ES3040374A1 - Cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida - Google Patents

Cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida

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ES3040374A1
ES3040374A1 ES202430341A ES202430341A ES3040374A1 ES 3040374 A1 ES3040374 A1 ES 3040374A1 ES 202430341 A ES202430341 A ES 202430341A ES 202430341 A ES202430341 A ES 202430341A ES 3040374 A1 ES3040374 A1 ES 3040374A1
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Roberto Ballette
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Moehs Iberica SL
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Abstract

Cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida. La presente invención se refiere a los cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida, a un procedimiento para obtener dichos cocristales y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos cocristales y a sus usos médicos, en particular para el tratamiento o la prevención de enfermedades que se sabe que mejoran por inhibición de la enzima Janus quinasa 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Cocristales de N-{cis-3-[metM(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-M)ammo]cidobutM}propano-1-sulfonamida
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos cocristales de la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cidobutil}propano-1-sulfonamida, que es un inhibidor selectivo de la enzima Janus quinasa 1 (JAK1). Dichos cocristales son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades que se sabe que mejoran por inhibición de la enzima Janus quinasa 1.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores selectivos de la enzima Janus quinasa 1 se han propuesto para el tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y diversas afecciones de la piel.
La N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida cuya denominación común internacional es abrocitinib es un inhibidor selectivo de la enzima Janus quinasa 1 que ha sido aprobado por la EMA y por la FDA bajo el nombre Cibinqo® para el tratamiento de la dermatitis atópica.
Específicamente, la solicitud de patente WO 2014/128591 A1 da a conocer derivados de pirrolo[2,3d]pirimidina como inhibidores de Janus quinasas que son útiles en el tratamiento de diversos trastornos inmunológicos. En dicha solicitud de patente, se da a conocer la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida cuya estructura se muestra a continuación:
En la solicitud de patente WO 2020/008391 A1 se divulga la obtención de una forma cristalina de abrocitinib (también referido como PF-04965842), así como formas cristalinas diferentes del clorhidrato de abrocitinib y también diferentes sales en forma cristalina de abrocitinib con los ácidos sulfúrico, metilsulfónico y p-toluensulfónico. La forma cristalina de abrocitinib es una forma anhidra y es conocida como Forma I, siendo utilizada en la formulación del medicamento Cibinqo®, comercializado por la compañía Pfizer.
En la solicitud de patente EP 4 144737 A1 se describen 5 formas cristalinas nuevas (Formas B-F) de abrocitinib, así como la preparación de la forma cristalina denominada A, la cual coincide con la forma cristalina divulgada en WO 2020/008391 A1.
Ninguno de los documentos citados más arriba divulga cocristales de derivados de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida.
Aunque la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida ha mostrado una actividad farmacológica adecuada, parece ser que hay sitio para la mejora de las propiedades físicas y/o farmacológicas de dicho compuesto, en particular, su higroscopicidad y su solubilidad. La mejora de dichas propiedades ayudaría al desarrollo farmacéutico adicional para formular medicamentos.
Por tanto, existe la necesidad en la técnica de proporcionar un método para mejorar la higroscopicidad y/o la solubilidad de la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida.
Por tanto, es muy deseable el desarrollo de formas farmacéuticamente aceptables, solubles y estables de a N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con higroscopicidad y/o solubilidad mejoradas. La presente invención aborda tales problemas.
Los cocristales se distinguen de las sales porque, a diferencia de las sales, los componentes que coexisten en la red cristalina del cocristal con una estequiometría definida interaccionan de manera no iónica. Generalmente, se considera que cuando un principio activo farmacéutico (API) y su compuesto formador de cocristales (coformador) tienen un ApKa (ApKa= pKa (ácido conjugado de base) - pKa (ácido)) < 1, habrá una transferencia de protones menor a la sustancial. Si se cumple este criterio, la entidad API-coformador debe clasificarse como cocristal. (Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry, febrero de 2018,httD://www.fda.aov/Druas/GuidanceComDlianceRegulatorvInformation/Guidances/default.htm ).
Pueden alterarse varias propiedades mediante la formación de cocristales, tales como el punto de fusión, considerado una de las primeras propiedades fisicoquímicas a tener en cuenta, la estabilidad en almacenamiento, la solubilidad, la velocidad de disolución, la higroscopicidad y la biodisponibilidad, entre otras. (Izutsu, Ket al., Characterization and Quality Control of Pharmaceutical Cocrystals,Chem. Pharm. Bull. 64, 1421-1430 (2016)).
Dada la disponibilidad de un gran número de coformadores farmacéuticamente aceptables y la falta de correlación entre la naturaleza de un coformador farmacéuticamente aceptable y las propiedades finales del cocristal correspondiente, hallar cocristales apropiados es un procedimiento difícil, y sus resultados son,a priori,impredecibles.
Existe la necesidad de proporcionar cocristales que mejoren las propiedades fisicoquímicas y farmacéuticas de la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida, en particular cocristales que mejoren la higroscopicidad y/o la solubilidad del compuesto activo que permiten obtener una mejora de la producción, la manipulación, el almacenamiento y las propiedades farmacéuticas de dicho compuesto.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona cocristales de la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida.
