JP2020180141A - 視床皮質律動異常の処置 - Google Patents

Abstract

【課題】患者の視床皮質律動異常に関連する症状を処置する方法の提供。【解決手段】経頭蓋低電圧電気刺激（ＴＬＶＥＳ）療法又は経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）療法を患者に適用するステップと、ＴＬＶＥＳ療法又はＴＭＳ療法時に、患者に解離性麻酔薬を投与するステップと、を含む方法。解離性麻酔薬としては、ケタミンを含むＮＭＤＡＲ抑制剤のような解離性麻酔薬。耳鳴り、うつ病。薬物乱用及び疼痛を含む複数の症状を処置することができる。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１３年３月１４日提出の米国特許出願第１３／８２６，２５０号、及び２０１２年１１月２５日提出の米国特許仮出願第６１／７２９，６２５号の優先権の利益を主張するものであり、その全体を参照して援用する。

神経疾患は、世界中の何百万もの人々を悩ませている。複数のこれらの様々な疾患は、視床皮質律動異常（ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｙｓｒｈｙｔｈｍｉａ）と関連し、これは、通常、脳の視床及び皮質とつながる主要な神経回路における異常な振動活性により生じる神経及び精神的症状のセットにより特定される。脳における律動崩壊（ｒｈｙｔｈｍ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）の位置に応じて異なる症状が生じるが、神経機構は同一である。異常な律動は、脳の異なる領域での通常の伝達と干渉し、それにより、運動及び認知機能、並びに皮質のそれらの領域により制御される他の神経機能を害する。視床皮質律動異常に関連する症状は、（ＲＳＤ）としても知られる複合性局所疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＲＰＳ））、強迫性障害、うつ病、パニック障害、パーキンソン病、精神分裂病、固縮、ジストニア、耳鳴り、振戦、てんかん、及び大気分障害のうちにある。

多くの患者は、これらの障害に対して従来の処置には反応しない。例えば、ＳＴＡＲ−Ｄ（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ ｔｏ Ｒｅｌｉｅｖｅ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、大気分障害と診断された２千万人のアメリカ人の三分の一のみが完全な緩和を実現し、様々な抗うつ病薬の試験による処置での試みの後でさえ、多くの患者が薬物学的介入に対して難治性のままであることを予測する。Ｔｈｅ Ｎｕｍｂｅｒｓ Ｃｏｕｎｔ： Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ （２０１２）を参照。同様に、合衆国の三分の一は、慢性の、緩和しない疼痛に苦しんでいる。人口の少なくとも４０％は、身体上及び精神上の後遺症が組み合わせられたときに慢性疼痛を経験する。Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｅｓ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｒｅｐｏｒｔ Ｂｒｉｅｆ， Ｊｕｎｅ ２０１１を参照。

うつ病、及び可能性のある他の神経精神病学的疾患を処置するための新規な脳刺激技術の用途は、新たな、急速に発展している分野である。経頭蓋磁気刺激（Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＭＳ））及び経頭蓋低電圧刺激（Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｌｏｗ Ｖｏｌｔａｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＬＶＥＳ））（経頭蓋電気刺激Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ｔＥＳ）としても知られる）のようなこれらの技術は、それらの使用の相対的な容易さ、安全性及び神経生物学的効果のため、有望なアプローチとして新たに出現している。

ＴＬＶＥＳは、頭蓋に配置された電極を通じて脳組織を通過する弱電流（１−４ｍＡｍｐｓ）の使用を含む。激痛、偏頭痛に対する予防のような症状用、うつ病用、及び幻覚用の効果的な電極配置が知られている。ｔＥＳは、ｔＤＣＳ（ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、ｔＡＣＳ（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、又は意図的に無秩序な電流であるｔＲＮＳ（ｒａｎｄｏｍ ｎｏｉｓｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態で伝達されることができる。ｔＥＳにより、多くのパラメータは、（振動波の数学的ベースの）周波数及び周波数の範囲、波形、及びオフセットを含んで交互に行われうる。刺激は、両方のバックグラウンドの電気的状態に影響を与えうる、又は時折振動状態に影響を与えうる、又はニューロン発射を交互に行いうる。これは、生理学的研究で証明されているように、神経細胞の興奮性に持続的な変化を引き起こす。これは、おそらく、臨床ベースの研究でみられるように、繰り返される刺激が有意な治療効果をもたらしうることによるメカニズムであろう。

うつ病もまた、ニューロン系の相対的に痛みのない活性化を実証するために、１９８５年に初めて導入された経頭蓋磁気刺激（Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＭＳ））で処置されている。近年、ＴＭＳは、皮質ニューロン系に沿って伝搬される電磁気刺激の完全性及び影響を調査するために適用されている。ごく最近では、商業的なＴＭＳシステムは、大うつ病性障害（Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＭＤＤ））を処置するために開発されている。例えば、ＮＥＵＲＯＳＴＡＲ ＴＭＳ ＴＨＥＲＡＰＹ（登録商標） Ｓｙｓｔｅｍ（Ｎｅｕｒｏｎｅｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．）は、精神科医の監督下で行われる３７分間の外来患者のＴＭＳ処置である。これは、麻酔又は鎮静作用を必要とせず、患者は、処置時に起きたままであり、注意を払い続ける。処置は、典型的には、約４−６週間、毎日施される。

