JP2017520547A - １，３−ベンゾジオキソール複素環化合物の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、１，３−ベンゾジオキソール複素環化合物の新規な調製方法及びその中間体に関する。これらの化合物は、ＰＤＥ４阻害剤として有用である。

Description

本発明は、１,３−ベンゾジオキソール複素環化合物の新規な調製方法及びその中間体に関する。これらの化合物は、ＰＤＥ４阻害剤として有用である。

特許文献１は、ＰＤＥ４阻害剤として有用なベンゾジオキソール及びベンゾジオキセピン複素環化合物、及びこれらの適切な調製方法を開示する。
特許文献２は、ＰＤＥ４阻害剤として有用なベンゾジオキソール及びベンゾジオキセピン複素環化合物、及びこれらの適切な調製方法を開示する。
特許文献３は、ＰＤＥ４阻害剤として有用な置換アセトフェノン、及びこれらの適切な調製方法を開示する。
新しい医薬候補の開発においては、その医薬候補を調製するのに代替的な方法を利用できることが非常に望ましい。なぜならば、小規模においては効率的であった合成方法では、生産規模に量を拡大することが困難であることがありうるためである。さらには、小規模の合成で使用する試薬や溶媒には、生産規模のレベルでは使用できないものもある。

国際公開第２０１１／１６０６３２号 国際公開第２００８／１０４１７５号 国際公開第２００８／０７７４０４号

そこで、本発明の目的は、国際公開第２０１１／１６０６３２号で開示されたタイプの１,３−ベンゾジオキソール複素環化合物の代替的な調製方法であって、この代替的方法が、反応工程数、純度、産出量、精製の簡易性、方法の経済性、出発原料や試薬の入手可能性、安全性、予見可能性などのような特長に関して、一つ以上の有益な点を提供するものを提供することにある。

本発明の発明者達は、本明細書で開示される代替的方法が、以前の１０工程から現在の４工程までの反応工程数の減少、物質の合成に関する作業負担の軽減、中間体のいくつかは単離されないことによる総合的な化学的・体積的な産出量及び生産方法の簡易性の改善によって、公知の方法に対して優位性を提供することを発見した。

故に、本発明は、例えば、式（Ｉ）の化合物である１、３−ベンゾジオキソール化合物の調製方法を提供する。
さらに、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物を調製する前記方法で使われる中間体、及びこのような中間体を生成する、前に示した一つ以上の工程を含む方法が含まれる。

発明の詳細な説明
第１の態様においては、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の化合物の調製方法に関する。

式（Ｉ）の化合物においては、Ｒ_１は典型的にはＣＨＦ_２であり、Ｑは典型的にはクロロ、ブロモ及びフルオロから選択され、好ましくはクロロであり、両方のＱは好ましくは同じである。本発明の一つの実施形態においては、両方のＱはクロロである。

定義
「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味することを意図している。本発明のいくつかの実施形態においては、「Ｃ_１−６アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルであるＣ_１−４アルキル基である。同様に、「Ｃ_１−３アルキル」は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの一つを意味することを意図している。本発明の一つの実施形態においては、「ハロゲン」という用語は、フルオロまたはクロロを示す。本発明の別の実施形態においては、「ハロゲン」という用語は、クロロを示す。
「アリール」という用語は、水素原子の除去による芳香族炭化水素由来の炭素環芳香環系を意味することを意図している。「アリール」は、さらに二環、三環及び多環系を含む。好ましいアリール部分の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル及びビフェニルを含む。好ましい「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはインダニルであり、特に明記しない限り、特にフェニルである。

「アリールアルキル」という用語は、例えば、ベンジルのようなアルキル基と共有結合した上に定義したアリール基を意味することを意図している。

調製方法
この方法は、安価な出発原料、中間体のいくつかは単離されないことによる生産方法の簡易性及び反応工程数の減少に依存して、公知の方法に対して優位性を提供するものと思われる。さらに、総合的な産出量は、２．５倍に改善した。

工程（１）
式（Ｉ）の化合物の調製方法は、式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びアリールアルキルから選択され；Ｒ_２１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２及びＣ（Ｏ）ＯＲ_２２から選択され；Ｒ_２２は、水素及びＣ_１−６アルキルから選択される］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
［式中、
は、単結合、二重結合または２個の単結合を表し、
が二重結合または２個の単結合を表すとき、
は単結合であり、
が単結合を表すとき、
は二重結合であり；
が二重結合を表すとき、Ｒ_３は酸素を表し、
が単結合または２個の単結合を表すとき、Ｒ_３はＯ−Ｃ_１−６アルキルを表す］
の化合物と、酸触媒の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ_２及びＲ_２１は、上で定義した通りである］
の化合物を形成することによって取得する式（ＩＶ）の化合物の形成を含む。

この酸触媒は、典型的には、ケイ酸塩鉱物の形態である。このケイ酸塩鉱物は、典型的には、モンモリロナイトＫ１０、モンモリロナイトＫ３０、モンモリロナイトＫＳＦ、沸石ＨＳＺ−３４１ＮＨＡ、沸石ＨＳＺ−３３１ＮＨＡ、沸石ＨＳＺ−３５０ＨＵＡ及び沸石ＨＳＺ−３６０ＨＵＡから選択される。本発明の一つの実施形態においては、このケイ酸塩鉱物は、モンモリロナイトＫ１０及び沸石ＨＳＺ−３６０ＨＵＡから選択される。本発明の別の実施形態においては、このケイ酸塩鉱物は、モンモリロナイトＫ１０である。

