JP2019196367A - アプレピタント経口液体製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】制吐剤として有用なアプレピタント粒子を懸濁液中に含有する経口用液体アプレピタント製剤において、長時間にわたって凝集及びそれに伴う沈澱を生じることがない新規製剤の提供。【解決手段】経口投与用のアプレピタントの安定化水性懸濁液であって、アプレピタントが０．５ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、薬学的に有効な量のアプレピタント粒子；前記アプレピタント粒子の成長を周囲条件で１カ月以内で２０％以下に制限するのに有効な量のセルロース系安定化剤およびアニオン性界面活性剤；並びに酸性緩衝水溶液を含み、前記セルロース系安定化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記安定化水性懸濁液中に４．０ｍｇ／ｇ〜８．０ｍｇ／ｇの間の量で存在し、前記アニオン性界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムであり、前記安定化水性懸濁液中に１．０ｍｇ／ｇ〜４．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する、水性懸濁液。【選択図】なし

Description

本出願は、参照により本明細書に組み込まれている２０１３年１０月８日出願の米国仮特許出願第６１／８８８０９２号に対する優先権を主張する。

本発明の分野は、急性および遅発性の化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防および制御のための、ならびに／または術後の吐き気および嘔吐の予防のための、特に経口懸濁液剤形としてのアプレピタントを含む液体医薬組成物である。

背景の説明には、本発明の理解に役立ち得る情報が含まれる。本明細書で提供する情報のいずれもが従来技術もしくはこの度特許請求する発明の関連技術であることを認めるものではなく、または特別にもしくは暗黙的に参照したいずれの刊行物も従来技術であることを認めるものではない。

アプレピタント（５−（［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）モルホリノ］メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３（２Ｈ）−オン）は、サブスタンスＰアンタゴニストのクラスに属する制吐化合物であり、これはニューロキニン（ＮＫ１）受容体を遮断することによりその作用を媒介する。アプレピタントは、ヒトのサブスタンスＰＮＫ−１受容体における選択的で高親和性のアンタゴニストであり、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．により製造されている（商標名Ｅｍｅｎｄ（登録商標）で入手可能）。これは、急性および遅発性の化学療法誘発性の吐き気および嘔吐の予防および制御のために、ならびに術後の吐き気および嘔吐の予防のために、固形カプセル剤（４０、８０、および１２５ｍｇ）または注射用散剤（１１５および１５０ｍｇ）として利用可能である。ＥＭＥＮＤカプセル剤の推奨用量は、化学療法治療の１時間前に経口で１２５ｍｇ（１日目）、ならびに２日目および３日目の朝に１日１回経口で８０ｍｇであり、また、術後の吐き気および嘔吐（ＰＯＮＶ）のために麻酔導入前の３時間以内に４０ｍｇが指示されている。

絶食状態におけるＥＭＥＮＤの単回４０ｍｇ用量の経口投与に続いて、血漿濃度−時間曲線下の平均面積（ＡＵＣｏ−∞）は、７．８ｍｃｇ／時間／ｍＬであり、平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、０．７ｍｃｇ ｍＬであり、これらは投与の約３時間後（ｔｍａｘ）に生じたものである。４０ｍｇ用量では絶対的生物学的利用能は確認されていない。ＥＭＥＮＤの１日目の単回１２５ｍｇ用量ならびに２日目および３日目の１日１回の８０ｍｇの経口投与に続いて、ＡＵＣｏ−２４時間は、１日目および３日目においてそれぞれ約１９．６ｍｃｇ^＊時間／ｍＬおよび２１．２ｍｃｇ^＊時間／ｍＬであった。１日目および３日目において約４時間（Ｔｍａｘ）でそれぞれ１．６ｍｃｇ ｍＬおよび１．４ｍｃｇ／ｍＬのＣｍａｘに達した。８０〜１２５ｍｇの用量範囲では、アプレピタントの平均絶対的経口生物学的利用能は、約６０〜６５％である。

残念なことに、経口カプセル製剤は、吐き気および嘔吐をしばしば誘発するので、化学療法後または術後状態の患者にとって嚥下が容易ではない可能性があり、市販のアプレピタントの液体製剤は存在しない。別の記載（Ｓｅｃｕｎｄｕｍ Ａｒｔｅｍ；Ｃｕｒｒｅｎｔ＆Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ．Ｐｅｒｒｉｇｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１６巻、第１号））では、アプレピタント経口懸濁液が、１２５ｍｇのカプセル剤を粉砕し、その粉砕した散剤をＯｒａ−Ｂｌｅｎｄ（商標）（ガムベース流体、Ｐａｄｄｏｃｋ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販）と組み合わせることによって使用時点に調製され得る。ここでは、アプレピタントカプセル剤の内容物を、乳鉢中に全部移し、微粉体に粉砕した。小量のＯｒａ−Ｂｌｅｎｄ（登録商標）を微粉体に添加し、平滑なペーストに完全粉砕した。追加のＯｒａ−Ｂｌｅｎｄを添加し、混合物を目盛り付き容器に移した。乳鉢をＯｒａ−Ｂｌｅｎｄですすぎ、混合物を目盛り付き容器に添加した。最後に、十分なＯｒａ−Ｂｌｅｎｄを最終体積まで添加し、十分に混合した。残念なことに、こうした調製は、安定性がなく、通常、均一な懸濁液を得られず、生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある。

