JP2020007308A - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物のための製造方法および中間体ならびにその使用 - Google Patents

Abstract

【課題】ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物のための製造方法および中間体ならびにその使用方法を提供する。
【解決手段】結晶形態または非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドを調製するための製造方法および中間体に関する。本発明はまた、塩形態および結晶形態を含む医薬組成物、ならびに種々の疾患の治療において結晶形態から調製した化合物を使用するための方法に関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの結晶形態または非結晶形態を調製するための製造方法および中間体に関する。本発明はまた、結晶形態を含む医薬組成物、および種々の疾患の治療における結晶形態の使用のための方法に関する。

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドは、化学式Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓおよび以下の構造式：

を有する。

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの予備合成は、同一出願人による米国特許第９，０３５，０７４号に記載されており、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド遊離塩基の結晶形態は、プロテインキナーゼ、例えば酵素ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用であり、それ自体が臓器移植、異物移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病および糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病および免疫抑制が望ましいであろう他の徴候のための免疫抑制剤として治療上有用である。本発明は、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの結晶形態または非結晶形態を調製するための製造方法および中間体に関し、したがって結晶形態は、医薬剤形の製造に使用するため、特に経口および局所剤形のための、ある特定の改善された特性をもたらす。

米国特許第９，０３５，０７４号 米国特許第４，４８５，０４５号 米国特許第４，５４４，５４５号 米国特許第５，０１３，５５６号 米国特許第３，７７３，９１９号

Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９ Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５ Ｌｉｂｅｒｍａｎら、Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０ Ｋｉｂｂｅら、Ｅｄｓ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）

本発明は、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド遊離塩基の結晶形態または非結晶形態を調製するための方法を対象とする。本発明はまた、結晶性３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピオニトリル遊離塩基を含有する医薬組成物を含む組成物を対象とする。本発明はまた、治療有効量の結晶性Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩または医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疾患を治療する方法を提供し、前記疾患は、リウマチ様関節炎、狼瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑および炎症性腸疾患から選択される。

結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドのラマンスペクトルを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドのＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの固体状態の^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。スピニングサイドバンドには、アスタリスクが付いている。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド形態Ａ、モノＨＣｌ無水物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド形態Ｂ、モノＨＣｌ一水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド形態Ｃ、モノＨＣｌ無水物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド形態Ｅ、モノＨＣｌ二水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド形態Ｇ、モノＨＣｌ無水物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド半硫酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドメシル酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドｐ−トシル酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド半フマル酸共結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

本発明は、構造：

［式中、Ｒ_１は、水素、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換イミダゾリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから選択され、それは、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい］を有する、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの製造に有用である化合物、またはナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択されるその塩を提供する。特定の態様では、本発明は、式中のＲ_１が水素である化合物、またはその塩を提供する。

本発明はまた、構造：

を有する化合物、（１ｓ，３ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキサミドまたはその塩を提供する。

本発明は、構造：

［式中、Ｒ_２は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキルから選択され、また、ＸおよびＹは、ＣＲ_３およびＮから独立して選択され、式中、Ｒ_３は、水素、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される］を有する化合物をさらに提供する。いくつかの態様では、本発明は、式中のＸおよびＹが両方ともＮであり、また、Ｒ_２が（Ｃ_３〜Ｃ_５）アルキルである化合物を提供する。いくつかの他の態様では、本発明は、式中のＲ_２が直鎖状または分枝鎖状プロピル基である化合物を提供する。さらにいくつかの他の態様では、本発明は、式中のＲ_２が直鎖状プロピル基である化合物を提供する。いくつかの他の態様では、本発明は、式中のＸがＣＲ_３である化合物（式中、Ｒ_３は水素であり、また、ＹはＮであり、さらに、式中、Ｒ_２は、直鎖状または分枝鎖状プロピル基である）を提供する。特定の態様では、本発明は、式中のＲ_２が直鎖状プロピル基である化合物を提供する。したがって、本発明は、構造：

を有する化合物、１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを提供する。

本発明は、構造：

を有する化合物の塩をさらに提供し、前記塩は、塩酸塩、リン（モノ、ビス、トリス）酸塩、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｌ−（＋）−酒石酸塩、Ｄ−（−）−酒石酸塩、臭化水素酸塩、酸性塩、メシル酸塩およびマロン酸塩からなる群から選択される。特定の態様では、本発明は、化合物のリン酸塩を提供する。

本発明はまた、構造：

を有する化合物の酸性塩であって、塩酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、半硫酸塩、半フマル酸塩およびマロン酸塩からなる群から選択される酸性塩を提供する。ある特定の態様では、本発明は、構造：

を有する化合物の塩酸塩である酸性塩を提供する。

本発明は、塩酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、半硫酸塩、クエン酸塩、半フマル酸塩およびマロン酸塩からなる群から選択される酸性塩から調製された、構造：

を有する化合物をさらに提供する。特定の態様では、本発明は、適当な塩基性条件下で前記化合物の塩酸塩から調製された化合物を提供する。より具体的には、本発明は、２θに関して、１３．０°、１４．８°および２３．３°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物を提供する。

本発明はまた、構造：

［式中、Ｒ_ａは、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、および置換または非置換フェニルから選択され、ここで前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい］を有する化合物またはその塩を提供する。特定の態様では、本発明は、式中のＲ_ａが水素である上記化合物を提供する。別の特定の態様では、本発明は、式中のＲ_ａがメチルまたはイソプロピルである上記化合物を提供する。

さらに、本発明は、構造：

を有する化合物を調製するための方法を提供し、これは（ａ）適当な条件下で前記化合物の塩酸塩を調製するステップ、およびその後（ｂ）適当な条件下で前記塩を適当な塩基と反応させて化合物を形成するステップを含み、前記適当な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはトリエチルアミンから選択される。ある特定の態様では、本発明は、前記適当な塩基が重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムである、方法を提供する。

本発明はまた、構造：

を有する化合物を調製するための方法を提供し、これは（ａ）構造：

を有するヒドロキシルアミン化合物を調製するステップ、（ｂ）適当な条件下で前記ヒドロキシルアミン化合物を反応させて、構造：

を有するアミノ化合物を調製するステップ、およびその後（ｃ）適当な条件下で前記アミノ化合物を適当なｎ−プロピルスルホン化試薬で処理して化合物を形成するステップを含む。いくつかの態様では、本発明は、ｎ−プロピルスルホン化試薬が、構造：