ＮｅｕｒｏＳｔａｒ ＴＭＳ治療時に、磁場パルスが生成され、左、前頭前皮質に向けられ、これは、うつ病の患者に異常に機能するように実証されている脳の領域である。これらのＴＭＳ磁場は、磁気共鳴画像化（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ（ＭＲＩ））装置で用いられるものと同様の型及び強度である。磁場パルスは、髪、肌及び頭蓋を通じ、脳へ制限なく伝わる。

脳の内部では、磁場パルスは、影響を与えられるニューラルネットワーク内に電気的な変化を誘起すると考えられる。生成される電位の量は非常に小さく、患者には感じられないが、神経組織の活動を変化させることができ、セロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンのような神経伝達化学物質の解放を導くと考えられる。また、局所脳血流（ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ）（ｒＣＢＦ）は、ＴＭＳにより直接的に変化されうる。

ＴＭＳの大きな欠点の１つは、時間、お金及び煩わしさについての大きな人間への負担と同等である数週間の厳密にスケジューリングされた処置が必要なことであり、しばしば、患者が従わないことがある。

ＴＬＶＥＳ及びＴＭＳのような技術についてはさておき、神経疾患を処置するために現在利用可能な多くの医薬品が存在する。これらは、抗けいれん薬、抗てんかん薬、バルビツレート、バルビツール酸誘導体、麻酔薬、耳鳴り処置薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗うつ病薬、神経弛緩薬、抗高血圧薬、抗精神病薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬及びベータ遮断薬、気分安定薬及び興奮剤、及び幻覚薬を含むが、これらに限定されない。しかし、このような薬物の多くは、それらの有効性及びそれらの副作用によって制限されている。例えば、これらの薬物の多くは、もうろう状態、うつ病、不眠症、体重変化、性機能障害、認知機能障害、衰弱、疲労、幻覚、及び臨床でのそれらの使用を厳しく制限する他の副作用を生じると知られている。

近年、精神神経系疾患を処置するためのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの使用に関心が集まっている。ＮＤＭＡ抑制剤は、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の作用に拮抗して又は阻害して機能する精神薬理学的な薬のクラスである。それらは、動物及びヒトの麻酔として共通に用いられる。それらが引き起こす麻酔の状態は、解離麻酔と呼ばれる。いくつかの合成オピオイドもまた、メペリジン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール及びケトベミドンのようなＮＭＤＡＲアンタゴニストとして機能する。ケタミン、デキストロメトルファン、フェンサイクリジン及び一酸化窒素を含むが、これらの限定されない一部のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、それらの解離性、幻覚誘発性、及び／又は多幸化特性について知られている。

ある特定のＮＭＤＡ抑制剤であるケタミンは、抗うつ病薬に反応しない双極性疾患を有する患者のうつ病の処置に有効であることが示されている。Ｐｒｅｓｋｏｒｎ， Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （２０１２） ７２：５２２−２３を参照。大うつ病性障害及び双極性うつ病の患者では、ケタミンは、即効性抗うつ効果を生じることができ、典型的な抗うつ病薬が機能することにしばしば必要となる数週間に対して、２時間以内に効く。単体で使用されるとき、ケタミンは、自殺念慮の軽減に４から７日を提供すると考えられる。しかし、ケタミンは、うつ病の自殺念慮の軽減を持続的に提供するものではないと考えられる。

したがって、発明者らは、より強固で、より一定の改善を提供する視床皮質律動異常と関連する症状の処置に必要であることを特定した。このような処置は、持続する成功のより大きな可能性も提供する。更に、処置は、薬物治療の望まれない影響を好ましく低減する。

このセクションでの以下の説明は、本願の特許請求の範囲の従来技術ではなく、このセクションに含むことにより従来技術とであることを認めるものではない。

一態様では、本開示は、患者の視床皮質律動異常に関連する症状を処置する方法に関する。当該方法は、経頭蓋低電圧電気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｌｏｗ ｖｏｌｔａｇｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＬＶＥＳ））療法又は経頭蓋磁気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＭＳ））療法を患者に適用するステップと、前記ＴＬＶＥＳ療法又は前記ＴＭＳ療法時に、前記患者に解離性麻酔薬を投与するステップと、の組み合わせを備える。

本開示の各種態様では、視床皮質律動異常に関連する症状は、耳鳴り、複合性局所疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）又は反射性交感神経性ジストロフィー（ｒｅｆｌｅｘ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）を含む疼痛、及び双極性うつ病を含むうつ病の形態として知られる。

別の態様では、解離性麻酔薬は、例えばケタミンのようなＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）アンタゴニストであり、約３０−６０分の治療に亘って投与されうる。ＮＭＤＡＲアンタゴニストがケタミンであるとき、用量は約５０−５００ｍｇでありうる。他のＮＭＤＡＲアンタゴニストの比較可能な治療用量は、代替的に使用されてもよい。

更に別の態様では、前記ＴＬＶＥＳ療法又は前記ＴＭＳ療法は、前記ＮＭＤＡＲアンタゴニストの投与前、投与時及び投与後に適用される。特に、本方法は、解離性麻酔薬を組み合わせたＴＭＳ療法の適用前にプライミング処置を含んでもよい。

