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Description
本発明はまた、Ｎｏｄａｌを結合するのに十分な条件下でＮｏｄａｌに結合する本発明の抗体またはその断片と対象に由来する試料（たとえば、本明細書に記載されている生体試料）を接触させることを含む、対象にて癌を診断する方法も提供し、その際、正常な非癌対照に比べたＮｏｄａｌの上昇は癌を示す。本発明は検出される癌の型によって限定されない。実際、本明細書に記載されている任意の癌（膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌及び白血病を含むが、これらに限定されない）が検出されてもよい。好まれる実施形態では、癌はＮｏｄａｌタンパク質を発現する。本明細書に記載されている抗体またはその断片は本発明の診断法で使用されてもよい。組織、血液、糞便、血漿、体液、血清、唾液、肺浸出液、喀痰、尿及び腸剥離物を含むが、これらに限定されない、対象／患者に由来する任意の種類の生体試料がＮｏｄａｌの発現について調べられてもよい。一実施形態では、Ｎｏｄａｌへの抗体の結合は標識によって検出される。本発明は標識の種類によって限定されない。酵素標識、蛍光標識、化学発光標識、放射性標識及び色素標識を含むが、これらに限定されない種々の標識が使用されてもよい。酵素結合免疫吸着アッセイまたは放射性免疫アッセイまたはそれらの変形を含むが、これらに限定されない当該技術で既知の免疫アッセイ用いてＮｏｄａｌが検出されてもよい。抗体を用いてタンパク質を捕捉する標識を含まない技術を用いてもＮｏｄａｌが検出されてもよい。標識を含まない技術には、ＳＰＲ、バイオレイヤーインターフェロメトリー（ＢＬＩ）、長周期グレーティング（ＬＰＧ）等が挙げられる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
Ｎｏｄａｌに結合し、且つＮｏｄａｌ活性を阻害するモノクローナル抗体。
（項目２）
前記抗体がＮｏｄａｌのプレヘリックスループ領域を結合する項目１に記載の抗体。
（項目３）
前記抗体が完全長Ｎｏｄａｌに結合する項目１に記載の抗体。
（項目４）
前記抗体がヒトＮｏｄａｌ（ｈＮｏｄａｌ）に結合する項目１に記載の抗体。
（項目５）
前記抗体が＜５ｎＭのＫ Ｄ でＮｏｄａｌに結合する項目１に記載の抗体。
（項目６）
前記抗体が＜１０ｎＭのＫ Ｄ でＮｏｄａｌに結合する項目１に記載の抗体。
（項目７）
前記抗体がＮｏｄａｌのＣｒｉｐｔｏ−１への結合を阻害する項目１に記載の抗体。
（項目８）
前記抗体が
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と
（ｃ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目１に記載の抗体。
（項目９）
前記抗体が、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む項目１に記載の抗体。
（項目１０）
前記重鎖可変ドメインが配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが配列番号１のアミノ酸配列を含む項目９に記載の抗体。
（項目１１）
前記抗体が
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と
（ｃ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目１に記載の抗体。
（項目１２）
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む項目１に記載の抗体。
（項目１３）
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目１に記載の抗体。
（項目１４）
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目１に記載の抗体。
（項目１５）
さらに、ヒトＶＨアクセプター２フレームワーク及びヒトＶＬカッパ亜群Ｉコンセンサスフレームワークから選択される少なくとも１つのフレームワークを含む項目９に記載の抗体。
（項目１６）
前記抗体が、配列番号１３におけるエピトープに結合する項目１に記載の抗体。
（項目１７）
前記抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’） ２ の断片から選択される抗体断片である項目１に記載の抗体。
（項目１８）
前記抗体が、抗原を結合する抗体断片である項目１に記載の抗体。
（項目１９）
前記抗体が、単鎖Ｆｖである項目１に記載の抗体。
（項目２０）
ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である項目１に記載の抗体。
（項目２１）
Ｎｏｄａｌ活性の阻害方法であって、前記方法がＮｏｄａｌを発現している細胞を項目１に記載の抗体に曝露することを含む、前記阻害方法。
（項目２２）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害の治療方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目１に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
（項目２３）