を有する化合物であり、式中、Ｒ_２がｎ−プロピルであり、また、ＸおよびＹが、ＣＲ_３およびＮから独立して選択され、式中、Ｒ_３が、水素、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される方法を提供する。特定の態様では、本発明は、式中のＸおよびＹが両方ともＮである方法を提供する。他の態様では、本発明は、ｎ−プロピルスルホン化試薬が、構造：

を有する化合物、１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールである方法をさらに提供する。

さらに別の態様では、本発明は、構造：

を有する化合物が、２θに関して、１３．０°、１４．８°および２３．３°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドである方法を提供する。

本発明は、構造：

を有する化合物を調製するための方法をさらに提供し、これは（ａ）構造：

を有するアミノ化合物を調製するステップ、およびその後（ｂ）適当な条件下で前記アミノ化合物を適当なｎ−プロピルスルホン化試薬で処理して化合物を形成するステップを含む。いくつかの態様では、本発明は、ｎ−プロピルスルホン化試薬が、構造：

を有する化合物である方法を提供し、式中、Ｒ_２はｎ−プロピルであり、また、ＸおよびＹは、ＣＲ_３およびＮから独立して選択され、式中、Ｒ_３は水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される。いくつかの態様では、本発明は、式中のＸおよびＹが両方ともＮである方法を提供する。他のいくつかの態様では、本発明は、ｎ−プロピルスルホン化試薬が、構造：

を有する化合物、１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールであるプロセスを提供する。

本発明は、構造：

を有する化合物が、２θに関して、１３．０°、１４．８°および２３．３°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドである方法をさらに提供する。

さらに、本発明は、構造：

を有する化合物の医薬組成物であって、前記組成物は、２θに関して、１３．０°、１４．８°および２３．３°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態を有する前記化合物から調製され、薬学的に許容できる担体をさらに含む、医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、本発明は、クリーム、経皮パッチ、軟膏、点眼薬、ローションおよびゲルから選択される局所製剤を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、局所製剤が約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドを含有する医薬組成物を提供する。

本発明は、治療有効量の上記に開示された医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疾患を治療する方法をさらに提供し、その疾患は、狼瘡、リウマチ様関節炎、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される。

本発明はまた、治療有効量の上記に開示された医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に局所投与モードによって投与することを含む、哺乳動物における疾患を局所的に治療する方法を提供し、その疾患は、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される。

本発明は、医薬品として使用するための上記に開示された医薬組成物をさらに提供する。

本発明は、狼瘡、リウマチ様関節炎、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される障害の治療に使用するための上記に開示された医薬組成物をさらに提供する。

本発明はまた、狼瘡、リウマチ様関節炎、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される障害を治療するための医薬品を調製するための上記に開示された医薬組成物を使用するために提供する。

機器および分析方法：
計算された粉末パターン：ＸＦＯＧ（ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、ＸＦＯＧ、バージョン５．１００、１９９７）およびＸＰＯＷ（ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、ＸＰＯＷ、バージョン５．１０２、１９９７〜２０００）を含む、ＳＨＥＬＸＴＬのプログラムのパッケージを用いて単結晶Ｘ線データから粉末パターンを計算した。オーバーレイグラフィックスに必要とされる適切な波長を、ＸＣＨファイル交換プログラム（ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、ＸＣＨ、バージョン５．０．４、１９９５〜２００１）を用いて加えた。

粉末Ｘ線回折：
粉末Ｘ線回折分析は、ゲーベル（ｇｏｂｅｌ）ミラーを利用したツインプライマリーを装備した、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を用いて実施した。回折放射線は、電動スリット付きＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸ検出器によって検出した。一次および二次の両方とも２．５ソーラースリットを備えていた。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、ステップ毎に０．５０秒のスキャン速度を用いて１２０４ステップで３．０〜４０．０度２−θからのＣｕＫα波長におけるロックドカップル走査でθ−θゴニオメーターに収集した。試料をケイ素低バックグラウンド試料ホルダーに配置することによって調製し、収集中に回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集した。ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって分析を行なった。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク探索前に処理しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク探索アルゴリズムを使用し、１の閾値で選択されたピークを使用して、予備的ピーク割り当てを行なった。妥当性を確実にするために、手動で調整を行ない、自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置を最大ピークに調整した。≧２％の相対強度を有するピークが一般に選択された。分解されていないまたはノイズと一致するピークは選択されなかった。ＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、＋／−０．２°２θ（ＵＳＰ−９４１）までＵＳＰに記載されている。

ＰＸＲＤ反射割り当て：Ｅｖａアプリケーション９．０ソフトウェアを使用して、ＰＸＲＤスペクトルを可視化および評価した。ピーク値は、与えられた反射の最大強度に割り当てられた。１０％より大きい相対強度を示す全ての反射が以下の表に含まれている。

本発明は、１つまたは複数の固体状態分析方法によって同定することができる結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドから調製した医薬組成物を提供する。

２３℃における結晶形態のＰＸＲＤピークリストを表１に示す。

したがって、本発明は、結晶形態から調製した医薬組成物、およびそのような形態を調製するための方法、ならびに医薬に使用するためと、狼瘡、リウマチ様関節炎、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎などの疾患の治療とに使用するための医薬組成物を提供する。本発明はまた、狼瘡、リウマチ様関節炎、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎などの疾患を治療するための医薬品の製造におけるそのような医薬組成物の使用を提供する。

本明細書に列挙された疾患および症候群を治療する方法は、そのような治療を必要とする個体に、本発明の方法に従って調製した、治療有効量の多形の医薬組成物を投与することを含むことが理解される。本明細書で使用するとき、疾患に関する用語「治療すること」は、疾患を予防、阻害および／または改善することを指すことを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「個体」または「患者」は互換可能に用いられ、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を意味する。本明細書で使用するとき、語句「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める組織、系、動物、個体またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味し、以下：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、症状または障害に罹りやすい可能性はあるが、疾患の病状または徴候を経験していないまたは示していない個体における疾患、症状または障害を予防すること、
（２）疾患の阻害、例えば、疾患、症状または障害の病状または徴候を経験しているまたは示している個体における疾患、症状または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または徴候のさらなる発達を抑止するまたは遅らせること）、および
（３）疾患の改善、例えば、疾患、症状または障害の病状または徴候を経験しているまたは示している個体における疾患、症状または障害を改善すること（すなわち、病状および／または徴候を逆にすること）
のうちの１つまたは複数が含まれる。

投与量および処方
本発明はまた、１種または複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、ビヒクルなどを含む、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されるような症状を治療するのに有効な量で投与され、結晶性化合物自体から、または代わりに、その薬学的に許容できる塩として調製することができる。

本発明の医薬組成物は、そのような経路に適合した組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で、任意の適当な経路によって投与される。本発明の化合物は、経口的、経直腸的、経膣的、非経口的、または局所的に投与することができる。