式（ＩＩＩ）の化合物は、典型的には、
［式中、Ｒ_３１は、Ｃ_１−６アルキルを表す］
から選択される。本発明の一つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）のこの化合物は、式（ＩＩＩａ）、及び式（ＩＩＩｂ）の化合物から選択される［式中、Ｒ_３１は、メチルを表す］。

このケイ酸塩鉱物と式（ＩＩ）の化合物との比は、ろ過処理時間に影響を与えうる。そこで、鉱物の量は、式（ＩＩ）の化合物と比較して、典型的には、重量比２５％から重量比５００％であることが好ましい。特に、鉱物の量は、少なくとも重量比５０％から重量比２００％であるべきである。

この反応は、典型的には、トルエン、ベンゼン、２−メチル−ＴＨＦ（２−メチル−テトラヒドロフラン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、キシレン類、ヘプタン、オクタン、クロルベンゼン及びジクロロベンゼン中で行う。本発明の一つの実施形態においては、溶媒はトルエンである。

この反応は、反応を促進するために、典型的には、８０℃よりも高い温度で行う。そこで、典型的には、温度は、８０−２００℃の範囲であり、例えば１００−１６０℃の範囲であり、特に１１０℃である。この反応は、典型的には、４−９６時間、例えば２４−７２時間行う。

生成した式（ＩＶ）の化合物は、例えば、ろ過のような当業者が知る従来の手段によって回収できる。

本発明の一つの実施形態においては、式（ＩＩ）のこの化合物におけるＲ_２は、水素またはメチルから選択され、Ｒ_２１は、水素、ＣＯＣＨ_３またはＣＯＯＨから選択される。本発明の別の実施形態においては、式（ＩＩ）のこの化合物は２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンである。

本発明の一つの実施形態においては、式（ＩＩＩ）のこの化合物は
テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンである。

本発明の一つの実施形態においては、式（ＩＶ）のこの化合物におけるＲ_２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチルまたはベンジルであり、Ｒ_２１は、水素、ＣＯＣＨ_３またはＣＯＯＨから選択される。本発明の別の実施形態においては、式（ＩＶ）のこの化合物におけるＲ_２はメチルであり、Ｒ_２１はＣＯＣＨ_３である。

工程（２ａ）及び（２ｂ）
反応工程（２ａ）及び（２ｂ）は、中間化合物（ＶＩ）が単離されないことを示す、ワンポット反応として行う。

工程（２ａ）では、式（ＩＶ）のエノラート化合物を、式（Ｖ）：
［式中、Ｑは、上で定義した通りであり；Ｑ_ｘは、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨ−ドから選択される］
のピリジン化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
［式中、Ｒ_２及びＱは、上で定義した通りである］
の中間化合物を形成し、続く、工程（２ｂ）の脱保護により、式（ＶＩ）の中間化合物を、式（ＶＩＩ）：
［式中、Ｒ_４及びＲ_５は、独立してＣ_１−６アルキルを表す］
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
［式中、Ｑは、上で定義した通りである］
の化合物を形成する。

工程（２ａ）のピリジンカップリングは、典型的には、例えば、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）から選択される塩基の存在下で、例えば、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＩ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、及びこれらの混合物から選択される非プロトン性極性溶媒中で行う。本発明の一つの実施形態においては、この非プロトン性溶媒は、塩基としてｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａの存在下、ＤＭＦ及びＮＭＰから選択される。本発明の特定の実施形態においては、この非プロトン性溶媒はＮＭＰであり、塩基はｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａである。

この塩基は、通常、例えば、（塩基）／（式Ｖ）の当量比が１：１から３：１、例えば、１．５：１から２：１、特に１．７：１から１．９：１のように、式（Ｖ）の化合物に対するおおよそ化学量論量で使用する。

工程（２ａ）の反応は、典型的には、０℃よりも高く、かつ１５−２０℃よりも低い温度、例えば５−１０℃の範囲で行う。

本発明の一つの実施形態においては、式（Ｖ）のこの化合物は、３，４，５−トリクロロ−ピリジンである。

工程（２ｂ）のアルキル基の脱保護は、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３、ＴＥＡ（トリエタノールアミン）、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びＤＩＰＥＡ（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）、及びこれらの混合物から選択される種々の溶媒を使用して行うことができる。本発明の一つの実施形態においては、この溶媒は、塩基としてＫ_２ＣＯ_３の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ及びＤＭＦから選択される。本発明の別の実施形態においては、この溶媒は、ＮＭＰであり、塩基はＫ_２ＣＯ_３である。

この反応は、典型的には、５０−１２０℃の範囲、例えば７０−１００℃の範囲の温度で行う。この反応は、２−３６時間、例えば５−２４時間行う。

式（ＶＩＩ）の種々の試薬を使用できる。本発明の一つの実施形態においては、式（ＶＩＩ）のこの化合物のＲ_４及びＲ_５は、独立して、メチル第三級ブチルから選択される。本発明の別の実施形態においては、式（ＶＩＩ）のこの化合物は、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルチオフェノールである。

