JP2019505594A - がんおよび糖尿病の治療に有用な６−アリール−４−モルホリン−１−イルピリドン化合物 - Google Patents

がんおよび糖尿病の治療に有用な６−アリール−４−モルホリン−１−イルピリドン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2019505594A
JP2019505594A JP2018562701A JP2018562701A JP2019505594A JP 2019505594 A JP2019505594 A JP 2019505594A JP 2018562701 A JP2018562701 A JP 2018562701A JP 2018562701 A JP2018562701 A JP 2018562701A JP 2019505594 A JP2019505594 A JP 2019505594A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
methylmorpholin
methyl
compound according
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018562701A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6997462B2 (ja
JP2019505594A5 (ja
Inventor
マルティンソン イェシカ
マルティンソン イェシカ
アンデション マルティン
アンデション マルティン
リンドストレーム ヨーアン
リンドストレーム ヨーアン
フォーシュブローム リキャルド
フォーシュブローム リキャルド
ラーム フレードリク
ラーム フレードリク
ギンマン トビアス
ギンマン トビアス
ビクルンド ヤンヌ
ビクルンド ヤンヌ
Original Assignee
スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ
スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ, スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ filed Critical スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ
Publication of JP2019505594A publication Critical patent/JP2019505594A/ja
Publication of JP2019505594A5 publication Critical patent/JP2019505594A5/ja
Priority to JP2021199161A priority Critical patent/JP7389504B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6997462B2 publication Critical patent/JP6997462B2/ja
Priority to JP2023192216A priority patent/JP2024016225A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規な６−アリールまたは６−ヘテロアリール−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−オン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、および炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、およびウイルス感染症を含む疾患の治療にそのような化合物を用いる方法を提供する。（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、明細書の中で定義されている）。