前記障害が癌である項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記抗体が、少なくとも１つの治療剤と共に投与される項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記治療剤がＬｅｆｔｙタンパク質である項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記治療剤が化学療法剤である項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記抗体及び前記治療剤が対象に別々に投与される項目２４に記載の方法。
（項目２８）
腫瘍細胞の増殖の阻害方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目１に記載の抗体を投与することを含む、前記阻害方法。
（項目２９）
癌の転移の阻害方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目１に記載の抗体を投与することを含む、前記阻害方法。
（項目３０）
前記癌が黒色腫である項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が乳癌である項目２９に記載の方法。
（項目３２）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害を治療するために薬物を製造するための項目１に記載の抗体の使用。
（項目３３）
癌を治療するために薬物を製造するための項目１に記載の抗体の使用。
（項目３４）
乳癌を治療するために薬物を製造するための項目１に記載の抗体の使用。
（項目３５）
黒色腫を治療するために薬物を製造するための項目１に記載の抗体の使用。
（項目３６）
薬物として使用するための項目１〜２０のいずれかに記載の抗体。
（項目３７）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害の治療における使用のための項目１〜２０のいずれかに記載の抗体。
（項目３８）
乳癌の治療における使用のための項目１〜２０のいずれかに記載の抗体。
（項目３９）
黒色腫の治療における使用のための項目１〜２０のいずれかに記載の抗体。
（項目４０）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合する、前記モノクローナル抗体。
（項目４１）
項目４０に記載の抗体のヒト化形態であって、前記ヒト化形態が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合する、前記ヒト化形態。
（項目４２）
さらに標識を含む項目４０に記載の抗体。
（項目４３）
Ｎｏｄａｌを特異的に結合するモノクローナル抗体のＶＨ鎖領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つＮｏｄａｌ活性を阻害する、前記単離された核酸。
（項目４４）
前記ＶＨ鎖領域が、配列番号１０のＣＤＲ−Ｈ１と配列番号１１のＣＤＲ−Ｈ２と配列番号１２のＣＤＲ−Ｈ３とを含む項目４３に記載の核酸。
（項目４５）
前記ＶＨ鎖領域が配列番号３を含む項目４３に記載の核酸。
（項目４６）
項目４３に記載の核酸を含む単離された細胞。
（項目４７）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体のＶＨ鎖領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドの産生方法であって、前記ポリペプチドの産生に適する条件下で項目４６に記載の細胞を培養することと、そのように産生されたポリペプチドを単離することとを含む、前記産生方法。
（項目４８）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体のＶＬ鎖領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つＮｏｄａｌ活性を阻害する、前記単離された核酸。
（項目４９）
前記ＶＬ鎖領域が、配列番号４のＣＤＲ−Ｌ１と配列番号５のＣＤＲ−Ｌ２と配列番号６のＣＤＲ−Ｌ３とを含む項目４８に記載の核酸。
（項目５０）
前記ＶＬ鎖領域が配列番号１を含む項目４９に記載の核酸。
（項目５１）
項目４８に記載の核酸を含む単離された細胞。
（項目５２）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体のＶＬ鎖領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドの産生方法であって、前記ポリペプチドの産生に適する条件下で項目５１に記載の細胞を培養することと、そのように産生されたポリペプチドを単離することとを含む、前記産生方法。
（項目５３）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つ前記抗体がＮｏｄａｌ活性を阻害する、前記単離された核酸。
（項目５４）
前記抗体が、配列番号１０のＣＤＲ−Ｈ１と配列番号１１のＣＤＲ−Ｈ２と配列番号１２のＣＤＲ−Ｈ３とを含むＶＨ鎖領域、及び配列番号４のＣＤＲ−Ｌ１と配列番号５のＣＤＲ−Ｌ２と配列番号６のＣＤＲ−Ｌ３とを含むＶＬ領域を含む項目５３に記載の核酸。
（項目５５）
前記ＶＨ鎖領域が配列番号３を含み、且つ前記ＶＬ鎖領域が配列番号１を含む項目５４に記載の核酸。
（項目５６）
前記抗体が、配列番号３の前記ＶＨ鎖領域と配列番号１の前記ＶＬ鎖領域とを含むモノクローナル抗体のヒト化形態である項目５３に記載の核酸。
（項目５７）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つ前記抗体がＮｏｄａｌのＣｒｉｐｔｏ−１への結合を阻害する、前記単離された核酸。