本発明の医薬組成物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に進入するように嚥下を含むことができ、あるいは化合物が口から直接血流に進入する頬または舌下投与を用いることができる。

別の実施形態では、本発明の医薬組成物はまた、血流へ、筋肉へ、または内臓へ直接投与することができる。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹膜内、くも膜下腔内、心室内、尿道口内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に適したデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。

別の実施形態では、本発明の医薬組成物はまた、局所的に皮膚または粘膜に投与することができ、すなわち、皮膚投与または経皮投与することができる。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、鼻腔内投与または吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に投与することができる。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、眼または耳に直接投与することもできる。

本発明の医薬組成物のための投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別および健康状態、症状の重症度、投与経路、および使用した特定の化合物の活性を含む、種々の要因に基づいている。したがって、投与計画は、大きく異なっていてよい。一実施形態では、本明細書で論じた示された症状の治療のための化合物の１日総用量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物ｍｇ）である。別の実施形態では、化合物の１日総用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇである。

経口投与の場合、組成物は、患者の症状に合わせて投与量を調整して、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。医薬品は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有し、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内には、用量は、定速注入の間、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。

本発明による適当な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物が包含される。一実施形態では、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらの性別でもよく、また任意の発達段階であってよい。

別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容できる担体と共に化合物を含有する医薬組成物を含む。他の薬理学的作用物質も、存在していてよい。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」には、生理学的に適合性のある任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容できる担体の例には、１種または複数の水、生理食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、ならびにその組合せが含まれ、また等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、またはマンニトールもしくはソルビトールなどのポリアルコールが組成物中に含まれていてよい。湿潤剤または湿潤剤もしくは乳化剤などの微量の補助物質、防腐剤または緩衝剤などの薬学的に許容できる物質は、抗体または抗体部分の貯蔵寿命または有効性を高める。

本発明の組成物は、種々の形態であってよい。これらには、例えば、液状溶液（例えば、注射可能および注入可能な溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび坐剤などの液体、半固体および固体剤形が含まれる。形態は、意図する投与モードおよび治療用途によって決まる。

典型的な組成物は、注射可能または注入可能な溶液の形態であり、例えば一般に抗体と一緒にヒトの受動免疫化に使用されるものと類似の組成物である。１つの投与モードは、非経口（例えば静脈内、皮下、腹膜内、または筋肉内）である。別の実施形態では、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。さらに別の実施形態では、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。

固体剤形の経口投与は、例えば、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの、それぞれが所定量の本明細書に記載された少なくとも１種の化合物を含有する別個の単位として提供することができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態では、経口剤形は、舌下、例えば、ロゼンジなどである。このような固体剤形では、結晶性化合物は、普通は１種または複数の佐剤と組み合わされる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有していてよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよく、または腸溶コーティングを用いて調製してもよい。

別の実施形態では、経口投与は、液状剤形であってもよい。経口投与のための液状剤形には、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味）、および／または芳香剤などの佐剤を含むこともできる。

別の実施形態では、本発明は、非経口剤形を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射可能調製物（すなわち、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、既知の技術に従って製剤することができる。

別の実施形態では、本発明は、局所剤形を含む。「局所投与」には、例えば、経皮パッチもしくはイオン導入法デバイスなどによる経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与のための組成物には、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも含まれる。局所製剤は、皮膚または他の患部を通して有効成分の吸収または浸透を増強する結晶性化合物を含んでいてもよい。本発明の結晶性化合物が経皮デバイスによって投与された場合、投与は、貯蔵および多孔質膜タイプまたは固体マトリックスバラエティーのいずれかのパッチを用いて達成されるであろう。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤が組み込まれてもよい−例えば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９を参照。

したがって、本発明の方法に基づいて結晶形態または非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドから調製した局所製剤は、経皮、表皮、頬、肺内、眼内、鼻腔内、経膣および直腸内投与モードを含む、上皮および粘膜組織を含む体表面および体管腔の内層（ｉｎｎｅｒ ｌｉｎｉｎｇｓ ｏｆ ｂｏｄｙ ｐａｓｓａｇｅ）を通過する全ての従来の投与方法を包含するそのような調製物を使用して投与することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。このような局所製剤は、追加の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて調製することができる。臨床効果に不可欠であろう賦形剤は、１種または複数の浸透促進剤、例えば１種もしくは複数の飽和またはシス−不飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪アルコールである。そのような脂肪アルコールには、Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪アルコールが含まれ、最も好ましくは、Ｃ１８脂肪アルコールである。シス−不飽和Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪アルコールの例には、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、γ−リノレニルアルコールおよびリノレニルアルコールが含まれる。浸透促進剤として有用な飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪アルコールには、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコールおよびステアリルアルコールが含まれる。あるいは、局所製剤を調製するために使用できる他の浸透促進剤には、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸が含まれ、それは飽和すると、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびアラキジン酸が含まれ得る。あるいは、浸透促進剤は、有用にはシス−不飽和脂肪酸、例えばパルミトレイン酸（シス−９−ヘキサデセン酸）、オレイン酸（シス−９−オクタデセン酸）、シス−バクセン酸（シス−１１−オクタデセン酸）、リノール酸（シス−９，１２−オクタデカジエン酸）、γ−リノレン酸（シス−６，９，１２−オクタデカトリエン酸）、リノレン酸（シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）およびアラキドン酸（シス−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）であってよい。浸透促進剤、例えば、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪アルコールから選択されたものは、約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、１〜約４％、さらにより好ましくは、１〜約３％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用される。

局所製剤は、治療有効量のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドを含有し、それを必要としている患者に１日１回または１日２回の用量で投与することができる。これらの量は、約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、約０．１％〜約３．０％（ｗ／ｖ）の範囲である。これらの製剤の安定性を高める他の賦形剤の中には、アルデヒド捕捉剤、例えばグリセリンおよびプロピレングリコール、ならびに酸化防止剤、例えばブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、プロピルガレート、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ポリフェノール、トコフェロール（ビタミンＥ）、およびそれらの誘導体が含まれる。

眼への局所投与に適した製剤には、例えば、点眼剤が含まれ、本発明の化合物は適当な担体に溶解または懸濁される。眼または耳投与に適した典型的な製剤は、等張のｐＨ調整された無菌の生理食塩水中に溶かした超微粉砕した懸濁液または溶液の滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント、オブラート、レンズならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムは、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。このような製剤も、イオン導入法によって送達することができる。