Description

本発明は、式（Ｉ）の新規な６−アリールまたは６−ヘテロアリール−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−オン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、およびがんと糖尿病を含む疾患の治療にそのような化合物を用いる方法に関する。
背景技術
ホスファチジルイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のファミリーに属する酵素は、いくつかの重要な細胞イベントの調節因子である。このファミリーは３つのクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩからなり、クラスＩのグループは長年にわたって興味深い医薬標的であったが、クラスＩＩとＩＩＩのほうは、開発がより遅れている。
ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの液胞タンパク質選別３４（Ｖｐｓ３４、ＰＩ３ＫＣ３）は、その調節サブユニットｐ１５０（Ｖｐｓ１５）とヘテロ二量体を形成し、この二量体は、小胞輸送イベント（例えば、オートファジー、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、微飲作用）を調節するいくつかの複合体の一部をなす（Ａｍａｒａｖａｄｉ他、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１１年、第１７巻：６５４〜６６６ページ；Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ他、２０１３年、Ｔｒａｆｆｉｃ）。この酵素によってホスファチジルイノシトール（ＰＩ）がリン酸化されてホスファチジルイノシトール（３）−リン酸（ＰＩ３Ｐ）になる。ＰＸドメインとＦＹＶＥドメインにリガンドが結合すると、これらエフェクタタンパク質のリクルートと脱局在化が起こり、小胞体が形成され、伸長し、運動するに至る（Ｂａｃｋｅｒ他、Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２００８年、第４１０巻：１〜１７ページ）。
オートファジーは、プロテアーゼ含有リソソームと融合するオートファゴソームという二重膜小胞の中に細胞成分を閉じ込めることによってそれら細胞成分を分解の標的とする異化プロセスである。これは、細胞が、損傷を受けたオルガネラと間違って折り畳まれたタンパク質を処理することで細胞機能を維持することを意味している。この経路は、細胞の内容物を新たな建築ブロックの中へと再循環させる手段でもある（Ｂｏｙａ他、Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１３年、第１５巻；７１３〜７２０ページ）。オートファジーは、栄養失調、酸性血症、低酸素症といった高ストレス条件に対する細胞応答であるだけでなく、薬を用いた治療に対する細胞応答でもある。したがってオートファジーの抑制は、がん治療薬の効果を増大させ、薬剤抵抗性腫瘍を再び感受性にする１つの手段である（Ｎａｇｅｌｋｅｒｋｅ他、Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ ２０１４年、第３１巻；９９〜１０５ページ）。進行したたいていの腫瘍は、オートファジーフラックスが大きく上方調節されている（Ｌｅｏｎｅ他、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｍｅｔａｂ ２０１３年、第２４巻；２０９〜２１７ページ）。オートファジーフラックスを研究するための確立されている１つのマーカーは、オートファゴソームの表面にある脂質化されたＬＣ３タンパク質の形態のオートファジー斑点の検出である。Ｖｐｓ３４を抑制するとオートファジーが抑制され、それがＬＣ３の再分布による斑点となって測定される（Ｄｏｗｄｌｅ他、Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１４年、第１６巻；１０６９〜１０７９ページ）。
最近報告されているように、調節サブユニットｐ１５０を除去するとインスリン受容体の内部化が減少することで生体内のインスリン感受性が増大する（Ｎｅｍａｚａｎｙｙ、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ、２０１５年、第６巻：８２８３ページ）。キナーゼ阻害ヘテロ接合動物モデルから、耐糖能の増大とインスリン感受性の増大を伴うこの結果が確認される（ＷＯ２０１３０７６５０１）。
いくつかの疾患状態（がん、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、ウイルス感染症）が、Ｖｐｓ３４抑制の恩恵を受ける可能性がある（Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ他、Ｎａｔ Ｒｅｖ ２０１２年、第１１巻；７０９〜７３０ページに概説）。Ｖｐｓ３４抑制の恩恵を受けると考えられるがんの形態の非限定的な例に含まれるのは、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんである。したがってＶｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤が必要とされている。
Ｖｐｓ３４阻害剤を利用して疾患に影響を与えることが記載されている以前の公開文献には、ＷＯ２０１５１５０５５５；ＷＯ２０１５１５０５５７；ＷＯ２０１５１０８８６１；ＷＯ２０１５１０８８８１；ＷＯ２０１２０８５８１５；ＷＯ２０１２０８５２４４；ＷＯ２０１３１９０５１０；Ｆａｒｋａｓ、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２０１１年 第２８６巻（４５） ３８９０４〜３８９１２ページが含まれる。
発明の詳細な説明
本発明の１つの目的は、Ｖｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤を提供することである。本発明の別の目的は、がんの治療とそれ以外の疾患（例えば糖尿病）の治療に使用できるＶｐｓ３４の新規かつ強力な阻害剤を提供することである。
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）；
Figure 2019505594
 （式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、単環式または二環式であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つ以上で任意に置換され；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ3アルキルから独立して選択され；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、ヒドロキシ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ9はＣ1−Ｃ3ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ3アルキルである；）
およびその薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体が提供される。
本態様の一実施形態において、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである。
本態様の一実施形態において、Ｒ2は、水素およびメチルから選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ3は、水素である。
本態様の一実施形態において、Ｒ4は、メチルである。
本態様の一実施形態において、Ｒ2は、水素である。
本態様の一実施形態において、Ｒ1が、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、４−アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルから選択され、各々がＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つ以上により任意に置換される。
本態様の一実施形態において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、塩素、フッ素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、フェニル、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ヒドロキシ、イミダゾリルおよびピラゾリルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、４−アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルから選択され、各々がＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つ以上により任意に置換され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、フェニル、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ヒドロキシ、イミダゾリルおよびピラゾリルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、およびピラゾリルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択され、各々がＲ5および／またはＲ6により任意に置換され、Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、およびピラゾリルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は以下
Figure 2019505594
 より選択され、
ここで、Ｒ5およびＲ6は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、フェニル、ピラゾリル、および−ＮＨＳＯ2ＣＨ3より独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、単環式アリールまたはヘテロアリールである。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニルおよびピリジルから選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルから、例えば、塩素またはトリフルオロメチルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニルおよびピリジルから選択され、各々が任意にＲ5および／またはＲ6により置換され、Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、以下
Figure 2019505594
 より選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、以下
Figure 2019505594
 より選択され、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ5およびＲ6が、塩素、フッ素、トリフルオロメチルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1が、以下
Figure 2019505594
 より選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1が、以下
Figure 2019505594
 より選択され、
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ5は、塩素、およびトリフルオロメチルから選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1が、以下
Figure 2019505594
 より選択され、
Ｒ2は、水素であり、
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1が、以下
Figure 2019505594
 より選択され、
Ｒ2は、水素またはメチルであり；
Ｒ3は、水素であり、
Ｒ4は、メチルであり；
Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、ピラゾリルおよび−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から選択される、化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその立体異性体を提供する。
本態様の一実施形態において、上記の化合物は、以下；
６−（２−クロロフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４−モルホリノ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３−フリル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［２−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−メチル−５−キノリル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
及びそれらの薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体より選択される。
本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）；
Figure 2019505594
 （式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、単環式または二環式であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つ以上で任意に置換され；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ3アルキルから独立して選択され；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選択される；）
およびその薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体が提供される。
本態様の一実施形態において、Ｒ4はＣ1−Ｃ3アルキルである。
本態様の一実施形態において、Ｒ2は水素およびメチルから選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ3は水素である。
本態様の一実施形態において、Ｒ4はメチルである。
本態様の一実施形態において、Ｒ2は水素である。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、４−アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルから選択され、各々がＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つ以上により任意に置換され、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、イミダゾリルおよびピラゾリルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、単環式アリールまたはヘテロアリールである。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルから選択され、各々がＲ5およびＲ6の１つ以上により任意に置換され、Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、およびフェニルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、フェニル、または３−ピリジルから選択され、各々がＲ5および／またはＲ6により置換される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、以下
Figure 2019505594
 より選択され、
Ｒ5およびＲ6は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、およびフェニルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルから独立して選択される。
本態様の一実施形態において、Ｒ1は、以下
Figure 2019505594
 より選択され、
Ｒ2は、水素またはメチルであり、
Ｒ3は、水素であり、
Ｒ4は、水素またはメチルであり
Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびフェニルから独立して選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩および立体異性体である。
本態様の一実施形態において、上記の化合物は、以下；
６−（２−クロロフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４−モルホリノ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（２−クロロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
６−（３−フリル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；および
その薬学的に許容される塩より選択される。
本発明の一態様において、疾患の治療または予防に用いるため本発明の化合物が提供される。
本発明の一態様において、がんの治療に用いるため本発明の化合物が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。