本開示の更に別の実施形態は、３−７日の間隔で少なくとも５回、処置の方法を繰り返すことを含む。

他の態様及び利点と共に、これら及び代替手段は、添付の図面を適宜参照して以下の詳細な説明を読むことにより当業者に明らかになるであろう。

例示的なシステム及び方法が本明細書で説明される。「例示的」の語は、「例、実例又は例証として機能する」ことを意味するものとして本明細書で使用されることを理解するべきである。「例示的」又は「例」として本明細書で説明される実施形態又は特徴は、他の実施形態又は特徴に好ましい又は有利であると解釈される必要はない。本明細書で説明される例示的な実施形態は、限定的であることを意味するものではない。開示されるシステム及び方法の特定の態様は、その全てが本明細書で熟慮される多様多種の異なる構成にアレンジされる又は組み合わせられることが明示的に理解されるであろう。

各種態様では、本開示は、患者の視床皮質律動異常疾患を処置する方法に関する。本方法は、例えば、ＴＭＳ又は経頭蓋低電圧電気刺激（ＴＬＶＥＳ）のような経頭蓋電気又は磁気刺激と組み合わせて、治療上効果的な量の解離性麻酔薬を患者に投与することを含む。

視床皮質律動異常と関連する神経疾患の非制限的な例は、うつ病、慢性うつ病、双極性うつ病、神経性の疼痛又は中枢性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー（ｒｅｆｌｅｘ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（ＲＳＤ））としても知られる複合性局所疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＲＰＳ））、強迫性障害、パニック障害、固縮、筋緊張異常、耳鳴り、振戦、てんかん、小発作てんかん、欠神てんかん、自閉症、パーキンソン病、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神分裂病、統合失調感情障害、偏頭痛、下肢静止不能症候群等を含む。また、ヘロイン、アヘン剤、コカイン、覚せい剤、アルコール及び精神安定剤のような各種薬物乱用の使用者は、視床皮質律動異常を有すると知られている。

ＴＭＳは、制御された手法で、変動する磁界を形成及び印加することを含む。磁界の拡大及び縮小により生成される流束は、ＴＭＳ頭部コイルにより与えられる患者の組織の電気的な変化を形成する。一部の結果は、ニューロンを脱分極し、活動電位を生成すると考えられている。別のあり得る結果は、磁気刺激により与えられる細胞の電気的状態の改変であると考えられている。ＴＬＶＥＳを超えるＴＭＳの１つのキーとなる利点は、ＴＭＳが、特に８の字形状コイルを用いたときに、より空間的に集中する方法で脳に伝達しうることである。本明細書で説明されるＴＭＳ処置における１つのパラメータは、脳組織の刺激をもたらすために使用される電磁気周波数である。例えば、１Ｈｚ以下の刺激周波数は、本明細書で説明されるＴＭＳ処置と共に使用されてもよい。１Ｈｚ以下の刺激周波数は、シングル−パルスＴＭＳとも呼ばれているが、この用語は、一般的には、ランダム間隔で数秒ごとに伝達されるＴＭＳを説明するために用いられる。高い周波数で伝達されるＴＭＳが、本明細書で説明されるＴＭＳ処置と共に使用されてもよいが、高い周波数で伝達されるこのようなＴＭＳ処置は、ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）と説明されることもある。ＴＭＳの抑制及び興奮性効果は、長期増強及び長期抑制と同種であると仮定されている。別のアプローチは、繰り返し刺激のバーストを伝達し、シータバースト刺激（ｔｈｅｔａ−ｂｕｒｓｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＢＳ））も伝達し、初期刺激は、後の刺激についてシステムをプライミングする。

低電圧（通常、約２０ボルト未満）で与えられる経頭蓋電気刺激は、いくつかの形態を取り、固定電流ＤＣ刺激（ｆｉｘｅｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ＤＣ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ｔＤＣＳ））、交流電流刺激（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ｔＡＣＳ））又はランダム（ノイズ）電流生成（ｒａｎｄｏｍ （ｎｏｉｓｅ） ｃｕｒｒｅｎｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（ｔＲＮＳ））を含む。経頭蓋低電圧電気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｌｏｗ ｖｏｌｔａｇｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＬＶＥＳ））と関連する供与量は、頭蓋骨上の電極の大きさ及び位置、並びに電流の期間、周波数及び強度（ｍＡｍｐｓ）について定義されうる。約４ｍＡｍｐｓ未満の電流は、これらの技術で一般的に使用される。一部の実施形態では、商業的に入手可能なコンピュータで制御されたＤＣ刺激器が使用されてもよい。

