KR20220132667A - N-메틸 d-아스파르트산염 수용체 (NMDAR) 길항제로서의 케타민 - Google Patents

Abstract

요약
시상피질 율동부정과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법. 상기 방법은 머리뼈경유 낮은 전압 전기 자극 (TLVES) 요법 또는 머리뼈경유 자성 자극 (TMS) 요법을 치료가 필요한 환자에 적용하고, 그리고 TLVES 요법 또는 TMS 요법 동안 해리성 마취제를 환자에 투여하는 것을 포함한다. 이명, 우울증 및 통증을 비롯한 다수의 질환이 해리성 마취제, 예를 들면, 케타민을 비롯한 NMADR 저해제와 조합으로 TLVES 또는 TMS로 치료될 수 있다.

Description

N-메틸 d-아스파르트산염 수용체 (NMDAR) 길항제로서의 케타민 {Ketamine as an N-methyl d-aspartate receptor (NMDAR) antagonist}

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2013년 3월 14일자 제출된 U.S. 특허 출원 일련 번호 13/826,250, 그리고 2012년 11월 25일자 제출된 특허가출원 일련 번호 61/729,625에 우선권을 주장하고, 이들은 전체적으로 참조로서 편입된다.

배경

신경 질환은 전 세계적으로 수백만 명의 사람들에게 피해를 준다. 이들 변화된 장애 중에서 다수는 시상피질 율동부정과 연관되는데, 이것은 뇌의 시상과 피질을 연결하는 주요 신경 회로에서 비정상적인 진동 활성에 의해 발생된 한 세트의 신경학적 및 정신의학적 질환에 의해 일반적으로 확인된다. 상이한 증상이 뇌의 어느 곳에서 리듬 교란이 발생하는 지에 따라 발생되지만, 뉴런 기전은 동일하다. 비정상적인 리듬성은 뇌의 상이한 영역 사이에서 정상적인 의사소통을 간섭하고, 따라서 운동과 인지 기술, 그리고 피질의 이들 영역에 의해 제어되는 다른 신경학적 기능을 손상시킨다. 시상피질 율동부정과 연관된 장애에는 신경성 통증, (RSD)으로서 또한 알려져 있는 복합 부위 통증 증후군 (CRPS), 강박 장애, 우울증, 공황 장애, 파킨슨병, 정신분열증, 경축, 디스토니아, 이명, 진전, 간질, 그리고 주요 기분 장애가 있다.

많은 환자는 이들 장애에 대한 전통적인 치료에 응답하지 않는다. 가령, STAR-D (우울증을 완화하기 위한 연속적인 치료 대안)는 주요 기분 장애로 진단된 20 백만 명의 미국인 중에서 단지 1/3만 완전한 관해를 달성하고, 유의미한 환자 개체군이 다양한 항우울성 약제의 시행으로 치료 시도 이후에도, 약리학적 개입에 여전히 난치성인 것으로 예측한다. The Numbers Count: Mental Disorders in America, National Institute of Mental Health (2012)를 참조한다. 유사하게, 미국 인구의 1/3은 만성, 비-이완성 통증을 겪는다. 신체적 및 감정적 후유증이 합동될 때 상기 인구의 최소한 40%가 만성 통증을 경험한다. Institute of Medicine of The National Academies of Science, Report Brief, June 2011을 참조한다.

우울증, 그리고 아마도 다른 신경정신병적 장애를 치료하기 위한 신규한 뇌 자극 기술의 적용은 새로운 급속히 성장하는 분야이다. 이들 기술, 예를 들면, 머리뼈경유 자성 자극 (TMS) 및 머리뼈경유 낮은 전압 전기 자극 (TLVES) (또한 머리뼈경유 전기 자극 (tES)으로서 알려져 있음)은 그들의 상대적으로 용이한 이용, 안전성과 신경생물학적 효과 때문에 유망한 접근법으로서 급부상하고 있다.

TLVES는 두피 상에 배치된 전극을 통해 뇌 조직을 통과한 약한 전류 (1 - 4 mAmps)의 이용을 수반한다. 질환, 예를 들면: 급성 통증, 편두통의 예방, 우울증, 그리고 환청에 대한 효과적인 전극 배치가 알려져 있다. tES는 tDCS (직류 자극), tACS (교류 자극), 또는 목적적으로 무질서한 전류 흐름인 tRNS (무작위 잡음 자극)의 형태에서 전달될 수 있다. tES에서, 주파수와 주파수의 범위, 파의 모양, 그리고 오프셋 (진동파의 수학적 기초의)을 비롯한 많은 파라미터가 변경될 수 있다. 자극은 양쪽 배경 전기 상태에 영향을 주거나, 또는 때때로 진동 상태에 영향을 주거나, 또는 심지어 뉴런 점화를 변경할 수 있다. 이것은 생리학적 연구에서 증거된 바와 같이, 뉴런 흥분성에서 지속되는 변화를 유도한다. 이것은 아마도, 반복된 자극이 임상-기초된 연구에서 확인되는 바와 같이, 의미있는 치료적 효과를 야기할 수 있는 기전이다.