本発明の一態様において、糖尿病の治療に用いるため本発明の化合物が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、およびウイルス感染症から選択される疾患の治療に用いるため、本発明の化合物が提供される。
本発明の一態様において、がんを治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。
本発明の一態様において、糖尿病を治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、糖尿病、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療するための薬の調製における本発明の化合物の使用が提供される。
本発明の一態様において、がんを治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。典型的には、がんは、乳がん（例えばトリプルネガティブ乳がん）、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される。
本発明の一態様において、がんの治療に用いるため、本発明の化合物が提供される。そのがんの治療には、放射線療法がさらに含まれる。
本発明の一態様において、がんを治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを、放射線療法と組み合わせて含む方法が提供される。
本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせたがんの治療においても用いることができる。一般に、細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤を本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用すると、
（１）いずれかの薬の単独投与と比較して、腫瘍の増殖を減らす効果が改善される、またはむしろ腫瘍が消失する、および／または
（２）投与される化学療法剤の量がより少なくなる、および／または
（３）単剤化学療法や、他のいくつかの併用療法で見られるよりも薬による有害な合併症がより少ない、耐性の改善された化学療法を提供する、および／または
（４）哺乳動物、特にヒトで、より広範なさまざまなタイプのがんが治療される、および／または
（５）治療した患者でより大きな奏効率が得られる、および／または
（６）治療した患者で、標準的な化学療法と比べて生存期間がより長くなる、および／または
（７）腫瘍が進行するのにより長い時間がかかる、および／または
（８）抗がん剤の他の組み合わせで生じる既知の拮抗効果と比べて、単独で使用する薬剤と少なくとも同等な優れた効果と耐性の結果が得られる。
本発明の一態様において、糖尿病を治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。典型的には、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明の一態様において、炎症性疾患、神経変性疾患、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療する方法として、本発明の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明の一態様において、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤および／または基剤および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の一態様において、本発明の化合物の治療に有効な量を含むとともに、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来の抗がん剤、抗生剤、酵素、白金錯体、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモン拮抗剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生体応答調節剤から選択される別の抗がん剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語は、炭素原子が１〜６個の直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例に含まれるのは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、４−メチル−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチル−ブチル基である。分岐していないＣ1−Ｃ6アルキル基の典型例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基である。分岐したアルキル基の中では、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、４−メチル−ブチル基、２−エチル−ブチル基を挙げることができる。
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3アルキル」という用語は、炭素原子が１〜３個の直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ3アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が含まれる。
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という用語は、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」が上に記載したように用いられているＯ−アルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の非限定的な例に含まれるのは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、３−メチル−ブトキシ基である。
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル」という用語は、炭素原子が１〜６個であり、１個〜すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基の例に含まれるのは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル基、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエチル基、１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロピル基またはイソプロピル基、１〜９個のハロゲン原子で置換されたｎ−ブチル基またはイソブチル基、１〜９個のハロゲン原子で置換されたｓ−ブチル基またはｔ−ブチル基である。
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル」という用語は、炭素原子が１〜３個であり、１個〜すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル基の例に含まれるのは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメチル、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエチル、１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ」という用語は、炭素原子が１〜３個であり、１個〜すべての水素が異なるハロゲンまたは同じハロゲンで置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和アルコキシ基を意味する。Ｃ1−Ｃ3ハロアルコキシ基の例に含まれるのは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたメトキシ、１〜５個のハロゲン原子で置換されたエトキシ、１〜７個のハロゲン原子で置換されたｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
本明細書では、「Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル」という用語は、炭素原子が１〜３個であり、１個〜すべての水素がフッ素原子で置換されている直鎖と分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル基の例に含まれるのは、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチル、１〜７個のフッ素原子で置換されたｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを意味する。
本明細書では、「アリール」という用語は、単環または二環の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例には、フェニルとナフチルが含まれる。ナフチル基は、１位または２位を通じて結合させることができる。二環アリールでは、環の一方を部分的に飽和させることができる。そのような基の例には、インダニルとテトラヒドロフランが含まれる。
本明細書では、「単環アリール」という用語は、単環芳香族炭素環基を意味する。単環アリール基の例にはフェニルが含まれる。
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環または二環の芳香族基で、１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素、イオウから独立に選択される１個以上のへテロ原子で置換されているものを意味する。二環ヘテロアリールでは、環の一方を部分的に飽和させることができる。そのような基の例には、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン、および１，３−ベンゾジオキソリルが含まれる。
本明細書では、「単環ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の単環芳香族基で、１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素、イオウから独立に選択される１個以上のへテロ原子で置換されているものを意味する。
単環ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルである。
二環ヘテロアリール基の非限定的な例に含まれるのは、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、およびイソキノリニルである。
式（Ｉ）の化合物の中に存在する置換基に応じ、化合物は、本発明の範囲に入るさまざまな塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物の塩のうちで医薬において用いるのに適したものは、その中に含まれる対イオンが薬学的に許容可能なものである塩である。
本発明による適切な塩には、有機または無機の酸または塩基との間に形成される塩が含まれる。特に、酸との間に形成される本発明の適切な塩に含まれるのは、無機酸との間に形成される塩、または強い有機カルボン酸（例えば置換されていないか、例えばハロゲンで置換された炭素原子が１〜４個のアルカンカルボン酸（例えば飽和ジカルボン酸または不飽和ジカルボン酸（例えばヒドロキシカルボン酸（例えばアミノ酸））））との間に形成される塩、または有機スルホン酸（例えば置換されていないか、例えばハロゲンで置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸）との間に形成される塩である。薬学的に許容可能な酸添加塩に含まれるのは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、およびアルギニンから形成された塩である。
薬学的に許容可能な塩基性塩に含まれるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばカリウム塩、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、トリ低級アルキルアミン（例えばエチル、ｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、ジメチルプロピルアミン）、モノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、トリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン））である。対応する内部塩もさらに形成することができる。
本発明の化合物は、そのままで、または医薬組成物の形態で、予防および／または治療に用いることができる。活性成分は単独で投与できるが、医薬組成物の中に存在することも可能である。したがって本発明により、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤および／または賦形剤および／または基剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、下記のような医薬組成物の形態を取ることができる。
経口投与のための組成物の例に含まれるのは、例えば増量するための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、本分野で知られている甘味剤または香味剤を含んでいる可能性のある懸濁液と；例えば微結晶セルロース、および／またはリン酸二カルシウム、および／またはデンプン、および／またはステアリン酸マグネシウム、および／または硫酸カルシウム、および／またはソルビトール、および／またはグルコース、および／またはラクトース、および／または本分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤を含んでいる可能性のある即時放出錠剤である。適切な結合剤に含まれるのは、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムと合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などである。崩壊剤の非限定的な例に含まれるのは、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどである。式（Ｉ）の化合物は、口腔を通じて、および／または舌下投与によって、および／または口内投与によって送達することもできる。湿製錠剤、圧縮錠剤、凍結乾燥錠剤が、使用できる形態の例である。組成物の例に含まれるのは、本発明の化合物と、素早く溶ける希釈剤（例えばマンニトール、および／またはラクトース、および／またはスクロース、および／またはシクロデキストリン）からなる組成物である。そのような組成物には、分子量の大きな賦形剤（例えばセルロース（アビセル）やポリエチレングリコール（ＰＥＧ））も含めることができる。そのような組成物は、粘膜に付着しやすくするための賦形剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えばＧａｎｔｒｅｚ）、放出を制御する物質（例えばポリアクリル酸コポリマー（例えばＣａｒｂｉｐｏｌ ９３４）））も含むことができる。製造と使用を容易にするため、潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤、安定剤も添加することができる。これらの剤形で用いられる潤滑剤に含まれるのは、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。液体形態で経口投与するため、経口薬の諸成分を、非毒性で薬学的に許容可能な任意の経口用不活性基剤（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。
経口投与に適した本発明の組成物は、所定量の活性成分を各々が含有する離散したユニット（例えばカプセル、カシェ、ピル、錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の中の溶液または懸濁液（例えばエリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ）として；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、ペーストとして提供することもできる。
錠剤は、場合によっては１種類以上の補助成分とともに圧縮または鋳造して製造することができる。圧縮錠剤は、自由に流動する形態の活性成分（例えば粉末または顆粒）を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤、分散剤と混合し、適切な機械の中で圧縮することによって調製できる。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤を用いて湿潤にした粉末化合物の混合物を適切な機械の中で鋳造することによって調製できる。錠剤は、場合によっては被覆するか刻みを付け、中に含まれる活性成分が遅延放出または制御放出されるようにすることができる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を用いることによって、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントや浸透ポンプなどの装置を用いることによって実現できる。本発明の化合物は、リポソームで投与することもできる。
典型的な単位用量組成物は、活性成分を上記の有効な用量で含有するもの、または活性成分の有効な用量の適切な一部を含有するものである。
本発明の組成物は、上に特に言及した諸成分に加え、問題にしているタイプの組成物で常用されている他の薬剤を含んでいてもよいこと、例えば経口投与に適した組成物は、香味剤を含んでいてもよいことを理解すべきである。