Después de intentar obtener cocristales de la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida un gran número de posibles compuestos formadores de cristales, los inventores han hallado sorprendentemente que los derivados hidroxilados del ácido benzoico y en concreto los ácidos 4-hidroxibenzoico y 3,4-dihidroxibenzoico presentan propiedades particularmente buenas de higroscopicidad y solubilidad, con respecto al compuesto en forma de base libre. La mejora de las propiedades anteriormente mencionadas supone una ventaja para los procedimientos de producción, manipulación y almacenamiento de dicho compuesto, así como de las características farmacéuticas de dicho producto. Específicamente, se ha mostrado una mejora significativa de la solubilidad mediante los cocristales objeto de la presente invención.
En cuanto al contenido de la presente invención, no se conoce ninguna divulgación en el estado de la técnica referente a la preparación y al uso de un cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida, ni mucho menos cocristales de la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con ácido 4-hidroxibenzoico o con ácido 3,4-dihidroxibenzoico.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a los cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con un compuesto formador de cocristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación del cocristal definido en el primer aspecto, que comprende:
a) poner en contacto N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y un compuesto formador de cocristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico, y
b) aislar el cocristal resultante.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el cocristal según el primer aspecto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere al cocristal según el primer aspecto o a la composición farmacéutica según el tercer aspecto, para su uso como medicamento.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al cocristal según el primer aspecto o a la composición farmacéutica según el tercer aspecto, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad que se sabe que mejora por inhibición de la enzima Janus quinasa 1.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra el patrón de XRPD del cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 4-hidroxibenzoico del ejemplo 1.
La figura 2 ilustra el patrón de XRPD del cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 3,4-dihidroxibenzoico del ejemplo 2.
La figura 3 ilustra el perfil de solubilidad cinética de los cocristales obtenidos mediante las metodologías descritas en los ejemplos 1 y 2 y de la forma cristalina de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1 a pH de 4,5.
La figura 4 ilustra el perfil de solubilidad cinética de los cocristales obtenidos mediante las metodologías descritas en los ejemplos 1 y 2 y de la forma cristalina de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1 a pH de 1,2.
Descripción detallada de la invención
La presente solicitud de patente da a conocer varios cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cidobutil}propano-1-sulfonamida. Los siguientes cocristales se han obtenido a partir de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y un compuesto formador de cocristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico. Todos ellos han mostrado propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas mejoradas con respecto a la base libre.
Cocristal con ácido 4-hidroxibenzoico
Los inventores han hallado sorprendentemente que el cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 4-hidroxibenzoico tiene las siguientes propiedades ventajosas:
1) Higroscopicidad: muestra menos higroscopicidad que la base libre, particularmente en las condiciones de almacenamiento de fármacos habituales (HR <95 %).
2) Solubilidad: ha sido sorprendente la mejora en la solubilidad del cocristal con ácido 4-hidroxibenzoico en comparación con la base libre en particular a pH inferiores a 4,5.
Por tanto, dicho cocristal con ácido 4-hidroxibenzoico ofrece ventajas para la preparación de formas de dosificación sólidas, que contienen el compuesto farmacológicamente activo, facilitando su manipulación y permitiendo una mejor pauta posológica. Además, el cocristal con ácido 4-hidroxibenzoico objeto de la presente invención es un sólido estable, incluso en condiciones de estabilidad forzadas. Este cocristal es menos higroscópico que la base libre, especialmente hasta una HR del 95 %, tal como puede observarse en los ejemplos cuando se compara la variación en el contenido de humedad alcanzado por el cocristal con ácido 4-hidroxibenzoico (no se produce cambio significativo en condiciones de humedad relativa de entre 0 y 95 %) con la de la forma cristalina 1 de la base libre (aumento de peso del 0,34 % a una HR del 95 %).
Cocristal con ácido 3,4-dihidroxibenzoico
También se preparó el cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con ácido 3,4-dihidroxibenzoico y se halló que tenía todas y cada una de las siguientes ventajas:
1) Higroscopicidad: muestra menos higroscopicidad que la base libre, particularmente en las condiciones de almacenamiento de fármacos habituales (HR <95 %).
3) Solubilidad: ha sido sorprendente la mejora del cocristal con ácido 3,4-dihidroxibenzoico en la solubilidad en comparación con la base libre, en particular a pH inferiores a 4,5.
Por tanto, dicho cocristal con ácido 3,4-dihidroxibenzoico ofrece ventajas para la preparación de formas de dosificación sólidas, que contienen el compuesto farmacológicamente activo, facilitando su manipulación y permitiendo una mejor pauta posológica. Además, el cocristal con ácido 3,4-dihidroxibenzoico objeto de la presente invención es un sólido estable, incluso en condiciones de estabilidad forzadas. Este cocristal es menos higroscópico que la base libre, especialmente hasta una HR del 95 %, tal como puede observarse en los ejemplos cuando se compara la variación en el contenido de humedad alcanzado por el cocristal con ácido 3,4-dihidroxibenzoico (el 0,26 % a una HR del 95 %) con la de la base libre (el 0,34 % a una HR del 95 %).
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a los cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con un compuesto formador de cocristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico.