우울증은 또한, 머리뼈경유 자성 자극 (TMS)으로 치료되었는데, 이것은 뉴런 시스템의 상대적으로 무통 활성화를 증명하기 위해 1985년에 최초 도입되었다. 근래에, TMS는 피질뉴런 시스템을 따라서 전파된 전자기 자극의 완전성과 결과를 조사하기 위해 적용되었다. 가장 최근에, 상업적인 TMS 시스템이 주요 우울 장애 (MDD)를 치료하기 위해 개발되었다. 가령, NEUROSTAR TMS THERAPY^® 시스템 (Neuronetics, Inc.)은 정신과의사의 감독 하에 수행되는 37-분 외래환자 TMS 절차이다. 이것은 마취 또는 진정을 필요로 하지 않고, 그리고 환자는 시술 동안 깨어 있고 경계하는 상태로 남아있다. 상기 치료는 전형적으로, 약 4-6 주 동안 매일 시행된다.

NeuroStar TMS 요법 동안, 자기장 펄스가 산출되고 왼쪽 전전두엽 피질을 목표로 하는데, 이것은 우울증을 앓는 환자에서 비정상적으로 기능하는 것으로 증명된 뇌의 구역이다. 이들 TMS 자기장은 유형과 강도에서, 자기 공명 영상법 (MRI) 기계에서 이용된 것들과 유사하다. 자기장 펄스는 모발, 피부, 그리고 머리뼈를 통하여, 그리고 뇌 내로 방해받지 않으면서 통과한다.

일단 뇌 내측에 들어가면, 자기장 펄스는 충격을 받은 신경망 내에서 전기 변화를 유도하는 것으로 생각된다. 창출된 전위의 양은 매우 작고, 그리고 환자에 의해 느껴질 수 없지만, 이것은 신경 조직의 활성을 변화시킬 수 있고 신경전달물질 화학물질, 예를 들면, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 방출을 야기하는 것으로 생각된다. 이에 더하여, 국소 뇌 혈류량 (rCBF)이 TMS에 의해 직접적으로 변경될 수 있다.

TMS의 유의미한 결점 중에서 한 가지는 여러 주 동안 엄격하게 예정된 치료의 필요인데, 이것은 시간, 금전과 곤란의 면에서 유의미한 인간 부담에 해당하고, 그리고 불량한 환자 순응도를 종종 유발한다.

TLVES 및 TMS와 같은 기술 이외에, 신경 질환을 치료하는데 현재 가용한 많은 제약학적 작용제가 있다. 이들에는 항경련제, 항간질제, 바르비투르염, 바르비투르산 유도체, 마취제, 이명-치료제, 선별적인 세로토닌 재흡수 저해제, 항우울 작용제, 신경이완 작용제, 항고혈압 작용제, 항정신병 작용제, 칼슘 통로 차단제, ACE 저해제, 그리고 베타 차단제, 기분안정제, 그리고 자극제, 그리고 환각제가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 하지만, 이런 약물 중에서 다수는 그들의 유용성에서, 그리고 그들의 유의미한 부작용에 의해 제한된다. 가령, 이들 약물 중에서 다수는 어지러움, 우울증, 불면증, 체중 변화, 성기능장애, 인지 기능장애, 쇠약, 피로, 환각, 그리고 임상에서 그들의 이용을 심하게 제한하는 다른 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다.

최근에, 신경정신병적 장애를 치료하기 위한 NMDA 수용체 길항제의 이용이 관심을 받고 있다. NDMA 저해제는 N-메틸 d-아스파르트산염 수용체 (NMDAR)를 길항하거나, 또는 이의 작용을 부분적으로 저해하는 작용을 하는 한 부류의 정신약리학적 작용제이다. 이들은 동물과 인간에서 마취제로서 통상적으로 이용된다. 이들이 유도하는 마취의 상태는 해리성 마취로서 지칭된다. 여러 합성 아편유사제, 예를 들면, 메페리딘, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 트라마돌 및 케토베미돈 역시 NMDAR-길항제로서 기능한다. 케타민, 덱스트로메토르판, 펜시클리딘, 그리고 아산화질소가 포함되지만 이들에 한정되지 않는 일부 NMDA 수용체 길항제는 그들의 해리성, 환각성, 및/또는 도취성 성질에 대해 알려져 있다.

한 가지 특정 NMDA 저해제, 케타민은 항우울제에 응답하지 않은 양극성 장애를 앓는 환자에서 우울증을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. Preskorn, Biol. Psychiatry (2012) 72:522-23을 참조한다. 주요 우울 장애와 양극성 우울증을 앓는 개인에서, 이것은 전형적인 항우울제가 작동하는데 종종 필요한 여러 주와는 대조적으로 2 시간 이내에 작용하는 급속한 항우울성 효과를 산출할 수 있다. 단독으로 이용될 때, 케타민은 자살경향성으로부터 4 내지 7 일의 경감을 제공하는 것으로 보인다. 케타민은 하지만, 자살경향성 또는 우울증으로부터 지속되는 경감을 제공하는 것으로 보이지는 않는다.

따라서, 본 발명자들은 더욱 견실하고 더욱 일관된 향상을 제공하는, 시상피질 율동부정과 연관된 질환의 치료에 대한 필요를 확인하였다. 이런 치료는 지속되는 성공적인 결과의 더욱 큰 가능성을 또한 제공해야 한다. 더 나아가, 이런 치료는 바람직하게는, 약물 요법의 바람직하지 않은 결과를 감소시켜야 한다.

