JP2019123731A - 高純度治療用骨剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、低不純物プロファイル、長期の保存可能期間、改善された利用可用性を有し、調製が安価である、放射性、骨親和性、薬学的方法、組成物及び製剤を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、治療的に有効であり、医薬として許容される組成物の臨床的に関連した投薬量を含む医薬として許容されるキレート組成物であって、約５日より長い又はそれに同等の延長された有効期限を有し、前記キレートは、Ｓｍ−１５３およびＤＯＴＭＰ又は医薬として許容されるその塩を含み、ここで、Ｓｍ−１５３投薬量は少なくとも３５ｍＣｉである組成物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、骨痛；一つ以上の石灰性腫瘍を有する患者；又は骨髄抑制手法を必要とする患者に、投与に適した骨親和性、放射性の金属キレート組成物に関する。

金属キレート錯体に基づく放射性医薬品は、骨癌を診断及び治療するために使用されている。例えば、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）（Ｌａｎｔｈｅｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．の商標）は、現在、骨転移に関連する疼痛用に指示されているＳｍ−１５３とエチレン−ジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）間で形成された市販のキレート剤である（米国特許第４，８９８，７２４号）。典型的な投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり１ｍＣｉのＳ−１５３である。したがって、７０ｋｇの患者に対しては、投薬量は７０ｍＣｉとなる。米国特許第５，０５９，４１２号は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）を含む１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン部分から誘導されたキレート剤を伴う、Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７及びＹｂ−１７５の使用と教示し、一方、米国特許第５，０６４，６３３号は、上記金属＋Ｙ−９０を教示する。Ｓｍ、Ｇｄ、Ｈｏ、Ｌｕ及びＹと、対応する放射性金属を伴う主に非放射性金属（例えば、μθレベルでＳｍ−１５３を伴うＳｍ−１５２）を含むＤＯＴＭＰとの組成物が調製され、ラットにおける生体内分布データが得られている。

治療用骨薬のための治療的に有効な生体内分布（投与後の活性の運命）は、高い骨の取り込み、低い軟部組織の取り込み、骨に関連しない活性の急速なクリアランス、及び高い病変対正常な骨の比率を含む。これらの特徴を持たない組成物は、患者に有害である。例えば、高い軟部組織の取り込みは、望ましくない副作用を引き起こす、肝臓、骨髄又は他の軟部組織に高い放射線量を受けた患者に生じる。

Ｓｍ−１５３などの放射性核種は、１未満の中性子を含む要素の精製された標的に衝撃を与えることにより原子炉中で製造され、その過程で放射性核種の不純物を生成させる。例えば、Ｓｍ−１５３を生成させるために、照射される標的はＳＭ−１５２である。Ｓｍ−１５３が崩壊するとき、Ｅｕ−１５３が形成され、望ましくない不純物である放射性ＥＵ−１５４は、Ｅｕ−１５３による中性子捕獲から形成される。

不純物は、患者と廃棄物処理の観点の両方から機関に損害を与える恐れがある。例えば、患者に投与される非常に多量のＥＵ−１５４は、その８．８年の半減期のため、長期にわたって患者に望ましくない線量を与える同位体をもたらす。さらに、Ｅｕの−１５４を含有する、患者の尿中に排出される線量が懸念され、機関が強制的に放射性尿を回収する場合がある。残存活性を含む製品バイアルの廃棄が問題になることがある。これらのバイアル及び注射器は、典型的には、廃棄前に１０年の半減期の間に崩壊し得る。これは、ＳＭ−１５３（約２０日）については合理的な時間量であるが、ＥＵ−１５４（約８８年）についてはそうではない。プロセスは、使用されているバイアル及び注射器の廃棄物処理に対処するために行われる必要がある。
これは、これらのタイプの放射性医薬品の使用をより複雑なものにし、機関は薬物を使用しないことを選択することがある。