（項目５８）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つ前記抗体がＮｏｄａｌのＡｌｋ４／７／ＡｃｔＲＩＩＢ受容体複合体への結合を阻害する、前記単離された核酸。
（項目５９）
前記抗体が、配列番号７のＣＤＲ−Ｈ１と配列番号８のＣＤＲ−Ｈ２と配列番号９のＣＤＲ−Ｈ３とを含むＶＨ鎖領域、及び配列番号４のＣＤＲ−Ｌ１と配列番号５のＣＤＲ−Ｌ２と配列番号６のＣＤＲ−Ｌ３とを含むＶＬ領域を含む項目５３に記載の核酸。
（項目６０）
前記ＶＨ鎖領域が配列番号２を含み、且つ前記ＶＬ鎖領域が配列番号１を含む項目５３に記載の核酸。
（項目６１）
Ｎｏｄａｌのプレヘリックスループ領域に結合するモノクローナル抗体であって、前記抗体がＮｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達を阻害し、且つ以下の活性：（ｉ）転移性黒色腫細胞におけるＮｏｄａｌの発現を低下させる；（ｉｉ）黒色腫細胞におけるＳｍａｄ２及び／またはＭＡＰＫのリン酸化を減らす；（ｉｉｉ）転移性黒色腫細胞の肺でのコロニー形成を減らす；（ｉｖ）試験管内での黒色腫細胞の増殖、生存率を減らし、及び／または黒色腫の細胞死を誘導する；または（ｉｉｉ）生体内での黒色腫の腫瘍増殖を抑制する、の少なくとも１つを有する、前記モノクローナル抗体。
（項目６２）
前記抗体が、生体内で乳癌の腫瘍増殖を抑制する項目６１に記載の抗体。
（項目６３）
前記抗体が、対照に比べて乳癌の腫瘍体積を減らす項目６２に記載の抗体。
（項目６４）
前記抗体が試験管内にて黒色腫の細胞死を誘導する項目６１に記載の抗体。
（項目６５）
前記抗体が、転移性黒色腫細胞の肺でのコロニー形成を低減する項目６１に記載の抗体。
（項目６６）
Ｎｏｄａｌのプレヘリックスループ領域に結合するモノクローナル抗体であって、前記抗体が配列番号１３のアミノ酸４９〜５０を含むポリペプチドに結合する、前記モノクローナル抗体。
（項目６７）
前記抗体がＮｏｄａｌ活性を阻害する項目６６に記載の抗体。
（項目６８）
Ｎｏｄａｌのプレヘリックスループ領域に結合し、且つＮｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体であって、前記抗体が結合についてＣｒｉｐｔｏ−１と競合する、前記モノクローナル抗体。
（項目６９）
Ｎｏｄａｌのプレヘリックスループ領域に結合し、且つＮｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体であって、前記抗体が配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、前記モノクローナル抗体。
（項目７０）
Ｎｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達の阻害方法であって、前記方法がＮｏｄａｌを発現している細胞を項目６１に記載の抗体に曝露することを含む、前記阻害方法。
（項目７１）
Ｎｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達の阻害方法であって、前記方法がＮｏｄａｌを発現している細胞を項目６６に記載の抗体に曝露することを含む、前記阻害方法。
（項目７２）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害の治療方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目６１に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
（項目７３）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害の治療方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目６６に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
（項目７４）
対象における癌の診断方法であって、Ｎｏｄａｌを結合するのに十分な条件下でＮｏｄａｌに結合する抗体またはその断片に前記対象に由来する試料を接触させることを含み、正常な非癌性対照に比べたときＮｏｄａｌの上昇は癌を示す、前記診断方法。
（項目７５）
前記抗体またはその断片が＜１０ｎＭのＫ Ｄ でＮｏｄａｌに結合する項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記抗体またはその断片が＜５ｎＭのＫ Ｄ でＮｏｄａｌに結合する項目７４に記載の方法。
（項目７７）
前記抗体が
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と
（ｃ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目７４に記載の方法。
（項目７８）
前記抗体が、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む項目７４に記載の方法。
（項目７９）
前記重鎖可変ドメインが配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが配列番号１のアミノ酸配列を含む項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む項目７４に記載の方法。
（項目８１）