본 섹션에서 전술한 설명은 본 출원에서 청구항에 대한 선행 기술이 아니고, 그리고 본 섹션에서 포함에 의해 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.

요약

한 양상에서, 본 발명은 환자에서 시상피질 율동부정과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법에 관계한다. 상기 방법은 머리뼈경유 낮은 전압 전기 자극 (TLVES) 요법 또는 머리뼈경유 자성 자극 (TMS) 요법을 환자에 적용하는 것과 합동으로, TLVES 요법 또는 TMS 요법 동안 해리성 마취제를 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다양한 양상에서, 시상피질 율동부정과 연관된 질환은 이명, 복합 부위 통증 증후군 또는 반사 교감신경 이상증을 비롯한 통증, 그리고 양극성 우울증을 비롯한 우울증의 공지된 형태일 수 있다.

다른 양상에서, 해리성 마취제는 N-메틸 d-아스파르트산염 수용체 (NMDAR) 길항제, 예를 들면, 케타민인데, 이것은 약 30 내지 60 분의 코스에 걸쳐 투여될 수 있다. NMDAR 길항제가 케타민일 때, 분량은 약 50-500 mg일 수 있다. 다른 NMDAR 길항제의 필적하는 치료 분량이 대안적으로 이용될 수 있다.

또 다른 양상에서, TLVES 요법 또는 TMS 요법은 NMDAR 길항제의 투여에 앞서, 투여 동안 간헐적으로 또는 일관되게, 그리고 투여 이후에 적용된다. 특히, 상기 방법은 해리성 마취제와 합동된 TMS 요법의 적용에 앞서 적용된 기폭 치료를 포함할 수 있다.

더 나아가, 본 발명의 다른 구체예는 상기 치료 방법을 3-7 일의 간격에서 최소한 5 회 반복하는 것을 포함한다.

이들뿐만 아니라 다른 양상과 이점, 그리고 대안은 적절한 경우에 첨부 도면을 참고하여, 다음 상술된 설명을 읽음으로써 당업자에게 명백해질 것이다.

설명

예시적인 시스템과 방법이 본원에서 설명된다. 단어 "예시적인"은 "실례, 사례, 또는 예시로서 역할하는" 것을 의미하기 위해 본원에서 이용되는 것으로 이해되어야 하다. 본원에서 "예시적인" 또는 "실례"로서 설명된 임의의 구체예 또는 특질은 다른 구체예 또는 특질보다 바람직하거나 또는 유리한 것으로 반드시 해석되지는 않는다. 본원에서 설명된 예시적인 구체예는 제한하는 것으로 의미되지 않는다. 개시된 시스템과 방법의 일정한 양상은 매우 다양한 상이한 형상에서 배열되고 합동될 수 있는 것으로 쉽게 이해될 것이고, 이들 모두 본원에서 예기된다.

다양한 양상에서, 본 발명은 환자에서 시상피질 율동부정 장애를 치료하는 방법에 관계한다. 상기 방법은 머리뼈경유 전기 또는 전자기 자극, 예를 들면, TMS, 또는 머리뼈경유 낮은 전압 전기 시뮬레이션 (TLVES)과 조합으로 해리성 마취제의 치료 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

시상피질 율동부정과 연관된 신경 질환의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: 그 중에서도 특히, 우울증, 만성 우울증, 양극성 우울증, 신경학적 통증 또는 중추 통증, 반사 교감신경 이상증 (RSD)으로서 또한 알려져 있는 복합 부위 통증 증후군 (CRPS), 강박 장애, 공황 장애, 경축, 디스토니아, 이명, 진전, 간질, 소발작 간질; 부재 간질, 자폐증, 파킨슨병; 강박 장애 (OCD), 정신분열증, 분열정동형 정신병, 편두통, 그리고 하지 불안 증후군. 이에 더하여, 예로서, 헤로인, 아편제, 코카인, 정신자극제, 알코올 및 정온제를 비롯한 다양한 남용 물질의 사용자는 시상피질 율동부정을 갖는 것으로 알려져 있다.

TMS는 변동하는 자기장을 창출하고 이를 제어된 방식으로 적용하는 것을 수반한다. 자기장의 확장과 수축에 의해 창출된 플럭스는 TMS 헤드 코일에 의해 충격을 받은 환자의 조직에서 전기 변화를 창출한다. 때때로 결과는 뉴런을 감극하고 활동 전위를 산출하는 것으로 생각된다. 다른 가능한 결과는 자성 자극에 의해 영향을 받은 세포의 전기 상태에서 변경인 것으로 생각된다. TLVES에 비하여 TMS의 한 가지 핵심 이점은 특히 8자 모양 코일이 이용될 때, TMS가 뇌에 더욱 공간적으로 집중된 방식으로 전달될 수 있다는 것이다. 본원에서 설명된 바와 같은 TMS 치료에서 한 가지 파라미터는 뇌 조직의 자극을 달성하는데 이용된 전자기 주파수이다. 가령, 1 Hz 또는 그 미만에서 자극 주파수가 본원에서 설명된 TMS 치료와 관련하여 이용될 수 있다. 1 Hz 또는 그 미만에서 TMS 치료는 또한, 단일-펄스 TMS로 불리는데, 하지만 이러한 용어는 일반적으로, 무작위 간격에서 수초 마다 전달된 TMS를 설명하는데 이용된다. 더욱 높은 주파수에서 전달된 TMS 역시 본원에서 설명된 TMS 치료와 관련하여 이용될 수 있는데, 하지만 더욱 높은 주파수에서 이런 TMS 치료는 때때로 반복성 TMS (rTMS)로서 설명된다. TMS의 저해와 흥분 효과는 장기 강화작용 및 장기 기능저하에 유사한 것으로 상정되었다. 다른 접근법은 초기 자극이 추후 자극을 위해 시스템을 기폭하도록, 세타-파열 자극 (TBS)에서 흔히 그러하듯, 자극의 파열을 반복적으로 전달하는 것이다.

