6,54 (s, 2 H) 7, 99 -8, 08 (m, 1 H) 8,18 (s, 1 H) ; 8-amino-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida [B00-X00-M03(C01)-D03] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (s, 6 H) 2,61 (s, 2 H) 4,30 (s, 3 H) 6,57 (s, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 8,17 (s, 1 H)
Passo 3. Metilamida de ácido 8-iodo-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico
Num frasco de fundo redondo mantido sob atmosfera de árgon, dissolveu-se metilamida de ácido 8-amino-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico de etilo (13,00 g, 45,400 mmoles) em dimetoxietano anidro (800 mL); iodeto de césio (11,795 g, 45,400 mmoles), iodo bissublimado (5,761 g, 22,698 mmoles), iodeto de cobre (I) 309 (2,594 g, 13,621 mmoles), e nitrito de iso-amilo (9,107 mL, 68,100 mmoles) foram adicionados por esta ordem e a mistura foi aquecida a 70°C durante 22 horas.
Após arrefecimento à temperatura ambiente, os materiais sólidos foram removidos por filtração sob sucção, lavando com diclorometano. O filtrado foi concentrado a 400 mL, diluído com diclorometano (1000 mL) , lavado com 30% de hidróxido de amónio (100 mL) , 5% de tiossulfato de sódio (50 mL) , água (4 x 100 mL), e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo para dar 11,00 g de óleo escuro que foi triturado com éter dietílico para dar 4,300 g do composto do título como um sólido amarelo. A purificação dos licores-mãe por cromatografia "flash" em silica-gel (eluente diclorometano/metanol 97:3) deu ainda 2,04 g de composto sólido amarelado (35% de rendimento global). 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 (s, 6 H) 2,76 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 2,80 (s, 2 H) 4,24 (s, 3 H) 8,16 - 8,25 (m, 1 H) 8,48 (s, 1 H)
Passo 4. metilamida de ácido 8-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico [B104-X00-M03(C01)-D04 ]
Carregaram-se Pd(OAc)2 (16,34 mg, 0,0728 mmol), (±)-BINAP (45,33 mg, 0,0728 mmol) e dimetilformamida (12 mL) num frasco de fundo redondo com corrente de árgon. A mistura foi agitada sob árgon durante 30 minutos. Então adicionou- 310 se 3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (448,4 mg, 2,184 mmoles), metilamida de ácido 8-iodo-l,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxílico (300 mg, 0,728 mmol), K2CO3 (1,508 g, 10,910 mmol) e dimetilformamida (10 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C num banho de óleo sob árgon com boa agitação durante 3 horas.
Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada por filtração sob sucção lavando com diclorometano e o filtrado foi evaporado até secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em silica-gel (eluente: diclorometano/metanol 95:5) para dar 215 mg (62% de rendimento) do composto do titulo puro. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (s, 6 H) 2,25 (s, 3 H) 2,42 (m, 4 H) 2,71 (s, 2 H) 2,77 (d, J = 4,76 Hz, 3 H) 3,44 (m, 4 H) 3,48 (s, 2 H) 4,35 (s, 3 H) 6,91 (d, J = 7,31 Hz, 1 H) 7,26 (t, J= 7,68 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,78 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H)
Trabalhando de acordo com o método acima os seguintes compostos foram preparados:
Tabela XX B10-X00- ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,33 (s, 6 H) M03 (C01)-D04 2, 26 (s , 3 H) 2,44 - 2,54 (m, 4 H) 2 , 68 (s, 2 H) 2 ,76 (d, J =4,76 Hz , 3 H) 3 ,04 - 3 ,13 (m, 4 H) 4 ,31 (s, 3 H) 6,91 (d, J=9, 02 Hz, 2 H) 7, 53 (d f J=9 , 02 Hz , 2 H) 8,15 (q, J= 4, 84 Hz, 1 H) 8, 34 (s 1 Ά) 9,25 (s, 1 H) 311 Β09-Χ00- XH NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,34 (s, 6 H) MO3 (COl) -D04 2, 27 (s 3 H) 2, 52 (m, 4 ID 2, 70 (s, 2 H) 2 ,76 (d r J=4 7 6 Hz, 3 H) 3, 13 (m, 4 H) 4, 33 (s, 3 H) 6, 59 (d , J= 7,31 Hz, 1 H) 7, 14 (t , J=7, 68 Hz , i H) 7 , 23 (s, 1 H) 7,26 (d, J = 8, 78 Hz, 1 H) 8 ,15 (s r 1 H) 8, 39 (s , 1 H) 9,33 (s r 1 H) BlOl-XOO- XH NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1, 34 (s, 6 H) M03 (COl)- -D04 2, 55 3, 62 (m r 13 H) 2,71 (s, 2 H) 2,75 - 2 ,79 (m r J=4 ,76 Hz r 3 H) 4, 33 (s r 3 H) 7,25 (d, J= 10 ,24 Hz, 2 H) 7, 69 (d, J= =7, 80 Hz, 2 H) 8 ,10 - 8, 18 (m, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9, 55 (s 1 H) B19-X00- XH NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,33 (s, 6 H) MO3 (COl) -D04 2, 68 (s , 2 H) 2 7 6 (d , J=4, 76 Hz, 3 H) 3 ,02 - 3, 09 (m , 4 H) 3, 72 - 3,79 (m, 4 H) 4, 31 (s , 3 H) 6 ,93 (d, J= 9, 02 Hz, 2 H) 7, 55 (d, J= = 9, 02 Hz, 2 H) 8, 15 (q, J=4,63 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9, 28 (s , 1 H) B107-X00- XH NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 1,34 (s, 6 H) MO3(COl) -D04 2, 70 (s , 2 H) 2 76 (d , J=4, 76 Hz, 3 H) 3 ,06 - 3, 13 (m , 4 H) 3 73 - 3, 78 (m, 4 H) 4, 33 (s , 3 H) í >, 59 (dd, J= 7,93, 2,07 Hz r 1 H) 7,16 (t, J= 8, 11 Hz, 1 4) 7,23 (t, J= =2, 01 Hz, 1 H) 7 , 30 (dd, J= 7,74 ,1, 40 Hz, 1 H) 8,16 (q , J=4, 59 Hz , 1 H) 8 ,39 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) B102-X00- XH NMR (400 MHz, DMSO -dg) δ ppm 1,34 (s, 6 H) MO3(COl) -D04 2, 35 (s 4 H) 2, 70 (s, 2 H) 2, 76 (d, J= =4,76 Hz, 3 H) 3, 43 (s, 2 H) 3,58 (s, 4 H) 4,33 (s, 3 H) 7, 25 (s 2 H) 7, 66 (s, 2 H) 8, 40 (s, 1 H) 9 ,51 (s r 1 H) B105-X00- XH NMR (400 MHz, DMSO -dg) δ ppm 1,35 (s, 7 H) 312 MO3 (COl) -D04 2, 38 (s, 4 H) 2, 71 (s, 2 H) 2,77 (d, J =4,76 Hz, 3 H) 3,44 (s, 2 H) 3,58 (s, 5 H) 4,36 (s, 3 H) 6, 87 - 6,99 (m, 1 H) 7,25 (t, J =7,56 Hz, 1 H) 7, 58 (d, J= = 6, 71 Hz, 1 H) 7 ,76 (s, 1 H) 8 ,41 (s r 1 H) BI 03 -xoo- NMR (400 MHz DMSO -d6) δ ppm 1,33 (s, 6 H) MO3 (COl) -D04 1, 64 - 2,07 (m, 4 H) 2,37 - 2,62 (m, 5 H) 2 , 68 (s r 2 H) 2, 7 6 (d, J=4 , 63 Hz , 3 H) 2, 81 - 3 , 00 (m r 2 H) 4 ,30 (s, 3 H) 4,34 - 4,46 (m, 1 H) 6, 94 (d, J= 9, 02 Hz, 2 H) 7,58 (d , J=9 , 02 Hz , 2 H) 8 ,15 (q, J=4, 55 Hz 1 H) 8,36 (s, 1 H) 9 ,34 (s r 1 H) BI 0 6 -xoo- NMR (400 MHz DMSO -d6) δ ppm 1,34 (s, 6 H) MO3(COl) -D04 1, 70 - 2,18 (m, 4 H) 2,59 (s, 3 H) 2 ,71 (s 2 H) 2 ,77 (d, J=4 ,76 Hz , 3 H) 2,93 - 3 , 50 (m , 4 H) 4 ,35 (s, 3 H) 4,40 - 4,57 (m, 1 H) 6, 61 (dd, J= 7, 93, 2,07 Hz, 1 H) 7,21 (t, J = 8,11 Hz, 1 H) 7, 26 - 7,32 (m, 1 H) 7 ,47 (s , 1 4) 8, 12 - 8 ,19 (m r 1 H) 8, 42 (s, 1 H) 9,51 (s, 1 H) B120 -xoo NMR (400 MHz, DMSO- -d6) δ ppm 1,04 -1,24 (m, MO3 (COl) -D04 6 H) 1,33 (s, 6 H) 2, 68 (s, 2 H) 2,76 (d, J= 4, 76 Hz, 3 H) 2,79 - 3, 52 (m, S H) 4 ,31 (s , 3 H) 6 ,94 (d, J=8, 78 Hz, 2 H) 7, 55 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 8, 15 (q, J=4,63 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9, 28 (s, 1 4) B173 -xoo- NMR (400 MHz DMSO -d6) δ ppm 1,31 (s, 6 H) MO3 (COl) -D04 2, 40 - 2,50 (m, 4 H) 2, 68 (s, 2 H) 2,74 (d, J= 4, 7 6 Hz, 3 H) 3, 53 (s, 2 H) 3, 60 (m, 4 H) 4, 30 (s, 3 H) 6, 98 (d, 1 H) 7,06 (dd, 1 H) 7 ,23 (d r 1 H) 8, 14 (q, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,39 (s, 313 1 Η) 10 (bs, 1 Η)
Reportam-se abaixo os dados analíticos de HPLC/Massa para alguns compostos representativos da invenção.