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目７４に記載の方法。
（項目８２）
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目７４に記載の方法。
（項目８３）
前記癌が、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌または白血病である項目７４に記載の方法。
（項目８４）
前記試料が、血液、血清、体液、腸剥離物、喀痰、肺浸出物、尿及び組織から成る群から選択される項目７４に記載の方法。
（項目８５）
前記抗体のＮｏｄａｌへの結合が、酵素標識、蛍光標識、化学発光標識、放射性標識及び／または色素標識から選択される標識によって検出される項目７４に記載の方法。
（項目８６）
Ｎｏｄａｌが免疫アッセイによって検出される項目７４に記載の方法。
（項目８７）
前記免疫アッセイが酵素結合免疫吸着アッセイまたは放射性免疫アッセイである項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記抗体を固体支持体に付着させる項目７４に記載の方法。
（項目８９）
前記固体支持体がマイクロタイタープレート、ビーズまたはバイオセンサーまたは生体表面またはスライドである項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記アッセイが標識を含まない項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記ＶＨ鎖領域が、配列番号７のＣＤＲ−Ｈ１と配列番号８のＣＤＲ−Ｈ２と配列番号９のＣＤＲ−Ｈ３とを含む項目４３に記載の核酸。
（項目９２）
前記ＶＨ鎖領域が配列番号２を含む項目４３に記載の核酸。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
Ｎｏｄａｌに結合し、且つＮｏｄａｌ活性を阻害するモノクローナル抗体。
（項目２）
前記抗体がＮｏｄａｌのプレヘリックスループ領域を結合する項目１に記載の抗体。
（項目３）
前記抗体が完全長Ｎｏｄａｌに結合する項目１に記載の抗体。
（項目４）
前記抗体がヒトＮｏｄａｌ（ｈＮｏｄａｌ）に結合する項目１に記載の抗体。
（項目５）
前記抗体が＜５ｎＭのＫ Ｄ でＮｏｄａｌに結合する項目１に記載の抗体。
（項目６）
前記抗体が＜１０ｎＭのＫ Ｄ でＮｏｄａｌに結合する項目１に記載の抗体。
（項目７）
前記抗体がＮｏｄａｌのＣｒｉｐｔｏ−１への結合を阻害する項目１に記載の抗体。
（項目８）
前記抗体が
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と
（ｃ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目１に記載の抗体。
（項目９）
前記抗体が、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む項目１に記載の抗体。
（項目１０）
前記重鎖可変ドメインが配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが配列番号１のアミノ酸配列を含む項目９に記載の抗体。
（項目１１）
前記抗体が
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と
（ｃ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目１に記載の抗体。
（項目１２）
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む項目１に記載の抗体。
（項目１３）
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目１に記載の抗体。
（項目１４）
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目１に記載の抗体。
（項目１５）
さらに、ヒトＶＨアクセプター２フレームワーク及びヒトＶＬカッパ亜群Ｉコンセンサスフレームワークから選択される少なくとも１つのフレームワークを含む項目９に記載の抗体。
（項目１６）
前記抗体が、配列番号１３におけるエピトープに結合する項目１に記載の抗体。
（項目１７）
前記抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’） ２ の断片から選択される抗体断片である項目１に記載の抗体。
（項目１８）
前記抗体が、抗原を結合する抗体断片である項目１に記載の抗体。
（項目１９）
前記抗体が、単鎖Ｆｖである項目１に記載の抗体。
（項目２０）
ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である項目１に記載の抗体。
（項目２１）
Ｎｏｄａｌ活性の阻害方法であって、前記方法がＮｏｄａｌを発現している細胞を項目１に記載の抗体に曝露することを含む、前記阻害方法。
（項目２２）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害の治療方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目１に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
（項目２３）