낮은 전압 (일반적으로, 약 20 볼트보다 적음)에서 제공된 머리뼈경유 전기 자극은 고정전류 DC 자극 (tDCS), 교류 자극 (tACS), 또는 무작위 (잡음) 전류 발생 (tRNS)을 비롯한 여러 형태를 취한다. 머리뼈경유 낮은 전압 전기 자극 (TLVES)과 연관된 분량은 머리뼈 상에서 전극의 크기와 위치, 그리고 전류의 지속 시간, 주파수와 강도 (mAmps 단위)에 관하여 규정될 수 있다. 약 4 mAmps보다 적은 전류가 이들 기술에서 통상적으로 이용된다. 일부 구체예에서, 상업적으로 가용한 컴퓨터 제어된 DC 자극기가 이용될 수 있다.

비록 본원에서 설명된 머리뼈경유 전기와 전자기 자극 파라미터가 개체의 상대적으로 광범위한 범위를 교차하여 일관될 수 있지만, 임의의 소정의 개체에 대한 전기 또는 전자기 자극에 대한 개별 반응성에서 차이가 있다는 것이 인식되어야 한다. 자극의 강도가 소정의 개체에 대해 전형적으로 보정되는 한 가지 방식은 상기 개체를 시험하여 운동 반응을 유발하는 운동 피질에 적용된 자극의 최소 강도 (종종 M1로서 지칭됨)를 끌어내는 것이다. 이러한 운동 역치는 일반적으로, 자극을 유발하는데 필요한 최소 강도로서 보고되고, 그리고 장치의 가용한 출력의 백분율의 면에서 규정될 수 있거나 또는 대안으로, 현장 계측, 다시 말하면, 테슬라 단위의 강도의 면에서 규정될 수 있다. 어떤 상황에서든, 자극이 특정 환자의 치료를 달성하는 정도는 자극 빈도, 치료 반복 빈도 (하기에 설명된 바와 같은 임의의 사전 치료 포함), 그리고 특정 환자의 개인적인 반응 특징에 의해 영향을 받을 수 있다. 반응에서 이들 및 유사한 개체 가변성은 개별 생리학과 화학에 기인하는 것으로 보이는데, 이들은 최소한 부분적으로 유전적으로 결정될 수 있다. 특정한 TMS 파라미터는 열차간 간격 (자극의 열차 사이에 시간), 세션 마다 열차의 숫자, 그리고 세션의 지속 시간을 포함한다. 가장 흔한 불편은 두통, 두피 통증, 메스꺼움, 그리고 일시적인 난청 (참가자는 이를 방지하기 위해 귀 마개를 착용한다)이고, 그리고 이들 인자는 환자가 치료에 반응하는 방식에도 영향을 줄 수 있다. 따라서, 임의의 환자에서 본원에서 설명된 방법을 실시하는 것은 의사가 환자의 개별 감수성을 수용하기 위한 일정한 양의 경험과 판단을 발휘하는 것을 필요로 할 것으로 이해되어야 하다. 가령, 임상의가 일정한 환자가 TMS에 대한 우수한 후보가 아니라는 것을 암시하는 방식으로 상기 환자가 의학적으로 또는 심리학적으로 허약한 것으로 보인다는 것을 사전에 인식할 수 있을 때, 또는 환자가 TMS 요법을 회피하는 것을 원할 때, tES 치료가 효과적인 대안적 접근법을 제공한다. tES 치료는 TMS 치료에 대한 우수한 후보가 될 수 없는 환자에게 중요한 임상적 이익을 제공한다. 추가적으로, tES는 TMS 치료의 역효과에 민감한 환자에 대한 효과적인 전환 요법으로서 중요할 수 있다.

NMDA 수용체 길항제는 N-메틸 d-아스파르트산염 수용체 (NMDAR)를 길항하거나 또는 이의 작용을 저해하는 작용을 하는 한 부류의 해리성 마취제이다. 이들은 동물 및 드물게는, 인간에 대한 마취제로서 이용된다. 이들이 유도하는 마취의 상태는 해리성 마취로서 지칭된다. NMDA 수용체는 뇌에서 및 척주에서 뉴런 사이에 전기 신호의 전달을 허용하는 이온성 수용체이다. 전기 신호가 통과하기 위해, NMDA 수용체는 개방성이어야 한다. 개방성으로 남아있기 위해, 글루탐산염과 글리신이 NMDA 수용체에 결합해야 한다. 글리신과 글루탐산염이 자신에게 결합되고 개방성 이온 통로를 갖는 NMDA 수용체는 "활성화된" 것으로 불린다.