生成した式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、水系後処理及びその後の抽出、最後の沈殿及びろ過のような当業者に知られた従来の手段によって回収できる。

本発明の一つの実施形態においては、式（ＶＩＩＩ）のこの化合物のＱは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される。本発明の別の実施形態においては、式（ＶＩＩＩ）のこの化合物のＱは、クロロである。

工程（２ｃ）
工程（２ｃ）では、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、水性Ｎ（Ｂｕ_４）⁺ＯＨ^-と反応させて、式（ＩＸ）：
［式中、Ｑは、上で定義した通りである］
の化合物を形成する。

式（ＶＩＩＩ）の粗製化合物は、水性Ｎ（Ｂｕ_４）⁺ＯＨ^-を添加する前に、例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはＥｔＯＡｃ中に溶解できる。本発明の一つの実施形態においては、式（ＶＩＩＩ）のこの粗製化合物は、ＴＨＦ中に溶解した。

生成した混合物を、典型的には、２０−６０℃の範囲、例えば、４５℃の温度に熱し、この反応を、典型的には、０．５−５時間、例えば、１−２時間行い、塩の形成を確保する。

生成した生成物は、典型的には、沈殿によって、つまり、最初に、式（ＩＸ）のこの粗製生成物をＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）またはヘプタン、水及び塩（ＮａＣｌ）中に１−２時間、懸濁し、次に、この混合物を０−２０℃、例えば５℃で、１−２４時間、例えば１−４時間冷却し、ＴＢＡ（テトラブチルアンモニウム）塩を沈殿させて取得する。

工程（３）
式（ＸＩ）：
［式中、Ｒ_１及びＱは，上で定義した通りである］
の化合物は、生成した式（ＩＸ）の化合物をアルキル化し、ヒドロクロロフルオロカーボン試薬、Ｒ_１−Ｃｌ［式中、Ｒ_１は、上で定義した通りである］、と反応させることによって取得できる。

アルキル化は、圧力をかけた種々のヒドロクロロフルオロカーボンガスのような種々の可能な試薬を使用して行うことができる。本発明の一つの実施形態においては、アルキル化反応は、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＩ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、及びこれらの混合物から選択される非プロトン性極性溶媒中で、クロロジフルオロメタンを使用して行う。本発明の一つの好ましい実施形態においては、この非プロトン性溶媒は、ＤＭＦ及びＮＭＰから選択される。本発明の特定の実施形態においては、この反応は、ＤＭＦ中で、クロロジフルオロメタンを使用して行う。

この反応は、典型的には、４０−１２０℃の範囲、例えば、５０−７０℃の範囲の温度で行う。この反応は、典型的には、完了するまで行う。

生成した式（ＸＩ）の化合物は、例えば、水系後処理及びその後の沈殿及び次のろ過のような当業者に知られた従来の手段によって回収できる。

工程（４）
生成した式（ＸＩ）の化合物の酸化は、式（ＸＩ）のこの化合物を酸化試薬と反応させて式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１及びＱは、上で定義した通りである］
の化合物を形成するために行う。

この酸化試薬は、典型的には、ＡｃＯＨ（酢酸）中のＰＡＡ（過酢酸）、及びギ酸または酢酸中のＨ_２Ｏ_２（ａｑ）から選択される。本発明の一つの好ましい実施形態においては、この酸化試薬は、ＡｃＯＨ中のＰＡＡである。本発明の一つの実施形態においては、（Ｉ）と比較して使用したＰＡＡの量は、典型的には、３対６、特に４当量である。この酸化試薬は、典型的には、２０−１００℃の範囲、例えば、２５−５０℃の範囲、特に２５−４０℃の範囲の温度を維持しながら、１−８時間、例えば、３−５時間かけてゆっくりと添加する。

この反応は、典型的には、３０−７０℃の範囲、例えば、３５−４５℃の範囲の温度で行い、３−２４時間、例えば、１４−１８時間、撹拌する。

式（Ｉ）の化合物の精製
生成した式（Ｉ）の粗製生成物は、結晶化、沈殿、またはクロマトグラフィー等によって有利に精製できる。

本発明の一つの実施形態においては、生成した式（Ｉ）の粗製生成物は、水及びＥｔＯＨ（エタノール）の混合物から結晶化し、ろ過して単離し、乾燥させる。

中間体
本発明の別の態様においては、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］の化合物の調製において有用な中間体に関する。

本発明の一つの実施形態においては、本発明は式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びアリールアリキルから選択され；Ｒ_２１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２及びＣ（Ｏ）ＯＲ_２２から選択され；Ｒ_２２は、水素、及びＣ_１−６アルキルから選択される］の中間化合物に関する。本発明の別の実施形態においては、Ｒ_２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチルまたはベンジルを表し、Ｒ_２１は、水素、ＣＯＣＨ_３またはＣＯＯＨから選択される。本発明の別の実施形態においては、式（ＩＶ）の中間体化合物は、１−（７−メトキシスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−テトラヒドロチオピラン］−４−イル）エタノンである。

本発明の別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＸ）：
［式中、Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択され、両方のＱは好ましくは同じである］の化合物に関する。本発明の一つの実施形態においては、両方のＱは、クロロである。本発明の別の実施形態においては、式（ＩＸ）の中間化合物は、２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−テトラブチルアンモニウムオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１、３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンである。