本明細書で説明される経頭蓋電気及び磁気刺激は、個人の相対的に広い範囲にわたって一定でありうるが、所定の個人にとっての電気又は電磁気刺激への個人の反応に違いがあることを理解すべきである。刺激の強度が、所定の個人に対して較正されている１つの方法は、運動反応を喚起する運動皮質（しばしば、ＭＩとも呼ばれる）に印加される刺激の最小強度を得るために人を試験することである。この運動閾値は、一般的に、刺激を実施するために必要な最小強度として報告されており、デバイスの利用可能な出力のパーセンテージについて定義される、又は、それに代えて、磁場測定の強度、すなわち、テスラ単位、について定義されてもよい。いずれにしても、刺激が特定の患者の処置にもたらす度合いは、刺激周波数、（以下に説明されるような前処置を含む）処置の繰り返し頻度、及び特定の患者の個人的な反応特性によって影響される。応答のこれら及び同様の個人変動性は、個人生理学及び化学に帰すると思われ、少なくとも一部が遺伝的に決定されている。特定のＴＭＳパラメータは、インタートレインインターバル（刺激のトレイン間の時間）、セッション当たりのトレインの数、及びセッションの期間を含む。最も共通の不快感は、頭痛、頭皮の痛み、吐き気、及び一過性の難聴であり、これらの要因も、患者が処置に応答する態様に影響を与える。よって、本明細書で説明される方法を任意の患者に実行することは、一定量の経験及び判断を訓練し、患者の個々の感度に調節するために実務家を必要とすることを理解すべきである。例えば、臨床医が、先立って、患者がＴＭＳの良好な候補ではないと提案するような、ある患者に医学的又は心理学的な弱さが現れていると認識したとき、又は患者がＴＭＳ治療を避けることを望んでいるとき、ｔＥＳ処置は、それに替わる効果的なアプローチを提供する。ｔＥＳ処置は、ＴＭＳ処置の良好な候補でない患者にとって重要な臨床的利益を提供する。また、ｔＥＳは、ＴＭＳ処置の薬物副作用に敏感な患者にとって有効な切り替え治療として重要でありうる。

ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の作用に拮抗して又は阻害して機能する解離性麻酔薬のクラスである。それらは、動物用の麻酔薬として用いられており、ヒト用にはあまり一般的でない。それらが誘導する麻酔薬の状態は、解離性麻酔と呼ばれる。ＮＭＤＡ受容体は、脳のニューロンと脊柱のニューロンとの間で電気信号の移動を可能にするイオンチャネル型受容体である。電気信号を通過させるために、ＮＭＤＡ受容体は、開いていなければならない。開いたままにするために、グルタメート及びグリシンが、ＮＭＤＡ受容体に結合しなければならない。ＮＭＤＡ受容体に結合されたグリシン及びグルタメートを有し、かつ開いたイオンチャネルを有するＮＭＤＡ受容体は、「活性化（ａｃｔｉｖａｔｅｄ）」と呼ばれる。

ケタミン（（ＲＳ）−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノン）は、ヒト及び獣医学で使用される薬物である。ケタミンは、通常、鎮静薬と組み合わせて、全身麻酔の誘導及び持続に主に用いられる。他の使用は、集中治療における鎮静作用、無痛覚（特に救急医療）、及び気管支けいれんの処置を含む。ケタミンは、無痛覚、麻酔、幻覚、血圧上昇及び気管支拡張を含む、ヒトに広範囲の効果を有し、脳及び心臓組織の灌流を維持する。

ケタミンは、抗うつ剤に反応しない双極性疾患の患者のうつ病処置に有効であることが示されている。特に、自殺念慮を軽減することが知られている。大うつ病性障害を有する人間では、典型的な抗うつ剤が、機能するまでに数週間掛かるのに対して、速効抗うつ効果を生じ、２時間以内に効く。

ケタミンは、また、反射性交感神経性ジストロフィー（ｒｅｆｌｅｘ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（ＲＳＤ））としても知られる複合性局所疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＲＰＳ））の実験的及び議論の余地のある処置としても使用されている。ＣＲＰＳ／ＲＳＤは、知覚、自律神経、運動及びジストロフィーサイン及び症候によって特徴付けられる重篤な慢性疼痛症状である。ＣＲＰＳの疼痛は、連続的であり、しばしば、時間とともに悪化し、通常、刺激するイベントの苦しさ及び時間に対して不釣合いである。ケタミンを注入した強迫性障害（ＯＣＤ）患者では、上記の疾患よりも、一層恩恵が制限される。（Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ， ｅｔ ａｈ， Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （２０１２） ７２：９６４−９７０．）

他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、アダマンタン誘導体、アマンタジン、メマンチン、リマンタジン、アリルシクロヘキシルアミン、ジエチシクリジン（Ｄｉｅｔｉｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）、エスケタミン、エチシクリジン、ガシクリジン、メタフィット、メトキセタミン、ネラメキサン、フェンシクリジン、フェニルへクシルシクロフィロリジン（Ｐｈｅｎｙｌｈｅｘｙｌｃｙｃｌｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ロリシクリジン、テノシクリジン、チレタミン、メトキシジン（Ｍｅｔｈｏｘｙｄｉｎｅ（４−ＭｅＯ−ＰＣＰ））、モルフィナン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、メトルファン、モルファノル（Ｍｏｒｐｈａｎｏｌ）、２−ＭＤＰ、８Ａ−ＰＤＨＱ、アプチガネル、デキスオキサドロル（Ｄｅｘｏｘａｄｒｏｌ）、ジエチルエーテル、ジゾシルピン、エトオキサドロル（Ｅｔｏｘａｄｒｏｌ）、イボガイン（Ｔａｂｅｍａｎｔｈｅ ｉｂｏｇａから見つけられた）、ミダフォテル（Ｍｉｄａｆｏｔｅｌ）、ＮＥＦＡ、一酸化二窒素、ノルイボカイン、ペルジンホテル、レマセミド（Ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、セルホテル（Ｓｅｌｆｏｔｅｌ）及びキセノンを含む。