鼻腔内投与または吸入による投与の場合には、本発明の結晶性化合物は、好都合なことに、患者によって絞り出される、またはポンプで送り出されるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、あるいは適当な噴射剤を用いて、加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提示として送達される。鼻腔内投与に適した製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとのドライブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて細かい霧を発生するアトマイザー）、またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適当な噴射剤を使用するまたは使用しないで、投与される。鼻腔内使用の場合には、粉末は、生物学的接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。

別の実施形態では、本発明は、本発明の方法に基づいて結晶形態または非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドから調製した直腸剤形を含む。そのような直腸剤形は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使ってもよい。

製薬業界で既知の他の担体物質および投与モードも使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの、任意の周知の薬学的技術によって調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察事項は、当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎら、Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０、およびＫｉｂｂｅら、Ｅｄｓ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で論じられている。

本発明の方法に基づく結晶形態または非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドは、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明は、本明細書で定義した使用、方法または組成物のいずれかを提供し、ここで、本明細書の結晶形態または非結晶形態、または前記化合物の薬学的に許容できる溶媒和物は、本明細書で論じた１種または複数の他の治療薬と組み合わせて使用する。

２種以上の化合物の「組合せ」の投与は、全ての化合物が、一つの存在が任意の他の化合物の生物学的効果を変化させるのに十分近い時間内に投与されることを意味する。２種以上の化合物は、同時に、同時的にまたは順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点だが同じもしくは異なる投与部位で別々の剤形として化合物を投与することによって、実施することができる。

語句「同時的投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、および「同時に投与した（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」は、化合物を組み合わせて投与することを意味する。

別の実施形態では、本発明は、本発明の方法に基づく結晶形態または非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドを１種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与することを含む治療方法を提供し、ここで、１種または複数の他の薬剤は、本明細書で論じた薬剤から選択することができる。

これらの薬剤および本発明の方法に基づく結晶形態または非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホアミドは、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容できるビヒクルと組み合わせることができる。特定の投与計画、すなわち、用量、タイミングおよび繰り返しは、特定の個体およびその個体の病歴によって決まることになる。

許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液、塩化ナトリウムなどの塩、アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤、防腐剤（例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾール）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、またはＩｇｓなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸、単糖類、二糖類、およびブドウ糖、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類、ナトリウムなどの塩形成対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）、および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含んでいてよい。

これらの薬剤および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号に記載されているものなど、当技術分野で公知の方法によって調製される。循環時間が増したリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、逆相蒸発法によって生成することができ、脂質組成物は、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ−誘導ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む。リポソームは、定義された孔径のフィルターを通して押出し、所望の直径のリポソームをもたらす。

これらの薬剤および／または本発明の方法に基づく結晶形態もしくは非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドは、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョンにおいて、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに取り込むこともできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）に開示されている。

徐放性製剤を使用することができる。徐放性製剤の適当な例には、抗体／本発明の化合物を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と７エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能マイクロスフェア）で使用されたもの、スクロース酢酸イソブチレート（ｓｕｃｒｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。

静脈内投与に使用する製剤は、無菌でなければならない。これは、例えば、無菌ろ過膜を通してろ過することによって容易に達成される。本発明の方法に基づく結晶形態または非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドは、一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって突き刺すことが可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルに入れられる。

市販されている脂肪乳濁液、例えばＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を用いて、適当な乳濁液を調製することができる。有効成分を、予混合した乳濁液組成物に溶解することができ、あるいは油（例えば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）に溶解し、リン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）および水と混合して乳濁液を形成することができる。乳濁液の張度を調整するために、他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコースを加えてもよいことは理解されよう。適当な乳濁液は、通常、最大２０％の油、例えば、５〜２０％を含有するであろう。脂肪乳濁液は、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪滴を含み得、また５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。

これらの教示の本発明の方法に基づく結晶形態または非結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの調製に使用される試薬は、市販で入手することができ、または文献に記載されている標準手順で調製することができる。例えば、本発明の結晶形態または非結晶形態は、以下の実施例に例示されている方法に従って調製することができる。

本発明の説明では、当業者に周知の種々の略語が使用され、以下を含む：
ａｑ．：水溶液
ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＴ−ＩＲ：フーリエ変換−赤外
ＨＯＡｃ：酢酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ｓｓ^１３Ｃ ＮＭＲ：固体状態^１３Ｃ核磁気共鳴
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するためのみに提示される。当業者は、例示されていないが、やはり本教示の一部を形成する多くの等価物および変形例があることを理解するであろう。

（実施例１）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド形態Ｉの調製
表題化合物は、米国特許第９，０３５，０７４号の実施例２に従って調製された。粗製物質は、１０体積（１００ｍｇ／ｍｌ）の２：１ ＥｔＯＨ／水中で８０℃（完全に溶解するまで）まで温め、次いで研磨ろ過に通し、生成物が結晶化するまでゆっくり冷却する。ろ過後、物質は、４５〜５５℃で、真空下で乾燥させる。

（実施例２）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの代替調製
イソプロピル３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート（Ａ）
市販されている３−シクロブタノンカルボン酸（１７５ｇ）を、２−プロパノール（１０５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた（１１．８５ｇ、４モル％）。溶液を８０℃まで加熱し、１９時間撹拌した。反応はＵＰＬＣＭＳによって完了したと判断され、冷却した。反応物を、明黄色油に濃縮し、１０００ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。溶液を、３００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、分離した。水層を廃棄し、さらに２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。層を分離し、水層を廃棄した。ＭＴＢＥ層を、２００ｍＬのブラインおよび次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いでＭＴＢＥ溶液を、黄白色油に濃縮した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.95 (七重線, J =6.3
Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

イソプロピル（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルアミノ）シクロブタン−１−カルボキシレート（遊離塩基）（Ｂ）
メチルアミンの水溶液（７５ｍＬ、４０ｗｔ％）、続いてリン酸一カリウムおよびリン酸二カリウムから構成されるリン酸緩衝液（７００ｍＬ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ）を反応器に注入した。濃塩酸をゆっくり添加することによって、溶液のｐＨを８．８に調整した。ＮＡＤＰ＋（７００ｍｇ）、ＧＤＨ（３５０ｍｇ）、およびグルコース（１５０ｇ）を次に加えた。ＩＲＥＤ酵素（５０ｍＬ溶解物）を反応器に注入した。イソプロピル３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレートエステル基質（１００ｇ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）で希釈し注入した。反応物を３０℃まで温め、ｐＨプローブおよび投与単位（２Ｎ水酸化ナトリウム）を用いてｐＨを７．５に維持した。反応をＧＣおよびＵＰＬＣ分析によってモニタリングした。反応が完了したと判断されたら、混合物をセライト（商標）（５０ｇ）に通してろ過し、セライト（商標）ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した。水溶液を分液漏斗に加え、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を注入し振盪した。ＭＴＢＥ層を分離し、廃棄した。次いで水層を水酸化ナトリウム（５０％水溶液）でｐＨ１２まで塩基性化した。ＭＴＢＥ（１Ｌ）を次に加え、漏斗を振盪した。相を分割し、ＭＴＢＥを回収し取っておいた。水層を追加のＭＴＢＥ（７００ｍＬ）でもう一度抽出し、層を分割した。水層を廃棄し、ＭＴＢＥ溶液をそれぞれ追加のセライト（商標）（３６．５ｇ）でろ過した。次いでＭＴＢＥ溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.86 (七重線, J = 6.3
Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 2.67 (tt, J = 9.7, 8.1 Hz, 1H), 2.41 -
2.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.78 (dtd, J = 9.8, 8.8, 2.6 Hz, 2H), 1.17 (d, J =
6.2 Hz, 6H).