Tabela XXI M+H RT Método B121-X00-M03(C01)-D04 442,514 4,40 1 B122-X0 0-M03(C01)-D04 393,461 4,70 1 B123-X0 0-M03(C01)-D04 380,422 3,42 1 B124-X0 0-M03(C01)-D04 379,434 4,86 1 B125-X0 0-M03(C01)-D04 406,503 5, 60 1 B126-X00-M03(C01)-D04 395,433 4,37 1 B127-X0 0-M03(C01)-D04 442,514 4, 90 1 B128-X00-M03(C01)-D04 406, 46 5,40 1 B114-X00-M03(C01)-D04 393,461 4,35 1 B129-X00-M03(C01)-D04 406, 46 4,10 1 B11-X00-M03(C01)-D04 393,461 4,50 1 B130-X0 0-M03(C01)-D04 406, 46 4,10 1 B131-X0 0-M03(C01)-D04 449,524 6, 10 1 Bl68-XO 0-M03(C01)-D04 420,487 4,50 1 B132-X0 0-M03(C01)-D04 448,54 6, 14 1 B133-X0 0-M03(C01)-D04 412,488 4, 90 1 B134-X00-M03(C01)-D04 407,487 4, 90 1 B135X00-M03(C01)-D04 406, 46 4,80 1 B21-X00-M03(C01)-D04 429,498 4, 66 1 B136-X00-M03(C01)-D04 439,489 4,76 1 B137-X00-M03(C01)-D04 409,46 4,7 1 Bl3 8-XO 0-MO 3(C01)-D04 393,461 5, 02 1 314 M+H RT Método Β139-Χ00-Μ03(C01)-D04 407,487 4,77 1 B140-X00-M03(COl)-D04 393,46 4, 62 1 B141-X00-M03(COl)-D04 407,487 4, 60 1 B142-X00-M03(COl)-D04 395,433 4,05 1 B143-X00-M03(COl)-D04 406,503 6, 10 1 BI4 4-XO 0-MO 3(COl)-D04 446,568 6, 27 1 B145-X00-M03(COl)-D04 420,53 3,41 1 B17-X00-M03(COl)-D04 434,557 5,27 1 B146-X00-M03(COl)-D04 488,648 4, 6 1 BI4 7-XO 0-MO 3(COl)-D04 420,53 3,58 1 BI4 8-XO 0-MO 3(COl)-D04 407,487 4,33 1 B149-X00-M03(COl)-D04 407,487 4,50 1 BI5 0-XO 0-MO 3(COl)-D04 492,549 3, 85 1 BI51-XO 0-MO 3(COl)-D04 486,566 5,38 1 B152-X00-M03(COl)-D04 510,632 6, 60 1 B153-X00-M03(COl)-D04 512,604 5,55 1 B154-X00-M03(COl)-D04 506,576 5,34 1 B155-X00-M03(COl)-D04 504,604 5, 03 1 B156-X00-M03(COl)-D04 489,593 4,45 1 B13-X00-M03(COl)-D04 496,028 4,28 1 B117-X00-M03(COl)-D04 540,479 4,38 1 B157-X00-M03(COl)-D04 512,604 O CD LO 1 BI5 8-XO 0-MO 3(COl)-D04 466, 53 5,73 1 B159-X00-M03(COl)-D04 510,632 4, 94 1 BI 60-XO 0-MO 3(COl)-D04 491,609 3,71 1 BI 61 -XO 0-MO3(CO1 )-D04 490,577 5,41 1 B162-X00-M03(COl)-D04 448,584 3, 95 1 B163-X00-M03(COl)-D04 476,594 3, 82 1 315 M+H RT Método B164-X00-M03(C01)-D04 434,557 3, 69 1 B165-X00-M03(C01)-D04 436,486 4,44 1 B109-X00-M03(C01)-D04 479,573 3, 93 1 B166-X00-M03(C01)-D04 483,545 5, 07 1 B12-X00-M03(C01)-D04 529, 58 4,66 1 B167-X00-M03(C01)-D04 505,635 3,75 1
Exemplo 62
Passo 1. Carga de amlnas primárias num suporte sólido (resina) A: Caso onde a "resina" é aminometilpoliestireno-1% de DVB enxertado com 4- (4-formil-3-metoxifenóxi) butiril polietileno glicol:
Para cada variante de amina primária R2, 1 grama (0,39 mmol) da resina acima mencionada foi carregada num tubo de reacção de 10 mL Argonaut Quest 210. Adicionou-se ortoformato de trimetilo (7 mL) ao tubo em conjunto com 5 equivalentes (1,95 mmol) de cada amina primária (indicada como R2 no esquema) . A reacção foi misturada no Quest a 316 25°C durante 16 horas seguindo-se um período de duas horas de aquecimento a 7 0 °C. Após arrefecimento e remoção da solução de reaccional, a l resina foi lavada uma vez com ortoformato de trimetilo (7 mL cada) e três vezes com metanol anidro (7 mL) . Metanol anidro (5 mL) foi então adicionado à resina, seguindo-se a adição de 148 mg (3,9 mmoles, 10 equivalentes) de boro-hidreto de sódio. Após se ter cessado a libertação vigorosa de gás, o tubo foi tapado e misturou-se durante 8 horas à temperatura ambiente. A resina foi lavada 3 vezes com metanol (5 mL) , três vezes com metanol/água (1:1, 5 mL) , e três vezes com DMF (5 mL) . A resina foi então tratada com 20% de piperidina em DMF durante uma hora à temperatura ambiente. Novamente, a resina foi lavada três vezes com DMF (5 mL), três vezes com metanol (5 mL) , e três vezes com diclorometano (5 mL) . Uma amostra da resina foi testada para carga de amina quantitativa utilizando o método espectrofotométrico UV Fmoc descrito abaixo. Qualitativamente, a resina foi analisada usando o método de teste de cloranil descrito abaixo. B: Caso onde a "resina" é amida de Rink, 4-(2',4'- dimetoxifenil-fmoc-aminometil) fenoxi (copoliestireno-1% de DVB) :
Carregou-se 1 g (0,39 mmol) da resina acima mencionada num tubo de reacção de 10 mL Argonaut Quest 210. A resina foi tratada com 20% de piperidina em DMF durante 5 minutos e então um segundo tratamento ocorreu durante 30 minutos à 317 temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF (3x5 mL), com metanol (3x5 mL) e com diclorometano (3x5 mL).
Carga de amina quantitativa utilizando o método espectrofotométrico UV Fmoc:
Uma quantidade precisamente pesada (25 mg ± 5 mg) de resina carregada seca, foi carregada em 3 mL de uma seringa de polipropileno, equipada com um disco filtrante. Carregou-se na seringa 3 equivalentes de cloroformato de 9- fluorenilmetila dissolvido em 1 mL de diclorometano e foram então adicionados 1,5 equivalentes de N,N-di-isopropiletilamina. A resina foi agitada por meio de um agitador orbital, durante uma hora. A resina foi lavada com DMF (3x2 mL, 5 min.), com metanol (3x2 mL, 5 min.), e com DCM (3x2 mL, 5 min.).