一態様では、本開示は、視床皮質律動異常に関連する症状を処置する方法に関する。本方法は、解離性麻酔薬と組み合わせて、例えば、ＴＭＳ又はＴＬＶＥＳのような経頭蓋電気又は電磁気刺激により患者を処置することを含む。一態様では、解離性麻酔薬は、ＮＭＤＡＲ抑制剤であり、例えば、ケタミンである。ケタミンのような解離性麻酔薬と組み合わせて電気又は電磁気刺激を使用することにより、刺激をしない処置のために通常必要である投薬量と比べて、しばしば解離性麻酔薬の低減された投薬量で、改善された治療上の応答をもたらす。例えば、ＴＭＳと組み合わせて使用されたとき、ケタミンの投薬量は、ＴＭＳ処置の過程で標準的な市販製剤で届けられる約１０ｍｇから約５００ｍｇでありうる。より具体的には、ケタミン用量は、約２０ｍｇから約４００ｍｇの範囲であり得、具体的には、約５０ｍｇから約３５０ｍｇの範囲であり、より具体的には、約１００ｍｇから約３５０ｍｇの範囲であり、更に具体的には、約２００ｍｇから約３００ｍｇの範囲である。

組み合わせ処置（すなわち、麻酔薬と組み合わせた刺激）は、適切な投薬レベルで、約２０秒から約１２０秒延長しうる。特に、刺激期間は、約２０秒から約１００秒、約３０秒から約９０秒、約４０秒から約１００秒、又はより具体的には、約２０、３０、３０、５０、６０、７０、８０、９０、１１０又は１２０秒、延長しうる。一つの特定の実施例では、約５０から３５０ｍｇの間のケタミン用量は、約２０−６０秒延長したＴＭＳ処置の治療で注入される。また、長い注入時間は、患者に対してケタミンのより穏やかな伝達を提供することができ、一般的に、気分を良くし、副作用を少なくする。

組み合わせ処置の間、電気又は電磁気刺激は、麻酔薬の投与時、又は麻酔薬の投与前及び／又は投与後に行う。例えば、麻酔薬の投与は、約１から１５分の刺激期間、より具体的には約３から１０分又は更に具体的には約５分の範囲だけ先行されうる。刺激期間の先行に続いて、麻酔薬の投与が始まり、刺激は、投与の治療時に継続しうる。麻酔薬の投与に続いて、刺激は、その後、約１から１５分、より具体的には約３から１０分又は更に具体的には約５分の範囲で継続されうる。

ＴＭＳを用いる組み合わせ処置時に、ＴＭＳヘッドコイルは、視床皮質律動異常に関連する疾患の主要部の処置のために前帯状領域に向けられる。耳鳴りを処置するときには、連合野の刺激が適切であってもよい。脳の領域が更なる様々な別の健康状態に関係することについて将来より詳しく知られたとき、脳の領域がこのような別の健康状態の処置のための刺激の集中であるべきことについてより明確になる。

ＴＭＳ処置のための適切な供与量は、患者の運動閾値の約８０％から１２０％であってもよい。当業者によって理解されるように、患者の運動閾値は、ＴＭＳが随意運動野の関連領域に向けられるとき、患者の親指がけいれんし始めるＴＭＳパワー出力の量を反映する。これは、実現される安全なパラメータ内で作用するための１つの簡素な方法を提供するような脳刺激に関連する。より具体的には、ＴＭＳ処置のために適切な供与量は、患者の運動閾値の約９０から１２０％、１００％から１２０％又は１０５％から１１５％である。ＴＭＳ処置のために適切な供与量の１つの例は、患者の運動閾値の１１０％である。一般的に、供与量の周波数は、１Ｈｚであり、刺激は、本明細書で説明される組み合わせ処置時に継続される。

ＴＬＶＥＳ用の刺激の適切な度合い及び位置を実現するために、同様の方法が当業者には知られている。例えば、ＴＬＶＥＳにより、電極の配置は、前後方向（例えば、額の中央と頭部の後部の中央又はＯｚ）でありうる。通常、患者は、１，０００から２，５００ｍＡｍｐｓで１０−５０分、例えば、約１，０００、１，２００、１，３００、１，５００、２，０００又は２，５００ｍＡｍｐｓで約１５、２５、２５又は４５分処置されうる。刺激は、約８００から約１２００ｍＡｍｐｓ、例えば、約１０００ｍＡｍｐｓのオフセットを含んでもよい。ＴＬＶＥＳは、本明細書で説明されるような組み合わせ処置時に連続的であってもよい。また、ＴＬＶＥＳは、解離性麻酔薬の注入開始の前、例えば、注入開始の約１−１５分前、より具体的には、例えば、注入開始の約１、２、５、１０又は１５分前に開始されてもよい。ＴＬＶＥＳは、注入が完了すると、有限時間継続しうる。