イソプロピル（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルアミノ）シクロブタン−１−カルボキシレート（コハク酸塩）（Ｂスクシネート）
粗製の生体触媒反応物（１１２５ｍＬ）をおよそ半分の体積（５３０ｍＬ）まで濃縮した。別個の反応器にコハク酸（７５．６ｇ）および２ＭｅＴＨＦ（１１００ｍＬ）を注入し、６０℃まで加熱して酸を溶解させた。溶液を５０℃に冷却し、およそ半分のアミン溶液を加えた。得られた混濁溶液を３０分間保持し、それは薄いスラリーであった。その後残りのアミン溶液を注入した。溶液を２０℃に冷却し、次いで５０℃まで温め、スラリーを得た。スラリーを５０℃で３０分間保持し、次いで２０℃に冷却し、終夜撹拌した。スラリーをろ過し、２−ＭｅＴＨＦ（各１００ｍＬ）で２回洗浄し、物質を乾燥器内で乾燥させた。９５．７ｇが単離された（収率５２％）。
¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ
4.88 (七重線, J = 6.2 Hz, 1H), 3.30 (tt, J = 8.8, 7.3 Hz,
1H), 2.82 (tt, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (d, J = 2.5 Hz,
7H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

イソプロピル（１ｓ，３ｓ）−３−（メチルアミノ）シクロブタン−１−カルボキシレート（Ｂ ＨＣｌ塩）
粗製のアミン（８ｇ）をＭＴＢＥ（８０ｍＬ）に溶解し、５０℃まで加熱した。次に、ジオキサン中の塩酸を加えた（１１ｍＬ、４Ｍ）。撹拌可能なスラリーが観察され、反応を５０℃で１時間保持した。スラリーを２０℃に冷却し、次いでろ過し、ＭＴＢＥ（各２０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで物質を真空下で乾燥させた。８．７ｇが単離された（収率９６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 2H), 4.89 (七重線, J = 6.3 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 2.92 (tt, J =
9.8, 8.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 5H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3
Hz, 6H).

イソプロピル（１ｓ，３ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロ−ブタン−１−カルボキシレート（Ｃ；ＣＳＮＡｒ）
アミンのコハク酸塩（Ｂスクシネート、７５．４ｇ）およびクロロピロロピリミジン（４０．０ｇ）を反応器内で合わせた。２−プロパノール（２００ｍＬ）を注入し、スラリーを得た。ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍＬ）を注入し、薄いスラリーを得た。反応物を８０℃まで加熱し、それは溶液となった。ＵＰＬＣＭＳによって反応が完了したと判断されるまで（およそ４８時間）、反応を８０℃で保持した。反応物を２０℃に冷却し、スラリーとなった。固体をろ過し、２−プロパノール（各８０ｍＬ）で２回洗浄した。６１ｇの物質が単離された（８１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.16 (dd, J =
3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 5.24 (tt, J = 9.4, 8.0 Hz,
1H), 4.91 (七重線, J = 6.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.87
(tt, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

（１ｓ，３ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロ−ブタン−１−カルボキサミド（Ｄ；ヒドロキサム酸アミド）
窒素下で、反応器にメタノール（５００ｍＬ）およびメタノール中のナトリウムメトキシド（９３．７ｍＬ、２５質量％）を注入した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．１ｇ）を室温の反応物に注入し、わずかな吸熱をもたらした。イソ−プロピル（１ｓ，３ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキシレート（Ｃ；５０ｇ）を次に加え、白色スラリーを得た。反応を４０℃まで温め、終夜撹拌し、ＵＰＬＣＭＳによって完了したと判断した。次いでｐＨ７．０が達成されるまで濃いスラリーに塩酸（１Ｍ）を注入した。次いでスラリーをろ過し、メタノール（１００ｍＬ）で濯いだ。物質を真空乾燥器中で終夜乾燥させ、４２．７ｇの白色固体（収率９４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.75 (s,
1H), 8.10 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz,
1H), 5.21 (p, J = 9.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.60 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.49 -
2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H).

（１ｓ，３ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（Ｅ；リン酸塩）
ヒドロキサム酸アミドＤ（１９．４ｇ）、続いて２−ＭｅＴＨＦ（３８８ｍＬ）を反応器に注入し、白色スラリーを得た。スラリーを３０℃まで温め、カルボニルジイミダゾール（１６．１ｇ）を加えた。反応物を終夜撹拌させた。反応は、ＵＰＬＣＭＳによって完了したと判断された。水（７８ｍＬ）で希釈したリン酸（水中、１４．７Ｍ、２５．５ｍＬ）の溶液を調製し、スラリーにゆっくり加えた。スラリーは溶解し、反応物を６０℃まで加熱し、数時間保持した。反応は完了したと判断され、水酸化ナトリウム（水中、２０質量％、１６．４ｍＬ）を加えて、およそ６のｐＨを得た。次いで反応物を８０℃まで温め、次いで２５℃に冷却した。２−プロパノール（５８ｍＬ）をゆっくり加え、固体をろ過した。ケーキを２−プロパノール／水（１：１、４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器中で乾燥させ、１９．１ｇを得た（収率８１％）。¹H NMR (600 MHz, 重水, 35℃) δ 8.08 (s, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H),
4.81 (tt, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 3.67 (tt, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H),
2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.47 (qd, J = 9.4, 2.9 Hz, 2H). ³¹P NMR
(243 MHz, 重水, 35C) δ 0.31.