Recolheu-se 1 mL de 20% de uma solução piperidina em DMF da seringa e agitou-se durante 5 minutos à temperatura ambiente. A solução foi adicionada a um balão volumétrico de 10 mL. Uma segunda aliquota de 20% de solução de piperidina em DMF foi recolhida e agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Novamente, a solução foi adicionada ao mesmo balão volumétrico de 10 mL (solução de
reserva). Adicionou-se DMF ao balão volumétrico para obter um volume total de 10 mL. Este balão volumétrico contendo a solução de carga foi agitado exaustivamente e transferiram-se exactamente 0,5 mL para um segundo balão volumétrico de 10 mL (solução de teste) . Novamente, adicionou-se DMF ao balão volumétrico até um volume total de 10 mL. A 318 absorvância desta solução de teste foi medida através do espectrofotómetro UV-Vis Amerasham Pharmacia Biotech Ultrospec 3000 Pro, a λ = 302 nm contra um branco de DMF . A substituição de resina após a reacção foi calculada usando a seguinte fórmula: carga (mmol/g) = (A302 X 20 vezes X 10 mL)/8100 X peso onde A302 é a absorvância UV a A = 302 nm, ε = 8100 é o coeficiente de extinção de aducto piperidina-fluorenona e peso é a tara da resina em miligramas.
Teste qualitativo de cloranil (3,4,5,6-tetracloro-l,2-benzoquinona) para aminas secundárias ligadas à resina: Uma pequena aliquota de resina pré-lavada contendo a amina fixada foi colocada num tubo de microcentrífuga. As esferas foram lavadas uma vez com acetona e o solvente foi removido por decantação. Uma gota da solução de teste de cloranil foi adicionada ao tubo de teste e deixada permanecer à temperatura ambiente durante 5 minutos. Uma cor verde escura a castanha era uma indicação positiva de uma amina secundária. A intensidade da cor era uma indicação não quantitativa de concentração de amina secundária.
Solução de teste: uma solução saturada de 3,4,5,6-tetracloro-1,2-benzoquinona em tolueno à temperatura ambiente. 319
Passo 2. Acilação da amina em suporte sólido com fluoreto de 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3- h]quinazolina-3-carbonilo
Para cada variante de amina primária R2 carregada sobre 1 g (0,39 mmol) da resina no passo 1 acima, o seguinte reagente de fluoreto de ácido pré-activado carboxilico foi adicionado. Em 5 mL de diclorometano, dissolveu-se 166 mg (0,47 mmol, 1,2 equivalentes) de 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3—h]quinazolina-3-carboxilato, 155 mg (0,585 mmol, 1,5 equivalentes) de hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio e 0,102 mL (0,585 mmol, 1,5 equivalentes) de N,N-di-isopropiletilamina, adicionou-se N,N-dimetilacetamida gota a gota à solução até todos reagentes estarem em solução com sonicação. O sistema reaccional foi agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se mais 0,102 mL (0,585 mmol, 1,5 equivalentes) de N,N-di-isopropiletilamina à solução, em 30 minutos, e o conteúdo completo foi carregado da resina no sintetizador Quest 210. A resina foi misturada durante 18 horas à temperatura ambiente. A drenou-se a mistura de acilação da resina e esta foi lavada com DMF (3x5 mL, 5 min.), com metanol (3x5 mL, 5 min.) e com DCM (3x5 mL, 5 min.) . A resina foi seca de DCM sob vácuo. A resina foi testada qualitativamente para completar a reacção de acilação usando o método de teste cloranil. Uma amostra de cada resina seca foi submetida à análise espectrofotométrica de UV Fmoc quantitativa para determinar a extensão de acilação ligada à resina. 320
Passo 3 Aminação catalítica de 8-iodo-l-metil-4,5-di-hidro- lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida em suporte sólido
Usando um cassete de sintetizador Argonaut Trident de 4 mL, carregou-se 200 mg (0, 078 mmol) de cada tipo de resina do passo 2 acima em frascos separados. Para cada um dos frascos do reactor com corrente de árgon, adicionou-se carbonato de potássio (0,158 g, 1,56 mmol), acetato de paládio [Pd(OAc)2] (1,8 mg, 0, 008 mmol, 10%), (±)-BINAP (5,0 mg, 0, 008 mmol, 10%) e a amina RI correspondente (0,156 mmol, 2 equivalentes) em dimetilacetamida (2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e então aquecida a 60°C durante 16 horas no posto de sintese da Argonaut Trident Externai Agitation Thermal Unit (EATU).
Drenou-se a mistura de sintese da resina e esta foi lavada usando o posto de síntese Argonaut Trident EATU com DMF (1x2 mL, 5 min.), com água (1x2 mL, 5 min.), com DMF/água (1:1) (3x2 mL, 5 min.), com DMF (3x2 mL, 5 min.), com metanol (3x2 mL, 5 min.) e com DCM (3x2 mL, 5 min.).
Passo 4 Clivagem de 8-amino-l-metil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida diferencialmente substituída do suporte sólido
A cada frasco do reactor Argonaut Trident, adicionou-se 2 mL da seguinte mistura de clivagem de resina: diclorometano (50 mL) , ácido trifluoroacético (49 mL) e água (1 mL) . A 321 resina colocada em suspensão na mistura de clivagem foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente no posto de síntese Argonaut Trident EATU. A solução contendo os produtos em bruto foi capturada em frascos separados onde três lavagens adicionais de resina com diclorometano (2 mL cada) foram também capturadas nos mesmos frascos correspondentes.
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Exemplo 63 N-[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]guanidina Passo 1. 1,3-bis(terc-butoxicarbonil) guanidina >WvU< — >L1X1 J< Η O N N O ^
Η H 15 g de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudoureia (0,052 mol) foram colocados em suspensão em 150 mL de amónia gasosa em metanol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente num frasco fechado à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada sob vácuo até 10 g (74% de rendimento) do composto do título precipitarem e que foram recolhidos por filtração. 322
Passo 2. 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2- trifluorornetanos sulfonil guanidina
Η H
o~s 0' Y
YyYyY > O NH O 1
YyYyY ' p Λ 0 '
Uma solução de 5,2 g (20 mmoles) de 1,3-bis (terc-butoxicarbonil) guanidina em 100 mL de diclorometano seco foi arrefecida a -78°C sob agitação e 5, 6 g (20 mmoles) de anidrido de trifluorometanossulfónico foram adicionados gota a gota. A mistura reaccional foi deixada chegar à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. Uma solução aquosa de NaHS04 foi adicionada e a fase orgânica seca sobre Na2S04 e evaporada até secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente éter de petróleo/acetato de etilo 7/3) para dar 4,0 g (51% de rendimento) do composto do título.
Passo_3 . N-[3-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] guanidina
323 A uma solução de 3,0 g (13,3 mmoles) de 4-(3-cloro-4-metilpiperazin-l-il) anilina e 2,22 mL (16,0 mmoles) de trietilamina em 36 mL de diclorometano, adicionou-se 6, 0 g (15,3 mmoles) de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2- trifluorometanossulfonilguanidina. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A solução foi diluida com mais diclorometano, lavada com água e o solvente seco sobre Na2SC>4 e evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de sílica-gel (eluente diclorometano/metanol 92/8) dando 5,4 g (86,2% de rendimento) de um intermediário protegido, que foi tratado com 60 mL de 4 N de HC1 em dioxano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo redissolvido em água, a solução resultante neutralizada e o produto extraído com acetato de etilo. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 2,4 g (78,7% de rendimento) do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 2,48 (m, 4 H) 2,90 (m, 4 H) 5,38 (bs, 4 H) 6,72 (dd, J 2,44, 8, 42 Hz, 1 H) 6,82 (d, J 2,44, 1 H)7,01 (d, J 8,42 Hz, 1 H) . Trabalhando de modo análogo, mas utilizando o derivado anilina apropriado substituído, os seguintes compostos foram preparados: N-[3-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] guanidina; N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] guanidina; 324 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 2,80 (s, 3 Η) 7,09 (m, 4 Η) 7.41 (s, 2 Η) 9,85 (s, 1 Η) 11,39 (s, 1 Η) (como dicloridrato); N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-3-(trifluorometil)fenil] guanidina; RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H) 2,43 (m, 4 H)
2,80 (m, 4 H) 5,46 (bs, 4 H) 7,02 (m, 2 H) 7,37 (d, 1 H, J 8.42 Hz) ; N-(3-clorofenil) guanidina.