前記障害が癌である項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記抗体が、少なくとも１つの治療剤と共に投与される項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記治療剤がＬｅｆｔｙタンパク質である項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記治療剤が化学療法剤である項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記抗体及び前記治療剤が対象に別々に投与される項目２４に記載の方法。
（項目２８）
腫瘍細胞の増殖の阻害方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目１に記載の抗体を投与することを含む、前記阻害方法。
（項目２９）
癌の転移の阻害方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目１に記載の抗体を投与することを含む、前記阻害方法。
（項目３０）
前記癌が黒色腫である項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が乳癌である項目２９に記載の方法。
（項目３２）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害を治療するために薬物を製造するための項目１に記載の抗体の使用。
（項目３３）
癌を治療するために薬物を製造するための項目１に記載の抗体の使用。
（項目３４）
乳癌を治療するために薬物を製造するための項目１に記載の抗体の使用。
（項目３５）
黒色腫を治療するために薬物を製造するための項目１に記載の抗体の使用。
（項目３６）
薬物として使用するための項目１〜２０のいずれかに記載の抗体。
（項目３７）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害の治療における使用のための項目１〜２０のいずれかに記載の抗体。
（項目３８）
乳癌の治療における使用のための項目１〜２０のいずれかに記載の抗体。
（項目３９）
黒色腫の治療における使用のための項目１〜２０のいずれかに記載の抗体。
（項目４０）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合する、前記モノクローナル抗体。
（項目４１）
項目４０に記載の抗体のヒト化形態であって、前記ヒト化形態が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合する、前記ヒト化形態。
（項目４２）
さらに標識を含む項目４０に記載の抗体。
（項目４３）
Ｎｏｄａｌを特異的に結合するモノクローナル抗体のＶＨ鎖領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つＮｏｄａｌ活性を阻害する、前記単離された核酸。
（項目４４）
前記ＶＨ鎖領域が、配列番号１０のＣＤＲ−Ｈ１と配列番号１１のＣＤＲ−Ｈ２と配列番号１２のＣＤＲ−Ｈ３とを含む項目４３に記載の核酸。
（項目４５）
前記ＶＨ鎖領域が配列番号３を含む項目４３に記載の核酸。
（項目４６）
項目４３に記載の核酸を含む単離された細胞。
（項目４７）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体のＶＨ鎖領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドの産生方法であって、前記ポリペプチドの産生に適する条件下で項目４６に記載の細胞を培養することと、そのように産生されたポリペプチドを単離することとを含む、前記産生方法。
（項目４８）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体のＶＬ鎖領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つＮｏｄａｌ活性を阻害する、前記単離された核酸。
（項目４９）
前記ＶＬ鎖領域が、配列番号４のＣＤＲ−Ｌ１と配列番号５のＣＤＲ−Ｌ２と配列番号６のＣＤＲ−Ｌ３とを含む項目４８に記載の核酸。
（項目５０）
前記ＶＬ鎖領域が配列番号１を含む項目４９に記載の核酸。
（項目５１）
項目４８に記載の核酸を含む単離された細胞。
（項目５２）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体のＶＬ鎖領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドの産生方法であって、前記ポリペプチドの産生に適する条件下で項目５１に記載の細胞を培養することと、そのように産生されたポリペプチドを単離することとを含む、前記産生方法。
（項目５３）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つ前記抗体がＮｏｄａｌ活性を阻害する、前記単離された核酸。
（項目５４）
前記抗体が、配列番号１０のＣＤＲ−Ｈ１と配列番号１１のＣＤＲ−Ｈ２と配列番号１２のＣＤＲ−Ｈ３とを含むＶＨ鎖領域、及び配列番号４のＣＤＲ−Ｌ１と配列番号５のＣＤＲ−Ｌ２と配列番号６のＣＤＲ−Ｌ３とを含むＶＬ領域を含む項目５３に記載の核酸。
（項目５５）
前記ＶＨ鎖領域が配列番号３を含み、且つ前記ＶＬ鎖領域が配列番号１を含む項目５４に記載の核酸。
（項目５６）
前記抗体が、配列番号３の前記ＶＨ鎖領域と配列番号１の前記ＶＬ鎖領域とを含むモノクローナル抗体のヒト化形態である項目５３に記載の核酸。
（項目５７）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つ前記抗体がＮｏｄａｌのＣｒｉｐｔｏ−１への結合を阻害する、前記単離された核酸。