実験
方法及び試薬
すべての化学薬品及び試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手できる。

実施例１
工程（１）：１−（７−メトキシスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−テトラヒドロチオピラン］−４−イル）エタノンの調製
リアクターに２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノン（１．０ｋｇ、５．４９モル）、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（０．６２ｋｇ、５．３４モル）及びモンモリロナイトＫ１０（０．５ｋｇ）を充填し、次いで、トルエン（１２Ｌ）を添加した。反応によって生じた水を除去できるようにコンデンサーにはディーンスタークタイプの装置を取り付けた上で、この懸濁液が還流するようにリアクターのマントルを１５０℃で熱した。この還流を、さらに２４から７２時間、または（ＨＰＬＣの％エリア上の２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンと標題の化合物との間の比に基づいて、）工程内管理が２５％より高い転換を示すまで、維持した。反応混合物の熱ろ過によって（Ｋ１０を除去して）未反応の２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを回収し、フィルターケーキを熱したトルエン（各２Ｌ）によって３回洗浄し、さらに熱したＥｔＯＡｃ（１Ｌ）によって１回洗浄した。暖かい混合ろ液を２から３時間かけて５℃まで冷やし、未反応の２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシアセトフェノンを沈殿させ、ろ過して収集した。

母液を水（２．６７Ｌ）及び重量比２７．７％の水酸化ナトリウム（０．４４ｋｇ）とともに、３０分間撹拌し、３０分間単離できるようにした。水相を除去し、有機相を３０分間、新鮮な水（２．６７Ｌ）及び重量比２７．７％のＮａＯＨ（０．４４ｋｇ）とともに２回目の撹拌を行い、水相を除去する前に、３０分間で単離できるようにした。リアクターのマントルを６５℃から７５℃で熱し、真空中で、可能な限り有機相を濃縮した。蒸留が遅い場合、ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）を添加し、リアクターのマントルを６５℃から７５℃で熱し、真空中で、可能な限り混合物を再度濃縮した。

蒸留が遅い場合、ＥｔＯＨ（２Ｌ）を、生成した濃いスラリーに添加し、還流するように熱し、透明な溶液を形成した。還流を維持することができるペースで、ゆっくりと水（１．５Ｌ）を加え、次に、１０時間かけてゆっくりと５℃まで冷却し、標題の化合物の懸濁液を得た。この生成物をろ過によって単離し、水（０．３８Ｌ）及びＥｔＯＨ（０．５Ｌ）の混合物で洗浄し、次いで、標題の化合物の黄色い固体の物質を、４０℃の真空中で乾燥させた。これによって、標題の化合物（０．４４ｋｇ、１．５７モル）を収率２８％で生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ７．３０（ｄ、ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、４Ｈ），２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ、２Ｈ）。

工程（２ａ）及び（２ｂ）：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−ヒドロキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンの調製
１−（７−メトキシスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−テトラヒドロチオピラン］−４−イル）エタノン（１．００ｋｇ、３．５７モル）及び３，４，５−トリクロロピリジン（１．０４ｋｇ、５．７０モル）を適切なリアクターに入れ、次いで、ＮＭＰ（２．５ｋｇ）を添加した。この溶液を撹拌し、−５℃まで冷却した。ＮＭＰ（２．５ｋｇ）中にｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（１．０３ｋｇ、１０．７モル）の溶液を別の容器に調製し、添加中に１５℃未満に温度を維持しながらリアクターの中にゆっくりとポンプで注入した。

完全な添加の後、反応温度を１５℃に維持し、反応の進行を、ＨＰＬＣを使用して工程内管理によってモニターした。ＨＰＬＣの％エリア上の１−（７−メトキシスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−テトラヒドロチオピラン］−４−イル）エタノンと２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンの比に基づいて、１−（７−メトキシスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−テトラヒドロチオピラン］−４−イル）エタノンの９８％より多くが、２−（３、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノン（単離されていない中間体）に転換したときに、この反応は完了したと考えられた。この時点で、この反応混合物は、必要ならば、５℃で、２日間までは保存できる。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルチオフェノール（１．０３ｋｇ、５．７０モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．５４ｋｇ、３．９２モル）を、この反応混合物に添加し、この混合物を８０℃まで熱した。ＨＰＬＣの％エリア上の２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２’，３’，５’、６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンと標題の化合物の比に基づいて、２−（３、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンの８５％より多くが、標題の化合物に転換したときに、この反応は完了したと考えられた。

この反応混合物を２０℃に冷却し、ヘキサン（５Ｌ）重量比２７．７％のＮａＯＨ（０．３５Ｌ）及び水（５Ｌ）を添加し、次いで、１５分から３０分間速く撹拌した。撹拌を中止し、相が単離した後、有機相を廃棄し、この水相を保存した。この水相に、トルエン（０．８Ｌ）及びヘキサン（４．２Ｌ）を添加し、次いで、１５分から３０分間速く撹拌し、その後撹拌を中止し、相が単離できるようにした。この水相を、保存し、トルエン（２Ｌ）及びヘキサン（３Ｌ）で、１５分から３０分間速く撹拌して、再度処理を行い、次に、撹拌を中止し、この相が単離できるようにした。この水相を、保存し、トルエン（２．５Ｌ）及びヘキサン（２．５Ｌ）で、１５分から３０分間速く撹拌して、３回目の処理を行い、次に、撹拌を中止し、この相が単離できるようにした。