Exemplo 64
Passo 1 (IS)-2-hidroxi-l-feniletilcarbamato de terc-butilo
Uma solução de 40 g (0,291 mol) de (2S)-2-amino-2-feniletanol em 1250 mL de acetato de etilo e 99, 83 mL (0,583 mol) de N-etil-N,N-di-isopropilamina foi arrefecida a 0°C e adicionou-se em porções 76,21 g (0,349 mol) de dicarbonato de di-terc-butilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e foi depois lavada 325 com 400 mL de 1M de KHSO4. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 assim resultando em 69,88 g do composto do titulo.
Passo_2. Metanossulfonato de (2S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2-feniletilo A solução de 68,9 g (0,29 mol) de (IS)-2-hidroxi-l-feniletilcarbamato de terc-butilo e trietilamina (40,36 mL, 0,29 mol) em 700 mL de diclorometano seco sob atmosfera inerte foi arrefecida a -10°C e adicionou-se gota a gota 24,79 mL (0,319 mol) de cloreto de mesilo. Após 2 horas a 0°C a mistura foi vertida sobre gelo e água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com HC1 diluído, NaHC03 aquoso, salmoura e seca sobre Na2S04 resultando em 89,8 g do produto (98% de rendimento).
Passo 3. (IS)-2-morfolin-4-il-l-feniletilcarbamato de terc-butilo A mistura de 25 g (0,0792 mol) de metanossulfonato de (2S) — 2-[ (terc-butoxicarbonil)amino]-2-feniletilo e morfolina (69,37 mL, 0,792 mol) em 250 mL de THF seco sob atmosfera inerte foi submetida a refluxo durante 8 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida à temperatura ambiente, tratada com éter dietílico e o sólido foi filtrado. A solução foi evaporada resultando no produto em bruto como um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (eluente hexano/acetato de etilo 6/4) . 11,59 g do produto do título foram isolados (48% de rendimento). 326
Di-cloridrato
Passo 4 . feniletanamina
Uma solução de 11,58 g (0,0378 mol) de (IS)-2-morfolin-4-il-l-feniletilcarbamato de terc-butilo em 100 mL de diclorometano foi tratada com 120 mL de 4M de HC1 em dioxano e agitada durante 18 horas. A mistura foi diluída com éter dietílico e o produto foi filtrado (9,48 g, 90% de rendimento). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,37 (m, 6 H) 3,83 (m, 4 H) 4,90 (m, 1 H) 7,51 (m, 5 H) 8,84 (bs, 3 H) .
Trabalhando de forma análoga, os seguintes compostos foram preparados:
Tri-cloridrato de (IS)-2-(4-metilpiperazin-l-il)-1- feniletanamina RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (m, 13 H) 4,47 (m, 1 H) 7,46 (m, 5 H) 8,45 (bs, 3 H) 10,40 (bs, 1 H) .
Exemplo 65
327
Passo 1 l-terc-butil-4-(4-nitrofenil) piperazina
Uma solução de 800 mg (5,67 mmoles) de l-fluoro-4- nitrobenzeno, 2,07 g (1,2 mmol) de di-hidrobrometo de 1-terc-butilpiperazina e 3,2 mL (20,41 mmoles) de trietilamina, em 22 mL de acetonitrilo, foi submetida a refluxo durante 10 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SC>4 e evaporada. A purificação por cromatografia "flash" (eluente diclorometano/metanol 7/3) originou 860 mg do composto do título como um sólido amarelo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 9 H) 2,63 (m, 4 H) 3,43 (m, 4 H) 7,03 (d, 2 H) 8,05 (d, 2 H) .
Passo 2. 4-(4-terc-butilpiperazin-l-il) fenilamina A uma solução de 840 mg (3,189 mmoles) de l-terc-butil-4-(4-nitrofenil) piperazina em 24 mL de metanol, adicionou-se 904 mg (16,9 mmoles) de cloreto de amónio dissolvido em 6 mL de água e 552 mg (9,886 mmoles) de ferro. Após 7 horas, a suspensão foi arrefecida e filtrada. O pH foi ajustado a 10 através de adição em porções de Na2C03 à fase aquosa. A extracção com diclorometano resultou em 667 mg da amina do título. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 9 H) 2,62 (m, 4 H) 2,89 (m, 4 H) 4,52 (s, 2 H) 6,50 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 6,67 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) . 328
Exemplo 66
feftUXO ' 3ϋ-:
refluxo 241* Q Ο PJijP : OEAD THF · Ν-[3-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida
Uma suspensão de N-(3-hidroxi-fenil)-acetamida (30,2 g) em tetra-hidrofurano anidro (600 mL) foi tratada com 4-hidroxi-N-metilpiperidina (30,54 mL) e trifenilfosfina (68,18 g) ; adicionou-se gota a gota uma solução de azadicarboxilato de dietilo em tetra-hidrofurano anidro (THF) (40,94 mL em 60 mL de THF) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e então aquecida a 50°C durante a noite. Adicionaram-se mais porções de trifenilfosfina (28,00 g) e azadicarboxilato de dietilo (14 mL) e o aquecimento foi continuado durante mais 24 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo e o residuo foi tomado com acetato de etilo (600 mL) , e extraido com 2N de ácido clorídrico (3 x 200 mL) . A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo e o pH foi levado a 10 por adição de 20% de hidróxido de sódio. Realizou-se extracção com acetato de etilo (4 x 100 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel (eluente diclorometano/metanol 85:15 então + 0,1% de trietilamina) para originar 21 g do composto desejado. 329 RMN (400 ΜΗζ, DMSO-d6) δ ppm 1,52 -1, 68 (m, 2 Η) 1,83 - 1,96 (m, 2 Η) 2,01 (s, 3 Η) 2,14 (s, 3 Η) 2,46 - 2,52 (m, 2 Η) 2,52 - 2, 63 (m, 2 Η) 4,18 - 4,20 (m, 1 Η) 6,59 (d, 1 Η) 7,05 (d, 1 Η) 7,14 (t, 1 Η) 7,26 (s, 1 Η) 9,83 (s, 1 Η). 3-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina
Uma solução de N-[3-(l-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida (2,604 g) em etanol absoluto (40 mL) foi tratada com 37% de ácido clorídrico e a solução foi aquecida a refluxo durante 3 horas.
Após remover o solvente sob vácuo, o residuo foi dissolvido em água e lavado com acetato de etilo (30 mL) . A solução aquosa foi tornada básica por 20% de hidróxido de sódio e extraida com acetato de etilo (4 x 50 mL) ; as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 x 20 mL) , com água (2x10 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após remover o solvente, o produto em bruto (2,00 g) foi cristalizado de n-hexano e acetato de etilo para dar 1,00 g do composto puro. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 - 1, 68 (m, 2 H) 1,82 - 1, 94 (m, 2 H) 2,12 - 2,27 (m, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 2,58 - 2,71 (m, 2 H) 4,14 -4, 29 (m, 1 H) 4, 98 (s, 2 H) 6,09 (ddd, J = 8,11 , 2,32, 0, 79 Hz, 1 H) 6,14 (ddd, J = 7,83, 2,04, 0, 98 Hz, 1 H) 6,16 (t, J = 2,19 Hz, 1 H) 6, 88 (t, J = 7, 99 Hz, 1 H)
Exemplo 67 330 5-Amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-metanol o.
F • WeOH: 7 · refluxo,éh O·
refluxo, 5¾¾
UBH*
tilDrij· refluxo, MeOH
2-Fluoro-5-nitro-benzoato de metilo
Uma solução de ácido 2-fluoro-5-nitro-benzóico (3,702 g, 20 mmoles) em metanol anidro (10,00 mL) foi tratada com 98% de ácido sulfúrico e a solução foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) . A solução foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (3x10 mL) , salmoura até neutralidade e então água, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob vácuo para dar um óleo espesso que começou a cristalizar. Após adicionar n-hexano (3 mL) o produto em bruto foi armazenado durante 2 dias no frigorífico. O composto cristalino foi filtrado e lavado com n-hexano para originar 3,147 g do composto puro.
Através da concentração dos licores-mãe, obteve-se uma segunda colheita (390 mg) (y = 89%). RMN (400 MHz, DMSO- 331 d6) δ ppm 3,94 (s, 3 H) 7,69 (m, 1 H) 8,55 (m, 1 H) 8,65 (m, 1 H) . 2-(4-Metil-piperazin-l-il)-5-nitro-benzoato de metilo
Uma solução de 2-fluoro-5-nitro-benzoato de metilo (3,487 g, 17,511 mmoles) e N-metilpiperazina (3,855 mL, 3,508 g, 35,022 mmoles) em 30 mL de metanol anidro foi aquecida sob refluxo durante 5 horas.