アプレピタント溶液の調製におけるこのようなおよび他の難点は、当技術分野でよく知られており、例えば、特にアプレピタントの溶解性に関係があるものとして、ＵＳ２００９／０２０９５４１およびＵＳ２０１１／０００９３６２に記載されている。本明細書に特定したすべての刊行物は、個々の刊行物または特許出願のそれぞれが、参照により組み込まれていることが具体的かつ個別に指示されているのと同じ程度に、参照により組み込まれる。組み込まれた参照における用語の定義または使用が一貫しないまたは本明細書で提供する用語の定義に反している場合、本明細書で提供する用語の定義が該当し、参照における用語の定義は該当しない。同様に、ＷＯ０３／０４９７１８は、アプレピタントの貧しい送達特性に関連する様々な問題に対処している。ここでは、約１０００ｎｍ未満の有効な平均粒子サイズを維持するために安定化剤をその表面に吸着しているアプレピタントのナノ微粒子組成物が開示されている。一方、ＵＳ２０１４／０２７２１００は、アプレピタント微粒子による担体粒子の被覆を教示しており、ＷＯ２００８／１０４５１２は、溶解性を増大させるための様々な多形を記載している。しかし、特に懸濁液が調製される場合、組成物のすべてまたはほぼすべてが、長時間安定な事前作製された液体製剤を提供することはできない。他の難点として、懸濁液中の粒子は、時間とともに凝集する傾向があり、サイズの増大により溶液から沈澱し、かつ／または生物学的利用能が低下する。

したがって、当技術分野においてアプレピタント用の多数の液体製剤が知られていても、それらのすべてまたはほぼすべてには、１つまたは複数の欠点がある。したがって、長時間にわたって凝集およびそれに伴う沈澱がない、懸濁液中にアプレピタント粒子を有する、改良された経口用液体アプレピタント製剤を実現することが依然として必要とされている。

本発明の主題は、アプレピタントがアプレピタント粒子の成長を制限するのに十分な量のセルロース系安定化剤およびアニオン性界面活性剤を有する懸濁液で提供される、経口投与用のアプレピタント粒子の安定化水性懸濁液のための組成物および方法を対象とする。

本発明の主題の一態様では、本発明者らは、経口投与用のアプレピタントの安定化水性懸濁液を製造する方法を企図する。特に好ましい方法では、薬学的に有効な量のアプレピタント粒子、セルロース系安定化剤、およびアニオン性界面活性剤を酸性緩衝水溶液と組み合わせて、安定化水性懸濁液を形成する。最も一般には、アプレピタント粒子は、０．５ミクロン未満の平均粒子サイズを有し、セルロース系安定化剤およびアニオン性界面活性剤は、安定化水性懸濁液中のアプレピタント粒子の成長を周囲条件で１カ月以内で２０％以下に制限する量で存在する。次いで、このように調製した安定化水性懸濁液を、経口投与に適する形態でパッケージ化する。

さらなる企図する態様では、アプレピタント粒子は、０．４ミクロン未満の平均粒子サイズを有し、かつ／またはアプレピタントは、安定化水性懸濁液中に１０．０ｍｇ／ｇ〜２０．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する。最も一般には、酸性緩衝水溶液は、３．０〜５．０の間のｐＨを有する。さらに、セルロース系安定化剤が、置換セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含み、安定化水性懸濁液中に２．０ｍｇ／ｇ〜１０．０ｍｇ／ｇの間の量で存在することが好ましい。アニオン性界面活性剤に関しては、アニオン性界面活性剤が、アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）であり、安定化水性懸濁液中に０．５ｍｇ／ｇ〜５．０ｍｇ／ｇの間の量で存在することが通常好ましい。