水相をリアクターに戻し、ＥｔＯＡｃ（６Ｌ）、水（２Ｌ）を添加し、さらにゆっくりとＡｃＯＨ（１．０３ｋｇ）を添加した。ＡｃＯＨの添加が完了した後、さらに２０分から３０分間撹拌を続け、次いで、撹拌を中止し、この相が単離できるようにした。水相をリアクターに戻し、ＥｔＯＡｃ（６Ｌ）を添加し、４０℃に熱し、２０分から３０分間撹拌し、次いで、撹拌を中止し、この相が再度単離できるようにしたが、一方、有機相を保存タンクに移し保存した。水相を廃棄に移し、保存タンクの有機相をリアクターに移し、混合した。

水（４Ｌ）を混合した有機相に添加し、４０℃で、２０分から３０分間撹拌し、次いで、撹拌を中止し、この相が単離できるようにした。水相を除去し、水（４Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム（４Ｌ）を有機相に再度添加し、次いで、４０℃で、２０分から３０分間撹拌し、次いで、撹拌を中止し、この相が単離できるようにした。水相を除去し、有機相を５０℃から６０℃に熱しながら、真空中で、可能な限り濃縮した。蒸留が遅くなる場合、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）をゆっくりと添加し、次いで、未だに存在している水を除去するために、真空中で、さらに濃縮した。

アセトン（５．５Ｌ）を残留物に添加し、還流ができるように混合物を熱し、完全な溶解を確保した。溶液が還流している間、還流が添加中に維持するようにヘキサン（１２．５Ｌ）をゆっくりと添加した。添加を完了した後、５時間から８時間かけて、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、さらに５時間から８時間かけて、０℃まで冷却した。

粗製生成物をろ過によって単離し、アセトン（１Ｌ）及びヘキサン（２Ｌ）の混合物を使用して洗浄し、４０℃の真空中で乾燥させた。これによって、灰色っぽい白から黄色っぽい固体の標題の化合物（０．８３ｋｇ、２．０１モル）を収率５６％で生成した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ、２Ｈ）。

工程（２ｃ）：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−テトラブチルアンモニウムオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンの調製
粗製２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−ヒドロキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１、３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノン（０．８３ｋｇ、２．０１モル）をリアクターに移し、ＴＨＦ（１．１１Ｌ）を添加し、溶解するまで撹拌し、次いで、水性Ｎ（Ｂｕ_４）⁺ＯＨ^-（１．８３ｋｇ）を添加した。この反応混合物を４５℃まで熱し、１時間から２時間撹拌し、完全な塩の形成を確保した。ＭＴＢＥ（４．１５Ｌ）、水（４．１５Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム（１．２５Ｌ）を、１時間から２時間激しく撹拌しながらリアクターに添加し、１時間から４時間かけてゆっくりと５℃まで冷却した。その結果、２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−ヒドロキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンのＴＢＡ塩が沈殿した。撹拌を中止し、相が単離し（３相）、水相を注意して廃棄に移し、標題の化合物の中間相がリアクター中に保存されていることを確保した。単離を完了し、水（２．０８Ｌ）を添加し、次いで、１時間から２時間激しく撹拌しながら３５℃まで熱した。反応混合物を１時間から４時間かけてゆっくりと５℃まで冷却し、再度、２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−ヒドロキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンのＴＢＡ塩が沈殿し、撹拌を中止し、相が単離できるようにした。前と同様に、水相を注意して廃棄に移し、この生成物を含む残った内容物をろ過し、ＭＴＢＥ（４．１５Ｌ）で洗浄し、次いで、４０℃の真空中で乾燥させた。灰色っぽい白の標題の化合物（１．２６ｋｇ、１．９３モル）が総合的に収率５５％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５８（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ、８Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ、２Ｈ）２．１１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．４４（ｍ、８Ｈ）、１．３１（ｈ、ｊ＝７．４Ｈｚ、８Ｈ）、０．９３（ｔ、ｊ＝７．４Ｈｚ、１２Ｈ）。

工程（３）：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−ジフルオロメトキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンの調製
ＤＭＦ（約５Ｌ）を満たしたスクラバーに連結したリアクターに、２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−テトラブチルアンモニウムオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノン（１．０ｋｇ、１．５３モル）を充填し、さらにＤＭＦ（１２Ｌ）を添加し、完全に溶解するまで、室温で撹拌した。リアクターを閉じ、圧力が０．０５バールの幅を超えて増加しないように、クロロジフルオロメタン（１．３２ｋｇ、１５．３モル）をゆっくりと添加した。添加を完了した後、リアクターを再度開けて、スクラバーを通じて換気し、リアクター中の温度を６５℃まで加熱した。

反応の進行を工程内管理によってモニターし、２時間おきにＨＰＬＣを使用して分析した。ＨＰＬＣの％エリア上の２−（３、５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−テトラブチルアンモニウムオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンと標題の化合物との比に基づいて、
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−テトラブチルアンモニウムオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノン９３％より多くが、標題の化合物に転換したときに、この反応は完了したと考えられた。