（１ｓ，３ｓ）−Ｎ^１−メチル−Ｎ^１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（遊離アミン）
アミノホスフェートＥ（１０ｇ）をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した。ｐＨが２になるまで塩酸（６Ｎ）を加え、透明な溶液を得た。水酸化ナトリウム（５０ｗｔ％）を用いてｐＨを１２まで上げ、濃い懸濁液を得た。逆相クロマトグラフィー（１０：９０ ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ ２ＣＶ、４ＣＶに渡り４０：６０ ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏまでの勾配）を用いてスラリーを精製した。適切な画分を回収し、合わせ、真空中で濃縮し、白色固体としてアミン遊離塩基Ｅを生じた（６．０５ｇ、収率８８％）。¹H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.78 (s, 1H),
6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 9.7, 7.4,
2.3 Hz, 1H), 3.08 (td, J = 7.9, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.58 - 2.39 (m,
2H), 1.86 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 2H).

１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（トリアゾール試薬）
１，２，４−トリアゾール（１１．９８ｇ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を、オーバーヘッド撹拌機を備えた反応器に注入した。懸濁液を１０分間撹拌し、次いで１−プロパンスルホニルクロリド（７．８９ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。得られたスラリーを、^１Ｈ ＮＭＲによって判断して出発材料が消費されるまで２０℃で撹拌した。完了した後、反応物をろ過し、ろ液を分液漏斗に移し、そこで水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、ＤＣＭ層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、スルホニルトリアゾールを粘性の透明な無色油として生じた（１０．６６ｇ、収率８９％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (s, 1H),
8.13 (s, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 1.76 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.5
Hz, 3H).

（実施例３）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの代替調製
トリアゾール試薬１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いたスルホニル化
水（１８ｍＬ）およびアミンリン酸塩Ｅ（３ｇ）、続いて水中の水酸化ナトリウム（１９Ｍ、１．５ｍＬ）を反応器に注入した。反応はわずかに発熱し、２５℃に冷却した。１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．３ｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、水酸化物の反応に加えた。反応が完了したと判断された後、水（１８ｍＬ）を加え、物質をろ過し、乾燥させた。２．５７ｇ（収率８４％）が得られた。

試薬のｉｎ−ｓｉｔｕ調製
１，２，４−トリアゾールのリチウム塩（１．０ｇ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を２０℃で反応器に注入した。次いで１−プロパンスルホニルクロリド（１．４７ｍＬ）を注入した。スラリーを、^１Ｈ ＮＭＲによって判断してスルホニルクロリドが消費されるまで２０℃で撹拌した。別個のフラスコ中で、アミノ−リン酸塩（２．０ｇ）をＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）に２０℃で溶解し、次いで温度を３０℃未満に保ちながら水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、５０ｗｔ％）を加えた。水溶液を１０℃に冷却し、次いで温度を２０℃未満に維持しながら１−プロパンスルホニル−トリアゾール試薬のＴＨＦ溶液を加えた。ＵＰＣＬＭＳに従って＜５％のアミンが残るまで得られた懸濁液を撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（０．６７ｍＬ、５０ｗｔ％）を加え、反応を５０℃まで加熱した。ＵＰＬＣによってスルホニルトリアゾール試薬が消費された後、反応を２０℃に冷却し、塩酸（６Ｎ）を用いてｐＨを５〜６に調整した。得られたスラリーを１０℃に冷却し、３０分間保持し、ろ過した。ケーキを７５：２５ Ｈ_２Ｏ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）で濯ぎ、固体を真空乾燥器中で５０℃で乾燥させ、所望の生成物をオフホワイトの固体として生じた。

１−プロパンスルホニルクロリドを用いたスルホニル化
アミンリン酸塩Ｅ（３．０７ｇ）、続いて水（１８ｍＬ）を反応器に注入した。次いで水酸化ナトリウム（２．９ｍＬ、１０Ｍ）をスラリーに加え、混合物を室温で撹拌した。２−ＭｅＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、混合物を１０℃に冷却した。１−プロパンスルホニルクロリド（１．６ｍＬ）を加え、発熱をもたらした。反応をモニタリングし、完了したと判断した。次いで水（１８ｍＬ）を加え、スラリーを１０℃で粒状化した。スラリーをろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。３．０ｇの黄白色固体を単離した（収率９６％）。

（実施例４）
（１ｓ，３ｓ）−Ｎ^１−メチル−Ｎ^１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンの代替調製

（１ｓ，３ｓ）−３−（メチル−（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキサミドの調製

２０ｍＬのシュレンク管に、アミノ−アミド塩酸塩（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ １．０当量）およびイソプロパノール（４ｍＬ）、続いてクロロ−ピロロピリミジン（１．０３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＢＵ（０．９７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、２．１当量）を注入する。得られた混合物を８５℃まで加熱し、ＵＰＬＣによって反応が完了するまで撹拌する。完了した後、混合物を４０℃に冷却し、その時点で水（２０ｍＬ）を加え、透明な溶液を得た。２０℃に冷却し続けると、反応物から沈殿する固体が得られる。固体をろ過し、ろ過ケーキをＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で濯ぐ。粗製の固体（１．１８ｇ）を逆相クロマトグラフィー（勾配４：６ ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏから１００％ＭｅＯＨ、２０ ＣＶ）によって精製した。所望の画分を合わせ、メタノールを真空中で取り除き、沈殿した固体が得られた。固体をろ過し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で濯ぎ、真空乾燥器中で５０℃で乾燥させ、所望のＳ_ＮＡｒ生成物が白色固体として生じた（６８６ｍｇ、収率５７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.96 (d, J =
4.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.07 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (p, J =
8.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 7H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆)
δ 175.6, 157.1, 152.8, 151.7,
146.2, 134.9, 130.4, 128.2, 122.0, 106.9, 104.8, 47.3, 32.2, 31.7, 31.0, 21.6.

（１ｓ，３ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸の調製

クロロピロロピリミジン（１０．０ｇ）、およびアミノ−アミドシュウ酸塩（１８．７ｇ）を反応器に注入した。ＩＰＡ（１００ｍＬ）を加え、スラリーを撹拌した。ＤＢＵ（３９ｍＬ）を加え、混合物を８０℃まで加熱した。反応が完了したと判断されたら、水および水酸化ナトリウムを加え、濃いスラリーになるまで反応物を８０℃で撹拌した。ＩＰＡ（６０ｍＬ）を加え、スラリーを撹拌し、ろ過した。２６．３９ｇの酸−ＤＢＵ付加物を単離した。１０．０ｇのＤＢＵ付加物を水（１２５ｍＬ）に４５℃で溶解させた。塩酸（４ｍＬ、６Ｍ）を加え、得られた沈殿物を撹拌し、ろ過した。固体を水（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させた（２．４７ｇ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.44 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 8.8
Hz, 4H), 2.77-2.91 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, 1H), 5.23 (t, J = 8.7 Hz,
1H), 6.54-6.72 (m, 1H), 7.08-7.26 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.65 (br s, 1H),
12.13-12.43 (m, 1H).