したがって、ある態様では、セルロース系安定化剤が、安定化水性懸濁液中に２．０ｍｇ／ｇ〜１０．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する置換セルロースを含み、アニオン性界面活性剤が、安定化水性懸濁液中に０．５ｍｇ／ｇ〜５．０ｍｇ／ｇの間の量で存在するアルキル硫酸塩であることを企図する。例えば、企図する態様には、セルロース系安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（特に、Ｅ３〜Ｅ１５の粘度グレード、言い換えると２．０％ポリマー溶液で２．４Ｃｐｓ〜１８Ｃｐｓの粘度を有する）であり、安定化水性懸濁液中に４．０ｍｇ／ｇ〜８．０ｍｇ／ｇの間の量で存在し、一方、アニオン性界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウムであり、安定化水性懸濁液中に１．０ｍｇ／ｇ〜４．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する、安定化水性懸濁液が含まれる。

したがって、本発明者らはまた、薬学的に有効な量のアプレピタント粒子（例えば、０．５ミクロン未満の平均粒子サイズを有する）、酸性緩衝水溶液、ならびにアプレピタント粒子の成長を周囲条件で１カ月以内で２０％以下に制限するのに有効な量のセルロース系安定化剤およびアニオン性界面活性剤を含む、経口投与用のアプレピタントの安定化水性懸濁液を企図する。最も好ましくは、アプレピタントの水性懸濁液は、経口投与用に製剤化されており、使用のための容器（例えば、５〜１５ｍｌの間の安定化水性懸濁液を収容する単回使用容器）にパッケージ化されている。

アプレピタントが、安定化水性懸濁液中に１０．０ｍｇ／ｇ〜２０．０ｍｇ／ｇの間の量で存在し、かつ／または酸性緩衝水溶液が、クエン酸緩衝液であることが通常好ましい。上述のように、セルロース系安定化剤が、置換セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含み、セルロース系安定化剤が、安定化水性懸濁液中に２．０ｍｇ／ｇ〜１０．０ｍｇ／ｇの間の量で存在することを企図する。同様に、アニオン性界面活性剤が、アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）であり、アニオン性界面活性剤が、安定化水性懸濁液中に０．５ｍｇ／ｇ〜５．０ｍｇ／ｇの間の量で存在することを企図する。したがって、企図する安定化水性懸濁液には、セルロース系安定化剤が、安定化水性懸濁液中に２．０ｍｇ／ｇ〜１０．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する置換セルロースを含み、アニオン性界面活性剤が、安定化水性懸濁液中に０．５ｍｇ／ｇ〜５．０ｍｇ／ｇの間の量で存在するアルキル硫酸塩であるものが含まれる。例えば、適切な安定化水性懸濁液には、セルロース系安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、４．０ｍｇ／ｇ〜８．０ｍｇ／ｇの間の量で存在し、アニオン性界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウムであり、１．０ｍｇ／ｇ〜４．０ｍｇ／ｇの間の量で存在するものが含まれる。

本発明の主題の様々な目的、特徴物、態様、および利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明からより明らかになるであろう。

本発明者らは、アプレピタントの経口投与用の様々な安定な医薬液体製剤が、長時間にわたって懸濁液中にアプレピタント粒子を維持するように調製できることを発見した。例えば、代表的な製剤には、１種または複数のセルロース系安定化剤およびアニオン性界面活性剤と組み合わせた、０．５ミクロン未満または０．４ミクロン未満の平均粒子サイズを有するアプレピタント粒子が含まれる（好ましくは、緩衝液を使用して酸性のｐＨで）。このような製剤は、通常、アプレピタント粒子の成長を２０％以下に制限しながら、少なくとも１カ月間、周囲条件（２５°Ｃ、６０％相対湿度）で安定である。このような溶液は、通常、所望量（例えば、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２５ｍｇなど）のアプレピタントをそれを必要とする患者に供給する量で単回使用容器にパッケージ化される。最も典型的には、このような製剤は、癌の化学療法治療時もしくは後の吐き気および嘔吐を予防するために、ならびに／または術後の吐き気および嘔吐を予防するために、患者に投与される。

したがって、本発明の主題の一態様は、単回または複数回の剤形でアプレピタントおよび１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む安定な医薬経口液体製剤を製剤化する組成物および方法を対象とする。別の見方をすると、アプレピタントが製剤中に４０〜１２５ｍｇ／ｍｌの濃度および一容器当たり５〜２５ｍｌの十分な量で存在する、アプレピタントで構成される安定な医薬経口液体製剤のための組成物および方法を企図する。本明細書では用語「薬学的に許容できる」は、動物またはヒトでのｉｎ ｖｉｖｏ使用に生物学的または薬理学的に適合していることを意味し、連邦政府もしくは州政府の規制当局により認められている、または米国薬局方もしくは他の通常認められる薬局方に動物での使用、より詳細にはヒトでの使用に関して列記されていることを意味し得る。企図する組成物および方法は、製剤がアプレピタントナノ粒子の調製不要懸濁液である、アプレピタントおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む安定な医薬経口液体製剤を提供する。このようなナノ粒子は、通常、０．０５０〜１０００ミクロンの間の平均粒子サイズを有する。例えば、適切なサイズとして、０．０５０〜０．１００ミクロン、０．１００〜０．５００ミクロン、０．５００〜０．７００ミクロン、または０．７００〜１．０００ミクロンの間のものが挙げられる。もちろん、本明細書で企図する組成物および方法はまた、香味および嗜好性を含む１種または複数の望ましい性質を増強する追加薬剤を含むことを認識されたい。したがって、企図する製剤はまた、防腐剤、着色剤、および／または香味剤を含み得る。最も好ましくは、本明細書で企図する安定な医薬経口液体製剤は、経口カプセル剤の投与後の薬物動態パラメータに匹敵する薬物動態パラメータを有する。