反応が完了したとき、水（１Ｌ）、重量比２７．７％の水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）及びＭＴＢＥ（２Ｌ）をこの順番で添加し、混合物を３０分から４５分間効率的に撹拌した。この時点で、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）及びさらなる水（１０Ｌ）を添加し、混合物をさらに３０分から４５分間撹拌し、次いで、撹拌を中止し、相が単離できるようにした。有機相を保存タンクに保存し、水相をリアクターに戻した。新鮮なＭＴＢＥ（２Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（５Ｌ）をリアクターに添加し、この混合物を３０分から４５分間効率的に撹拌し、次いで、撹拌を中止し、相が単離できるようにした。この有機相を以前の有機相と保存タンク内で混合し、水相は３回目の抽出のためにリアクターに戻した。新鮮なＭＴＢＥ（２Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（５Ｌ）をリアクターに添加し、この混合物を３０分から４５分間効率的に撹拌し、次いで、撹拌を中止し、相が単離できるようにした。

混合した有機相をリアクターに戻し、水（５Ｌ）を添加し、この混合物を３０分から４５分間効率的に撹拌し、次いで、撹拌を中止し、相が単離できるようにし、一方、水相は廃棄した。水相を廃棄し、新鮮な水（５Ｌ）を添加し、３０分から４５分間効率的に撹拌し、次いで、撹拌を中止し、相が単離できるようにした。水相を廃棄し、有機相を真空中で、５０℃から６０℃に熱して、可能な限り濃縮した。蒸留が遅くなった場合、２−ＰｒＯＨ（５Ｌ）を添加し、この混合物を熱して還流し、一方、撹拌によって完全に溶解させ、次いで、温度が７５℃よりも高いことを確保できる速度で水（１．７Ｌ）をゆっくりと添加した。添加を完了した後、この混合物を５時間から１２時間かけてゆっくりと５℃まで冷却し、さらに３時間５℃で撹拌した。沈殿した生成物をろ過し、水（２Ｌ）および２−ＰｒＯＨ（２Ｌ）の混合物で洗浄し、さらに水（４Ｌ）を使用して２回目の洗浄を行った。４５℃の真空中で乾燥させた後、灰色っぽい白の固体の標題の化合物（０．６５ｋｇ、１．４０モル）を収率９２％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６７（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、ｊ＝７２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ、２Ｈ）。

工程（４）：２−（３，５−ジクロ−１−オキシド−ロピリジン−４−イル）−１−（７−ジフルオロメトキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン−１’，１’−ジオキシド］−４−イル）エタノンの調製
リアクターに、酢酸（３．８ｋｇ）及び２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−ジフルオロメトキシ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノン（１ｋｇ、２．２モル）を充填し、均質の懸濁を確保するために短時間撹拌した。過酢酸（４０％の酢酸中、１．６５ｋｇ；８．６７モル；４当量）を数時間（３−５時間）かけてゆっくりと添加し、温度の上昇を抑制するために温度を２５−４０℃間に保った。この懸濁液は、この添加中に均一となる。

この混合物を５０℃に熱し、１４−１８時間撹拌した。この反応混合物をサンプルとした（ＩＰＣ、転換：９９％を超えて完了）。この反応混合物を２５℃まで冷却し、水（２．７ｋｇ）中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５溶液（０．４２ｋｇ、２．２１モル）を、温度を３５℃未満に保ちながら、ゆっくりと添加した。添加を完了した後、生成した混合物をさらに１０−２０分間撹拌し、次いで、残存過酸化物がないことを試験した。ＩＰＡ（５．０Ｌ）を添加し、６０℃まで熱し、ブランクろ過した均質な混合物を形成した。ろ過した溶液に、水（１５ｋｇ）を温度を５５−６０℃の間に維持できる速度で添加した。この反応混合物を６０℃で、さらに３０−６０分間撹拌し、次いで、５℃／時間の冷却ランプで、５℃まで冷却した。この懸濁液を、５℃で、さらに２時間撹拌し、次いで、生成物をろ過した。

結晶をろ過し、水（１．７ｋｇ）で洗浄した。濡れたケーキをリアクターに戻し、熱して還流したときに、ＥｔＯＨ（２０．４ｋｇ）に完全に溶解した。この透明な溶液を７０℃まで冷却し、シードし（以前のバッチから１０グラムの標題の化合物）、次いで、５℃／時間の冷却ランプで、５℃まで冷却した。この懸濁液を５℃で、２時間以上撹拌した。

この生成物をろ過して単離し、ＥｔＯＨ水溶液（２．０ｋｇのＥｔＯＨ及び０．２５ｋｇの水）で洗浄し、真空下（４５℃、１０バール未満のｐ）で乾燥させた。この標題の化合物の産出量は０．８ｋｇ（７５％）であり、ＨＰＬＣの％エリアで９８．５％の純度であった。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２４（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、ｊ＝７２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、２Ｈ）。