（項目５８）
Ｎｏｄａｌに特異的に結合するモノクローナル抗体をコードする単離された核酸であって、前記抗体が配列番号１３におけるエピトープに特異的に結合し、且つ前記抗体がＮｏｄａｌのＡｌｋ４／７／ＡｃｔＲＩＩＢ受容体複合体への結合を阻害する、前記単離された核酸。
（項目５９）
前記抗体が、配列番号７のＣＤＲ−Ｈ１と配列番号８のＣＤＲ−Ｈ２と配列番号９のＣＤＲ−Ｈ３とを含むＶＨ鎖領域、及び配列番号４のＣＤＲ−Ｌ１と配列番号５のＣＤＲ−Ｌ２と配列番号６のＣＤＲ−Ｌ３とを含むＶＬ領域を含む項目５３に記載の核酸。
（項目６０）
前記ＶＨ鎖領域が配列番号２を含み、且つ前記ＶＬ鎖領域が配列番号１を含む項目５３に記載の核酸。
（項目６１）
Ｎｏｄａｌのプレヘリックスループ領域に結合するモノクローナル抗体であって、前記抗体がＮｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達を阻害し、且つ以下の活性：（ｉ）転移性黒色腫細胞におけるＮｏｄａｌの発現を低下させる；（ｉｉ）黒色腫細胞におけるＳｍａｄ２及び／またはＭＡＰＫのリン酸化を減らす；（ｉｉｉ）転移性黒色腫細胞の肺でのコロニー形成を減らす；（ｉｖ）試験管内での黒色腫細胞の増殖、生存率を減らし、及び／または黒色腫の細胞死を誘導する；または（ｉｉｉ）生体内での黒色腫の腫瘍増殖を抑制する、の少なくとも１つを有する、前記モノクローナル抗体。
（項目６２）
前記抗体が、生体内で乳癌の腫瘍増殖を抑制する項目６１に記載の抗体。
（項目６３）
前記抗体が、対照に比べて乳癌の腫瘍体積を減らす項目６２に記載の抗体。
（項目６４）
前記抗体が試験管内にて黒色腫の細胞死を誘導する項目６１に記載の抗体。
（項目６５）
前記抗体が、転移性黒色腫細胞の肺でのコロニー形成を低減する項目６１に記載の抗体。
（項目６６）
Ｎｏｄａｌのプレヘリックスループ領域に結合するモノクローナル抗体であって、前記抗体が配列番号１３のアミノ酸４９〜５０を含むポリペプチドに結合する、前記モノクローナル抗体。
（項目６７）
前記抗体がＮｏｄａｌ活性を阻害する項目６６に記載の抗体。
（項目６８）
Ｎｏｄａｌのプレヘリックスループ領域に結合し、且つＮｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体であって、前記抗体が結合についてＣｒｉｐｔｏ−１と競合する、前記モノクローナル抗体。
（項目６９）
Ｎｏｄａｌのプレヘリックスループ領域に結合し、且つＮｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体であって、前記抗体が配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、前記モノクローナル抗体。
（項目７０）
Ｎｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達の阻害方法であって、前記方法がＮｏｄａｌを発現している細胞を項目６１に記載の抗体に曝露することを含む、前記阻害方法。
（項目７１）
Ｎｏｄａｌの活性及び／またはシグナル伝達の阻害方法であって、前記方法がＮｏｄａｌを発現している細胞を項目６６に記載の抗体に曝露することを含む、前記阻害方法。
（項目７２）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害の治療方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目６１に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
（項目７３）
Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害の治療方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に有効量の項目６６に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。
（項目７４）
対象における癌の診断方法であって、Ｎｏｄａｌを結合するのに十分な条件下でＮｏｄａｌに結合する抗体またはその断片に前記対象に由来する試料を接触させることを含み、正常な非癌性対照に比べたときＮｏｄａｌの上昇は癌を示す、前記診断方法。
（項目７５）
前記抗体またはその断片が＜１０ｎＭのＫ Ｄ でＮｏｄａｌに結合する項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記抗体またはその断片が＜５ｎＭのＫ Ｄ でＮｏｄａｌに結合する項目７４に記載の方法。
（項目７７）
前記抗体が
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と
（ｃ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目７４に記載の方法。
（項目７８）
前記抗体が、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む項目７４に記載の方法。
（項目７９）
前記重鎖可変ドメインが配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが配列番号１のアミノ酸配列を含む項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記抗体が、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む項目７４に記載の方法。