케타민, ((RS)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥사논)은 인간과 수의학에서 이용되는 약물이다. 케타민은 통상적으로, 진정제와 조합으로 전신 마취의 유도와 유지에 일차적으로 이용된다. 다른 이용은 집중 간호 동안 진정, 진통 (특히, 응급의학에서), 그리고 기관지경련의 치료를 포함한다. 케타민은 진통, 마취, 환각, 상승된 혈압, 그리고 기관지확장을 비롯하여, 인간에서 넓은 범위의 효과를 갖고, 그리고 뇌와 심장 조직에서 관류를 유지한다.

케타민은 항우울제에 응답하지 않은 양극성 장애를 앓는 환자에서 우울증을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. 특히, 이것은 자살경향성으로부터 경감을 유발하는 것으로 알려져 있다. 주요 우울 장애를 앓는 개인에서, 이것은 전형적인 항우울제가 작동하기 위해 소요되는 여러 주와는 대조적으로 2 시간 이내에 작용하는 급속한 항우울성 효과를 발생시킨다.

케타민은 또한, 반사 교감신경 이상증 (RSD)으로서 또한 알려져 있는 복합 부위 통증 증후군 (CRPS)에 대한 실험적이고 논쟁적 치료제로서 이용되었다. CRPS/RSD는 감각, 생리자율신경, 운동과 이영양성 징후와 증상에 의해 특징화되는 심각한 만성 통증 질환이다. CRPS에서 통증은 연속적이고, 이것은 종종, 시간의 흐름에서 더욱 나빠지고, 그리고 이것은 통상적으로, 선동하는 이벤트의 심각도와 지속 시간에 불균형하다. 케타민으로 주입된 강박 장애 (OCD) 환자에서, 이익은 상기 질병보다 오히려 더욱 제한된다. (Pittenger, et al., Biol Psychiatry (2012) 72:964-970.)

다른 NMDA 수용체 길항제는 아다만탄, 아만타딘, 메만틴, 리만타딘, 아릴시클로헥실아민, 디에티시클리딘, 에스케타민, 에티시클리딘, 가시클리딘, 메타피트, 메톡세타민, 네라멕산, 펜시클리딘, 페닐헥실시클로피롤리딘, 롤리시클리딘, 테노시클리딘, 틸레타민, 메톡시딘 (4-MeO-PCP), 몰피난, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 메토르판, 모르판올, 2-MDP, 8A-PDHQ, 압티가넬, 데속사드롤, 디에틸 에테르, 디조실핀, 에톡사드롤, 이보가인 (타베르난테 이보가 (Tabernanthe iboga)에서 발견됨), 미다포텔, NEFA, 아산화질소, 노리보가인, 페르진포텔, 레마세미드, 셀포텔, 그리고 크세논을 포함한다.

한 양상에서, 본 발명은 시상피질 율동부정과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법에 관계한다. 상기 방법은 해리성 마취제와 조합으로, 환자를 머리뼈경유 전기 또는 전자기 자극, 예로서 TMS 또는 TLVES로 치료하는 것을 포함한다. 한 양상에서, 해리성 마취제는 NMDAR 저해제, 예를 들면, 케타민이다. 해리성 마취제, 예를 들면, 케타민과 조합으로 전기 또는 전자기 자극의 이용은 상기 자극의 부재에서 치료에 전형적으로 필요한 용량과 비교하여, 종종 해리성 마취제의 감소된 용량에서 향상된 치료적 반응을 유발한다. 가령, TMS와 조합으로 이용될 때, 케타민에 대한 용량은 TMS 치료의 코스에 걸쳐 표준 상업적인 제제에서 전달된 약 10 mg 내지 약 500 mg 일 수 있다. 더욱 구체적으로, 케타민 분량은 약 20 mg 내지 약 400 mg, 특히 약 50 mg 내지 약 350 mg, 더욱 구체적으로 약 100 mg 내지 350 mg, 그리고 훨씬 구체적으로 약 200 mg 내지 약 300 mg 범위에서 변할 수 있다.

조합 치료 (즉, 마취제와 조합으로 자극)는 적절한 용량 수준에서 대략 20 분 내지 약 120 분 확장될 수 있다. 특히, 자극의 기간은 대략 20 분 내지 약 100 분, 약 30 분 내지 약 90 분, 약 40 분 내지 약 100 분, 또는 그 이상, 특히 약 20, 30, 40, 50, 60, 70 80, 90, 110, 또는 120 분 확장될 수 있다. 한 가지 특정한 실례에서, 약 50과 350 mg 사이에 케타민 분량이 대략 20-60 분 확장되는 TMS 치료의 코스 내에서 주입된다. 이에 더하여, 더욱 긴 주입 시간은 환자에 대한 케타민의 더욱 온화한 전달을 제공하고, 그리고 일반적으로, 더욱 나은 기분 및 더욱 적은 부작용을 유발할 수 있다.

조합 치료 동안, 전기 또는 전자기 자극은 마취제의 투여 동안, 그리고 임의선택적으로 투여 전 및/또는 투여 후에 발생한다. 가령, 마취제의 투여는 대략 1 내지 15 분, 더욱 구체적으로 대략 3 내지 10 분, 또는 훨씬 구체적으로 약 5 분의 범위에서 자극의 기간이 선행될 수 있다. 자극의 이러한 선행하는 기간 이후에, 마취제의 투여가 시작될 수 있고, 그리고 자극은 이후, 투여의 코스 동안 계속될 수 있다. 마취제의 투여 이후에, 자극은 그 후에, 대략 1 내지 15 분, 더욱 구체적으로 대략 3 내지 10 분, 또는 훨씬 구체적으로 약 5 분의 범위에서 지속될 수 있다.