組成物は、単位剤形で提供することができ、薬剤学の分野で周知の任意の方法で調製することができる。方法には、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する基剤と組み合わせる工程を含むことができる。組成物は、活性成分を、液体基剤と微粉化固体基剤の一方または両方と一様かつ密に組み合わせることによって調製することができ、その後、必要な場合にはその製品を成形して望む組成物にする。
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態（例えば小さな単層膜小胞、大きな単層膜小胞、多層膜小胞）で投与することもできる。リポソームは、多彩なリン脂質（例えば、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジルコリン（レシチン））から形成することができる。
非経口投与のための組成物に含まれるのは、抗酸化剤と、緩衝液と、静菌剤と、組成物を想定するレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいる可能性のある水性または非水性の無菌注射溶液と；懸濁剤と増粘剤を含んでいる可能性のある水性または非水性の無菌懸濁液である。組成物は、１回投与用または多回投与用の容器（例えば封をしたアンプルやバイアル）に入れて提供することができ、使用の直前に無菌液体基剤（例えば生理食塩水や注射用の水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保管することができる。即席の注射用溶液と注射用懸濁液は、上記のタイプの無菌の粉末、顆粒、錠剤から調製することができる。非経口投与のための組成物の例に含まれるのは、例えば非毒性で非経口投与可能な適切な希釈剤または溶媒（例えばポリエチレングリコール、エタノール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、他の適切な分散剤、湿潤剤、懸濁剤（例えば合成モノグリセリド、合成ジグリセリド、脂肪酸（例えばオレイン酸やクレモフォール）））を含むことのできる注射可能な溶液または懸濁液である。
鼻腔投与、エアロゾル投与、吸入投与のための組成物の例に含まれるのは生理食塩水中の溶液であり、その溶液は、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、および／または生物学的利用能を大きくするための吸収促進剤、および／または本分野で知られている可溶剤または分散剤を含有することができる。
直腸投与のための組成物は、通常の基剤（例えばカカオバター、合成グリセリドエステル、ポリエチレングリコール）との座薬として提供することができる。そのような基剤は、典型的には、通常の温度では固体だが、直腸内で液化および／または溶解して薬を放出する。
口内（例えば口腔または舌下）に局所投与するための組成物に含まれるのは、香りを付けたベース（例えばスクロース、アラビアゴム、トラガカントゴム）の中に活性成分を含むロゼンジと、ベース（ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムなど）の中に活性成分を含むトローチである。局所投与のための組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）などの局所基剤を含んでいる。
式（Ｉ）の化合物は、単独の薬学的に投与すること、または組み合わせても容認できない有害な効果が起こらないような１種類以上の追加治療薬との組み合わせで投与することができる。この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と１種類以上の追加治療薬を含有する１回投与の医薬組成物として投与する場合と、式（Ｉ）の化合物と各々の追加治療薬を個別投与の医薬組成物として投与する場合がある。例えば式（Ｉ）の化合物と１つの追加治療薬を患者に単一の経口組成物（例えばカプセルまたは錠剤）にして投与すること、または各々の薬剤を別々の用量の組成物にして投与することができる。
別々の用量の組成物を用いる場合には、式（Ｉ）の化合物と１種類以上の追加治療薬を実質的に同じ時期に（例えば同時に）、または別々に時間をずらして（例えば順次）投与することができる。
治療効果を実現するのに必要な活性成分の量は、もちろん、具体的な化合物、投与経路、治療中の対象（病型、人種、年齢、体重、性別、病状）、対象の腎臓と肝臓の機能、治療する具体的な異常または疾患とその重篤度によって異なるであろう。熟練した内科医、獣医師、臨床医は、疾患の進行を予防する、または相殺する、または停止させるのに必要な薬の有効量を容易に決定して処方することができる。
本発明の経口用量は、示された効果を得るのに使用するとき、成人で１日に体重１ ｋｇ当たり約０．０１ ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ ｍｇ／ｋｇ／日になるであろうが、１日に体重１ ｋｇ当たり約０．０１ ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、０．１〜５．０ ｍｇ／ｋｇ／日が最も好ましい。経口投与するため、組成物は、錠剤の形態、または離散したユニットで提供される他の剤形で提供することができ、その中には、症状を調節するため治療する患者に投与する０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、５００ミリグラムの活性成分が含まれている。薬は、典型的には、活性成分を約０．０１ ｍｇ〜約５００ ｍｇ、好ましくは約１ ｍｇ〜約１００ ｍｇ含有している。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速注入している間、約０．１ ｍｇ／ｋｇ／分〜約１０ ｍｇ／ｋｇ／分の範囲になろう。本発明の化合物は、１日分の用量を一度に投与すること、または１日分の全用量を１日に２回、または３回、または４回に分けて投与することができる。さらに、本発明の化合物は、鼻腔内ビヒクルの局所的使用を通じて鼻腔内剤形で投与すること、または当業者に周知の経皮パッチの形態で経皮経路を通じて投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、もちろん投与計画の全期間を通じ、間欠的ではなく連続的に用量を投与することになろう。
以下に、本発明の非限定的な多数の実施例を示す。
以下の表は、この項で用いる略号のリストである。
Figure 2019505594
化合物の調製
下に示すスキーム１と２は、本発明による式（Ｉ）の化合物の一般的な合成経路を示しているが、合成経路がそれに限定されることは想定していない。本発明の化合物は、遊離塩基として、またはその薬学的に許容可能な塩として調製することができる。このような方法に関する以下の説明全体を通じ、必要な場合には、有機合成の当業者であれば容易に理解されるやり方で適切な保護基をさまざまな反応物や中間体に付加し、その後除去することを理解されたい。そのような保護基を利用する定型的な方法と、適切な保護基の例は、例えばＴ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚによる『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』、第４版、Ｗｉｌｅｙ− Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、ニューヨーク、２００６年に記載されている。反応混合物を加熱するのにマイクロ波を代わりに使用できることを理解されたい。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、特に断わらない限り、式（Ｉ）の中で定義した通りである。
（ｉ）対応する式（ＩＩＩ）の化合物の形成
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば式（ＩＩ）の化合物（式中、ＬＧは、離脱基（ハロゲン（例えば塩素、臭素、ヨウ素）など）、またはアルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロアルキルスルホン酸塩（トリフルオロ酢酸塩）のいずれかを表わす）から出発し、式（ＩＩ）化合物を、例えばＡ． ｄｅ ＭｅｉｊｅｒｅとＦ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈによる『Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ』完全改訂拡大第２版、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ社、２００４年に記載されている遷移金属触媒の条件下にて、Ｔ−Ｒ1（式中、Ｒ1は上記に定義されるとおりであり、Ｔはボロン酸、ボロン酸エステルまたはカリウムトリフルオロボレートまたはスズ化合物を表す）と反応させて得ることができる（スキーム１）。式Ｔ−Ｒ1（ここで、ＬＧは例えば、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンの脱離基を表す）の化合物は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔ Ａ ａｎｄ Ｂ、ｂｙＦ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ． Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、第５版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年に記載されているような既知の方法により、対応するＬＧ−Ｒ1から生成されることができる。
Figure 2019505594
反応は、式（ＩＩ）の化合物を、式Ｔ−Ｒ1で表される適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステルまたはスズ化合物とカップリングさせることによって行うことができる。この反応は、適切な金属触媒（例えばパラジウム触媒であるジ−ｔ−ブチルホスフィノフェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））を用いて実施することができる。カップリング反応において、場合によっては適切なリガンド（例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを使用する。さらに、反応において、適切な塩基（例えば、フッ化セシウム、トリエチルアミンなどのアルキルアミン、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物またはリン酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム）を用いることができる。この反応は、適切な溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物）中で、＋２０℃〜＋１６０℃の範囲の温度にて実施することができる。鏡像異性体として純粋な化合物（ＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩ）をこの反応で用いる場合には、鏡像異性体として純粋な化合物（ＩＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩＩ）が得られる。
（ｉｉ）対応する式（Ｉ）の化合物の形成
Figure 2019505594
式（Ｉ）の化合物は、例えば式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ10として、Ｆ、ＯＣＨ3、ＯＣ（ＣＨ3）3、ＯＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”のいずれかが可能である（Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”は、独立に、アリール（例えばフェニル）またはアルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）である））から出発して得ることができる（スキーム２）。Ｒ10がＦである場合には、（Ｉ）への変換は、例えばＨＣｌ水溶液を用いた酸加水分解によって実現できる。Ｒ10がＯＣＨ3である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばクロロホルム）の中で例えばＴＭＳＩと反応させることによって、または適切な溶媒（例えば酢酸）の中でＨＢｒと反応させることによって、または適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の中でＢＢｒ3と反応させることによって実現できる。Ｒ10がＯＣ（ＣＨ3）3である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の中で例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによって実現できる。Ｒ10がＯＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”である場合には、（Ｉ）への変換は、適切な溶媒（例えばメタノール）の中の例えばＨＣｌによって、またはテトラヒドロフランの中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いることによって実現できる。この反応で鏡像異性体に関して純粋な化合物（ＩＩＩ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（ＩＩＩ）を用いる場合には、鏡像異性体に関して純粋な化合物（Ｉ）、または鏡像異性体が豊富な化合物（Ｉ）が得られる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物とＴ−Ｒ1は、市場で入手できる化合物であるか、本分野で知られている標準的な方法によって調製される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物は、本分野で知られている標準的な方法（例えばキラル固定相上のクロマトグラフィ）によって鏡像異性体に分離することができる。
一般的な方法
使用したすべての溶媒が分析グレードであり、反応では市販の無水溶媒を規定通りに使用した。出発材料は市場から入手するか、文献の方法に従って調製した。室温は、＋２０〜２５℃を意味する。溶媒混合組成物は、体積％または体積比で与える。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波キャビティの中で２．４５ ＧＨｚを連続照射するマイクロ波加熱を実施した。反応混合物の加熱にマイクロ波を使用できることを理解されたい。
順相クロマトグラフィを、指示された溶媒系を用い、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）上で手動で実施するか、ＳｉｌｉａＳｅｐ（商標）順相フラッシュカラムを用いるＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを使用して自動的に実施した。
適切な配置のプローブを備えた４００ＭＨｚ（またはそれよりも大きな磁場）ＮＭＲ分光器でＮＭＲスペクトルを記録した。特に断わらない限り、スペクトルは室温で記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＣＤ3ＯＤいずれかの中で取得した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの上下の磁場をｐｐｍ単位で与える。参照シグナルとして、ＤＭＳＯ−ｄ5δ２．５の残留溶媒シグナル、またはＣＨＣｌ3δ７．２６の残留溶媒シグナルを用いた。共鳴の多重度は、一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、幅広をｂｒで表わす。
高圧（高速）液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を逆相カラム上で実施した。例えば移動相Ａ（０．１％ＮＨ３水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）と移動相Ｂ（アセトニトリルまたはメタノール）を用いた直線勾配を適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）を利用した質量分析（ＭＳ）を正イオンモードで実施した。
分取クロマトグラフィを、ソフトウエアとしてＴｒｉｌｕｔｉｏｎ ｌｃ を備えたＧｉｌｓｏｎ−ＰＲＥＰ ＧＸ２７１またはＧＸ２８１を用いて逆相カラム上で実施した。例えば移動相Ａ（０．１％ＮＨ3水溶液、または０．１％酢酸水溶液、または０．１％ギ酸水溶液）と移動Ｂ（アセトニトリルまたはメタノール）を用いた直線勾配を適用した。
鏡像異性体を分離するための分取キラルクロマトグラフィを、キラル固定相上の超臨界流体クロマトグラフィを利用してＴｈａｒ ＳＦＣ上で実施した。例えば移動相Ａ（二酸化炭素）とＢ（アセトニトリル、またはメタノール、または２−プロパノール、またはこれらの任意の混合物）を用いた直線勾配を適用した。添加剤（例えばジエチルアミン、またはイソプロピルアミン、またはアンモニア、またはギ酸、またはＴＦＡ）を用いることができる。
化合物にはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．１ ＳＰ１を用いて命名された。
中間体製造例１