さらに、これらの長寿命の不純物は、機関にとって放射性ライセンスプロセスに問題を引き起こす。典型的には、機関は、財政保証を有することが要求される前に、小量の長期寿命の放射性核種（１２０日を超える半減期を有する）について許可されるだけである。財政保証は、特に、短い寿命の同位体を扱うだけの機関にとって非常に費用が嵩むことになる。

Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）についての仕様書は、有効期限でＳｍ−１５３のミリキュリー（ｍＣｉ）あたり０．０９３ミリキュリー（ｍＣｉ）未満のＥｕ−１５４を含有するように製造物（ｈｔｔ：／／ｈｅａｌｔｈ．ｐｈｙｓ．ｉｉｔ．ｅｄｕ／ｅｘｔｅｎｄｅｄ ａｒｃｈｉｖｅ／０００１／ｍｓｇ００９２２．ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：／／ａｃｎｐ−ｃａｌ．ｏｒｇ／ＳＭ１５３ＩＮＳ．ｈｔｍｌ）、又は製造日から４日である製造物（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｂａｍｏｌｅｃｕｌａｒ．ｅｕ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｑｕａｄｒａｍｅｔ）を指示する。この限定は、薬剤の有効期限を制限する。
ＳＭ−１５３はＥＵ−１５４より速く崩壊するため、ＳＭ−１５３溶液の崩壊がより長くなるにつれて、Ｓｍ−１５３と比較して試料中のＥｕ−１５４の量が高くなる。このように、製剤化されたＱｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）（例えば、Ｃａ−ＥＤＴＭＰ＋Ｓｍ−１５３）の期限だけでなく、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）を製造するために使用されるＳｍ−１５３もまた、試料中のＥｕ−１５４の量によって制限される。

ミズーリ州コロンビアにあるミズーリ大学にあるものなどの原子炉では、ＳＭ−１５２試料は、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）の製造に必要とされる高比活性Ｓｍ−１５３を製造するために、「フラックス・トラップ」で１週間照射される。フラックス・トラップは、週に一度だけアクセスされるため、したがって、高比活性Ｓｍ−１５３は週単位で製造され得るだけである。ＳＭ−１５３と比較してＥｕ−１５４の量が増加するため、同位体は、短期間でのみ使用することができる。したがって、薬剤は、週の数日は患者を治療するために利用することができない。反応炉のフラックス・トラップはまた、アクセスするには最も費用が嵩み（反応炉をシャットダウンする必要がある）、したがって、同位体の製造コストが増大する。

明確に、より長い保存期間とより良好な不純物プロファイルを有する製造物が必要である。

本発明は、骨痛、１つ以上の石灰性腫瘍を有する患者に、又は骨髄抑制手法を必要とする患者に、治療的に有効な組成物の臨床的に関連した投薬量を含むキレート組成物の医薬として許容される製剤を投与することを含む患者を治療する方法であって、前記組成物が、約５日より長い又はそれに同等の延長された有効期限を有し、前記キレートは、Ｓｍ−１５３およびＤＯＴＭＰ又は医薬として許容されるその塩を含み、ここで、Ｓｍ−１５３投薬量は少なくとも３５ｍＣｉである、上記方法を提供する。

本発明の製剤は、使える状態である予め混合された薬物として、または２つの別々の成分としてキレート剤とアイソトープを含有するキットであって、これらの成分は、該方法に使用する前に適切な時間で混合されるキットとして、キレート組成物を含む。

また、治療的に有効であり、医薬として許容される組成物の臨床的に関連した投薬量を含む医薬として許容されるキレート組成物であって、前記組成物が、約５日より長い又はそれに同等の延長された有効期限を有し、前記キレートは、Ｓｍ−１５３およびＤＯＴＭＰ又は医薬として許容されるその塩を含み、ここで、Ｓｍ−１５３投薬量は少なくとも３５ｍＣｉである、上記組成物が提供される。