TMS를 이용한 조합 치료 동안, TMS 헤드 코일은 시상피질 율동부정과 연관된 장애 중에서 대다수의 치료를 위해 앞쪽 무늬띠 영역으로 지향된다. 이명을 치료할 때, 연합 피질의 자극이 적절할 수 있다. 뇌의 어떤 영역이 추가의 다양한 건강 상태에 관련되는 지에 관해 장래에 더욱 많은 것이 학습됨에 따라서, 뇌의 어떤 영역이 이런 추가 건강 상태의 치료를 위한 자극의 초점이 되어야 하는 지에 관해 더욱 명확해질 수 있다.

TMS 치료를 위한 적절한 분량은 환자의 운동 역치의 대략 80% 내지 120%일 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 운동 역치는 TMS가 운동 스트립의 유관한 영역에 지향될 때, 환자의 엄지손가락이 씰룩거리기 시작하는 TMS 파워 출력의 양을 반영한다. 이것은 확립된 안전성 파라미터 내에서 작동하는 한 가지 단순한 방식을 제공하는 것으로 뇌 자극에 유관하다. 더욱 구체적으로, TMS 치료를 위한 적절한 분량은 환자의 운동 역치의 대략 90% 내지 120%, 100% 내지 120%, 또는 105% 내지 115%이다. 한 가지 특정 실례에서, TMS 치료를 위한 적절한 분량은 환자의 운동 역치의 110%이다. 일반적으로, 분량의 주파수는 1 Hz이고, 그리고 자극은 본원에서 설명된 조합 치료 동안 연속적이다.

TLVES를 위한 자극의 적절한 정도와 위치를 확립하기 위한 유사한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 가령, TLVES에서, 전극의 배치는 앞쪽-뒤쪽 (가령, 중간-이마에서 및 머리 또는 Oz의 배부의 중심에서)일 수 있다. 통상적으로, 환자는 1,000 내지 2,500 mAmps에서 10-50 분 동안, 예를 들면, 약 1,000, 1,200, 1,300, 1,500, 2,000 또는 2,500 mAmps에서 약 15, 25, 25 또는 45 분 동안 치료될 수 있다. 자극은 약 800 내지 약 1200 mAmps, 예를 들면, 약 1000 mAmps의 오프셋을 포함할 수 있다. TLVES는 본원에서 설명된 바와 같은 조합 치료 동안 연속적일 수 있다. 이에 더하여, TLVES는 해리성 마취제의 주입에 앞서, 예를 들면, 주입을 시작하기 약 1-15 분 전에, 더욱 구체적으로, 예를 들면, 주입을 시작하기 약 1, 2, 5, 10 또는 15 분 전에 시작될 수 있다. TLVES는 또한, 일단 주입이 완결되면, 한정된 시간 동안 계속될 수 있다.

해리성 마취제는 정맥내, 근육내, 경구, 비내, 그리고 적절하면, 흡입에 의해를 비롯한 임의의 전통적인 전달 방법에 의해 환자에 전달될 수 있다. 마취제에 따라, 이의 반감기, 전달 방법과 흡수율, 조합 치료 동안 자극의 시간은 상기 마취제가 자극 동안 치료 효과량으로 존재하는 것을 담보하기 위해 조정될 수 있다. 마취제가 정맥내 전달될 때, 환자는 이의 효과를 본질적으로 즉시 경험한다. 마취제가 경구 전달되면, 마취제가 치료적으로 효과적일 동안 자극이 발생하는 것을 담보하기 위해 추가 시간이 자극에 부가될 수 있다. 케타민 및 다른 해리성 마취제의 약물동력학은 당분야에서 다른 사람들에 의해 상대적으로 충분히 조사되고, 그리고 이들 연구로부터 유래된 이해는 마취제가 혈류로 들어가고 환자의 조직에 치료를 위해 가용해지는 시간을 표적으로 하기 위해 약물 투약의 시간, 방법, 그리고 양 사이에 관계를 예측하기 위한 적합한 기초를 제공한다.

조합 치료에 앞서, 환자는 대략 10 내지 80 분의 기폭 자극 치료를 겪을 수 있다. 가령, TMS가 조합 치료에서 이용될 때, TMS 헤드 코일은 각각 대략 10 내지 40 분 동안 기폭 치료 동안 왼쪽과 오른쪽 뒤가쪽 전전두엽 피질에 지향된다. 기폭 TMS 치료를 위한 주파수는 오른쪽 전전두엽 피질의 경우에 약 1 Hz 및 왼쪽 전전두엽 피질의 경우에 약 1 Hz일 수 있다. 환자 관용과 순응도에 따라, 조합 치료는 기폭 TMS 치료의 완결 직후에 뒤따를 수 있거나, 또는 조합 치료는 기폭 치료 후 최대 하루 시점에 뒤따를 수 있다. 다른 형태의 전기 또는 전자기 자극으로 기폭 역시 환자 필요와 관용에 따라 이용될 수 있다.