６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 窒素雰囲気下、−７８℃で２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、１．９２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−オキソブタン酸エチル（６．３３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を冷却して−７８℃に戻し、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３１．２５ｍｌ）を２０分かけてゆっくり加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、２−クロロベンゾニトリル（６．８８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、反応混合物を解凍冷却浴上で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）をゆっくり加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで再び０℃に冷却した。濃硫酸をゆっくり添加することにより混合物を中和した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥し、生成物を固体として得た（１１．０８ｇ、８７％）。ＭＳ ＥＳ ＋ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体製造例２
２，４−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン
Figure 2019505594
 ＰＯＣｌ3（４０ｍｌ）中に６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（５．５ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を一晩還流した。室温に冷却し、混合物を氷（６００ｍｌ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過、濃縮し、生成物を固体として得た（７ｇ、８３％）。 ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体製造例３
４−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 トルエン（７５ｍｌ）中に２，４−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン（５．７ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（６．１９ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ）を溶解させ、１００℃、２時間、撹拌した。ｒｔに冷却し、水（４０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を濃塩酸で僅かに酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍｌ、６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に取った。３０％ＮＨ4ＯＨ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水、ＥｔＯＨ、ペンタンで洗浄し、乾燥して、生成物を固体として得た（４．１３ｇ、７８％）。 ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１
６−（２−クロロフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
モルホリン（１ｍｌ、１１．５６ｍｍｏｌ）中に４−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解させ、得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。室温に冷却し、水（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を２−プロパノール（２ｍｌ）に溶解し、ヘプタン（８ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、沈殿物を濾別して捨てた。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（２ｍｌ）に取り、ヘプタン（８ｍｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾別し、乾燥して、生成物を固体として得た（４８ｍｇ、４９％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例２
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４−モルホリノ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 室温でＭｅＣＮ（２ｍｌ）中に６−（２−クロロフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７１．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解させ、ヨードメタン（０．０３ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらにヨードメタン（０．１ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を固体として得た（４６ｍｇ、４４％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｔ，４Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例３
６−（２−クロロフェニル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 ４−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を混合し、マイクロ波反応器中、１６０℃で、３０分加熱した。再度１８０℃で１時間加熱した。再度２００℃で１時間加熱した。室温に冷却し、混合物をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を固体として得た（４４ｍｇ、５３％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例４
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中に６−（２−クロロフェニル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を取った。ヨードメタン（０．０２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＡｃ（０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびヨードメタン（０．０５ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（４６ｍｇ、５９％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｔ，１Ｈ），５．５８−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体製造例４
４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
Figure 2019505594
 ２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（１．５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、３−メチルモルホリン（０．６１ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１４３．６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６１．４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および粉砕直後のＫ3ＰＯ4（３．４９ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムで精製し、生成物を固体として得た（８００ｍｇ、５９％）。 ＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体製造例５
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
Figure 2019505594
 ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２．５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブを、無水トルエン（４０ｍｌ）に溶解させ、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムで精製し、生成物を油状物として得た（２．２ｇ、８７％）。 ＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ ２８５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例５
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸（０．０８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ａｍｐｈｏｓ）（３．５８ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２０９．６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ‐ＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で４０分間加熱した。さらにＰｄＣｌ２（ａｍｐｈｏｓ）（３．５８ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）および（４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸（０．０３ｇ）を加え、混合物を１４０℃で６０分間加熱した。室温に冷却し、ブライン（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３４５．９３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、２８％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔｄ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例６
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．０８ｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ａｍｐｈｏｓ）（３．５８ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２０９．６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で４０分間加熱した。さらにＰｄＣｌ2（ａｍｐｈｏｓ）（３．５８ｍｇ、５．０６μｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（０．０３ｇ）を加え、混合物を１４０℃で６０分間加熱した。室温に冷却し、ブライン（５ｍｌ）、水（４ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（３４５．９３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を固体として得た（６０ｍｇ、４２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｄ，１Ｈ），３．９１（ｂｒｄ，１Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例７
４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル −モルホリン（０．０９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２−フェニルフェニル）ボロン酸（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３１．０３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ａｍｐｈｏｓ）（２．２４ｍｇ、３．１６μｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解させた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で６０分間加熱した。室温に冷却し、有機層を濾過し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１２ｍｇ、１４％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｂｒｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，１Ｈ），３．１４（ｂｒｄ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，１Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体製造例６
（３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
Figure 2019505594
 ３−メチルモルホリンの代わりに（Ｒ）−３−メチルモルホリンを用いて、中間体実施例４に記載の方法に従って標題化合物を製造し、生成物を固体として得た（９００ｍｇ、６６％）。 ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体製造例７
（３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン
Figure 2019505594
 （３Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（７００ｍｇ）を出発原料として、中間体実施例５に記載の方法に従って表題化合物を調製し、生成物を油状物として得た（５１０ｍｇ、６３％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．２９（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体製造例８
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
Figure 2019505594
 １，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ボロン酸（７３５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ Ｋ3ＰＯ4水溶液（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を窒素で１５分間脱気した。クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１時間加熱した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（１５０ｍｇ、１１％）を得た。 ＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８
６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 （３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてｐＨを７より上に調整し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルで精製して、生成物を固体として得た（６０ｍｇ、４７％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），３．３３−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例９
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 （３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（７１３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７２９ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ａｍｐｈｏｓ）（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（３：１，４ｍＬ）中の混合物を窒素で１５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃で４時間加熱した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨを使用）で精製して粗生成物（７０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＴＬＣによりさらに精製して、生成物を固体として得た（３５ｍｇ、７％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｓ，３Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｄ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｒｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１０