En el contexto de la presente invención, el término "cocristal” se usa para designar un material cristalino compuesto por dos o más moléculas diferentes en una razón estequiométrica definida dentro de la misma red cristalina, que interaccionan a través de enlaces no iónico y no covalentes. Generalmente, los cocristales están compuestos por un resto de API tal como N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y un compuesto formador de cocristales (coformador, formador de cocristales, molécula invitada).
En el contexto de la presente invención, el término "compuesto formador de cocristales” o "coformador” se usa para designar un componente que normalmente es sólido a temperatura ambiente y que interacciona de manera no iónica con el API en la red cristalina.
En el contexto de la presente invención, un líquido es cualquier sustancia que es líquida a temperatura ambiente, por ejemplo, a 25 °C, preferiblemente un disolvente de clase 1, clase 2 o clase 3 según la directriz del ICH Q3C (R6), seleccionándose preferiblemente del grupo que consiste en alcanoles, éteres, cetonas, ésteres, diclorometano, cloroformo, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos, preferiblemente agua, acetonitrilo, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, metil isobutil cetona, metil tercbutil éter, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y mezclas de los mismos, preferiblemente acetonitrilo.
En una realización preferida, el cocristal es un cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cidobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 4-hidroxibenzoico.
En una realización más preferida, la razón molar de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con respecto al ácido 4-hidroxibenzoico en dicho cocristal está comprendida entre 1,9 y 2,1, preferiblemente 2:1.
En una realización más preferida, el cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 4-hidroxibenzoico, cuya razón molar de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con respecto al ácido 4-hidroxibenzoico está comprendida entre 1,9 y 2,1, preferiblemente 2:1, se caracteriza por mostrar un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos 20° a XRPD: 10,3 ° 20, 13,2 ° 20, 17,5 ° 20, 19,4 ° 20, 20,8 ° 20 y 22,0 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20, en el que el patrón de difracción de rayos X se mide usando una radiación CuK<a>. En una realización más preferida, el patrón de difracción de rayos X comprende picos 20° a 9,1 ° 20, 10,3 ° 20, 13,2 ° 20, 14,2 ° 20, 14,4 ° 20, 17,2 ° 20, 17,5 ° 20, 19,4 ° 20, 20,8 ° 20, 22,0 ° 20, 23,0 ° 20, y 23,2 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20°.
La estructura cristalina del cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 4-hidroxibenzoico de la invención fue determinada mediante el análisis de difracción electrónica a temperatura de aproximadamente 25 °C de una muestra del producto y caracterizada por un sistema triclínico en el grupo de simetría espacial P-1 con parámetros de celda A = 9,1560 (11) Á, B = 10,1612 (13) Á, C = 11,4536 (14) Á, a = 71,466 ° (11), p = 69,478 ° (12),<y>= 86,963 ° (10), V= 944,2 Á3 (2). De manera particular, las distancias encontradas para los enlaces entre los átomos de C y O del grupo carboxílico de la molécula de ácido 4-hidroxibenzoico fueron de 1,22 y 1,35 Á, las cuales pueden ser interpretadas como distancias típicas de enlaces C-OH y C=O, respectivamente, y no como distancias de grupo carboxilato, ya que en este segundo caso las distancias hubieran sido iguales y de aproximadamente 1,26 Á, reflejando la resonancia de electrones del posible anión. Por lo tanto, un modelo de cocristal y no de sal cristalina se correspondería con el compuesto de la invención.
En una realización preferida, el cocristal es un cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 3,4-dihidroxibenzoico.
En una realización más preferida, la razón molar de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con respecto a ácido 3,4-dihidroxibenzoico en dicho cocristal está comprendida entre 0,9 y 1,1, preferiblemente 1:1.
En una realización más preferida, el cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]cidobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 3,4-dihidroxibenzoico se caracteriza por mostrar un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos 20° a 12,1 ° 20, 13,4 ° 20, 13,9 ° 20, 16,7 ° 20, 19,9 ° 20, 24,0 ° 20, y 24,2 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20, en el que el patrón de difracción de rayos X se mide usando una radiación CuK<a>. En una realización más preferida, el patrón de difracción de rayos X comprende picos 20° a 4,6 ° 20, 12,1 ° 20, 13,4 ° 20, 13,9 ° 20, 14,1 ° 20, 16,7 ° 20, 19,9 ° 20, 21,9 ° 20, 24,0 ° 20, 24,2 ° 20, 25,9 ° 20 y 26,6 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 °.
La estructura cristalina del cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y ácido 3,4-dihidroxibenzoico de la invención fue determinada mediante el análisis de difracción electrónica a temperatura de aproximadamente 25 °C de una muestra del producto y caracterizada por un sistema monoclínico en el grupo de simetría espacial P-21/c con parámetros de celda A = 20,6097 (16) Á, B = 8,9368 (8) Á, C = 13,1686 (11) Á, a = 90 °, p = 109,853 ° (7),<y>= 90 °, V= 2281,3 Á3 (3). De manera particular, las distancias encontradas para los enlaces entre los átomos de C y O del grupo carboxílico de la molécula de ácido 4-hidroxibenzoico fueron de 1,22 y 1,28 Á, las cuales pueden ser interpretadas como distancias típicas de enlaces C-OH y C=O, respectivamente, y no como distancias de grupo carboxilato, ya que en este segundo caso las distancias hubieran sido iguales y de aproximadamente 1,26 Á, reflejando la resonancia de electrones del posible anión. Por lo tanto, un modelo de cocristal y no de sal cristalina se correspondería con el compuesto de la invención.