本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、限定することを意図するものではないことは理解されたい。本明細書で使用するとき、内容が明らかに他を示さない限り、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」は、複数の指示対象を含む。
本出願において使用される用語集における以下の用語は、以下に述べられるように定義されるべきであり、これらの用語について、単数形は複数形を含む。

種々の見出しは、読者を助けるために存在するが、その参照された主題の全ての態様の排他的な場所ではなく、そのような議論の場所を限定するものとして解釈されるべきではない。

また、特定の米国特許及びＰＣＴ公開された出願は、参照により組み込まれる。しかしながら、このような特許のテキストは、このようなテキストと本明細書に記載されている他の陳述との間に矛盾が存在しない程度で、参照により組み込まれるだけである。次に、このような矛盾が生じた場合には、参照の米国特許またはＰＣＴ出願により組み込まれたものの中でいずれものそのような矛盾しているテキストは、具体的には、この特許にそのように組み込まれない。

用語集
％は、他に記述がなければ、重量パーセントを意味する。

臨床的に関連する用量は、疼痛緩和又は腫瘍負荷の減少のいずれかを生じさせるのに十分な活性を意味する。この用量は、約０．５ｍＣｉ／ｋｇ体重または７０ｋｇの患者に対して約３５ｍＣｉ；より好ましくは１．０ｍＣｉ／ｋｇ体重または７０ｋｇの患者に対して約７０ｍＣｉである。より高い放射活性を患者に投与され、または患者における腫瘍退縮若しくは骨髄切除を治療するために投与されてもよい。

ＤＯＴＭＰは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸を意味する。

ＥＤＴＭＰは、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸を意味する。

有効期限は、Ｓｍ−１５３骨剤製剤が０．０９３マイクロキュリーに同等又はそれを超えるＥｕ−１５４／Ｓｍ−１５３の１ｍＣｉを含有する場合、製造後の日数を意味する。

ＦＤＡは、米国食品医薬品局及びその規則を意味する。

患者は、治療を必要とする動物又はヒトを意味する。

Ｃｉは、キュリーを意味する。

μＣｉは、マイクロキュリーを意味する。

ｍＣｉは、ミリキュリーを意味する。

検討
同位体の比活性は、幾分、混乱の原因である。それは、多数の方法で表されるためである。（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｌａｂｅｌｉｎｇ ＤＴＰＡ ａｎｄ ＤＯＴＡ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｗｉｔｈ Ｙ−９０，Ｉｎ−１１１，Ｌｕ−１７７ ａｎｄ Ｇａ−６８ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ｈｔｔｐ：／／ｐｈａｒｍａｃｖｃｅ．ｕｎｎｉ．ｅｄｕ／ｐｒｏｇｒａｍ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｅｅｌｅｓｓｏｎｆｉｌｅｓ／Ｖｏｌｌ ６Ｌｅｓｓｏｎ５．ｐｄｆ）を参照されたい）。

本発明では、同位体の比活性は、その要素の（安定し、放射活性のある）同位体のすべての質量で割った、対象とする同位体の放射活性として定義される。例えば、出発物質が、Ｓｍ−１５３に変換されるＳｍ−１５２である場合の反応炉によって製造されたＳｍ−１５３について、Ｓｍ−１５３の比活性は、試料中のＳｍの全質量で割った、試料中のＳｍ−１５３の放射活性量である（例えば、活性Ｓｍ−１５３／Ｓｍ−１５２とＳｍ−１５３の質量の合計）。数の単位は、典型的には、キュリー／グラム（Ｃｉ／ｇ）又はミリキュリー／ｍｇ（ｍＣｉ／ｍｇ）である。いくつかの場合では、放射性である同位体の割合が報告される。例えば、反応炉によって製造されたＳｍ−１５３において、Ｓｍのほんの約２％がＳｍ−１５３であり、約９８％が非放射活性Ｓｍ−１５２である。