条項
本明細書に照らして、本発明の発明者達は、特に、以下のものを提供する。

第１項
式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の化合物を調製する方法であって、
（１）式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びアリールアルキルから選択され；Ｒ_２１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２及びＣ（Ｏ）ＯＲ_２２から選択され；Ｒ_２２は、水素及びＣ_１−６アルキルから選択される］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
［式中、
は、単結合、二重結合または２個の単結合を表し、
が二重結合または２個の単結合を表すとき、
は単結合であり、
が単結合を表すとき、
は二重結合であり；
が二重結合を表すとき、Ｒ_３は酸素を表し、
が単結合または２個の単結合を表すとき、Ｒ_３はＯ−Ｃ_１−６アルキルを表す］
の化合物と、酸触媒の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ_２及びＲ_２１は、上で定義した通りである］
の化合物を形成する工程；
（２ａ）生成した式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）：
［式中、Ｑは、上で定義した通りであり；Ｑ_ｘは、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨ−ドから選択される］
のピリジン化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
［式中、Ｒ_２及びＱは、上で定義した通りである］
の中間化合物を形成する工程；
（２ｂ）式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
［式中、Ｒ_４及びＲ_５は、Ｃ_１−６アルキルを表す］
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
［式中、Ｑは、上で定義した通りである］
の化合物を形成する工程；
（２ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、水性Ｎ（Ｂｕ_４）⁺ＯＨ^-と反応させて、式（ＩＸ）：
［式中、Ｑは、上で定義した通りである］
の化合物を形成する工程；次に
（３）生成した式（ＩＸ）の化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン、Ｒ_１−Ｃｌ［式中、Ｒ_１は、上で定義した通りである］、と反応させることによってアルキル化し、式（ＸＩ）：
［式中、Ｒ_１及びＱは，上で定義した通りである］
の化合物を形成する工程；及び
（４）生成した式（ＸＩ）の化合物を酸化させて、式（ＸＩ）の化合物［Ｒ_１及びＱは上で定義した通りである］を調製する工程；
の一つまたはそれ以上の工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法。

第２項
前記（１）の工程において、前記酸触媒はモンモリロナイトＫ１０、モンモリロナイトＫ３０、沸石ＨＳＺ−３５０ＨＵＡ及び沸石ＨＳＺ−３６０ＨＵＡから選択されるケイ酸塩鉱物の形をとる、第１項に記載の方法。

第３項
前記ケイ酸塩鉱物はモンモリロナイトＫ１０である、第２項に記載の方法。

第４項
前記（１）の工程は、トルエン、ベンゼン、２-メチル-ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ヘプタンまたはジクロロベンゼンから選択される溶媒中で行う、前記条項のいずれか一つに記載の方法。

第５項
溶媒はトルエンである、第４項に記載の方法。

第６項
前記（２ａ）の工程においては、カップリングは、例えば、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ及びＤＩＰＥＡから選択される塩基の存在下において、例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ及びＴＨＦ、ならびにこれらの混合物から選択される非プロトン性極性溶媒中で行う、前記条項のいずれか一つに記載の方法。

第７項
前記非プロトン性極性溶媒はＮＭＰであり、前記塩基はｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａである、第６項に記載の方法。

第８項
前記（２ｂ）の工程における脱保護は、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＣｓＣＯ_３、ＴＥＡ及びＤＩＰＥＡから選択される塩基の存在下において、例えば、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、及びこれらの混合物から選択される溶媒中で行う、前記条項のいずれか一つに記載の方法。

第９項
前記溶媒はＮＭＰであり、塩基はＫ_２ＣＯ_３である、第８項に記載の方法。

第１０項
前記（２ｃ）の工程は、ＴＨＦ，トルエンまたはＥｔＯＡｃの存在下において行う、前記条項のいずれか一つに記載の方法。

第１１項
前記溶媒はＴＨＦである、第１０項に記載の方法。

第１２項
前記（３）の工程における反応は、例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ及びＴＨＦから選択される非プロトン性極性溶媒の存在下において、ヒドロクロロフルオロカーボン、Ｒ_１−Ｃｌ化合物を使用する、前記条項のいずれか一つに記載の方法。

第１３項
前記反応は、ＤＭＦ中において、クロロジフルオロメタンを使用して行う、第１２項に記載の方法。

第１４項
前記（４）の工程における反応は、酢酸中の過酢酸、またはギ酸または酢酸中のＨ_２Ｏ_２（水溶液）の存在下において行う、前記条項のいずれか一つに記載の方法。

第１５項
前記反応は、酢酸中の過酢酸を使用して行う、第１４項に記載の方法。

第１６項
前記Ｒ_１はＣＨＦ_２である、前記条項のいずれか一つに記載の方法。

第１７項
Ｑ及びＱ_ｘのすべてはクロロである、前記条項のいずれか一つに記載の方法。

第１８項
式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びアリールアルキルから選択され；Ｒ_２１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２及びＣ（Ｏ）ＯＲ_２２から選択され；Ｒ_２２は、水素及びＣ_１−６アルキルから選択される］
の中間化合物。

第１９項
１−（７−メトキシスピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−テトラヒドロチオピラン］−４−イル）エタノンである、第１８項に記載の中間化合物。

第２０項
式（ＩＸ）：
［式中、Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の中間化合物。

第２１項
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−テトラブチルアンモニウムオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−（４Ｈ）−チオピラン］−４−イル）エタノンである、第２０項に記載の中間化合物。

第２２項
第１項に記載の前記（１）の工程を含む、式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びアリールアルキルから選択され；Ｒ_２１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２及びＣ（Ｏ）ＯＲ_２２から選択され；Ｒ_２２は、水素及びＣ_１−６アルキルから選択される］
の化合物を調製する方法。

第２３項
第１項に記載の（２ａ）、（２ｂ）及び（２ｃ）の工程を含む、式（ＩＸ）：
［式中、Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の化合物を調製する方法。