解離性麻酔薬は、静脈内、筋肉内、経口、鼻腔内、及び適切な場合には吸入を含む従来の伝達方法により患者に伝達されうる。麻酔薬、その半減期、伝達方法及び吸収率に応じて、組み合わせ処置時の刺激時間は、麻酔薬が、刺激時に治療上有効な分量で存在することを確実にするように調整されうる。麻酔薬が静脈内伝達されるとき、患者は、その効果を実質的に即座に経験する。麻酔薬が経口伝達される場合には、麻酔薬が治療上有効である間に刺激が生じることを確実にするために、更なる時間が刺激に追加されうる。ケタミン及び他の解離性麻酔薬の薬物動態は、本技術分野の他者により相対的によく研究されており、それらの研究から導かれる理解は、血流に入り、患者の組織への処置に利用可能となるために麻酔薬用の時間を定めるために、薬剤投与の時間、方法及び量を予測する十分な根拠を提供する。

組み合わせ処置の前に、患者は、約１０から８０秒のプライミング刺激処置を受けてもよい。例えば、ＴＭＳが組み合わせ処置に使用されるとき、ＴＭＳヘッドコイルは、それぞれ約１０から４０秒のプライミング処置時に、左及び右背外側前頭前皮質に向けられる。プライミング刺激処置のための周波数は、右前頭前皮質に対して約１Ｈｚ及び左前頭前皮質に対して約１Ｈｚでありうる。組み合わせ処置は、プライミングＴＭＳ処置の完了直後に続くことができる、又は組み合わせ処置は、患者の許容範囲及びコンプライアンスに応じて、プライミング処置の後、１日まで続くことができる。電気又は電磁気刺激の他の形態によるプライミングもまた、患者のニーズ及び許容範囲に応じて使用されうる。

更に別の代替では、患者は、組み合わせ処置の前の数週間又は数日、電気又は電磁気刺激で前処置されてもよい。前処置される患者に対しては、プライミングは必要ない。したがって、一連の前処置の後、例えば、翌日に組み合わせ処置が開始されうる。組み合わせ処置がＴＭＳを使用するとき、前処置は、通常、約３日から２週間毎日（７日のうち約６日）、治療規制を用いたＴＭＳ処置を含む。例えば、前処置は、処置セッションと処置セッションの間が４５分で、１時間半の一日あたり４回までのＴＭＳ処置セッションを含んでもよい。一例として、前処置セッションは、背外側前頭前皮質（左）に向けられる１Ｈｚでの刺激、左前頭前皮質に再び向けられる１０Ｈｚでの刺激、右前頭前皮質への２０Ｈｚでの刺激、及び前帯状領域を覆う領域への２０Ｈｚでの刺激を含む。

一部の患者は、ケタミンによる処置について懸念し、恐れのために敏感になる場合がある。したがって、バリウム（ジアゼパム）又はベルセド（ミダゾラム）のような抗不安薬の使用が適切である。また、ゾフラン（オンダンセトロン）のような制吐薬が一部の患者には適切である。

組み合わせが１週間に１回又は２週間に１回ベースで行われる場合、大きな前向きな成果が、ＴＭＳ処置＋ケタミンの組み合わせに関連付けられている。別の代替手段は、例えば、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１日又はそれ以上ごとの処置を含む。一部の例では、患者は、様々な理由で治療を止めたが、数週間又は数ヶ月後に再開した。前向きな成果は、約３−１１日、より具体的には、約一週間の通常間隔で約２−２０、より具体的には、約５−１５回の処置で期待されうる。また、前向きな成果は、長い又は短い間隔で実現され、これは、患者のスケジュール及びコンプライアンスの問題により散発的であってもよい。特定の実施例では、うつ病は、少なくとも約５回の処置セッション、より具体的には約６−８回の処置セッションで処置が成功し得るが、慢性痛は、所望の成果を実現するため、特に、痛みが、重篤なうつ及び／又は依存を伴う場合、数回の追加処置セッションを要してもよい。一部の例では、患者は、メンテナンスの目的のために、進行中のまれな処置（例えば、１から４ヶ月ごと）が与えられてもよい。

ＴＭＳの使用のみが、うつ病をやわらげるための軽度の処置のために約２０−３０％の患者に有効であると報告される。ＴＭＳは、報告によれば、重度のうつ病の処置にも有効である。うつ病の処置にケタミンのみを使用することが約６０−７０％の成功率をもたらすことを研究は示唆している。しかし、ケタミンのみについてのこの成功を実現するために、ケタミンの用量は、報告によれば、ケタミンが、本明細書で説明されるようにＴＭＳと組み合わせて使用される場合に必要な用量よりも５−１５倍多い。また、ケタミンのみによる軽減は、ケタミンのみの研究において非常に一過性である。