伝統的には、核医学の科学者は、目的の同位体の比活性を高めるために努力している。例えば、高比活性同位体を提供するための２つの政府補助金が最近交付された（照射後同位体分離による高比活性Ｓｍ−１５３、ＤＯＥ ＳＢＩＲ補助金提案書番号ＤＥ−ＦＯＡ−００００６７６、市販の高比活性Ｓｎ−１１７ｍ放射化学及びキレート剤の製造、ＤＯＥ補助金提案書番号ＤＥ−ＦＯＡ−０００７８２）。高比活性同位体の使用は、同量の放射活性を達成するのに必要とされる元素のより少ない質量を可能にする。これは、放射活性剤に必要とされるキレート剤及び／又はタンパク質の低量をもたらす。さらに、標識された抗体およびタンパク質と同様に多くの場合、薬物が標的とする細胞（例えば、癌細胞）上の受容体が限定される。同位体の比活性が低い場合（例えば、原子の２％が放射性である）、標的に到達する活性剤の量は比較的小さい。しかしながら、比活性が高い場合（例えば、原子の１００％が放射性である）、標的に到達する有効な薬物の量は非常に高く、これは、それほど多くの努力が、ますます高くなる比活性を達成するために、放射性同位元素製造に出すされる理由を説明する。

より高い比活性同位体が望ましいように求められているこの社会通念とは対照的に、本発明は、短期間、原子炉の低いフラックス部分において製造されるＳｍ−１５３を利用し、非常なコスト減少とより低い不純物プロファイルを有するより低い比活性同位体をもたらす。ＤＯＴＭＰと組み合わせた場合、減少した放射性核種不純度プロファイル、より低い保存期間、より低い製造コストを有するＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰの臨床的に関連した用量を含み、より頻繁に患者に利用可能にし得る製造物を製造することができる。

本発明の製剤は、２つの成分（キレート剤及び同位体）を使用前の適切な時間で混合し、又は薬剤をすぐに使えるように予め混合して提供するようなキット形態にあってもよい。薬剤として予め混合されるか又は薬物をその場で作製するキットしてのいずれであっても、製剤は、医薬として許容される担体を必要とする。このような担体は、任意の適した医薬として許容される担体を含み、例えば、適切な溶媒、保存剤、希釈剤、賦形剤及び緩衝剤の１つ以上が含まれる。有用な溶媒としては、例えば、水、水性アルコール及びグリコールが挙げられる。製剤は、静脈内または筋肉内注射によって患者に投与される。

本発明は、以下の実施例を考慮することによってさらに明確になり、これは、本発明の純粋に例示的なものであることを意図する。

材料及び同等物：
放射性アイソトープをミズーリ大学研究用原子炉から購入した。

キレート剤を市販供給源から購入し、又は米国特許第５，０５９，４１２号に記載されるように調製した。

一般手法
以下の実施例において、文字の入った実施例は比較であり、番号が入った実施例は本発明である。

実施例Ａ：比較
１０５ｍｇのＥＤＴＭＰと１５０ｍＣｉのＳｍ−１５３を含有するＱｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）製剤を調製した。この量は、通常、１ｍＣｉ／ｋｇ用量で体重７０ｋｇの２人の患者を治療するのに十分である。Ｓｍ−１５３は、２．２０×１０¹⁴中性子／ｃｍ²−秒の熱中性子束を用いて、１５５時間、原子炉中でＳｍ−１５２を照射することにより調製される。Ｓｍ−１５３の比活性は、照射の終了時に６，６５０ｍＣｉ／ｍｇであり、Ｓｍ−１５３のｍＣｉあたり０．０１８１μθのＥｕ−１５４を含有する。しかしながら、放射性崩壊の５日後、Ｓｍ−１５３の比活性は１，１０２ｍＣｉ／ｍｇであるが、Ｅｕ−１５４不純物の活性はＳｍ−１５３のｍＣｉあたり０．１０９２μθのＥｕ−１５４である。これは、Ｅｕ−１５４のＦＤＡ許容量（Ｓｍ−１５３のｍＣｉあたり０．０９３μθのＥＵ−１５４）を１７％超えている。１５０ｍＣｉのこの崩壊したＳＭ−１５３とＥＤＴＭＰを組み合わせることによって調製されたＱｕａｄｒａｍｅｔ製剤は、１６．３８μθのＥＵ−１５４（Ｓｍ−１５３のｍＣｉあたり０．１０９２μθのＥｕ−１５４）を含有する。