本発明の主題の例示的な一態様では、企図する製剤は、口あたりの良い、経口で調製不要なアプレピタント製剤である（つまり、他の溶媒での希釈、混合、または組成物を変化させるさらなる操作を必要としない）。アプレピタントは、非経口および固体経口医薬品において使用されてきたが、長時間安定であり、かつ調製不要な形態でパッキングから取り出すことができる経口液体製剤としては今まで使用されていないことを特に認識されたい。

アプレピタントは水にほとんど溶けず、この低い溶解性が水性液体経口製剤の製品開発中に製剤化に関する問題を起こす。さらに、有効医薬成分の粒子サイズが、製剤の生物学的利用能に重要な作用をもたらし得ることを認識されたい。粒子サイズをより小さくすることは、大抵、表面積を増大させ、それ故、より大きな粒子よりも速く溶解するであろう。しかし、粒子サイズの低下はしばしば粒子の凝集を増大させ、より小さな粒子の表面積の増大は、例えば、酸化および／または加水分解に起因する、化合物の分解をより速くまねく可能性がある。今回、本発明者らは、微粒子サイズおよび特に０．２５０〜０．４００ミクロンの間の平均粒子サイズが、望ましい生物学的利用能（通常、市販の固体経口アプレピタント、ＥＭＥＮＤの生物学的利用能と同一）を実現し得ることを見出した。このような粒子サイズは、好ましくは、エアジェットミリング、ボールミリング、または乳鉢ミリングを使用して実現することができる。このような粒子サイズを表面被覆剤および／または分散剤および／または増粘剤としてのセルロース系安定化剤ならびにアニオン性界面活性剤を有する水性懸濁液と併せて使用した場合、企図する製剤は、凝集（例えば、平均粒子サイズの増大）に対する著しい安定性を示したのと同時に、所望の薬物動態パラメータを維持した。実際に、アプレピタントが、濃厚な水性ビヒクル中に存在し、均一に分散し続け、均一性を有し、その結果、アプレピタントが、長時間（例えば、周囲条件において少なくとも１カ月、または２カ月、または３カ月）にわたって製剤中に均一に存在するが溶解しないことが観察された。

例えば、本発明者らは、薬学的に有効な量のアプレピタント粒子、セルロース系安定化剤、およびアニオン性界面活性剤を酸性緩衝水溶液と組み合わせて、安定化水性懸濁液を形成することによって、経口投与用のアプレピタントの安定化水性懸濁液を製造した。このような方法では、平均粒子サイズは、０．５ミクロン未満、大抵の場合、０．２００〜０．４００ミクロン（例えば、０．３００±５０ミクロン）の間であり、こうして調製した安定化水性懸濁液は、周囲条件で１カ月超の安定性（つまり、粒子成長が完全に２０未満）を有した。特に好ましい態様では、アプレピタントは、安定化水性懸濁液の１０．０ｍｇ／ｇ〜２０．０ｍｇ／ｇ（例えば、１５±１０％）の間で存在した。一方、酸性緩衝水溶液は、３．０〜５．０の間のｐＨを有する（例えば、クエン酸緩衝液）。

好ましいセルロース系安定化剤は、増粘剤として作用し、２．０ｍｇ／ｇ〜１０．０ｍｇ／ｇまたは４．０ｍｇ／ｇ〜８．０ｍｇ／ｇ（例えば、６±１ｍｇ／ｇ）の間の範囲で含まれるヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましかった。同様に、好ましいアニオン性界面活性剤は、アルキル硫酸塩であり、０．５ｍｇ／ｇ〜５．０ｍｇ／ｇまたは１．０ｍｇ／ｇ〜４．０ｍｇ／ｇ（例えば、１．５±０．５ｍｇ／ｇ）の間の範囲で含まれるドデシル硫酸ナトリウムが特に好ましかった。このような製剤は、優れた安定性を提供し、望ましい薬物動態パラメータを有した。したがって、経口投与用のアプレピタントの好ましい安定化水性懸濁液は、アプレピタントが０．５ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、薬学的に有効な量のアプレピタント粒子を含む。企図する懸濁液は、アプレピタント粒子の成長を周囲条件で１カ月以内で２０％以下に制限するのに有効な量のセルロース系安定化剤およびアニオン性界面活性剤をさらに含み、また、酸性緩衝水溶液も含み、アプレピタントの水性懸濁液は、経口投与用に製剤化されている。もちろん、企図する懸濁液は、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤、油状ビヒクル、溶媒、懸濁化剤、分散剤、抗酸化剤、浸透促進剤、経口生物学的利用能増強剤、および安定化剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の成分を含み得ることを認識されたい。