（項目８１）
前記抗体が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目７４に記載の方法。
（項目８２）
前記抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３とを含む項目７４に記載の方法。
（項目８３）
前記癌が、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌または白血病である項目７４に記載の方法。
（項目８４）
前記試料が、血液、血清、体液、腸剥離物、喀痰、肺浸出物、尿及び組織から成る群から選択される項目７４に記載の方法。
（項目８５）
前記抗体のＮｏｄａｌへの結合が、酵素標識、蛍光標識、化学発光標識、放射性標識及び／または色素標識から選択される標識によって検出される項目７４に記載の方法。
（項目８６）
Ｎｏｄａｌが免疫アッセイによって検出される項目７４に記載の方法。
（項目８７）
前記免疫アッセイが酵素結合免疫吸着アッセイまたは放射性免疫アッセイである項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記抗体を固体支持体に付着させる項目７４に記載の方法。
（項目８９）
前記固体支持体がマイクロタイタープレート、ビーズまたはバイオセンサーまたは生体表面またはスライドである項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記アッセイが標識を含まない項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記ＶＨ鎖領域が、配列番号７のＣＤＲ−Ｈ１と配列番号８のＣＤＲ−Ｈ２と配列番号９のＣＤＲ−Ｈ３とを含む項目４３に記載の核酸。
（項目９２）
前記ＶＨ鎖領域が配列番号２を含む項目４３に記載の核酸。
Claims (20)
- （ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１と
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２と
（ｃ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３と
（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１と
（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２と
（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３と
を含む抗Ｎｏｄａｌ抗体。 - 前記抗体が、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む請求項１に記載の抗体。
- さらに、ヒトＶＨアクセプター２フレームワーク及びヒトＶＬカッパ亜群Ｉコンセンサスフレームワークから選択される少なくとも１つのフレームワークを含む請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号１３におけるエピトープに結合する請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体が、抗体断片である請求項１に記載の抗体。
- 前記抗体断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２の断片から選択される請求項５に記載の抗体。
- ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である請求項１に記載の抗体。
- Ｎｏｄａｌ活性の阻害のための、請求項１に記載の抗体を含む組成物であって、Ｎｏｄａｌを発現している細胞に曝露されることを特徴とする、組成物。
- Ｎｏｄａｌの高い発現または活性に関連する障害を有する対象におけるＮｏｄａｌ活性の阻害のための、請求項１に記載の抗体を含む組成物。
- 前記障害が癌である請求項９に記載の組成物。
- 前記癌が、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌または白血病から成る群から選択される請求項１０に記載の組成物。
- 試料中のＮｏｄａｌを検出する方法であって、前記試料を請求項１に記載の抗体と接触させることを含む方法。
- 前記試料が、生体試料である請求項１２に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液、血清、体液、生検細胞、腸剥離物、喀痰、肺浸出物、尿及び組織から成る群から選択される請求項１３に記載の方法。
- 前記生体試料が、癌細胞および／または腫瘍細胞を含む請求項１３に記載の方法。
- 前記癌が、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌または白血病から成る群から選択される請求項１５に記載の方法。
- 前記試料中のＮｏｄａｌのレベルを定量することを含む請求項１２に記載の方法。
- Ｎｏｄａｌが免疫アッセイによって検出される請求項１２に記載の方法。
- 前記抗体を固体支持体に付着させる請求項１２に記載の方法。
- 前記抗体のＮｏｄａｌへの結合が、酵素標識、蛍光標識、化学発光標識、放射性標識及び／または色素標識から選択される標識によって検出される請求項１８に記載の方法。
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