En la presente invención, N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida tiene un pKa de 5,3. El ApKa entre el ácido libre y los compuestos formadores de cocristales seleccionados es < 1, tal como se muestra en la siguiente tabla 1.
Tabla 1
Procedimiento general de preparación de cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-inaminolciclobutil>propano-1-sulfonamida
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los cocristales de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida objeto de la presente invención, que comprende:
a) poner en contacto N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y un compuesto formador de cristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico en presencia de un líquido, y
b) aislar el cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y coformador.
La etapa a) comprende poner en contacto N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y el compuesto formador de cristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico en presencia de un líquido. En una realización, poner en contacto los dos compuestos de partida puede realizarse mezclándolos. En una realización, la mezcla resultante de la etapa a) puede sembrarse con pequeños cristales del compuesto de cocristal deseado para facilitar la precipitación, aunque esto no es esencial para obtener los cocristales.
La N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida se prepara usando los procedimientos dados a conocer en la solicitud de patente WO 2014/128591 A1, incorporada mediante referencia al presente documento.
En una realización particular, cuando el compuesto formador de cocristales es ácido 4-hidroxibenzoico, en la etapa a), la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y el ácido 4-hidroxibenzoico se utilizan en una razón molar de 1:0,8 a 1:1,8, preferiblemente de 1:1 a 1:1,4, más preferiblemente 1:1.
En otra realización particular, cuando el compuesto formador de cocristales es ácido 3,4-dihidroxibenzoico, en la etapa a), la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y el ácido 3,4-dihidroxibenzoico se utilizan en una razón molar de 1:1 a 1:2, preferiblemente de 1:1,4 a 1:1,8, como más preferido de 1:1,6.
Poner en contacto los dos compuestos de partida puede realizarse mezclándolos. La mezcla de ambos compuestos puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante agitación magnética. La mezcla puede ser una disolución o una suspensión. Preferiblemente, la etapa a) comprende preparar la mezcla de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y un compuesto formador de cristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico a una temperatura comprendida entre 0° C y la temperatura de reflujo del líquido que forma parte de la disolución o suspensión. En una realización particular, la mezcla se mantiene, preferiblemente a una temperatura de 20 °C ± 5°C, preferiblemente a 20 °C y con agitación, entre 30 minutos y 24 horas, más preferiblemente entre 3 horas y 22 horas, todavía más preferiblemente entre 10 horas y 20 horas.
El líquido puede ser cualquier líquido adecuado que no reaccione con la N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida ni con el compuesto formador de cristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico. Preferiblemente, el líquido se selecciona del grupo que consiste en alcanoles, éteres, cetonas, ésteres, diclorometano, cloroformo, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos, preferiblemente agua, acetonitrilo, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, metil isobutil cetona, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano y mezclas de los mismos, preferiblemente acetonitrilo.
En otra realización particular, una solución del compuesto formador de cocristales (ácido 4-hidroxibenzoico o ácido 3,4-dihidroxibenzoico) en acetonitrilo se adiciona lentamente sobre N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida a una temperatura entre 0 y 40°C, preferiblemente entre 10 y 30 °C, más preferiblemente entre 15 y 25°C, más preferiblemente a 20°C manteniéndose la agitación durante al menos 0,5 horas , más preferiblemente durante al menos 2 horas, más preferiblemente al menos 5 horas, más preferiblemente 20 horas.
Tal como se usa en el presente documento, el término alquilo incluye cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas, que tienen desde 1 hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y que no tienen insaturaciones. Cuando el término alquilo está acompañado por una expresión que indica el número de átomos de carbono, tal como C<1>-C<3>, significa que dicho alquilo tiene el número indicado de átomos de carbono, tal como desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, el término alcanol incluye cadenas de alquilo lineales o ramificadas, tal como se han definido previamente, unidas a un grupo hidroxilo (OH). Alcanoles preferidos son isopropanol, propanol, etanol, metanol, butanol, terc-butanol, isobutanol y mezclas de los mismos, más preferiblemente isopropanol,
Tal como se usa en el presente documento, el término éter se refiere a compuestos de fórmula R-O-R’, en la que R y R’ se seleccionan de: (a) cadenas de alquilo tal como se han definido previamente, (b) en la que R y R’ forman juntos una cadena alquilénica -(CH<2>)<m>, siendo m un número entero seleccionado de 4 a 6, opcionalmente sustituida con un grupo alquilo C<1>-C<3>, o (c) en la que R y R’ forman juntos un grupo -(CH<2>)<n>-O-(CH<2>)<p>-, siendo n y p números enteros independientemente seleccionados de desde 1 hasta 3. Ejemplos de éter son dietil éter, tercbutil metil éter, dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y mezclas de los mismos, entre otros.
Tal como se usa en el presente documento, el término cetona se refiere a compuestos de fórmula R-C(=O)-R’, en la que R y R’ se seleccionan independientemente de un radical alquilo, tal como se ha definido previamente. Ejemplos de cetonas son acetona y metil isobutil cetona y mezclas de las mismas, entre otros.