適切な界面活性剤に関しては、様々な界面活性剤を本明細書での教示と併せて使用することができ、例示的な界面活性剤には、様々なアニオン性界面活性剤、また、使用頻度は低いが、非イオン性および両性界面活性剤が含まれることを企図する。特に適切なアニオン性界面活性剤として、Ｃ_８〜２０アルキル硫酸塩の水溶性塩、Ｃ_８〜２０脂肪酸のスルホン化モノグリセリド、サルコシン酸塩、タウリン酸塩、およびこれらの混合物が挙げられる。上記その他の界面活性剤の実例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ヤシモノグリセリドスルホン酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリルイソエチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム、およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ならびにこれらの混合物である。適切な非イオン性界面活性剤として、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールエトキシラート、アルキルフェノールエトキシラート、第三級アミンオキシド、第三級ホスフィンオキシド、ジアルキルスルホキシド、およびこれらの混合物が挙げられる。適切な両性界面活性剤として、カルボキシラート、スルファート、スルホナート、ホスファート、またはホスホナートなどのアニオン性基を有するＣ_８〜２０脂肪族第二級および第三級アミンの誘導体が挙げられる。好適な例は、ココアミドプロピルベタインである。１種または複数の界面活性剤は、総量の約０．０１％〜約１０％で存在していてもよい。

同様に、増粘剤として作用する多数の安定化剤も適切であると考えられ、それには、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、デンプン、アラビアゴム、および／またはセルロースの低級アルキルエーテル（セルロースエーテルのヒドロキシおよびカルボキシ誘導体を含む）が挙げられる。セルロースの例として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムを含むＭＣＣが挙げられる。液体製剤では、このような増粘剤はまた、単独でまたは組み合わせて使用することができる懸濁化剤として機能し得る。例示的な懸濁化剤として、デンプンインスタントクリアジェルおよびキサンタンガムを挙げることができる。デンプンインスタントクリアジェルは、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％、好ましくは約２〜約３ｗ／ｖ％の量で使用することができる。キサンタンガムは、約０．０１〜約５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１〜０．３ｗ／ｖ％の量で使用することができる。固体製剤では、特に望ましい増量剤として、マンニトールおよび微結晶性セルロースが挙げられる。

さらなる企図する安定化剤として、経口錠剤およびカプセル製剤中で賦形剤（被覆剤および／または分散剤）として通常使用されるヒプロメロースが挙げられるが、グレードに応じて、これは制御放出剤として機能して、医薬化合物の消化管への放出を遅らせる。ヒプロメロースはまた、結着剤として、および錠剤被覆物の成分として使用され、特に溶液において非ニュートン流体を形成し、粘度を増大させる。本発明による水性懸濁液において使用される適切な懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、キトサン、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンエーテル、ならびにポリオキシプロピレンエーテルである。ヒプロメロースの多数のポリマー形／長が当技術分野で知られているが、ヒプロメロースの特に好ましい形態としては、Ｅ３〜Ｅ１５の粘度グレード、言い換えると２．０％ポリマー溶液で２．４Ｃｐｓ〜１８Ｃｐｓの粘度を有するものが挙げられる。

さらなる企図する薬剤には、当技術分野で既知の増量剤がある。増量剤は、総量の約５ｗ／ｗ％〜最大約９０ｗ／ｗ％、好ましくは総量の約１０ｗ／ｗ％〜最大約７０ｗ／ｗ％、より好ましくは約１０ｗ／ｗ％〜約５０ｗ／ｗ％、最も好ましくは約１０ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の量で単独または組合せで使用することができる。一実施形態では、マンニトールおよび／または微結晶性セルロースは、約１０ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％の量で使用することができる。組合せで使用した場合、それらは１：１のｗ／ｖ比で存在してもよく、または一方がもう一方よりも多い量で存在してもよい。