実施例Ｂ：比較
Ｓｍ−１５３は、８．００×１０¹³中性子／ｃｍ²−秒の熱中性子束を用いて、４８時間、原子炉中でＳｍ−１５２を照射することにより調製される。Ｓｍ−１５３の比活性は、照射の終了時に１，４３０ｍＣｉ／ｍｇであり、Ｓｍ−１５３のｍＣｉあたり０．０００５μθのＥｕ−１５４を含有する。放射性崩壊の５日後、Ｓｍ−１５３の比活性は２３７ｍＣｉ／ｍｇであり、Ｅｕ−１５４不純物の活性はＳｍ−１５３のｍＣｉあたり０．００２９６μθのＥｕ−１５４である。これは、Ｅｕ−１５４のＦＤＡ許容量（Ｓｍ−１５３のｍＣｉあたり０．０９３μθのＥＵ−１５４）以下である。しかしながら、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）製剤は、（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標）パッケージインサートのデータから計算される）Ｓｍ−１５３の生体内分布を適切に調節するために、２７３：１の最小ＥＤＴＭＰ：Ｓｍモル比を必要とする。この要件のため、Ｑｕａｄｒａｍｅｔ調製物に使用されるＳｍの最大量は約０．１３４ｍｇである。したがって、２３７ｍＣｉ／ｍｇの比活性で、わずか約３２ｍＣｉは調製することができる。これは、１ｍＣｉ／ｋｇで７０ｋｇの患者を治療し、及びさらには０．５ｍＣｉ／ｋｇでも７０ｋｇの患者を治療するには十分な投薬量でない。

実施例１：
Ｓｍ−１５３は、８．００×１０¹³中性子／ｃｍ²−秒の熱中性子束を用いて、４８時間、原子炉中でＳｍ−１５２を照射することにより調製される。Ｓｍ−１５３の比活性は、照射の終了時に１，４３０ｍＣｉ／ｍｇであり、Ｓｍ−１５３のｍＣｉあたり０．０００５μθのＥｕ−１５４を含有する。５日後、比活性は０．２３７ｍＣｉ／ｍｇであり、不純物Ｅｕ−１５４の活性はＳｍ−１５３のｍＣｉあたり０．００２９６μθのＥｕ−１５４である。これは、ＥＵ−１５４のＦＤＡ許容最大量の３．２％である。ＳＭ−１５３−ＤＯＴＭＰは、ＤＯＴＭＰ：Ｓｍの１：１モル比を用いて調製することができるため、１０ｍｇのＤＯＴＭＰと６５７ｍＣｉ（２．７７ｍｇのＳｍ）の５日齢Ｓｍ−１５３を用いた調製物が作製される。この組成物は、１ｍＣｉ／ｋｇで平均７０ｋｇの体重である９人の患者を治療するのに十分な量のＳｍ−１５３を提供し、５日より長い有効期限を有する。

実施例２：
実施例１において調製された製剤を１０日間崩壊させる。製剤中のＳｍ−１５３の量は、ここでは、１１０ｍＣｉであり、これは、体重１ｋｇあたり１ｍＣｉのＳｍ−１５３で、体重７０ｋｇの一人の患者を治療するには十分である。製剤は、Ｓｍ−１５３のｍＣｉあたり０．０１７８μθのＥｕ−１５４を含有し、これは、Ｅｕ−１５４の許容量の１９％である。したがって、組成物は、有効期限が１０日間を超える。