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 （３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（５０１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ａｍｐｈｏｓ）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、２−ＭｅＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（３：１，３ｍＬ）中の混合物を窒素で１５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で４時間加熱した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。ＴＦＡ（０．０６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中の粗生成物の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いてｐＨを７より上に調整し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルにより精製して、生成物を固体として得た（５ｍｇ、２％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒｄ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｄ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｔ，１Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｂｒｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３４０［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１１
６−（２−クロロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 （２−クロロフェニル）ボロン酸（７６９ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、０．５Ｍ Ｋ3ＰＯ4水溶液（５ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の混合物をアルゴンで１５分間脱気した。（３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波反応器中、１００℃、１時間加熱した。室温に冷却し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨを使用）で精製して粗生成物（８５ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＴＬＣによりさらに精製して、生成物を固体として得た（４５ｍｇ、４％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１２
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 ｏ−トリルボロン酸に代えて［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を用い、実施例９に記載の方法に従って標題化合物を製造し、生成物を固体として得た（５０ｍｇ、８％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｄｄ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｔｄ，１Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１３
６−（３−フリル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 ｏ−トリルボロン酸に代えて、３−フリルボロン酸を用いて、実施例９に記載の方法にしたがって表題化合物を製造し、生成物を固体として得た（４０ｍｇ、１４％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｄ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔｄ，１Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１４
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 ｏ−トリルボロン酸に代えて、（４−メチル−３−チエニル）ボロン酸を用いて、実施例９に記載の方法にしたがって表題化合物を製造し、生成物を固体として得た（５０ｍｇ、１０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒｄｄ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔｄ，１Ｈ），３．３４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）． ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体製造例９
Ｎ−［２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］フェニル］メタンスルホンアミド
Figure 2019505594
 （３Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−モルホリン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、［２−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸（３００ ｍｇ， １．２６ ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン及び水（１：１、１０ｍｌ）中の溶液を、窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ＤＣＭ付加物（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で１．５時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃにより溶離するシリカゲルカラムで精製して、生成物（２００ｍｇ、４３％）を得た。 ＬＣＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１５
Ｎ−［２−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド
Figure 2019505594
 Ｎ−［２−［６−［ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−２−ピリジル］フェニル］メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3を用いてｐＨを８に調整した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１４０ｍｇ、５３％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．９５−１０．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３７（ｂｓ，２Ｈ），６．００−５．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．４２−５．３９（ｂｓ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｄｄ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｄ，３Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体製造例１０
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（６−メチル−５−キノリル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
Figure 2019505594
 ［２−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸に代えて（６−メチル−５−キノリル）ボロン酸を用いて実施例１５に記載の方法に従って標題化合物を製造し、生成物（１８０ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１６
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−メチル−５−キノリル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 出発原料として（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（６−メチル−５−キノリル）−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（１８０ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６に記載された方法に従って標題化合物を製造し、生成物を固体として得た（８５ｍｇ、５９％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｂｓ，１Ｈ）５．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８６（ｄ，２Ｈ），３．６４−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ）３．０１−３．１７（ｔ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］+．
中間体製造例１１
５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2019505594
 ５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ＤＣＭ付加物（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２５−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムで精製し、生成物（１５０ｍｇ、５０％）を得た。 ＬＣＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体製造例１２
（３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン
Figure 2019505594
 ［２−（メタンスルホンアミド）フェニル］ボロン酸に代えて、５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１５に記載の方法により標題化合物を調製し、生成物を得た（１２０ｍｇ、１７％）。 ＬＣＭＳ ＥＳ ＋ ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７
４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2019505594
 （３Ｒ）−４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−４−ピリジル］−３−メチル−モルホリン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を出発原料として、実施例１６に記載の方法にしたがい、標題化合物を製造し、生成物を固体として得た（１２５ｍｇ、７０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．９５（ｂｓ，１Ｈ），１０．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．８８−７．７７（ｄｄ，５Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３７ ［Ｍ＋Ｈ］+．
実施例１８
Ｖｐｓ３４生化学アッセイ
最終アッセイ濃度の１００倍のＤＭＳＯの中で本発明の化合物の希釈系列を調製した（ｎ１＝ｎ０／３で１０点）。アッセイ緩衝液（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、緩衝液Ｑ、ＰＶ５１２５を５回希釈し、２ｍＭ ＤＴＴと２ｍＭ ＭｎＣｌ２を補足）の中で化合物をさらに希釈し、アッセイ濃度の４倍にした。希釈した化合物２．５μｌを３８４ウエルのアッセイプレートに添加した後、１６．５ｎＭのＶｐｓ３４酵素（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５１２６）を２．５μｌ添加した。酵素と化合物をｒｔで１５分間プレインキュベーションした。その後、アッセイ緩衝液の中に２０μＭのＡＴＰ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ３２２７）と２００μＭのＰＩ：ＰＳ基質（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５１２２）を含有する基質ミックス５μｌを、化合物と酵素が含まれたウエルに添加した。何回かピペットを操作することによって混合した。反応物を室温で１時間インキュベートした。その後、Ａｄａｐｔａ Ｅｕ抗ＡＤＰ抗体（２．３ ｎＭ）と、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７ ＡＤＰトレーサ（９ ｎＭ）と、ＥＤＴＡ（３０ ｍＭ）をＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液の中に含有する停止−検出ミックスをＡｄａｐｔａキナーゼアッセイキットの指示（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ＰＶ５０９９）に記載されているようにして調製して５μｌ添加し、反応を停止させた。何回かピペットを操作することによって混合した。その後アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートし、Ａｒｔｅｍｉｓマイクロプレートリーダーで読み取った。ＤＭＳＯで処理した対照サンプルと比較した化合物の抑制率を計算した。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓソフトウエアを用いることにより、化合物の濃度と抑制率のグラフに適合させＩＣ50値を得た。
実施例の化合物はＶｐｓ３４を効果的に抑制した。アッセイの結果を表１に示す（中央値ＩＣ50μＭ Ａｄａｐｔａ）。
Figure 2019505594
実施例１９
高含量スクリーニングオートファジーアッセイ
ＬＣ３タグを付けた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）（ＧＦＰ−ＬＣ３）を安定に発現するヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳ）を用い、オートファジーに対する本発明の化合物の抑制効果を調べた。その目的で、５ｎＭのＢａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ Ａ１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）の存在下で５００ｎＭのｍＴＯＲ阻害剤ＫＵ−００６３７９４を用いてオートファジーを活性化させた。簡単に述べると、底が透明な９６ウエルプレートに入れたＤＭＥＭ−Ｈｉｇｈ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ培地（Ｈｉ−Ｃｌｏｎｅ社 カタログ番号ＳＨ３０２８５．０１）の中に細胞を播種して一晩放置した。実験を開始するとき、培地を除去し、ｍＴＯＲ阻害剤と、Ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ Ａ１と、ビヒクルまたは指定の試験化合物を含有する新鮮な培地で置き換えた。６時間後、培地を取り出し、細胞を氷で冷やしたリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、４％パラホルムアルデヒドを用いて室温で２０分間固定した。次に、細胞を氷で冷やしたＰＢＳで２回洗浄した後、核染色のため、１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２を含むＰＢＳを添加した。細胞を４℃で一晩インキュベートした後、ＰＢＳで１回洗浄し、過剰な染料を除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウエルに添加した。ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ自動化顕微鏡（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．社）を用い、ウエル１つにつき画像６枚の割合で画像を２０倍の倍率にて取得し、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウエアを用いて分析し、ＬＣ３−ＧＦＰ輝点を同定した。細胞１個当たりの輝点の面積を用いて応答曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ソフトウエアの中の非線形フィッティング分析を利用してＩＣ５０値を計算した。
調べた実施例の化合物は、ＨＯＳ細胞におけるオートファジーを効果的に抑制した。アッセイの結果を表２に示す（中央値ＩＣ50μＭ 細胞アッセイ）。
Figure 2019505594