メチル（１ｓ，３ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキシレートの調製
イソプロピルエステルイソプロピル（１ｓ，３ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキシレート、（１５．０３ｇ）をメタノール（７５ｍｌ）と共に反応器に注入し、２５℃で撹拌した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５質量％、１５ｍＬ）を１滴ずつ加え、ＵＰＬＣＭＳによって完了したと判断されるまで反応物を撹拌した。固体をろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器中で乾燥させて、１１．２７ｇの白色固体をもたらした。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.48 (s, 1H),
8.33 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.23
(m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (dq, J = 10.0, 8.1 Hz, 1H), 2.69 -
2.52 (m, 4H). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 175.36, 157.64, 152.11, 150.87, 120.46,
103.41, 102.02, 52.06, 47.38, 32.03, 31.80, 31.20.

（実施例５）
化合物Ｅの塩形成のための一般的な手順：
化合物Ｅを表１に列挙した種々の溶媒に溶解し、次いで表２に列挙した対イオン／共形成物の４当量まで加えた。全ての試料を温度サイクルにかけ、特徴付けのために固体を単離した。

（実施例６）
アミノシクロブタンからのＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの代替調製

スルホニルトリアゾールの調製：
２５０ｍＬフラスコに、水（７５ｍＬ）および１，２，４−トリアゾール（３７．２４ｇ、１．７当量）を注入し、溶解するまで撹拌する。溶液が均一になった後、それをＴＨＦ（４００ｍＬ）を含有し、オーバーヘッド撹拌機を備えた２Ｌ容器に移す。溶液を３５℃まで温め、次いで無水ＬｉＯＨ粉末（１３．１８ｇ、１．７当量）を注入する。得られた懸濁液を３０分間、または全ての固体が溶解するまで撹拌する。均一になった後、内部温度を４０℃未満に保ちながら１−プロパンスルホニルクロリド（５８．８４ｍＬ、１．６当量）をゆっくり加える。添加が完了した後、溶液を３５℃で３０分間撹拌し続け、次いで０℃に冷却し、アミンリン酸塩Ｅの遊離塩基化が完了するまで保持する。

リン酸塩Ｅから遊離塩基Ｅの形成：
オーバーヘッド撹拌機を備えた１Ｌ容器に、水（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）、続いて１１．５Ｍ ＫＯＨ水溶液（８２．７５ｍＬ、３．０当量）を注入し、２５℃まで温める。アミンリン酸塩Ｅ（１００ｇ、１．０当量）を５分割して注入し、全ての固体が溶解するまで撹拌を続ける。撹拌を停止し、相を分離させる。水（下）相を廃棄する。８℃に冷却しながら、有機相の撹拌を続ける。

一次手順：
内部温度を１０℃未満に維持しながら、冷却されたアミン（遊離塩基）溶液をスルホニルトリアゾール溶液に注入する。必要に応じて、最小量のＴＨＦでアミン含有容器を濯ぐ。移動が完了した後、得られた溶液を１℃／分で２０℃まで温める。９０分間撹拌し、次いで１１．５Ｍ ＫＯＨ水溶液（１３．８ｍＬ、０．５当量）を注入する。＜５％のアミンＥが残るまで撹拌を続ける。完了したとき、水（１．１４Ｌ）、続いて１１．５Ｍ ＫＯＨ水溶液（１１０．３ｍＬ、４当量）を加える。混合物を４０℃まで加熱し、４時間保持し、次いで１０℃に冷却する。冷却した後、減圧蒸留（１００ｍｂａｒ）を開始し、内部温度を４５〜５０℃までゆっくり温め、その時点で最終溶液量が１．６５〜１．７０Ｌであり、蒸留が完了したことを示す。混合物を４０℃に冷却し、次いで濃ＨＣｌ（１４９ｍＬ、５．７当量）を加え、ｐＨ２．０〜３．０を標的にし、内部温度を４０〜４５℃に維持する。混合物を６５℃まで温め、１５分間保持し、次いで０．５℃／分で５３℃まで冷却する。達成した後、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドＨＣｌ種結晶（ｓｅｅｄ）（５００ｍｇ、０．００５ｇ／ｇ）を注入する。５０℃に冷却し、３０分間撹拌し、続いて０．１℃／分の速度で１０℃まで冷却する。１０℃で１時間撹拌し、次いで６００ｍＬの粗いフリット（ｃｏａｒｓｅ ｆｒｉｔｔｅｄ）ブフナー漏斗に通してろ過する。ろ過ケーキをＨ_２Ｏで濯ぎ、１０℃に冷やす（２００ｍＬ）。カールフィッシャー滴定によって、９．５％の最終含水量を標的として漏斗上で固体を乾燥させる。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, J =
9.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J =
8.3 Hz, 1H), 3.63 (h, J = 8.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.73 (dtd, J =
10.0, 7.4, 2.9 Hz, 2H), 2.35 (qd, J = 9.1, 2.7 Hz, 2H), 1.68 (h, J = 7.5 Hz,
2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆)
δ 152.2, 146.3, 143.2, 124.5,
105.0, 102.2, 54.2, 47.2, 41.3, 36.6, 34.0, 17.3, 13.2.

Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドＨＣｌ（８ｇ）、続いてイソプロパノール（５６ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を反応器に注入した。混合物を６０℃まで加熱した。水（８ｍＬ）に溶解した重炭酸カリウム（２．４ｇ）の溶液を調製し、加熱した混合物に加えた。混合物を８０℃まで加熱し、次いで６５℃に冷却した。表題化合物の種結晶（７０ｍｇ）を注入した。次いで反応器を２０℃に冷却し、次いで粉砕した。物質を真空ろ過し、２／１ イソプロパノール／水洗浄液（各１４ｍＬ）で２回洗浄した。ケーキを真空下で乾燥させて、６．０９ｇの表題化合物（収率８７％）をもたらした。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.91
(tt, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.47 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.04 - 2.87 (m,
2H), 2.61 (ddd, J = 11.7, 8.9, 5.2 Hz, 2H), 2.24 (dt, J = 11.8, 9.1 Hz, 2H),
1.79 - 1.55 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

（実施例７）
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドの塩の一般的な調製
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドを、アセトン、エタノール、イソプロパノール、水、またはそのブレンドに溶解した。ある量の酸（塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸または硫酸）を加え、試料を温度サイクルにかけた。特徴付けのために固体を単離した。