第２４項
第１項に記載の（１）、（２ａ）、（２ｂ）及び（２ｃ）の工程を含む、式（ＩＸ）：
［式中、Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の化合物を調製する方法。

第２５項
第１項に記載の（１）、（２ａ）、（２ｂ）及び（２ｃ）の各工程、その次のアルキル化、さらにその次の生成した化合物の酸化を含む、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の化合物を調製する方法。

第２６項
第１項に記載の（１）、（２ａ）、（２ｂ）及び（２ｃ）、（３）、及び（４）の各工程を含む、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の化合物を調製する方法。

第２７項
第１項の方法によって取得できる、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の化合物。

第２８項
第１項に記載の（１）、（２ａ）、（２ｂ）及び（２ｃ）の各工程、その次のアルキル化、さらにその次の生成した化合物の酸化によって作られる、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
の化合物。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   ［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
   の化合物を調製する方法であって、
   （１）式（ＩＩ）：
   ［式中、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びアリールアルキルから選択され；Ｒ_２１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２及びＣ（Ｏ）ＯＲ_２２から選択され；Ｒ_２２は、水素及びＣ_１−６アルキルから選択される］
   の化合物を、式（ＩＩＩ）：
   ［式中、
   は、単結合、二重結合または２個の単結合を表し、
   が二重結合または２個の単結合を表すとき、
   は単結合であり、
   が単結合を表すとき、
   は二重結合であり；
   が二重結合を表すとき、Ｒ_３は酸素を表し、
   が単結合または２個の単結合を表すとき、Ｒ_３はＯ−Ｃ_１−６アルキルを表す］
   の化合物と、酸触媒の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：
   ［式中、Ｒ_２及びＲ_２１は、上で定義した通りである］
   の化合物を形成する工程；
   （２ａ）生成した式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）：
   ［式中、Ｑは、上で定義した通りであり；Ｑ_ｘは、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨ−ドから選択される］
   のピリジン化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
   ［式中、Ｒ_２及びＱは、上で定義した通りである］
   の中間化合物を形成する工程；
   （２ｂ）式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
   ［式中、Ｒ_４及びＲ_５は、Ｃ_１−６アルキルを表す］
   の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
   ［式中、Ｑは、上で定義した通りである］
   の化合物を形成する工程；
   （２ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、水性Ｎ（Ｂｕ_４）⁺ＯＨ^-と反応させて、式（ＩＸ）：
   ［式中、Ｑは、上で定義した通りである］
   の化合物を形成する工程；次に
   （３）生成した式（ＩＸ）の化合物を、ヒドロクロロフルオロカーボン、Ｒ_１−Ｃｌ［式中、Ｒ_１は、上で定義した通りである］、と反応させることによってアルキル化し、式（ＸＩ）：
   ［式中、Ｒ_１及びＱは、上で定義した通りである］
   の化合物を形成する工程；及び
   （４）生成した式（ＸＩ）の化合物を酸化させて、式（Ｉ）の化合物［Ｒ_１及びＱは上で定義した通りである］を調製する工程；
   の一つまたはそれ以上の工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
2. 前記（１）の工程において、前記酸触媒がケイ酸塩鉱物のモンモリロナイトＫ１０の形をとる、請求項１に記載の方法。
3. 前記（２ａ）の工程において、カップリングが、塩基の存在下において非プロトン性極性溶媒中で行われる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
4. 前記（２ｂ）の工程における脱保護が、塩基の存在下において、例えばＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ及びこれらの混合物から選択される、溶媒中で行われる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記（３）の工程における前記反応が、非プロトン性極性溶媒の存在下において、ヒドロクロロフルオロカーボンを使用して行われる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記（４）の工程における前記反応が、酢酸中において、過酢酸を使用して行われる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記Ｒ_１がＣＨＦ_２である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記Ｑ及びＱ_ｘがすべてクロロである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
9. 式（ＩＶ）：
   ［式中、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びアリールアルキルから選択され；Ｒ_２１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２及びＣ（Ｏ）ＯＲ_２２から選択され；Ｒ_２２は、水素及びＣ_１−６アルキルから選択される］
   の中間化合物。
10. 式（ＩＸ）：
    ［式中、Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
    の中間化合物。
11. 請求項１に記載の（１）の工程を含む、式（ＩＶ）：
    ［式中、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びアリールアルキルから選択され；Ｒ_２１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２及びＣ（Ｏ）ＯＲ_２２から選択され；Ｒ_２２は、水素及びＣ_１−６アルキルから選択される］
    の化合物を調製する方法。
12. 請求項１に記載の（２ａ）、（２ｂ）及び（２ｃ）の工程を含む、式（ＩＸ）：
    ［式中、Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
    の化合物を調製する方法。
13. 請求項１に記載の（１）、（２ａ）、（２ｂ）及び（２ｃ）の各工程、その次のアルキル化、さらにその次の生成した化合物の酸化を含む、式（Ｉ）：
    ［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
    の化合物を調製する方法。
14. 請求項１に記載の（１）、（２ａ）、（２ｂ）及び（２ｃ）、（３）、及び（４）の各工程を含む、式（Ｉ）：
    ［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
    の化合物を調製する方法。
15. 第１項の方法によって取得できる、式（Ｉ）：
    ［式中、Ｒ_１は、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３から選択され；Ｑは、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される］
    の化合物。