比較すると、前向きな成果が実現されるＴＭＳ＋ケタミンの組み合わせによる処置が完了した患者の割合は、ＴＭＳのみ又はケタミンのみのいずれかにより報告された成功率よりも高い。また、ＴＭＳ＋ケタミンの組み合わせによる処置から前向きな成果を有する患者は、本明細書で説明されるように、より強固、すなわち、長く続き、前向きな結果を実現する傾向にあり、不利益な副作用を低減する。前向きな成果は、仕事に戻る、破綻した仕事に復帰する、大学へ復学する、結婚する、破綻した関係を和解する、薬物乱用からの自制が信頼できる、及びオピオイド麻薬の破壊的な用量の劇的な低減を含む。また、本明細書で説明された組み合わせ治療を受けた後に前向きな結果が実現された多くの患者は、それらの症状について他のすべての処置を以前に失敗している。これらの処置は、ｒＴＭＳ、ＶＮＳ、ＴＬＶＥＳ、ＥＣＴ、高圧酸素処置、ケタミン（のみ）の注入を含む薬物、及び同種療法のような別の薬物処置を含んでいた。

したがって、説明された処置は、ＴＭＳ又はＴＬＶＥＳと組み合わせた少量の麻酔薬を用いて優れた成果を提供する。少量の麻酔薬しか必要なければ、処置は、副作用が小さくなる。また、ＴＭＳ又はＴＬＶＥＳの必要性が少ないことは、優れた患者のコンプライアンスをもたらし、それ自体がより前向きな成果に寄与する。事実、処置からの安堵を初めに経験した患者は、永続する恩恵を提供する別の処置を受けるための動機付けとなる傾向がある。

ＴＬＶＥＳ／ケタミン処置は、ＴＭＳ／ケタミン処置の良い候補者とならない患者に臨床的利点を提供する。特に、臨床医は、特定の患者がＴＭＳの良い候補者ではないことを前もって理解している。例えば、患者が脳血流（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ）全体でＴＬＶＥＳ／ケタミンの強い効果により極度に疲労してしまうので、患者は、ＴＬＶＥＳ／ケタミンによる、より優れた利点を得てもよい又は、患者は、興奮状態になり、長期に渡るＴＭＳ／ケタミンセッションのための場所にとどまるために特別な看護を必要とする。ＴＬＶＥＳ／ケタミン処置は、有効な別のアプローチを提供する。また、ＴＬＶＥＳ／ケタミンは、ＴＬＶＥＳ／ケタミン処置の副作用に敏感な患者にとっての移行治療として重要でありうる。ＴＬＶＥＳ／ケタミンは、あまり頑丈でない人への負担を少なくすることができ、安定的な回復のための方向性が既にあると、そのような人への優れた選択肢となりうる。

別の態様では、本開示は、解離性麻酔薬による視床皮質律動異常に関連する症状の処置に関連する副作用を抑制する方法に関する。例えば、副作用は、処置する患者に少量の麻酔薬を用いることにより最小化又は抑制されうる。この方法では、解離性麻酔薬は、ＴＭＳ又はＴＬＶＥＳと組み合わせて投与される。同様に、別の態様では、本開示は、視床皮質律動異常に関連する症状を処置するための解離性麻酔薬の用量を低減する方法に関する。これらの態様では、麻酔薬の用量は、症状の処置のために通常投与される量の約２−２０倍低減されうる。別の態様では、用量は、５−１５倍、より具体的には１０−１５倍、更に具体的には５、１０又は１５倍低減されうる。解離性麻酔薬がケタミンである特定の実施例では、症状を処置するための用量は、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３５０ｍｇ、より具体的には約１００ｍｇから３５０ｍｇ、更に具体的には約２００ｍｇから約３００ｍｇである。解離性麻酔薬がケタミンである別の実施例では、症状を処置するための用量は、約０．１−６．０ｍｇ／ｋｇ、より具体的には約０．５−５．０ｍｇ／ｋｇ、更に具体的には約１．０−４．０ｍｇ／ｋｇである。

実施例１：ＴＭＳ／ケタミン処置３５人の患者が、ケタミンとＴＭＳの組み合わせで処置された。表１で特定される処置を完了した２８人の患者全員が、表２で特定される処置レジメンにより前向きな成果を有していた（表１及び表２は、特許請求の範囲の前の、発明の詳細な説明の最後に示される）。表２の記載を簡略化するために、週に一度以上処置を受けた患者は、その週に一回の処置を受けたと示される。また、間隔は、最も近い週に丸められる。

一部の患者は、毎日ＴＭＳ処置を３日から２週間（通常、６又は７日）行う前処置（ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＰＴ））を受けた（表２に「ＰＴ ｄａｙｓ」又は「ＰＴ ｗｅｅｋｓ」と示される）。他の患者は、組み合わせ処置の前に、プライミングＴＭＳ処置を受けた。一部の患者は、前処置及びプライミングの両方共を受けなかったが、多くの患者は、どちらか一方を受けた。プライミング処置が、数日の前処置よりも厳密さが低いため、前処置を受ける全ての患者は、最終的にプライミング又はいずれも受けないことに切り替えられた。前処置及び／又はプライミング処置は、疾患及び患者のコンプライアンスに基づいて投与された。慢性疼痛に苦しむ患者は、前処置又はプライミングが投与されると、良好に反応したが、うつ病患者の違いは、はっきりと報告されなかった。