本明細書で有用なものの中で、香味剤としては、組成物の食味の増強を操作可能な任意の材料またはそれら材料の混合物が挙げられる。香味油、香味アルデヒド、エステル、アルコール、同様の材料、およびこれらの組合せなど、任意の経口的に許容できる天然または合成香味剤を使用することができる。香味剤として、バニリン、セージ、マジョラム、オランダセリ油、スペアミント油、桂皮油、冬緑油（サリチル酸メチル）、ハッカ油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、柑橘油；レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、アプリコット、バナナ、ブドウ、リンゴ、イチゴ、チェリー、パイナップルなどに由来するものを含む果実油およびエッセンス；コーヒー、ココア、コーラ、ピーナッツ、アーモンドなどのような豆由来および堅果由来の香味；吸着香味剤およびカプセル封入香味剤、ならびにこれらの混合物が挙げられる。また、本明細書において香味剤に包含されるのは、芳香、および／または冷却効果もしくは加温効果を含む他の感覚効果を口に提供する成分である。このような成分として、メントール、酢酸メンチル、乳酸メンチル、カンファー、ユーカリ油、ユーカリプトール、アネトール、オイゲノール、カッシア、オキサノン、α−イリソン、プロペニルグアエトール、チモール、リナロール、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミン、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール（ＣＧＡ）、メントングリセロールアセタール（ＭＧＡ）、およびこれらの混合物が挙げられる。１種または複数の香味剤は、総量の約０．０１％〜約５％で存在していてもよく、場合により、様々な実施形態では、約０．０５〜約２％、約０．１％〜約２．５％、および約０．１〜約０．５％で存在する。

本明細書において有用なものの中で、甘味剤として、経口的に許容できる天然または人工の栄養的または非栄養的な甘味剤が挙げられる。このような甘味剤としては、デキストロース、ポリデキストロース、ショ糖、マルトース、デキストリン、乾燥転化糖、マンノース、キシロース、リボース、フルクトース、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ（高果糖コーンシロップおよびコーンシロップの固体を含む）、部分加水分解デンプン、水素化デンプン加水分解物、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリンおよびその塩、スクラロース、ジペプチドベースの高甘味度甘味料、シクラマート、ジヒドロカルコン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。１種または複数の甘味剤は、選択された特定の甘味剤に強く依存するが、総量の、典型的には約０．００５％〜約５％、場合により約０．０１％〜約１％のレベルで存在していてもよい。

本明細書において有用なものの中で、着色剤として、顔料、染料、レーキ、および特定の光沢または反射性を与えるパール化剤などの薬剤が挙げられる。様々な実施形態では、着色剤は、歯の表面に白色もしくは淡色の被覆を提供するため、組成物と効果的に接触している歯の表面上の位置の指示剤として作用するため、ならびに／または組成物の外観、特に色および／もしくは不透明性を改変して消費者への魅力を高めるために使用可能である。任意の経口的に許容できる着色剤を使用することができ、それには、ＦＤ＆Ｃ染料および顔料、タルク、マイカ、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、二酸化チタン、酸化亜鉛、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、褐色酸化鉄、および黒色酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、マンガンバイオレット、ウルトラマリン、チタン化マイカ、オキシ塩化ビスマス、ならびにこれらの混合物が挙げられる。１種または複数の着色剤は、総量の約０．００１％〜約２０％で存在していてもよい。

本発明の組成物は、抗酸化剤を含んでいてもよい。任意の経口的に許容できる抗酸化剤を使用することができ、それには、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＡ、カロテノイド、ビタミンＥ、フラボノイド、ポリフェノール、アスコルビン酸、薬草系抗酸化剤、クロロフィル、メラトニン、およびこれらの混合物が挙げられる。さらに、企図する組成物および製剤には、１種または複数の防腐剤も含まれ、例示的な薬剤としては、エチルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、アスコルビン酸、ソルビン酸カリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル（パラベン）、塩化ベンザルコニウム液ＮＦ、および特に安息香酸ナトリウムが挙げられる。このような防腐剤の適切な量は、通常、当業者なら分かるであろう。

最も典型的には、企図する、経口投与用のアプレピタントの安定化水性懸濁液は、患者に投与するための単位用量を収容する滅菌単回使用容器にパッケージ化されている。したがって、適切な容器は、１〜１０ｍｌ、１０〜２０ｍｌ、２０〜４０ｍｌ、および４０〜１００ｍｌの間の量、およびさらに多くの量を収容することができる。別の見方をすると、容器は、通常、２０〜４０ｍｇの間、４０〜８０ｍｇの間、８０〜１３０ｍｇの間の量、またはさらに多くの量のアプレピタントを含む。したがって、好ましくはないが、容器が複数回使用容器であり得ること（つまり、最初の単位用量投与後、少なくとももう１回の単位用量を保持）も注意すべきである。