本明細書に記載された本発明の変更、修正および他の実施は、本教示の趣旨および本質的特徴から逸脱することなく当業者に生じることになる。したがって、本教示の範囲は、前述の例示的な説明によってではなく、以下の特許請求の範囲によって定義されるべきものであり、特許請求の範囲の等価物の意味および範囲内の全ての変更がそこに包含されることを意図するものとする。

限定されるものではないが、本明細書中に記載または引用した特許、特許出願、書籍、専門誌、業界誌および学術誌を含む各刊行物は、その全体および全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (38)

1. 構造：
   

   

   ［式中、Ｒ_１は、水素、置換または非置換フェニル、置換または非置換ピリジル、置換または非置換イミダゾリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルから選択され、それは、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい］を有する化合物、またはナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択されるその塩。
2. Ｒ_１が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
3. 構造：
   

   

   を有する化合物、（１ｓ，３ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボキサミドまたはその塩。
4. 構造：
   

   

   ［式中、Ｒ_２は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）アルキルおよび（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキルから選択され、
   ＸおよびＹは、ＣＲ_３およびＮから独立して選択され、式中、Ｒ_３は、水素、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される］を有する化合物。
5. ＸおよびＹが両方ともＮであり、Ｒ_２が（Ｃ_３〜Ｃ_５）アルキルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ_２が直鎖状または分枝鎖状プロピル基である、請求項４に記載の化合物。
7. Ｒ_２が直鎖状プロピル基である、請求項４に記載の化合物。
8. ＸがＣＲ_３であり、式中、Ｒ_３は水素であり、
   ＹはＮである、請求項４に記載の化合物。
9. Ｒ_２が、直鎖状または分枝鎖状プロピル基である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ_２が直鎖状プロピル基である、請求項８に記載の化合物。
11. 構造：
    

    

    を有する化合物、１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
12. 構造：
    

    

    を有する化合物の塩であって、前記塩が、塩酸塩、リン（モノ、ビス、トリス）酸塩、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｌ−（＋）−酒石酸塩、Ｄ−（−）−酒石酸塩、臭化水素酸塩、酸性塩、メシル酸塩およびマロン酸塩からなる群から選択される、化合物の塩。
13. 請求項１２に記載のリン酸塩。
14. 構造：
    

    

    を有する化合物の酸性塩であって、前記酸性塩が、塩酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、半硫酸塩、半フマル酸塩およびマロン酸塩からなる群から選択される、化合物の酸性塩。
15. 構造：
    

    

    を有する化合物の酸性塩であって、前記酸性塩が塩酸塩である、化合物の酸性塩。
16. 構造：
    

    

    を有する化合物であって、塩酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、半硫酸塩、半フマル酸塩およびマロン酸塩からなる群から選択される酸性塩から調製された、化合物。
17. 適当な塩基性条件下で前記化合物の塩酸塩から調製された、請求項１６に記載の化合物。
18. ２θに関して、１３．０°、１４．８°および２３．３°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１６に記載の化合物。
19. 構造：
    

    

    を有する化合物を調製するための方法であって、
    （ａ）適当な条件下で前記化合物の塩酸塩を調製するステップ、およびその後（ｂ）適当な条件下で前記塩を適当な塩基と反応させて化合物を形成するステップを含み、前記適当な塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはトリエチルアミンから選択される、方法。
20. 前記適当な塩基が、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムである、請求項１９に記載の方法。
21. 構造：
    

    

    を有する化合物を調製するための方法であって、（ａ）構造：
    

    

    を有するヒドロキシルアミン化合物を調製するステップ、（ｂ）適当な条件下で前記ヒドロキシルアミン化合物を反応させて、構造：
    

    

    を有するアミノ化合物を調製するステップ、およびその後（ｃ）適当な条件下で前記アミノ化合物を適当なｎ−プロピルスルホン化試薬で処理して化合物を形成するステップ
    を含む、方法。
22. ｎ−プロピルスルホン化試薬が、構造：
    

    

    を有する化合物であり、式中、Ｒ_２がｎ−プロピルであり、
    ＸおよびＹが、ＣＲ_３およびＮから独立して選択され、式中、Ｒ_３が、水素、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される、請求項２１に記載の方法。
23. ＸおよびＹが両方ともＮである、請求項２１に記載の方法。
24. ｎ−プロピルスルホン化試薬が、構造：
    

    

    を有する化合物、１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールである、請求項２１に記載の方法。
25. 構造：
    

    

    を有する化合物が、２θに関して、１３．０°、１４．８°および２３．３°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドである、請求項２１に記載の方法。
26. 構造：
    

    

    を有する化合物を調製するための方法であって、（ａ）構造：
    

    

    を有するアミノ化合物を調製するステップ、およびその後（ｂ）適当な条件下で前記アミノ化合物を適当なｎ−プロピルスルホン化試薬で処理して化合物を形成するステップを含む、方法。
27. ｎ−プロピルスルホン化試薬が、構造：
    

    

    を有する化合物であって、式中、Ｒ_２がｎ−プロピルであり、
    ＸおよびＹがＣＲ_３およびＮから独立して選択され、式中、Ｒ_３が水素および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される、請求項２６に記載の方法。
28. ＸおよびＹが両方ともＮである、請求項２６に記載の方法。
29. ｎ−プロピルスルホン化試薬が、構造：
    

    

    を有する化合物、１−（プロピルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールである、請求項２６に記載の方法。
30. 構造：
    

    

    を有する化合物が、２θに関して、１３．０°、１４．８°および２３．３°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドである、請求項２９に記載の方法。
31. 構造：
    

    

    を有する化合物の医薬組成物であって、前記組成物が、２θに関して、１３．０°、１４．８°および２３．３°２θ±０．２°２θでのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態を有する前記化合物から調製され、薬学的に許容できる担体をさらに含む、医薬組成物。
32. クリーム、経皮パッチ、軟膏、点眼薬、ローションおよびゲルから選択される局所製剤を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
33. 局所製剤が、約０．１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）のＮ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）プロパン−１−スルホンアミドを含有する、請求項３２に記載の医薬組成物。
34. 哺乳動物における疾患を治療する方法であって、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み、その疾患が、狼瘡、リウマチ様関節炎、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、方法。
35. 哺乳動物における疾患を局所的に治療する方法であって、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に局所投与モードによって投与することを含み、その疾患が、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、方法。
36. 医薬品として使用するための、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
37. 狼瘡、リウマチ様関節炎、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、障害の治療に使用するための、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
38. 狼瘡、リウマチ様関節炎、ＩＢＤ、潰瘍性大腸炎、クローン病、白斑、脱毛症、乾癬およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

Images