Tal como se usa en el presente documento, el término éster se refiere a un grupo R-COOR’, en el que R y R’ son independientemente un radical alquilo, tal como se ha definido previamente. Ejemplos de ésteres son acetato de etilo y acetato de isobutilo y mezclas de los mismos.
El experto puede determinar el volumen de líquido que va a usarse en la etapa a) del procedimiento de formación de cocristales. Preferiblemente, se usa un volumen tal que la relación de líquido a masa de compuesto N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida (expresada en ml/g) está comprendida entre 1 y 20, preferiblemente entre 5 y 15, más preferiblemente entre 8 y 12.
El experto puede determinar, a través de procedimientos rutinarios, cuándo se ha formado el cocristal de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida, por ejemplo, filtrando el sólido de una muestra de la masa de reacción, secándolo y haciendo un XRPD para comprobar la coincidencia del patrón obtenido.
Una vez formado dicho cocristal, se lleva a cabo la etapa b), es decir, aislar el cocristal resultante a través de procedimientos habituales en el campo de la invención, por ejemplo, mediante filtración.
Preferiblemente, la etapa b) puede comprender además las etapas de lavar el cocristal resultante con el fin de eliminar las impurezas y secar dicho cocristal. El lavado se lleva a cabo preferiblemente con el mismo líquido que el usado en la etapa a). El secado se lleva a cabo preferiblemente en una estufa de aire y a una temperatura comprendida entre 30 y 60 °C.
Además, la invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden el cocristal tal como se definió anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, el cocristal está en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Una "cantidad eficaz” o "cantidad terapéuticamente eficaz” de un fármaco o agente farmacológicamente activo significa una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. La cantidad que es "eficaz” variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad y del estado general del individuo, del agente o los agentes activos particulares, y similares. Por tanto, no siempre es posible especificar una "cantidad eficaz” exacta. Sin embargo, el experto puede determinar una cantidad "eficaz” apropiada en cualquier caso individual usando experimentación de rutina.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, diluyente o adyuvante que se administra con el principio activo. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los derivados del petróleo, de origen animal, de origen vegetal o de origen sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares. Como portadores se usan preferiblemente agua o disoluciones acuosas de cocristal y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para disoluciones inyectables.
Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables para las composiciones farmacéuticas de dosificación oral de la invención son excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, manitol, xilitol, sorbitol, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol, glicina, dextrosa, maltodextrina, dextrano, dextrina, almidones modificados; deslizantes y lubricantes para comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearato de zinc, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, dióxido de silicio coloidal, dióxido de silicio, silicio coloidal anhidro, glicerina, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio o talco; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón, crospovidona, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa o ésteres de ácidos grasos de sorbitano; agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio; adyuvantes de solubilización en agua tales como urea, betaína monohidratada, sulfato de potasio, acetato de potasio, manitol; agentes alcalinizantes tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de trisodio, fosfato de tripotasio, citrato de trisodio, citrato de tripotasio; edulcorantes tales como sacarina sódica, ciclamato sódico y aspartamo; agentes saborizantes tales como mentol y aceite de menta piperita.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por vía parenteral, oral o tópica, preferiblemente por vía oral.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas están en una forma de dosificación adecuada para administración parenteral, tal como disoluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en forma de una unidad de dosificación adecuada. Pueden usarse excipientes adecuados tales como cargas, agentes de tamponamiento o tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma oral, ya sea sólida o líquida. Formas de dosificación adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o disoluciones de polvo para disolución o suspensión oral, gránulos, sobres. Preferiblemente, la forma de dosificación se selecciona del grupo que consiste en comprimidos y cápsulas.
Las formulaciones anteriores se prepararán usando métodos convencionales tales como los descritos o contemplados en las Farmacopeas de España y de Estados Unidos y en textos de referencia similares.
Usos médicos
Los cocristales objeto de la presente invención presentan/mantienen una potente actividad de inhibición de la enzima Janus quinasa.
Por tanto, la invención también se refiere al uso del cocristal tal como se describió anteriormente o a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, para su uso como medicamento.
Este aspecto también puede formularse como el cocristal de la invención tal como se describió anteriormente o una composición farmacéutica tal como se definió anteriormente, para preparar un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al cocristal de la invención tal como se describió anteriormente o a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad que se sabe que mejora por inhibición de la enzima Janus quinasa 1.
Este aspecto también puede formularse como el uso del cocristal de la invención tal como se describió anteriormente o una composición farmacéutica tal como se definió previamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad que se sabe que mejora por inhibición de la enzima Janus quinasa 1.
Este aspecto también puede formularse como un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad que se sabe que mejora por inhibición de la enzima Janus quinasa 1, que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento el cocristal de la invención tal como se describió anteriormente o una composición farmacéutica tal como se definió anteriormente.
La enfermedad o afección susceptible de mejorar por inhibición de la enzima Janus quinasa 1 se selecciona del grupo que consiste en cáncer y enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y diversas afecciones de la piel enfermedades, en especial la dermatitis atópica.