実施例３：
実施例１において調製された製剤を１３日間崩壊させる。製剤中のＳｍ−１５３の量は、ここでは、３７ｍＣｉであり、これは、体重１ｋｇあたり０．５ｍＣｉのＳｍ−１５３で、体重７０ｋｇの一人の患者を治療するには十分である。製剤は、Ｓｍ−１５３のｍＣｉあたり０．０５２２８μθのＥｕ−１５４を含有し、これは、Ｅｕ−１５４の許容量の５６％である。したがって、組成物は、有効期限が１３日間を超える。

本発明は、その好ましい実施形態を参照して記載されているが、当業者は、本開示を読み、理解することで、上記又は添付の特許請求の範囲に記載されるように本発明の範囲及び精神から逸脱することがないように、適切な変更及び修飾を行ってもよい。

したがって、本明細書は、例示として構成され、本発明を実施する概説的な方法を当業者に教示することを目的とする。

Claims (16)

1. 骨痛、１つ以上の石灰性腫瘍を有する患者に、又は骨髄抑制手法を必要とする患者に、治療的に有効な組成物の臨床的に関連した投薬量を含むキレート組成物の医薬として許容される製剤を投与することを含む患者を治療する方法であって、前記組成物が、約５日より長い又はそれに同等の延長された有効期限を有し、前記キレートは、Ｓｍ−１５３およびＤＯＴＭＰ又は医薬として許容されるその塩を含み、ここで、Ｓｍ−１５３投薬量は少なくとも３５ｍＣｉである、上記方法。
2. 製剤が、２つの別々の成分としてキレート剤とアイソトープを含有するキットを含み、成分は、該方法に使用する前に適切な時間で混合されて、キレート組成物を形成する、請求項１に記載の方法。
3. Ｓｍ−１５３の量が約７０ｍＣｉ以上である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 有効期限が約１０日以上である、請求項１又は２に記載の方法。
5. 製剤が、減少した放射性核種不純物プロファイルとより長期の保存可能期間を有する、請求項１又は２に記載の方法。
6. 製剤が、有効期限で０．０９３μＣｉ未満のＥｕ−１５４／ｍＣｉ未満のＳｍ−１５３を含有する、請求項１又は２に記載の方法。
7. 臨床的に関連する投薬量が、約０．５ｍＣｉ／ｋｇ体重または７０ｋｇの患者に対して約３５ｍＣｉである、請求項１又は２に記載の方法。
8. 臨床的に関連する投薬量が、約１．０ｍＣｉ／ｋｇ体重または７０ｋｇの患者に対して約７０ｍＣｉである、請求項１又は２に記載の方法。
9. 医薬として許容される製剤が、適切な溶媒、防腐剤、希釈剤、賦形剤および緩衝液のうちの１つ以上を含む、請求項１又は２に記載の方法。
10. 製剤溶媒が、水、水性アルコール又はグリコールである、請求項９に記載の方法。
11. 患者が、静脈又は筋肉内投与された製剤を有する、請求項１又は２に記載の方法。
12. 治療的に有効であり、医薬として許容される組成物の臨床的に関連した投薬量を含む医薬として許容されるキレート組成物であって、前記組成物が、約５日より長い又はそれに同等の延長された有効期限を有し、前記キレートは、Ｓｍ−１５３およびＤＯＴＭＰ又は医薬として許容されるその塩を含み、ここで、Ｓｍ−１５３投薬量は少なくとも３５ｍＣｉである、上記組成物。
13. 請求項１２に記載の組成物と医薬として許容される担体を含む医薬製剤。
14. ２つの別々の成分としてキレート剤とアイソトープを含むキットが、使用する前に適切な時間で混合されて、キレート組成物を形成する、請求項１３に記載の製剤。
15. 医薬として許容される担体が、適切な溶媒、防腐剤、希釈剤、賦形剤および緩衝液のうちの１つ以上を含む、請求項１３又は１４に記載の製剤。
16. 溶媒が、水、水性アルコール又はグリコールである、請求項１５に記載の製剤。