Após remover os voláteis em pressão reduzida, o óleo laranja bruto foi tratado lentamente com água (cerca de 20 mL) e agitado num banho de gelo durante uma hora. O composto cristalino formado foi filtrado por filtração por sucção, lavado com água e seco a 40°C sob vácuo durante 24 horas. Foram obtidos 4, 627 g de composto amarelo (y = 96%) . RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2,46 (m, 4 H) 3,27 (m, 4 H) 3,87 (s, 3 H) 7,22 (d J = 9,27 Hz, 1 H) 8,08 (ddd J = 9,27 Hz J = 2,80 Hz, 1 H) 8,33 (d J = 2,80 Hz, 1 H) . 2-(4-Metil-piperazin-l-il)-5-nitro-fenil]-metanol
Uma suspensão de 2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-nitro-benzoato de metilo (1,40 g, 5,00 mmoles) em éter dietilico anidro (60 mL) foi tratada com hidreto de boro litio (190,5 mg, 8,75 mmoles) e a formação de um precipitado foi observada. Adicionou-se então metanol anidro (0,350 mL, 280,3 mg, 8,75 mmoles) e a solução foi aquecida sob refluxo durante duas horas. Como a reacção não foi completa, mais 332 hidreto de boro lítio (190,5 mg) e metanol (0,350 mL) foram adicionados duas vezes a cada 4 horas.
Após arrefecimento em banho de gelo, a mistura reaccional foi tratada com água, com IN de HCL (6 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução foi então basificada para pH 11 por IN de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano; os extractos orgânicos foram lavados com salmoura e com água e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado até secura para dar 1,35 g de um sólido acastanhado que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel (eluente diclorometano/metanol 95:5) para dar 1,10 g do composto desejado (y = 87%). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,28 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 3,03 (m, 4 H) 4,54 (m, 2 H) 5,53 (t, 1 H) 7,17 (d J = 8,90 Hz, 1 H) 8,08 (dd J = 8,90 Hz J = 2,92 Hz, 1 H) 8,33 (d J = 2, 92 Hz, 1 H) . 5-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-metanol A uma solução de [2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-nitro-fenil]-metanol em bruto (437 mg, 1,74 mmol) em metanol (1,5 mL), adicionou-se cloreto de amónio (NH4CI) (465 mg) , água (4,9 mL) e pó de Fe (290 mg) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o precipitado preto lavado com MeOH/água 1:1 (10 mL). Removeu-se o metanol foi removido sob vácuo e a água restante foi basificada com carbonato de sódio (Na2C03) © extraída com acetato de etilo 333 (5 χ 20 mL) . Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (2x10 mL) e com água (2x5 mL) e secos sobre sulfato de sódio anidro. Após evaporação, o sólido laranja em bruto resultante foi purificado por cromatografia "flash" em silica-gel (eluente diclorometano/metanol/trietilamina 90:10:0,1) para dar 357 mg do composto do titulo puro (y = 92%) . 1tt RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H) 2,52 (m, 4 H) 2,73 (m, 4 H) 4,48 (m, 2 H) 4,75 (bs, 2 H) 4,95 (t, 1 H) 6,43 (dd J = 8,42 Hz J = 2,68 Hz, 1 H) 6,67 (d J = 2,68 Hz, 1 H) 6,80 (d J = 8,42 Hz, 1 H).
Exemplo 68
Cloridrato de 1-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-piperidin-4-ona
O
HÇÍ A uma suspensão de cloridrato de cloreto de 4-metilpiperazina-l-carbonilo (19,9 g 0,1 mol) e cloridrato de piperidona mono-hidratado (15,3 g 0,1 mol), em 200 mL de diclorometano, adicionou-se gota a gota trietilamina seca (45 mL, 0,33 mol) . A mistura foi agitada durante duas horas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo e o produto em bruto foi dissolvido 334 em EtOH (50 mL) e éter dietílico (100 mL) e tratado com 4N de HC1 em dioxano (25 mL) . Após 1 hora, o precipitado foi filtrado e seco num forno para dar 13 g (50% de rendimento) do composto do titulo. RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2, 40 (t, J = 6,16 Hz, 4 H) 2, 81 (s, 3 H) 3,00 - 3,11 (m, 2 H) 3, 12 - 3,23 (m, 2 H) 3, 28 - 3,42 (m, 2 H) 3,51 (t, J = 6, 16 Hz, 4 H) 3, 73 (d, J = 14,27 Hz, 2 H) 10,12 (s, 1 H)
Exemplo 69
Cloridrato de l-acetil-4-hidrazinopiperidina
HN
CIN
Passo 1: N'-(l-acetilpiperidin-4-ilideno) benzo-hidrazida
20 g (0,142 mol) de l-acetil-4-piperidona foram dissolvidos em 400 mL de etanol absoluto e adicionou-se 21,2 g (0,156 mol) de benzoil-hidrazina. A solução resultante foi 335 submetida a refluxo durante 6 horas sob agitação. 0 solvente foi então removido sob vácuo e o resíduo particionado entre diclorometano e água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até secura. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico e 30 g (83% de rendimento) do composto do título foram recolhidos por filtração. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,07 (s, 3 H) 2,43 - 2,62 (m, 4 H) 3,45 - 3,74 (m, 4 H) 7,51 (m, 3 H) 7,84 (m, 2 H) 10,7 (bs, 1 H).
Passo 2: Ν' -(l-acetilpiperidin-4-il)benzo-hidrazida
30 g (0,12 mol) de N' - (l-acetilpiperidin-4-ilideno) benzo-hidrazida foram dissolvidos em 500 mL de ácido acético glacial e 1 g de Pt02 foram adicionados. A mistura foi hidrogenada a 275,8 kPa (40 psi) durante 12 horas à temperatura ambiente. O catalisador foi então filtrado em celite e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi redissolvido com diclorometano e lavado com NaHCCb aquoso. O solvente foi seco sobre sulfato de sódio e removido sob pressão reduzida para originar, após trituração com éter 336 dietílico, 28,6 g (92% de rendimento) do composto do título. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 (m, 2 H) 1,81 (m, 2 H) 2,00 (s, 3 H) 3,75 (m, 2 H) 4,10 (m, 2 H) 4,19 (s, 1 H) 7,49 - 7,51 (m, 3 H) 7,84 (m, 2 H) 10,01 (s, 1 H) .
Passo 3: 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-benzoilhidrazina-l,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
A uma solução de 28,6 g (0, 11 mol) de Ν' - (1- acetilpiperidin-4-il)benzo-hidrazida em 7 0 0 mL de acetonitrilo, adicionaram-se 53, 19 g (0,44 mol ) de 4- dimetilaminopiridina (DMAP) e 77, 2 g (0, 35 mol) de dicarbonato de di-terc-butilo. A mistura foi agitada durante a noite, o solvente removido e o resíduo tomado com diclorometano e lavado com KHSO4 aquoso para remover DMAP. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporado para dar 45 g do composto do título como um óleo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 e 1,40 (2s, 18 H) 1,97 (s, 3 H) 4,28 (m, 1 H) 7,51 - 7,53 (m, 4 H) . 337
Passo 4: 1-(l-acetilpiperidin-4-il)hidrazina-1,2- dicarboxilato de di-terc-butilo
COOtBu
COOtBu 45 g (0,1 mol) de 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-2-benzoil-hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo foram dissolvidos em 1 L de tetra-hidrofurano e adicionou-se uma solução de 5,8 g (0,14 mol) de hidróxido de litio mono-hidratado em 1 L de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, o tetra-hidrofurano removido sob vácuo e a fase aquosa extraída várias vezes com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até secura, originando 32 g (84% de rendimento) do composto do título. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 e 1,42 (2s, 18 H) 1,99 (s, 3 H) 4,09 (m, 1 H) 2,52 e 3,05/2m, 4 H) 3,95 e 4,41 (2m, 4 H) 8,81 (bs, 1 H) .
Passo 5: Cloridrato de l-acetil-4-hidrazinopiperidina 338
ÇOOtfôUBuQtGCX ^NH N
N
N
32 g (0,09 mol) de 1-(l-acetilpiperidin-4-il) hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo foram dissolvidos em 300 mL de metanol e adicionou-se 30 mL de 4 M de HCL em dioxano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi então evaporado e o resíduo cristalizado de metanol, originando 14 g (77% de rendimento) do composto do título.