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）；
    Figure 2019505594
     （式中、
    Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、単環式または二環式であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つ以上で任意に置換され；
    Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキルおよびＣ1−Ｃ3アルキルから独立して選択され；
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アミノ、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、ヒドロキシ、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから独立して選択され；
    Ｒ9はＣ1−Ｃ3ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ3アルキルである；）
    で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体。
  2. Ｒ4がＣ1−Ｃ3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2が水素およびメチルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ3が水素である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ4がメチルである、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ2が水素である、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ1が、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、４−アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルから選択され、各々がＲ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8の１つ以上により任意に置換され、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、フェニル、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ヒドロキシ、イミダゾリルおよびピラゾリルから独立して選択される、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルから選択され、各々が任意にＲ5および／またはＲ6により置換され、Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、およびピラゾリルから独立して選択される、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ1が以下
    Figure 2019505594
     より選択され、
    ここで、Ｒ5およびＲ6は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、フェニル、ピラゾリル、および−ＮＨＳＯ2ＣＨ3より独立して選択される、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ1が単環式アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ1が、フェニルおよびピリジルから選択され、各々が任意にＲ5および／またはＲ6により置換され、Ｒ5およびＲ6は、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１〜８または請求項１０の何れか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ1が、以下
    Figure 2019505594
     より選択され、
    Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ5およびＲ6が、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１〜４または請求項６〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ1が、以下
    Figure 2019505594
     より選択され、
    Ｒ2が、水素であり；
    Ｒ5が、塩素、およびトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ1が、以下
    Figure 2019505594
     より選択され、
    Ｒ2が、水素であり、
    Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；
    Ｒ5およびＲ6が、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、請求項１〜４または請求項６〜１３の何れか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ1が、以下
    Figure 2019505594
     より選択され、
    Ｒ2が、水素またはメチルであり；
    Ｒ3が、水素であり、
    Ｒ4が、メチルであり；
    Ｒ5およびＲ6が、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、フェニル、ピラゾリルおよび−ＮＨＳＯ2ＣＨ3から独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその立体異性体。
  16. ６−（２−クロロフェニル）−４−モルホリノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４−モルホリノ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−２−オン；
    ４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（４−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６−（２−フェニルフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（２−クロロフェニル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ６−（３−フリル）−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    Ｎ−［２−［４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
    ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（６−メチル−５−キノリル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    及びそれらの薬学的に許容される塩、回転異性体および立体異性体より選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. 疾患の治療または予防に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. がんの治療に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、および肺がんから選択されるがんの治療に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 糖尿病の治療に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. ＩＩ型糖尿病の治療に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、ウイルス感染症から選択される疾患の治療に用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  23. がんを治療するための薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  24. トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、および肺がんから選択されるがんを治療するための薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  25. 糖尿病を治療するための薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  26. ＩＩ型糖尿病を治療するための薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  27. 炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療するための薬の調製における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  28. がんを治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  29. 前記がんが、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、白血病、メラノーマ、肺がんから選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 糖尿病を治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  31. 前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項３０に記載の方法。
  32. 炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、およびウイルス感染症から選択される疾患を治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  33. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、基剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
  34. 請求項１に記載の化合物の治療に有効な量を含むとともに、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がんカンプトテシン誘導体、植物由来の抗がん剤、抗生剤、酵素、白金錯体、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモン拮抗剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、および生物反応調節剤から選択される別の抗がん剤を含む、医薬組成物。
JP2018562701A 2016-02-19 2017-02-17 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物 Active JP6997462B2 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021199161A JP7389504B2 (ja) 2016-02-19 2021-12-08 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物
JP2023192216A JP2024016225A (ja) 2016-02-19 2023-11-10 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16156530.4 2016-02-19
EP16156530 2016-02-19
PCT/EP2017/053612 WO2017140841A1 (en) 2016-02-19 2017-02-17 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021199161A Division JP7389504B2 (ja) 2016-02-19 2021-12-08 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019505594A true JP2019505594A (ja) 2019-02-28
JP2019505594A5 JP2019505594A5 (ja) 2020-03-26
JP6997462B2 JP6997462B2 (ja) 2022-01-17