Los términos “tratar” y “tratamiento”, tal como se usan en el presente documento, significan revertir, aliviar, inhibir el avance de la enfermedad o afección a la que se aplica este término o de uno o más síntomas de dicha enfermedad o afección.
Los términos “prevenir” y “prevención”, tal como se usan en el presente documento, significan la inhibición de la aparición de la enfermedad o afección a la que se aplica este término o de uno o más síntomas de tal enfermedad o afección.
En el uso según la invención, el cocristal de la invención, el producto de combinación o la composición farmacéutica pueden administrarse 1, 2, 3, 4 o 5 veces/día. En el uso, el cocristal de la invención, el producto de combinación o la composición farmacéutica pueden administrarse hasta revertir, aliviar o inhibir el avance de los síntomas de la enfermedad o afección que va a tratarse.
Se pretende que los siguientes ejemplos no limitativos ilustren la presente invención, y no deben considerarse como limitaciones del alcance de la misma.
Ejemplos
General
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe SW15, usándose los siguientes parámetros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N2 de 50 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
Pureza
La pureza de los productos obtenidos se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos, detector de masas y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna Acquity HSS C18 (100 x 2,1 mm; 1,8 ^m) y las fases móviles A (30 mM de acetato de amonio pH 4,8), B (metanol) y C (acetonitrilo) con las condiciones de análisis siguientes:
Caudal: 0,3 mL/min
Temperatura columna: 40 °C
Longitud de onda: 290 nm
Volumen de inyección: 1 ^L
Diluyente: Agua/Metanol (2:3)
Gradiente (para el análisis del co-cristal de abrocitinib y ácido 4-hidroxibenzoico):
Gradiente (para el análisis del co-cristal de abrocitinib y ácido 3,4-dihidroxibenzoico):
Cristalografía de rayos X
El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X modelo Malvern PANalytical X'Pert PRO de 240 mm de radio y equipado con un ánodo de Cobre. La radiación utilizada es la Cu Ka con una longitud de onda de 1,54 Á. Se han usado los siguientes parámetros de escaneado: 3-40 grados 20, escaneo continuo, ratio: 0,328 grados/minuto.
Resonancia magnética nuclear
El análisis por resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) se realizó en un espectrómetro Varian Mercury de 400 MHz. Los desplazamientos químicos han sido referenciados a la señal de DMSO-d6 (2,49 ppm).
Análisis de higroscopicidad
La higroscopicidad de los compuestos fue determinada en un aparato Q5000 TA Instruments Sorption Analyzer. Las muestras no fueron previamente secadas pero se mantuvieron expuestas a 0% HR hasta peso estable antes de iniciar los ciclos. Los valores de absorción y desabsorción fueron determinados a la temperatura de 25 °C sobre un rango de 0 - 95 % HR. Se realizaron los incrementos de nivel de HR cuando la variación del peso de la muestra era inferior a 0.01% después de 20 min o después de un tiempo límite de 500 minutos.
Ejemplo 1. Síntesis del co-cristal 2:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 4-hidroxibenzoico
Una solución previamente preparada de 59,8 g (432,9 mmol) de ácido 4-hidroxibenzoico en 1400 ml de acetonitrilo se adicionó lentamente sobre 140,85 g (432,9 mmol) de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La masa de reacción resultante se mantuvo bajo agitación durante 20 horas a dicha temperatura.
Finalizado el mantenimiento, se filtró el sólido resultante, se lavó sucesivamente con tres fracciones de 210 ml de acetonitrilo cada una de ellas y se secó en una estufa de aire a la temperatura de aproximadamente 45 °C para obtener 166,5 g (98,1% rendimiento y 99,93 % de pureza mediante HPLC) de un sólido blanco correspondiente al co-cristal 2:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 4-hidroxibenzoico.
XRPD: 9,1 ° 20, 10,3 ° 20, 13,2 ° 20, 14,2 ° 20, 14,4 ° 20, 17,2 ° 20, 17,5 ° 20, 19,4 ° 20, 20,8 ° 20, 22,0 ° 20, 23,0 ° 20, y 23,2 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 1.
El diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto obtenido presenta un pico endotérmico con una temperatura de umbral de aproximadamente 181,9 °C.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5(ppm):11,62(s, 1H),8,10(s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H),7,48(d, J = 9,2 Hz, 1H),7,17-7,10(m, 1H),6,82(d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 3,4, 1,6 Hz, 1H),4,97-4,82(m, 1H),3,64-3,49(m, 1H),3,25(s, 3H),2,98-2,87(m, 2H),2,59(ddd, J = 16,0, 7,5, 2,8 Hz, 2H),2,22(ddd, J = 18,6, 9,2, 2,7 Hz, 2H),1,75-1,60(m, 2H),0,98(t, J = 7,4 Hz, 3H). Los valores de desplazamiento químico señalados en negrita se corresponden con protones de la molécula de abrocitinib. El resto de los valores de desplazamiento químico corresponden a protones de la molécula de ácido 4-hidroxibenzoico. La integración de las señales observadas en el espectro RMN son coherentes con la estructura de cocristal 2:1 de abrocitinib y ácido 4-hidroxibenzoico, sin observarse señales correspondientes a productos de degradación.