또 다른 대안에서, 환자는 조합 치료에 앞서 수주 또는 수일 동안 전기 또는 전자기 자극으로 사전 치료될 수 있다. 사전 치료되는 환자의 경우에, 기폭이 필요하지 않다. 따라서, 일련의 사전 치료 후, 조합 치료는 예로서, 그 다음날 시작될 수 있다. 조합 치료가 TMS를 이용할 때, 사전 치료는 통상적으로, 치료적 섭생을 이용한 약 3 일 내지 2 주의 매일 (7 일 중에서 대략 6일) TMS 치료를 수반한다. 가령, 사전 치료는 치료 세션 사이에 45 분의 간격을 두고 30 분 동안 하루 최대 4회 TMS 치료 세션을 수반할 수 있다. 한 가지 실례로서, 사전 치료 세션은 뒤가쪽 전전두엽 피질 (왼쪽)에 지향된 1 Hz에서 자극, 다시 한 번 왼쪽 전전두엽 피질에 지향된 10 Hz에서 자극, 오른쪽 전전두엽 피질에 20 Hz에서 자극, 그리고 앞쪽 무늬띠 영역을 덮는 영역에 20 Hz에서 자극을 포함한다.

일부 환자는 케타민으로 치료에 관해 불안해하고 두려움에 감수성일 수 있다. 따라서, 항불안 약제, 예를 들면, 발륨 (디아제팜) 또는 베르세드 (미다졸람)의 이용이 적절하다. 이에 더하여, 항메스꺼움 약제, 예를 들면, 조프란 (온단세트론)이 일부 환자의 경우에 적절할 수 있다.

유의미한 긍정적인 결과는 TMS 치료 + 케타민의 조합이 주 1회 또는 격주 기초에서 전달될 때 상기 조합과 연관되었다. 다른 대안은 예로서, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17 18, 19, 20, 21 일 또는 그 이상 마다 치료를 포함한다. 일부 경우에, 환자는 다양한 이유로 요법을 포기하지만, 수주 또는 심지어 수개월 후 재개한다. 긍정적인 결과는 약 3-11 일의 규칙적인 간격에서, 더욱 구체적으로 약 주 1회, 약 2-20, 더욱 구체적으로 약 5-15회 치료에서 예상될 수 있다. 이에 더하여, 긍정적인 결과는 더욱 긴 또는 더욱 짧은 간격으로 달성되었는데, 이것은 환자 일정관리와 순응도 문제로 인해 산발적일 수 있다. 특정 실례에서, 우울증은 최소한 약 5회 치료 세션, 더욱 구체적으로 약 6-8회 치료 세션으로 성공적으로 치료될 수 있는 반면, 만성 통증은 특히, 통증이 심각한 우울증 및/또는 중독을 동반할 때 원하는 결과를 달성하기 위해 여러 추가 치료 세션을 필요로 할 수 있다. 일부 경우에, 환자는 유지 목적을 위해 진행 중인 드문 치료 (가령, 1 내지 4 개월 마다)가 제공될 수 있다.

TMS 단독의 이용은 경미한 내지 중등도 우울증의 치료를 위한 환자의 약 20-30%에서 효과적인 것으로 보고된다. TMS는 보고된 바에 따르면, 심각한 우울증을 치료하는데 훨씬 덜 효과적이다. 여러 연구는 우울증의 치료에서 케타민 단독의 이용이 약 60-70% 성공률을 유발한다는 것을 제안하였다. 하지만, 케타민 단독으로 이러한 성공을 달성하기 위해, 케타민에 대한 용량은 보고된 바에 따르면, 케타민이 본원에서 설명된 바와 같이 TMS와 조합으로 이용될 때 필요한 분량보다 5-15배 높다. 이에 더하여, 케타민 단독으로 경감은 케타민-단독 연구에서 매우 일시적인 것으로 보인다.

이에 비하여, TMS + 케타민의 조합으로 완결된 치료가 긍정적인 결과를 달성한 환자의 백분율은 TMS 단독 또는 케타민 단독으로 보고된 성공률보다 더욱 높다. 게다가, 본원에서 설명된 바와 같은 TMS + 케타민의 조합으로 치료로부터 긍정적인 결과를 갖는 환자는 더욱 견실한, 다시 말하면, 오래 지속되는, 긍정적인 결과를 달성하는 경향이 있었고, 그리고 감소된 불리한 부작용으로 그러하였다. 긍정적인 결과는 직장으로 복귀, 나빠지는 사업의 재건, 대학으로 복귀, 결혼, 나빠지는 관계의 화해, 약물 남용으로부터 신뢰할 수 있는 절제, 그리고 파괴적 분량의 아편유사 마취제의 극적인 감소를 포함한다. 게다가, 본원에서 설명된 복합 요법을 받은 후 긍정적인 결과를 달성한 많은 환자는 그들의 질환에 대한 모든 다른 치료를 이전에 실패하였었다. 이들 치료는 rTMS, VNS, TLVES, ECT, 고압 산소 치료, 케타민 (단독으로)을 비롯한 약제 주입, 그리고 동종요법과 같은 대안적 의학 치료를 포함하였다.