Exemplo 7 0
Dicloridrato de (IS)-l-metil-2-morfolin-4-il-l- feniletilamina
passo.3: poc
passo J. -
Passo 1. N-(terc-butoxicarbonil)-2-fenil-D-alanina 339 A uma suspensão de 500 mg de 2-fenil-D-alanina (3,02 mmoles) e hidróxido de trimetilamónio (10% de solução aquosa, 2,8 mL, 3,02 mmoles) em 15 mL de acetonitrilo, adicionou-se carbonato de di-terc-butilo (1,047 g, 4,8 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi então removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em água e lavado com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada a pH = 3,4 com ácido cítrico e o produto foi extraído com acetato de etilo (3 x 20 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2SC>4 e evaporada. O produto titular foi recuperado como sólido branco (630 mg, 78% de rendimento).
Passo 2. N-(terc-butoxicarbonil)-(IS)-l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-feniletilamina 630 mg (2,374 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-2-fenil-D-alanina foram dissolvidos em 20 mL de DMF seco e tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio (TBTU, 1,37 g, 4,27 mmoles), adicionou-se morfolina (0,412 mL, 4,73 mmoles) e di-isopropiletilamina (1,63 mL, 9,5 moles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, depois o solvente foi removido e o resíduo dissolvido com diclorometano. A solução foi lavada com NaHCCb saturado, salmoura, água e seca sobre Na2SC>4. 700 mg do composto do título foram recuperados (88% de rendimento). 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,40 (s, 9 H) 1,65 (s, 3 H) 3,33 (m, 8H)7,35(m, 6 H) . 340
Passo 3. Cloridrato de (IS)-l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo- 1-feniletilamina.
Uma solução de 630 mg (1, 884 mmol) de N- (terc- butoxicarbonil)-(IS)-l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-l-feniletilamina em 20 mL de dioxano foi tratada com 2,5 mL de 4N de HC1 em dioxano durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o sólido foi triturado com éter dietilico originando 560 mg do composto do titulo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,94 (s, 3 H) 3,35 (m, 8 H) 7,51 (m, 5 H) 8,52 (bs, 3 H).
Passo 4. Dicloridrato de (IS)-l-metil-2-morfolin-4-il-l-feniletilamina.
Sob uma atmosfera de árgon dissolveu-se 412 mg de cloridrato de (IS)-l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-l- feniletilamina (1,522 mol) em 30 mL de THF seco. Uma solução de 2 M de dimetilsulfeto borano (4,4 mL, 5,78 mmoles) foi adicionada gota a gota a 0°C e a mistura agitada durante 10 minutos a 0°C e depois deixada a alcançar temperatura ambiente (libertação de gás) . Após 4 horas a reacção foi parada com metanol (adicionado com muito cuidado) e diluída com metanol quando cessou a efervescência. O THF foi removido sob vácuo e a solução metanólica foi aquecida a 60°C durante 30 minutos. O solvente foi finalmente completamente removido recuperando 330 mg da amina que foi subsequentemente dissolvida em 15 mL de dioxano e tratada com 1,35 mL de 4 N de HC1 em dioxano. Após 1 hora o solvente foi evaporado e o produto 341 foi triturado com éter dietílico para dar 350 mg do sal esperado. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 (s, 3 H) 2,52 (m, 6 H) 3,57 (m, 4 H) 7,51 (m, 5 H) 8,53 (s, 3 H) .
Exemplo 71
Cloridrato de (IS)-2-morfolin-4-il-2-oxo-l-feniletilamina
Passo 1. N-(terc-butoxicarbonil)-(IS)-2-morfolin-4-il-2-oxo-l-feniletilamina
Dissolveu-se 1 g (3,98 mmoles) de Boc-L-fenilglicina em 18 mL de DMF seco e adicionou-se tetraf luoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU, 1,92 g, 5,97 mmoles), morfolina (0,555 mL, 6,37 mmoles) e di-isopropiletilamina (2,72 mL, 15,92 moles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, depois o solvente foi removido e o resíduo dissolvido em diclorometano. A solução foi lavada com NaHCOs saturado, salmoura, água e seca sobre Na2SC>4. 1,327 g do composto do título foram recuperados.
Passo 2. Cloridrato de (IS)-2-morfolin-4-il-2-oxo-l feniletilamina 342
Dissolveu-se 1,327 de N-(terc-butoxicarbonil)-(IS)-2-morfolin-4-il-2-oxo-l-feniletilamina em 15 mL de dioxano e tratou-se com 3,5 mL de HC1 a 4 M em dioxano durante a noite. 0 solvente foi removido e o sólido foi triturado com éter dietilico originando 920 mg do produto (90% de rendimento). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,13 (m, 4 H) 3,54 (m, 4 H) 5,58 (m, 1 H) 7,50 (s, 5 H) 8,58 (s, 3 H) . 343

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de pirazol-quinazolina representado pela fórmula (Ia) ou (Ib)
    em que R é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre amina, alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo, ou heterociclilalquilo; X é uma ligação simples ou um radical divalente seleccionado de entre -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -0-, -S- ou -S02-, em que R' é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles são ligados, R e R' podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S; Ri, ligado em qualquer um dos átomos de azoto do anel pirazol tal como pela fórmula (Ia) ou (Ib) , representa um átomo de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo 1 ou, na fórmula (Ib), Ri é um grupo -(CH2)n-NH- divalente sendo ligado a R2, em que n é 2 ou 3, em que Ri é opcionalmente substituído em qualquer uma das suas posições livres por um ou mais grupos, por exemplo, 1 a 6 grupos, independentemente seleccionados de entre: halogénio, nitro, grupos oxo (=0) , ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterocicliloalquiloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxi-imino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminossulfonilo, ariltio e alquiltio; R2 é um grupo seleccionado de entre -NR"R"', -N(0H)R", -0R" ou -R", em que R" e R"' são, cada independentemente, hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C 6 ou cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto 2 ao qual estão ligados, R" e R'" podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S; A é um grupo divalente seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2“, -CH2-C (CHs) 2-, -c (CH3) 2-CH2- ou -CH=CH- ; com a ressalva que são excluídos 8-amino-l-[4-(aminossulfonil)fenil]-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida e 8-amino-l-[4- (dipropinilaminossulfonil)fenil]-4,5-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) , de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo seleccionado de -NH-, - 0-, ou -S- e R2 é um grupo seleccionado de entre -NHR", N(0H)R", -0R" ou -R", em que R" é um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre cicloalquilo C3-C6 ou cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, e R, Ri e A são como definidos acima.
  3. 3. Um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), de acordo com a reivindicação 1, em que X é um grupo seleccionado de -NH-, - 0-, ou -S- e R2 é um grupo -NHR", ou -N(0H)R", em que R" é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que A, R e Ri são como definidos acima.
  4. 4. Um composto de fórmula (Ib) , de acordo com a reivindicação 1, em que R, X e A são como definidos acima, e 3 R1 e R2 são ligados um ao outro através de um -(CH2)n-NH-divalente em que n é como acima definido.
  5. 5. Um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) de acordo com a reivindicação 1, em que A é um grupo seleccionado de entre -(CH2)2-, -ch2-c (CH3) 2- OU -c (CH3) 2-ch2-.
  6. 6. Composto de fórmula (Ia) ou (Ib), de acordo com a reivindicação 1, em que qualquer um de R, R', Ri, R" e R"' pode ser opcionalmente substituído em qualquer uma de suas posições livres por um ou mais grupos independentemente seleccionados de entre: halogénio, nitro, grupos oxo (=0), ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterocicliloalquiloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxi-imino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, 4 heterociclilsulfonilo, alquilaminossulfonilo, ariltio e alquiltio.
  7. 7. Metilamida do ácido 8-[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-1,4,4-trimetil-4,5-di-hidro-lH-pirazol[4,3- h]quinazolina-3-carboxílico de acordo com a reivindicação 1, opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Utilização de derivados pirazolo-quinazolina representados pela fórmula (Ia) ou (Ib) apresentados na reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios da proliferação celular causados por e/ou associados com uma actividade de proteina cinase alterada, pela administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade eficaz de um derivado de pirazol- quinazolina.
  9. 9. A utilização de acordo com a reivindicação 8 em que a actividade de proteína cinase é actividade Aurora 2.
  10. 10. A utilização de acordo com a reivindicação 8 em que a actividade de proteína cinase é actividade de cinase dependente de ciclo celular.