Ejemplo 2. Síntesis del co-cristal 1:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-il)ammo]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 3,4-dihidroxibenzoico
Una solución previamente preparada de 76,24 g (494,7 mmol) de ácido 3,4-dihidroxibenzoico en 1400 ml de acetonitrilo se adicionó lentamente sobre 100 g (309,2 mmol) de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) a la temperatura de aproximadamente 20 °C. La masa de reacción resultante se mantuvo bajo agitación durante 20 horas a dicha temperatura.
Finalizado el mantenimiento, se filtró el sólido resultante, se lavó sucesivamente con una fracción de 50 ml de acetonitrilo y se secó en una estufa de aire a la temperatura de aproximadamente 45 °C para obtener 144,5 g (97,8% rendimiento y 99,93 % de pureza mediante HPLC) de un sólido blanco correspondiente al co-cristal 1:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 3,4-dihidroxibenzoico.
XRPD: 4 ,6 ° 20, 12,1 ° 20, 13,4 ° 20, 13,9 ° 20, 14,1 ° 20, 16,7 ° 20, 19,9 ° 20, 21,9° 20, 24,0 ° 20, 24,2 ° 20, 25,9 ° 20 y 26,6 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo del compuesto se muestra en la Figura 2.
El diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto obtenido presenta un pico endotérmico con una temperatura de umbral de aproximadamente 151,0 °C.
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5(ppm): 12,31 (s, 1H),11,63(s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,28 (s, 1H),8,10(s, 1H),7,49(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H),7,17-7,10(m, 1H),6,79(d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69-6.59 (m, J = 1,6 Hz, 1H),4,96-4,84(m, 1H),3,56(dd, J = 16,1, 7,9 Hz, 1H),3,25(s, 3H),3,00-2,86(m, 2H),2,64-2,54(m, 2H),2,22(q, J = 9,5 Hz, 2H),1,77-1,60(m, 2H),0,98(t, J = 7,4 Hz, 3H). Los valores de desplazamiento químico señalados en negrita se corresponden con protones de la molécula de abrocitinib. El resto de los valores de desplazamiento químico corresponden a protones de la molécula de ácido 3,4-dihidroxibenzoico. La integración de las señales observadas en el espectro RMN son coherentes con la estructura de cocristal 1:1 de abrocitinib y ácido 3,4-dihidroxibenzoico, sin observarse señales correspondientes a productos de degradación.
Ejemplo 3. Estudio de higroscopicidad
Se realizó un estudio comparativo de higroscopicidad de los cocristales obtenidos mediante las metodologías descritas en los ejemplos 1 y 2 de la forma cristalina de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1. La higroscopicidad fue determinada mediante estudio DVS (Dynamic Vapor Sorption o Absorción Dinámica de Vapor), en el que se mide qué cantidad de agua es absorbida y desabsorbida por una muestra a valores diferentes de HR (humedad relativa). Los resultados obtenidos son recogidos en la tabla 2.
Tabla 2
Tal como puede observarse a partir de la tabla anterior, el cocristal con ácido gentísico y el cocristal con urea son menos higroscópicos que el ácido libre, especialmente hasta una HR del 75 %.
Ejemplo 4. Ensayos de so lub ilidad
Se realizó un estudio comparativo de solubilidad cinética de los cocristales obtenidos mediante las metodologías descritas en los ejemplos 1 y 2 y de la forma cristalina de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1. El estudio fue realizado en soluciones acuosas con dos tampones diferentes: tampón de acetato a pH 4,5 y tampón de KCl/HCl a pH 1,2.
El estudio fue realizado generando una suspensión de los cocristales 2:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 4-hidroxibenzoico y 1:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 3,4-dihidroxibenzoico y la forma cristalina de abrocitinib divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1. La solubilidad relativa de abrocitinib fue obtenida directamente mediante comparación del área del pico observada mediante HPLC correspondiente a abrocitinib de las alícuotas resultantes (filtradas previamente y analizadas por duplicado) de los experimentos analizadas a diferentes tiempos (30 min, 60 min, 120 min, 180 min y 24 horas) para obtener los perfiles de solubilidad cinética correspondientes.
Las condiciones siguientes fueron utilizadas para realizar el estudio:
• para pH de 4,5: 24 ml de una solución tampón 0,05 M y 200 mg de cada uno de los tres sólidos fue agitada en las mismas condiciones y tipo de contenedor
• para pH de 1,2: 16 ml de una solución tampón 0,540 M y la cantidad correspondiente de cada uno de los tres sólidos para generar sobresaturación de abrocitinib fue agitada en las mismas condiciones y tipo de contenedor.
Las cantidades utilizadas fueron 165 mg del cocristal 2:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 4-hidroxibenzoico, 200mg del cocristal 1:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 3,4-dihidroxibenzoico y 136 mg de la forma cristalina de abrocitinib divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1 (en los ensayos realizados a pH 1,2 se observó la formación inicial de una solución, seguida de la precipitación de la sal clorhidrato de abrocitinib generada in situ en la solución tampón. Por tanto, las cantidades utilizadas se ajustaron para generar la misma sobresaturación de abrocitinib para cada uno de los compuestos con el fin de comparar las velocidades de precipitación de la sal clorhidrato de abrocitinib).