Family

ID=55404645

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018562701A Active JP6997462B2 (ja) 2016-02-19 2017-02-17 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物
JP2021199161A Active JP7389504B2 (ja) 2016-02-19 2021-12-08 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物
JP2023192216A Pending JP2024016225A (ja) 2016-02-19 2023-11-10 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021199161A Active JP7389504B2 (ja) 2016-02-19 2021-12-08 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物
JP2023192216A Pending JP2024016225A (ja) 2016-02-19 2023-11-10 がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物

Country Status (19)

Country Link
US (3) US11077113B2 (ja)
EP (1) EP3416945B1 (ja)
JP (3) JP6997462B2 (ja)
CN (3) CN113845472A (ja)
AU (3) AU2017219846B2 (ja)
CY (1) CY1123285T1 (ja)
DK (1) DK3416945T3 (ja)
ES (1) ES2816376T3 (ja)
HR (1) HRP20201400T1 (ja)
HU (1) HUE050863T2 (ja)
LT (1) LT3416945T (ja)
PL (1) PL3416945T3 (ja)
PT (1) PT3416945T (ja)
RS (1) RS60898B1 (ja)
RU (1) RU2754664C2 (ja)
SI (1) SI3416945T1 (ja)
SM (1) SMT202000523T1 (ja)
TW (1) TWI721104B (ja)
WO (1) WO2017140841A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI721104B (zh) * 2016-02-19 2021-03-11 瑞典商斯普林特生物科技公司 6‐芳基或6‐雜芳基‐4‐嗎啉‐4‐芳基‐吡啶‐2‐酮化合物
ES2821400T3 (es) * 2016-02-19 2021-04-26 Sprint Bioscience Ab Compuestos de 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes
JP7199737B2 (ja) * 2017-08-23 2023-01-06 スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ ピリジルピリドン化合物
SI3672962T1 (sl) 2017-08-23 2022-06-30 Sprint Bioscience Ab Morfolinilpiridonske spojine
TW202325302A (zh) 2017-08-23 2023-07-01 瑞典商斯普林特生物科技公司 吡啶胺-吡啶酮及嘧啶胺-吡啶酮化合物
SI3672967T1 (sl) 2017-08-23 2022-04-29 Sprint Bioscience Ab Spojine azaindolilpiridona in diazaindolilpiridona
WO2020008046A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Sprint Bioscience Ab Biomarker
US12540115B2 (en) * 2019-08-21 2026-02-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitors of phospholipid synthesis and methods of use
CA3199999A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Morpholino derivatives as vsp34 inhibitors for use in the treatment of a viral infection
US11801238B2 (en) 2020-11-25 2023-10-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of VPS34 inhibitors
CN117136062A (zh) * 2020-11-25 2023-11-28 德西费拉制药有限责任公司 Vps34抑制剂的抗病毒活性

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014151616A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2015030057A1 (ja) * 2013-08-29 2015-03-05 富士フイルム株式会社 新規なモルホリン誘導体またはその塩
JP2015525236A (ja) * 2012-06-22 2015-09-03 サノフイ 置換モルホリンを含む新規な２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ｛１，２−ａ｝ピリミジン−５−オンおよびこの１，２，３，４−テトラヒドロピリミド｛１，２−ａ｝ピリミジン−６−オン誘導体、その調製およびその製薬学的使用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013811B1 (ru) 2002-11-21 2010-08-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. 2,4,6-тризамещённые пиримидины, являющиеся ингибиторами фосфотидилинозитол(pi)-3-киназы, и их применение при лечении рака
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
CN102482286B (zh) 2009-07-02 2015-07-15 赛诺菲 新型1,2,3,4-四氢嘧啶并{1,2-a}嘧啶-6-酮衍生物、其制备以及其医药用途
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
DK2655375T3 (en) * 2010-12-23 2015-03-09 Sanofi Sa PYRIMIDINON DERIVATIVES, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
GB201120317D0 (en) 2011-11-24 2012-01-04 Queen Mary & Westfield College Screening method
WO2014145512A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
WO2015108861A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
CN106687445A (zh) * 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
TWI721104B (zh) * 2016-02-19 2021-03-11 瑞典商斯普林特生物科技公司 6‐芳基或6‐雜芳基‐4‐嗎啉‐4‐芳基‐吡啶‐2‐酮化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015525236A (ja) * 2012-06-22 2015-09-03 サノフイ 置換モルホリンを含む新規な２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ｛１，２−ａ｝ピリミジン−５−オンおよびこの１，２，３，４−テトラヒドロピリミド｛１，２−ａ｝ピリミジン−６−オン誘導体、その調製およびその製薬学的使用
WO2014151616A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
WO2015030057A1 (ja) * 2013-08-29 2015-03-05 富士フイルム株式会社 新規なモルホリン誘導体またはその塩

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGGARWAL, V.; SINGH, G.; ILA, H.; JUNJAPPA, H.: "Reaction of α-ketoketene S,N-acetals with cyanoacetamide: a new general method for substituted and", SYNTHESIS, vol. (3), JPN6021004371, 1982, pages 214 - 16, ISSN: 0004443492 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7389504B2 (ja) 2023-11-30
SMT202000523T1 (it) 2020-11-10
CN108698996A (zh) 2018-10-23
RU2018131775A3 (ja) 2020-04-08
DK3416945T3 (da) 2020-09-21
HUE050863T2 (hu) 2021-01-28
AU2021215234B2 (en) 2023-10-26
HRP20201400T1 (hr) 2020-11-27
AU2017219846A1 (en) 2018-10-04
EP3416945A1 (en) 2018-12-26
US20210128571A1 (en) 2021-05-06
TWI721104B (zh) 2021-03-11
AU2017219846B2 (en) 2021-05-13
CN113754581A (zh) 2021-12-07
TW201731841A (zh) 2017-09-16
CA3015045A1 (en) 2017-08-24
JP2022022368A (ja) 2022-02-03
US11633403B2 (en) 2023-04-25
ES2816376T3 (es) 2021-04-05
LT3416945T (lt) 2020-11-25
RU2018131775A (ru) 2020-03-20
US11077113B2 (en) 2021-08-03
SI3416945T1 (sl) 2020-11-30
AU2021215234A1 (en) 2021-09-02
PT3416945T (pt) 2020-09-11
CN108698996B (zh) 2021-10-01
CY1123285T1 (el) 2021-12-31
US20220117974A1 (en) 2022-04-21
WO2017140841A1 (en) 2017-08-24
JP6997462B2 (ja) 2022-01-17
US20240050439A1 (en) 2024-02-15
RS60898B1 (sr) 2020-11-30
PL3416945T3 (pl) 2020-12-28
CN113845472A (zh) 2021-12-28
JP2024016225A (ja) 2024-02-06
RU2754664C2 (ru) 2021-09-06
EP3416945B1 (en) 2020-07-01
AU2023248170A1 (en) 2023-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7389504B2 (ja) がんおよび糖尿病の治療に有用な６－アリール－４－モルホリン－１－イルピリドン化合物
KR102730753B1 (ko) 피리딘아민-피리돈 및 피리미딘아민-피리돈 화합물
JP6858984B2 (ja) がんおよび糖尿病の治療に有用な６−ヘテロシクリル−４−モルホリン−４−イルピリジン−２−オン化合物
KR102730718B1 (ko) 피리딜피리돈 화합물
KR102732013B1 (ko) 모르폴리닐피리돈 화합물
KR102731945B1 (ko) 아자인돌릴피리돈 및 디아자인돌릴피리돈 화합물
CA3015045C (en) 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
HK40030344A (en) Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds
HK40030344B (en) Pyridinamine-pyridone and pyrimidinamine-pyridone compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200214

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200214

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210128

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210216

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210511

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20211012

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211111

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20211210

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6997462

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250