  11. 11. A utilização de acordo com a reivindicação 8 em que o distúrbio da proliferação celular é seleccionado do grupo que consiste em cancro, doença de Alzheimer, infecções virais, doenças auto-imunes, e distúrbios neurodegenerativos. 5
  12. 12. A utilização de acordo com a reivindicação 11 em que o cancro é seleccionado do grupo consistindo em carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide ou linfóide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cancro folicular da tiróide, e sarcoma de Kaposi.
  13. 13. A utilização de acordo com a reivindicação 8 em que o distúrbio da proliferação celular é seleccionado do grupo que consiste em hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatose familiar, neurofibramatose, psoríase, proliferação de células lisas vasculares associadas com aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite, e estenose e restenose pós-cirúrgica.
  14. 14. A utilização de acordo com a reivindicação 8 que proporciona inibição de metástases e da angiogénese tumoral assim como tratamento da rejeição ao transplante de órgãos e da doença de hospedeiro versus enxerto.
  15. 15. A utilização de acordo com a reivindicação 8 que proporciona tratamento ou prevenção de alopecia induzida por radioterapia ou induzida por quimioterapia.
  16. 16. A utilização de acordo com a reivindicação 8 que compreende ainda submeter o mamífero que dela necessite a um regime de quimioterapia ou terapia de radiação em combinação com pelo menos um agente citostático ou citotóxico. 6
  17. 17. A utilização de acordo com a reivindicação 8 em que o mamifero que dela necessite é um humano.
  18. 18. Utilização de um composto de acordo tal como definido na reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para a inibição da actividade de Aurora 2 cinase que compreende contactar a referida cinase com uma quantidade eficaz do composto.
  19. 19. Utilização de um composto de acordo tal como definido na reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para a inibição da actividade de cinase dependente de ciclina que compreende contactar as referidas cinases com uma quantidade eficaz do composto.
  20. 20. Um processo para preparar os compostos de fórmula (I) , deste modo englobando os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) tais como definidos na reivindicação 1, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, cujo processo compreende: (1) quando A é um grupo -(CH2)2-: Passo 1) reagir 2-etoxi-2-ciclo-hexen-l-ona com oxalato de dietilo, na presença de (bis-trimetilsilil) amida de lítio [LiN(TMS)2] , de modo a obter um composto de fórmula (II) 7 ο ο (ΐΐ) e tratá-lo mesmo com um derivado de hidrazina de fórmula (III) R1NHNH2 (III) em que Ri tem os significados registados acima, de acordo com as condições operacionais especificadas em qualquer um dos passos (passo 2a), (passo 2b) ou (passo 2c). Passo 2a) na presença de um álcool inferior de modo a obter uma mistura dos compostos de fórmula (IVa) e (IVb)
    em que Ri é como definido acima, e separar sua mistura nos compostos únicos (IVa) e (IVb); Passo 2b) na presença de ácido acético de modo a obter um composto de fórmula (IVa); Passo 2c) por alquilação de um composto de fórmula (IVa) obtido no passo (passo 2a) ou (passo 2b) e em que Ri é hidrogénio com os compostos de fórmula (IVc) RiY (IVc) em que Y é um grupo de saída apropriado como mesilo, tosilo, halogénio, de modo a obter uma mistura de compostos de fórmula (IVa) e (IVb) em que Ri é como referido acima e separar sua mistura nos compostos (IVa) e (IVb); Passo 3) reagir o composto de fórmula (IVa) preparado de acordo com qualquer um dos passos (passo 2a) , (passo 2b) ou (passo 2c) , ou de fórmula (IVb) preparado de acordo com os passos (passo 2a) ou (passo 2c) , com dimetilformamida-di-terc-butilacetal de modo a obter um composto de fórmula (Va) ou (Vb)
    em que Ri é como definido acima; e reagir o composto de fórmula (Va) ou (Vb) de acordo com qualquer um dos passos alternativos (passo 4a), (passo 4b) ou (passo 4c) Passo 4a) com guanidina de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)
    em que R-X- é amina, R2 é etoxi, e Ri é como definido acima; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I); Passo 4b) com um derivado de guanidina de fórmula (VI) 9 (VI) R-NH-C(=NH)NH2 em que R é como definido acima, de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R e Ri são como referidos acima, X é -NH-, e R2 é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I); Passo 4c) com uma fórmula alquilisotioureia de fórmula (VII) R- -S-C ( =NH)NH2 (VII) em que R é como definido acima, de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R e Ri são como referidos acima, X é -s- e R2 é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I); Passo 4d) com metilisoureia de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que Ri é como referido acima, R é metilo, X é -0- e R2 é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I); (2) quando A é um grupo -C (CH3) 2-CH2-; Passo 5) reagir 2-metoxi-4,4-dimetil~2-ciclo-hexen-l-ona com oxalato de dietilo, na presença de [LiN(TMS)2], de modo a obter um composto de fórmula (VIII)
    10 Passo 6) reagir o composto de fórmula (VIII) com um derivado de hidrazina de fórmula (III) de acordo com qualquer um dos passos anteriores (passo 2a) ou (passo 2b) de modo a obter o composto de fórmula (IXa) ou (IXb)
    em que Ri é tal como definido acima. Passo 7) reagir o composto de fórmula (IXa) ou (IXb) com formato de etilo sob condições básicas, de modo a obter o composto de fórmula (Xa) ou (Xb)
    com de Passo 8) reagir o composto de fórmula (Xa) ou (Xb) guanidina ou um derivado de guanidina de fórmula (VI) modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)
    Me Me
    11 em que R e Ri são como referidos acima, X é -NH-, e R2 é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I); (3) quando A é um grupo -CH2-C (CH3) 2-: Passo 9) reagir 2-metoxi-5,5-dimetil-2-ciclo-hexen-l-ona com oxalato de dietilo na presença de hidreto de sódio, de modo a obter o composto de fórmula (XI)
    (XI) Passo 10) reagir o composto de fórmula (XI) com um derivado de hidrazina de fórmula (III) de acordo com qualquer um dos passos anteriores (passo 2a) ou (passo 2b) de modo a obter o composto de fórmula (Xlla) ou (Xllb)
    em que Ri é como referido acima; Passo 11) reagir o composto de fórmula (Xlla) ou (Xllb) com di-metilformamida-di-ter-butilacetal de modo a obter um composto de fórmula (XlIIa) ou (XlIIb) 12 Me Me
    COOEI
    COOEt Passo 12) reagir o composto de fórmula (XlIIa) ou (XlIIb) com guanidina ou um derivado de guanidina de fórmula (VI), de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) Me
    Me
    -NH-, e R2 é derivados de em que R e Ri são como referidos acima, X é etoxi; e opcionalmente convertê-los noutros fórmula (I) ; (4) quando, na fórmula (Ib), Ri é directamente ligado a R2 de modo a dar uma estrutura de anel tetraciclico: Passo 13) reagir um composto de fórmula (IV), em que Ri é hidrogénio, obtido de acordo com (passo 2) do processo, com cloreto de trifenilmetilo de modo a obter um composto de fórmula (XIV) 13 (XIV) COOEt
    em que Tr refere-se a tritil (trifenilmetilo); Passo 14) reagir o composto de fórmula (XIV) com dimetilformamida-di-terc-butilacetal, como especificado no passo (passo 3), de modo a obter um composto de fórmula (XV)
    (XV) Passo 15) reagir o composto de fórmula (XV) com um derivado de guanidina apropriado de fórmula (VI), como especificado no passo (passo 4b), de modo a obter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)
    (Ia) ou (Ib) em que R é como definido acima, X é NH, Ri é tritilo e R2 é metoxi; 14 Passo 16) reagir o composto acima de fórmula (Ia) ou (Ib) sob condições ácidas, de modo a obter o composto correspondente de fórmula (Ia) ou (Ib) em que Ri é hidrogénio; Passo 17) reagir o composto acima de fórmula (Ia) ou (Ib) com um agente alquilante apropriado de fórmula (XVI) na presença de terc-butilato de litio Br- (CH2) n-NH-BOC (XVI) em que n é 2 ou 3, de modo a obter o composto de fórmula (Ib)
    em que n e R são como definidos acima; Passo 18) reagir o composto acima de fórmula (Ib) sob condições ácidas, de modo a converter o grupo terc- butoxicarbonilamino em amina (desprotecção) e reagi-lo com carbonato de césio (CSCO3) de modo a obter qualquer um dos dois compostos de fórmula (Ib) 15
    em que R é como definido acima, e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I); (5) quando R2 é um grupo volumoso: Passo 19) reagir 2-etoxi-2-ciclo-hexenona com dimetilformamida-di-terc-butilacetal, como referido no passo (passo 3), de modo a obter um composto de fórmula (XVII)
    Passo 20) reagir o composto de fórmula (XVII) com um derivado de fórmula (VII), de acordo com o passo (passo 4c), de modo a obter um composto de fórmula (XVIII)
    16 em que R é como definido acima; e subsequentemente tratá-lo sob condições ácidas de modo a obter um composto de fórmula (XIX)
    Passo 21) reaqir o composto de fórmula (XIX) com um composto de fórmula (XX)
    em que R2 é um grupo volumoso, de modo a obter um composto de fórmula (XXI)