以下の実施例は、出願人の発明の範囲を制限するものではないが、出願人の発明を説明する手段として役立つものである。本発明者らは、様々な方法を試験しており、これらの方法は、様々なクラスに概念的に分類することができる。実施例１および２は、アプレピタントの溶液について述べており、ここで、表１および２の実施例に示すように、非水性溶媒および乳化剤を使用して、有効成分を可溶性にする試みがなされた。

リストに記載した実施例の両方において、アプレピタントの溶液での安定性は実現されず、アプレピタントは比較的短時間で溶液から沈澱した。安定性の不足を改善する試みにおいて、本発明者らは、微粉化していないアプレピタントを低濃度の界面活性剤および様々な安定化剤と一緒に製剤化したが、それにより、アプレピタントが比較的短時間で溶液から沈澱するという不十分な結果も生じた。例示的な製剤を以下の表３および４の実施例に示す。

次いで、本発明者らは、表５〜８の実施例に例として記載するように、アプレピタントを共溶媒と一緒に製剤化することを試みた。再び、アプレピタントは、比較的短時間で溶液から沈澱した。

次いで、本発明者らは、様々な粒子サイズの微粉化アプレピタントを調査し（いくつかのデータは示さず）、思いがけないことに、微粉化アプレピタントが、セルロース系安定化剤（被覆剤および／または分散剤として作用）およびアニオン性界面活性剤と組み合わせたとき、周囲（２０〜２５℃、６０％ＲＨ）貯蔵条件で長時間にわたって安定な懸濁液を形成することを発見した。例示的な組成物および関連する安定性データを、以下の表９〜１０に示す。特に、ＰＶＡ（様々な化合物用の安定化剤として既知）の添加は、アプレピタントでは安定性の決定要因にはならず、カルボニル基を有する分枝鎖界面活性剤を使用すると、ほぼ同じ組成物では安定性が抑制されるように見えた。

スラリー相の調製：精製水、目標バッチ重量の約５％を用いる。ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ、必要なバッチ量の約８％、安息香酸ナトリウム、ＮＦ、必要なバッチ量の１００％、クエン酸ナトリウム二水和物、ＵＳＰ、必要なバッチ量の４０％、クエン酸一水和物、ＵＳＰ、必要なバッチ量の３．５％、ベネセル（Ｂｅｎｅｃｅｌ）Ｅ５Ｐｈａｒｍヒプロメロース、必要なバッチ量の１００％を添加し、溶解させる。計算量のアプレピタントを撹拌下の容器に３０分間にわたって添加し、内容物が完全に分散するまで撹拌する。精製水をバッチ重量の約８％になるように適量加え、１５分以上撹拌し、目に見える塊を確実になくす。

希釈液相の調製：精製水、目標バッチ重量の約６０％を用いる。残りのラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ、クエン酸ナトリウム二水和物、ＵＳＰ、クエン酸一水和物、ＵＳＰを添加し、溶解させる。必要量のショ糖、ＵＳＰを添加し、溶解させる。目標バッチ重量の約７０．０％になるように適量加える。

最終製剤のナノミリングおよび調製：２７０ｍＬのジルコニウムビーズを用いてナノミルをセットアップする（ビーズサイズ：０．３ｍｍ〜４．０ｍｍ）。スラリー相をナノミル供給容器に加える。設定パラメータ：ポンプ速度およびミル撹拌速度を用いてナノミルを実行する。処理中サンプルの粒子サイズ分布を測定し、目標粒子サイズに達するまでミリングを継続する。ミリング済みスラリーを容器に集める。ナノミルを希釈液相ですすぐ。すすぎ液をミリング済みスラリーを収容している容器と同じ容器に集める。バッチを必要な重量にする。

いくつかの実施形態では、本発明のある実施形態の記載および主張に使用する成分の量、濃度などの性質、反応条件などを表す数は、いくつかの場合では用語「約」で修飾されていると理解されたい。したがって、いくつかの実施形態では、記した明細書本文および添付の特許請求の範囲に説明する数値パラメータは、特定の実施形態によって得ようとする所望の性質に応じて変化させることができる近似値である。いくつかの実施形態では、数値パラメータは、報告する有効数字の桁数が考慮され、通常の丸め手法が適用されていると解釈すべきである。本発明のいくつかの実施形態の広い範囲を説明する数値域およびパラメータは近似値であるが、具体例に記載する数値は実施可能なように正確に報告する。本発明のいくつかの実施形態に示した数値は、各試験の測定において見られる標準偏差から必ず得られる一定の誤差を含有する可能性がある。文脈上そうでないとする指示がない限り、本明細書に記載の範囲はすべて、その端点を含んでいると解釈すべきであり、無制限の範囲は、単に商業上の実用的価値を含むためと解釈すべきである。同様に、値のリストはすべて、文脈上そうでないとする指示がない限り、中間値を含むと考えるべきである。