ケタミンのみ、ＴＭＳのみ又はＴＬＶＥＳのみの使用による以前の研究に報告された成功の欠如に基づいて、表１に示される前向きな成果は、ケタミン及びＴＭＳによる組み合わせ療法の相乗効果を示唆している。また、組み合わせ療法を受けた患者は、ケタミンのみでは以前に報告されなかった持続する効果を有しており、以前に知られたものよりもケタミンの用量が非常に少なくなった。

実施例２：ＴＬＶＥＳ／ケタミン処置３人の患者は、上述したようにＴＭＳ／ケタミンにより事前処置され、非常に改善された。しかし、これらの患者は、集団の他のメンバーよりも病弱で、頑丈ではなかった。

患者は、正味の電流に関してＦ３での陽極及びＦ８での陰極を規定することにより、ｔＡＣＳ又はｔＲＮＳで処置された。電極の電気刺激は、２０分間印加された。ケタミンは、５分後に開始され、ｋｇ当たり０．５−５．０ｍｇの総用量で１５−５０分連続的に注入された。ｔＡＣＳについて、パラメータは、オフセット無しで１２００μΑｍｐｓ又は１０００μΑｍｐｓのオフセットを有する１２００μΑｍｐｓである。ｔＲＮＳについて、パラメータは、１０００μΑｍｐｓのオフセットを有する１３００又は２０００μΑｍｐｓであった。ＴＬＶＥＳ／ケタミンにより、３人全ての患者は、後処置の疲労が少ないＴＭＳ／ケタミンと同様の治療効果を得ることができた。

様々な態様及び実施形態が本明細書に開示されているが、他の態様及び実施形態が当業者には自明であろう。本明細書に開示される様々な態様及び実施形態は、例示の目的であり、限定的であることを意図するものではなく、真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲により示される。

Claims (22)

1. 患者の視床皮質律動異常に関連する症状を処置する方法であって、
   経頭蓋低電圧電気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｌｏｗ ｖｏｌｔａｇｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＬＶＥＳ））療法又は経頭蓋磁気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＭＳ））療法を患者に適用するステップと、
   前記ＴＬＶＥＳ療法又は前記ＴＭＳ療法時に、前記患者に解離性麻酔薬を投与するステップと、の組み合わせを備える方法。
2. 前記解離性麻酔薬は、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）アンタゴニストである請求項１に記載の方法。
3. 前記ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、ケタミンである請求項２に記載の方法。
4. 前記ＴＬＶＥＳ療法又は前記ＴＭＳ療法は、前記ＮＭＤＡＲアンタゴニストの投与前、投与時及び投与後に適用される請求項１に記載の方法。
5. プライミング処置を更に備える請求項１に記載の方法。
6. 前記方法は、３から７日の間隔で繰り返される請求項１に記載の方法。
7. 前記視床皮質律動異常に関連する症状は、耳鳴りである請求項１に記載の方法。
8. 前記視床皮質律動異常に関連する症状は、薬物乱用である請求項１に記載の方法。
9. 個人の疼痛を処置する方法であって、前記方法は、
   経頭蓋低電圧電気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｌｏｗ ｖｏｌｔａｇｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＬＶＥＳ））療法又は経頭蓋磁気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＭＳ））療法を個人に適用するステップと、
   前記ＴＬＶＥＳ療法又は前記ＴＭＳ療法時に、患者にＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）アンタゴニストを投与するステップと、の組み合わせを備える、方法。
10. 前記ＴＬＶＥＳ療法又は前記ＴＭＳ療法は、前記ＮＭＤＡＲアンタゴニストの投与前、投与時及び投与後に適用される請求項９に記載の方法。
11. 前記ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、約５０−５００ｍｇの用量でのケタミンである請求項９に記載の方法。
12. 前記ケタミンは、約３０から６０秒間注入される請求項１１に記載の方法。
13. プライミング処置を更に備える請求項９に記載の方法。
14. 前記方法は、３から７日の間隔で少なくとも５回繰り返される請求項９に記載の方法。
15. 前記疼痛は、複合性局所疼痛症候群又は反射性交感神経性ジストロフィーに関連する請求項９に記載の方法。
16. うつ病を処置する方法であって、
    経頭蓋低電圧電気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｌｏｗ ｖｏｌｔａｇｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＬＶＥＳ））療法又は経頭蓋磁気刺激（ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＴＭＳ））療法を、うつ病を患う患者に適用するステップと、
    前記ＴＬＶＥＳ療法又は前記ＴＭＳ療法時に、患者にＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）アンタゴニストを投与するステップと、の組み合わせを備える、方法。
17. 前記ＴＬＶＥＳ療法又は前記ＴＭＳ療法は、前記ＮＭＤＡＲアンタゴニストの投与前、投与時及び投与後に適用される請求項１６に記載の方法。
18. 前記ＮＭＤＡＲアンタゴニストは、約５０−５００ｍｇの用量のケタミンである請求項１６に記載の方法。
19. 前記ケタミンは、約３０から６０秒間注入される請求項１８に記載の方法。
20. プライミング処置を更に備える請求項１６に記載の方法。
21. 前記方法は、３から７日の間隔で少なくとも５回繰り返される請求項１６に記載の方法。
22. 前記うつ病は、双極性うつ病である請求項１６に記載の方法。