    Passo 22) reagir o composto de fórmula (XXI) com um derivado de hidrazina de fórmula (III), como através o passo (passo 1) do processo, de modo a obter um composto de fórmula (I) em que R e Ri são como definidos acima, X é -S- e R2 é um grupo volumoso; e opcionalmente convertê-los noutros derivados de fórmula (I). 17 21. 0 processo de acordo com a reivindicação 20 em que os compostos de fórmula (I) que são obtidos em qualquer um dos passos (passo 4a), (passo 4b), (passo 4c), (passo 8), (passo 12), (passo 13), (passo 18) e (passo 22), são convertidos noutros compostos de fórmula (I) , processo este que compreende a conversão daqueles compostos de fórmula (I) : Passo 23) em que R2 é etoxi pode ser convertido nos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R2 é amino por tratamento com hidróxido de amónio
    Passo 24) em que R2 é etoxi nos compostos de fórmula (I) em que R2 é um grupo -NHR", em que R" é tal como acima definido, por tratamento com uma amina de fórmula R"-NH2 (XXII)
    Passo 25) em que R2 é etoxi nos compostos de fórmula (I) em que R2 é um grupo -OH através de hidrólise ácida ou básica 18
    Ri
    Passo 26) em que R2 é -OH nos compostos de fórmula (I) em que R2 é um qrupo -NR"R'" ou -N(OH)R" e R" e R"' são tais como definidos acima, através da reacção com um derivado de fórmula (XXIII) ou (XXIV) R"R"'NH (XXIII) R"NHOH (XXIV) sob condições básicas e na presença de um agente de condensação apropriado
    Passo 27) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é diferente de hidrogénio, como definido acima, e X é -CONH-, através da reacção com um composto de fórmula R-C0C1 (XXV)
    19 Passo 28) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é diferente de hidrogénio, como definido acima, e X é -NH-CO-NR-, através da reacção com um isocianato de fórmula R-NCO (XXVI)
    Passo 29) em que R é hidrogénio e X é -NH- nos compostos de fórmula (I) em que R é arilo e X é -NH-, por primeiro converter o grupo amino para iodo com iso-amilnitrito e di-iodometano ou iodeto de césio, na presença de iodo e Cul, e por subsequentemente reagir o derivado de iodo com uma arilamina de fórmula R-NH2 (XXVII), na presença de acetato de paládio e (2,2'-bis(difenilfosfino))-1,1'-binaftaleno (BINAP)
    Passo 29a) em que R é hidrogénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, e X é -NH-, por primeiro converter o grupo amino para iodo, como descrito no passo anterior (passo 2 9) , e por subsequentemente reagir o derivado iodo com uma alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, 20 heterociclilo ou heterociclilalquil amina de fórmula RNH2 (XXVII), em que R é como aqui definido; Passo 30) em que R é hidroqénio e X é -NH- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é arilo e X é uma ligação simples, por primeiro converter o grupo amino para iodo, como pelo passo acima (passo 29), e subsequentemente reagir o derivado iodo com um ácido arilborónico de fórmula R-B(OH)2 (XXVIII), na presença de um derivado de paládio
    Passo 31) em que R é hidrogénio e X é -NH- nos compostos de fórmula (I) em que R é arilmetilo e X é uma ligação simples, por reacção com um aril-aldeído de fórmula R-CHO (XXIX) na presença de cianoboro-hidreto de sódio (NaBH3CN)
    Passo 32) em que R é metilo, e X é -S- nos compostos de fórmula (I) em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído, por primeiro converter o grupo RS- em RS02- sob condições oxidantes, e 21 então reagir o derivado sulfonilo com uma amina de fórmula R-NH2 (XXVII) em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído
    Passo 33) em que R é metilo, e X é -S- nos compostos de fórmula (I) em que R é diferente de metilo e X é -0-, por primeiro converter o grupo RS- em RSO2- como pelo passo (passo 32) e então reagir o derivado sulfonilo com um composto de fórmula R-OH (XXX)
    Passo 33a) em que R é metilo, e X é -0- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é diferente de metilo e X é -0-, por primeiro converter o grupo MeO- em HO-, então por reagi-lo com um agente de triflatação de modo a obter o trifluorometanossulfonato correspondente e finalmente reagi-lo com um composto de fórmula R-OH (XXX) 22
    Passo 33b) em que R é metilo e X é -0 pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterocicli1alqui1o opcionalmente substituído, e X e _NH_, por primeiro converter o grupo MeO- em HO-, então por reagi-lo com um agente de triflatação de modo a obter o trifluorometansulfonato correspondente e finalmente reagi-lo com uma amina de fórmula R-NH2 (XXVII) em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo ou heterociclilalquilo opcionalmente substituído
    .............—» H Passo 33c) em que R é metilo e X é -0- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que R é um arilo e X é -NH-, por primeiro converter o grupo MeO- em -OH, então reagi-lo com um agente de triflatação de modo a obter o trifluorometanossulfonato correspondente e finalmente reagi- 23 lo com uma amina de fórmula RNH2 (XXVII) em que R é um arilo opcionalmente substituído na presença de acetato de paládio e BINAP; Passo 34) em que A é um grupo -(CH2)2- pode ser convertido nos compostos de fórmula (I) em que A é um grupo -CH=CH-, sob condições operacionais de desidrogenação na presença de um catalisador de Pd ou Pt.
  21. 22. Um composto de fórmula (Va) ou (Vb) , tal como definido no passo (passo 3) da reivindicação 20
    em que Ri é um átomo de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, com a ressalva que o composto de fórmula (Va) em que Ri é um fenilo opcionalmente substituído é excluído.
  22. 23. Biblioteca de dois ou mais compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) 24
    em que R é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituido seleccionado de entre alquilo C1-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heterociclilo, ou heterociclilalquilo; X é uma ligação simples ou um radical divalente seleccionado de entre -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -0-, -S- ou -S02-, em que R' é hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituido seleccionado de entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo c3-c6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ou, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual eles são ligados, R e R' podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S; Ri, ligado a qualquer um dos átomos de azoto do anel pirazol, como pelas fórmulas (Ia) ou (Ib), representa um átomo de hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituido seleccionado de entre alquilo CR-Ce linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, arilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, ou na fórmula (Ib), Ri é um grupo -(CH2)n-NH- divalente sendo ligado a R2, em que n é 2 ou 3; em que Ri é opcionalmente substituido em qualquer uma das suas posições livres por um ou mais grupos, por exemplo, 1 a 6 grupos independentemente seleccionados de entre: halogénio, nitro, grupos oxo (=0) , 25 ciano, azido, alquilo, alquilo polifluorado, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, alquilarilo, alquil-heterociclilo, hidroxi, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, arilalquiloxi, heterocicliloxi, heterocicliloalquiloxi, metilenodioxi, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquiloxi, ureído, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxi-imino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminossulfonilo, ariltio e a 1 qu i 11 i o ; R2 é um grupo seleccionado de entre -NR"R"', -N(OH)R", -0R" ou -R", em que R" e R"' são, cada um independentemente, hidrogénio ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado de entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, cicloalquilo C3-C6 ou cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, ou heterociclilalquilo ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles são ligados, R" e R"' podem formar um grupo heteroarilo ou heterociclilo de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional seleccionado de entre N, 0 ou S; 26 A é um grupo divalente seleccionado de entre -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-C (CH3) 2~, -C (CH3) 2-CH2~ ou -CH=CH-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  23. 24. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de pirazol-quinazolina de fórmula (Ia) ou (Ib) tal como definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente, veiculo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  24. 25. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 compreendendo ainda um ou mais agentes quimioterapêuticos.
  25. 26. Produto ou kit compreendendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) tal como definido na reivindicação 1, ou suas composições farmacêuticas tal como definidas na reivindicação 24, e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia anti-cancro.
  26. 27. Um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) tal como definido na reivindicação 1 para utilização como um medicamento. 27
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