En ambos casos se utilizó en los análisis de HPLC una columna Kinetex C18 (50 x 4,6 mm; 2,6 ^m) y las fases móviles A (10 mM de carbonato de amonio pH pH 8) y B (acetonitrilo) con las condiciones de análisis siguientes:
Caudal: 1 mL/min
Temperatura columna: 40 °C
Longitud de onda: 290 nm
Volumen de inyección: 5 ^L (para el estudio a pH 4,5) y 0,5 ^L (para el estudio a pH 1,2) Gradiente: A/B (95:5) -- 0,5 min -- A/B (95:5) - 3 min A/B (0:100).
La figura 3 muestra la representación de la media de los valores de área obtenidos mediante el análisis de HPLC en relación al tiempo de muestreo para los cocristales 2:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 4-hidroxibenzoico (línea con marcadores de punto cuadrados), 1:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 3,4-dihidroxibenzoico (línea con marcadores de punto redondos) y la forma cristalina de abrocitinib divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1 (línea con marcadores de puntos triangulares) para el estudio realizado a pH 4,5.
De la figura 3 se desprende que la solubilidad de ambos cocristales es más alta que la de la forma cristalina de abrocitinib divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1, observándose los mejores resultados para el cocristal 1:1 de abrocitinib con el ácido 3,4-dihidroxibenzoico.
La figura 4 muestra la representación de la media de los valores de área obtenidos mediante el análisis de HPLC en relación al tiempo de muestreo para los cocristales 2:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 4-hidroxibenzoico (línea con marcadores de puntos cuadrados) ), 1:1 de N-[cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil]-propano-1-sulfonamida (abrocitinib) y ácido 3,4-dihidroxibenzoico (línea con marcadores de puntos redondos) y la forma cristalina de abrocitinib divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1 (línea con marcadores de puntos triangulares) para el estudio realizado a pH 1,2.
A pH 1,2, se observó de manera inmediata una completa disolución de las tres formas estudiadas debido a la formación in situ de la sal clorhidrato de abrocitinib. Esta primera disolución es seguida por la cristalización de un sólido que, al filtrar las alícuotas obtenidas, resultó corresponder a la forma cristalina E de la sal clorhidrato de abrocitinib divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1. De los resultados representados en la figura 4 se desprende que la solubilidad de los dos cocristales es superior a la de la forma cristalina de abrocitinib divulgada en la solicitud de patente WO 2020/008391 A1 debido a la cristalización más lenta de la forma cristalina E de la sal clorhidrato de abrocitinib cuando hay presencia de los coformadores (ácidos 4-hidroxibenzoico y 3,4-dihidroxibenzoico) en los medios respectivos en los que se realizan los ensayos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1- Cocristal que comprende:
    a) N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida, y
    b) un compuesto formador de cocristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico.
    2- Cocristal según la reivindicación 1, en el que el compuesto formador de cocristales es ácido 4-hidroxibenzoico.
    3- Cocristal según la reivindicación 2, en el que la razón molar de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con respecto a ácido 4-hidroxibenzoico en dicho cocristal está comprendida entre 1,9:2 y 2,1:1 y, preferiblemente, es de 2:1.
    4- Cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en el que el cocristal se caracteriza por mostrar un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos 20o a 10,3 ° 20, 13,2 ° 20, 17,5 ° 20, 19,4 ° 20, 20,8 ° 20 y 22,0 ° 20 ± 0,2020o, en el que la difracción de rayos X se mide usando una radiación CuK<a>.
    5- Cocristal según la reivindicación 1, en el que el compuesto formador de cocristales es ácido 3,4-dihidroxibenzoico.
    6- Cocristal según la reivindicación 5, en el que la razón molar de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida con respecto a ácido 3,4-dihidroxibenzoico en dicho cocristal está comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1 y, preferiblemente, es de 1:1.
    7- Cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que el cocristal se caracteriza por mostrar un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos 20° a 4 ,6° 20, 12,1 ° 20, 13,4 ° 20, 13,9 ° 20, 14,1 ° 20, 16,7 ° 20, 19,9 ° 20, 21,9 ° 20, 24,0 ° 20, 24,2 ° 20, 25,9 ° 20 y 26,6 ° 20 ± 0,2020°, en el que la difracción de rayos X se mide usando una radiación CuK<a>.
    8- Procedimiento para la preparación de un cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
    a) poner en contacto N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida y un compuesto formador de cristales seleccionado del grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico y ácido 3,4-dihidroxibenzoico en presencia de un líquido, y,
    b) aislar dicho cocristal.
    9- Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el líquido se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de i-butilo, propan-2-ona (acetona), metil isobutil cetona (MIBK), tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, diclorometano (DCM), dietil éter, metil terc-butil éter (TMBE), y mezclas de los mismos.
    10- Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el líquido es acetonitrilo.
    11- Composición farmacéutica que comprende un cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    12- Cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición farmacéutica según la reivindicación 11, para su uso como medicamento.
    13- Cocristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad que se sabe que mejora por inhibición de la enzima Janus quinasa 1.
    14- Cocristal o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en el que la enfermedad que se sabe que mejora por inhibición de la enzima Janus quinasa 1 se selecciona del grupo que consiste en cáncer y enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y diversas afecciones de la piel enfermedades, en especial la dermatitis atópica.
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