本明細書に記載の方法はすべて、本明細書に別段の指示がない、または文脈と明らかに矛盾していない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書のある実施形態に対して提供される任意およびすべての例、または例示的表現（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しているものであり、特段の主張がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の用語は、本発明の実施に必須である、特許請求されていない任意の要素を示すと解釈すべきではない。

本明細書に開示する本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈すべきものではない。各グループのメンバーは、個々に、またはグループの別のメンバーもしくは本明細書に見られる別の要素と任意に組み合わせて言及され、請求され得る。グループの１または複数のメンバーが、利便性および／または特許性の理由から、グループに含まれ得る、またはグループから削除され得る。このような任意の包含または削除が行われた場合、本明細書は、修正されたグループを含み、したがって、添付の特許請求の範囲に使用されるすべてのマーカッシュグループの記載を充足すると本明細書ではみなされる。

本明細書における発明概念から逸脱することなく、既に記載されているものに加えてより多くの改変が可能であることが、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の主題は、添付の特許請求の範囲の趣旨以外において制限されるものではない。さらに、明細書と特許請求の範囲の両方を解釈する際、すべての用語は、文脈と一致するできるだけ広い方法で解釈すべきである。特に、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、要素、成分、またはステップを参照して、非排他的方法で解釈すべきであり、言及する要素、成分、またはステップが、特に言及していない他の要素、成分、またはステップとともに存在し、または利用され、または組み合わされてもよいことを指示している。本明細書、特許請求の範囲がＡ、Ｂ、Ｃ…、およびＮからなる群から選択されるもののうちの少なくとも１つを指す場合、本文は、Ａ＋ＮまたはＢ＋Ｎなどではないその群からの唯一の要素を要求していると解釈すべきである。さらに、本明細書の記載および特許請求の範囲では、「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語は、文脈上そうでないとする明白な指示がない限り、複数形の言及を含む。

Claims (10)

1. 経口投与用のアプレピタントの安定化水性懸濁液を製造する方法であって、
   薬学的に有効な量のアプレピタント粒子、セルロース系安定化剤、およびアニオン性界面活性剤を酸性緩衝水溶液と組み合わせて、安定化水性懸濁液を形成するステップであって、
   前記アプレピタント粒子が、０．５ミクロン未満の平均粒子サイズを有し、
   前記セルロース系安定化剤および前記アニオン性界面活性剤が、前記安定化水性懸濁液中の前記アプレピタント粒子の成長を周囲条件で１カ月以内で２０％以下に制限するのに有効な量で存在する、ステップと；
   前記安定化水性懸濁液を、経口投与に適する形態でパッケージ化するステップとを含み、
   前記セルロース系安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記安定化水性懸濁液中に４．０ｍｇ／ｇ〜８．０ｍｇ／ｇの間の量で存在し、前記アニオン性界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウムであり、前記安定化水性懸濁液中に１．０ｍｇ／ｇ〜４．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する、方法。
2. 前記アプレピタント粒子が、０．４ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記アプレピタントが、前記安定化水性懸濁液中に１０．０ｍｇ／ｇ〜２０．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する、請求項１に記載の方法。
4. 前記酸性緩衝水溶液が、３．０〜５．０の間のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
5. 経口投与用のアプレピタントの安定化水性懸濁液であって、
   アプレピタントが０．５ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、薬学的に有効な量のアプレピタント粒子；
   前記アプレピタント粒子の成長を周囲条件で１カ月以内で２０％以下に制限するのに有効な量のセルロース系安定化剤およびアニオン性界面活性剤；
   酸性緩衝水溶液を含み、前記アプレピタントの水性懸濁液が、経口投与用に製剤化されており；
   前記セルロース系安定化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、前記安定化水性懸濁液中に４．０ｍｇ／ｇ〜８．０ｍｇ／ｇの間の量で存在し、前記アニオン性界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウムであり、前記安定化水性懸濁液中に１．０ｍｇ／ｇ〜４．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する、水性懸濁液。
6. 前記アプレピタントが、前記安定化水性懸濁液中に１０．０ｍｇ／ｇ〜２０．０ｍｇ／ｇの間の量で存在する、請求項５に記載の安定化水性懸濁液。
7. 前記酸性緩衝水溶液が、クエン酸緩衝液である、請求項５に記載の安定化水性懸濁液。
8. ５〜１５ｍｌの間の前記安定化水性懸濁液を収容する単回使用容器にパッケージ化されている、請求項５に記載の安定化水性懸濁液。
9. 前記酸性緩衝水溶液が、３．０〜５．０の間のｐＨを有する、請求項５に記載の安定化水性懸濁液。
10. 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２．０％ポリマー溶液で２．４Ｃｐｓ〜１８Ｃｐｓの粘度を有する粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項５に記載の安定化水性懸濁液。