따라서, 본원에서 설명된 치료는 TMS 또는 TLVES와 조합으로 더욱 적은 마취제를 이용하여 더욱 우수한 결과를 제공한다. 더욱 적은 마취제가 필요하기 때문에, 상기 치료는 더욱 적은 부작용을 유발한다. 이에 더하여, 더욱 적은 TMS 또는 TLVES에 대한 필요는 더욱 우수한 환자 순응도를 유발하고, 이것은 그 자체로, 더욱 긍정적인 결과에 기여한다. 실제로, 치료로부터 경감을 초기에 경험하는 환자는 지속되는 이익을 제공하는 추가 치료를 받도록 동기부여되는 경향이 있다.

TLVES/케타민 치료는 TMS/케타민 치료에 대한 우수한 후보일 수 없는 환자에게 임상적 이익을 제공한다. 특히, 임상의는 일정한 환자가 TMS에 대한 우수한 후보가 아니라는 것을 사전에 인식할 수 있다. 가령, 환자는 TLVES/케타민에 의해 더욱 많은 이익을 얻을 수 있는데, 그 이유는 환자가 전반적인 CBF (대뇌 혈류)에 대한 TMS/케타민의 유력한 효과에 의해 많이 피로해질 것이기 때문이다. 또는 환자는 동요되고, 그리고 지루한 TMS/케타민 세션을 위해 대기해야 하는 특별한 간호를 필요로 할 수 있다. TLVES/케타민 치료는 효과적인 대안적 접근법을 제공한다. 이에 더하여, TLVES/케타민은 TMS/케타민 치료의 역효과에 민감한 환자에 대한 효과적인 전환 요법으로서 중요할 수 있다. TLVES/케타민은 덜 견실한 사람들에게 덜 힘들 수 있고, 그리고 따라서, 이미 안정된 회복으로 가는 통로에 있는 사람들에게 우수한 선택일 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 해리성 마취제로 시상피질 율동부정과 연관된 질환의 치료와 연관된 부작용을 예방하는 방법에 관계한다. 가령, 부작용은 환자를 치료하기 위해 더욱 적은 마취제를 이용함으로써 최소화되거나 또는 예방될 수 있다. 이러한 방법에서, 해리성 마취제는 TMS 또는 TLVES와 조합으로 투여된다. 유사하게, 다른 양상에서, 본 발명은 시상피질 율동부정과 연관된 질환을 치료하기 위한 해리성 마취제의 분량을 감소시키는 방법에 관계한다. 이들 양상에서, 마취제의 분량은 질환의 치료를 위해 정상적으로 투여된 양보다 약 2-20 배 감소될 수 있다. 다른 양상에서, 분량은 5-15 배, 더욱 구체적으로 10-15 배, 그리고 훨씬 구체적으로, 약 5, 10 또는 15 배 감소될 수 있다. 해리성 마취제가 케타민인 특정 실례에서, 질환을 치료하기 위한 분량은 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 350 mg, 더욱 구체적으로 약 100 mg 내지 350 mg, 그리고 훨씬 구체적으로 약 200 mg 내지 약 300 mg이다. 해리성 마취제가 케타민인 다른 실례에서, 질환을 치료하기 위한 분량은 약 0.1 - 6.0 mg/kg, 더욱 구체적으로 약 0.5 - 5.0 mg/kg, 훨씬 구체적으로, 약 1.0 - 4.0 mg/kg이다.

실시예

실시예 1: TMS/케타민 치료

35명 환자가 케타민과 TMS의 조합으로 치료되었다. 표 1에서 확인된, 치료를 완결한 28명 환자 모두 표 2에서 확인된 치료 섭생으로 긍정적인 결과를 얻었다 (표 1과 2는 청구항에 앞서 명세서의 종결 부분에서 나타난다). 표 2에서 표현의 단순함을 위해, 주 1회보다 많은 치료를 받는 환자는 상기 주 동안 단일 치료를 받는 것으로 도시된다. 또한, 휴게 시간은 가장 가까운 주로 반올림된다.

일부 환자는 3 일 내지 2 주 동안 매일 (통상적으로 6 또는 7 일) TMS 치료 (일반적으로, 표 2에서 "PT 일" 또는 "PT 주"로서 표시됨)의 사전 치료 (PT)를 받았다. 다른 환자들은 조합 치료에 앞서 기폭 TMS 치료를 받았다. 비록 대부분의 환자가 한쪽 또는 다른 쪽 치료를 받았지만, 일부 환자는 사전 치료와 기폭 중에서 어느 것도 받지 못하였다. 기폭 치료가 여러 일의 사전 치료보다 덜 엄격하기 때문에, 사전 치료를 받는 모든 환자는 궁극적으로, 기폭 또는 치료 없음으로 전환되었다. 사전 치료 및 또는 기폭 치료는 진단과 환자 순응도에 기초하여 제공되었다. 만성 통증으로 고통받는 환자는 일반적으로, 사전 치료 또는 기폭이 제공될 때 더욱 좋게 응답한 반면, 우울증 환자에서는 차이가 덜 확연하였다.

케타민 단독, TMS 단독, 또는 TLVES 단독을 이용한 이전 연구에서 보고된 성공의 결여에 기초하여, 표 1에서 도시된 긍정적인 결과는 케타민과 TMS로 복합 요법의 상승 효과를 암시한다. 게다가, 복합 요법을 받는 환자는 케타민 단독으로 이전에 보고되지 않았고 이전에 이해된 것보다 훨씬 낮은 분량의 케타민에서 달성되는 지속되는 결과를 갖는 것으로 보인다.

실시예 2: TLVES/케타민 치료

3명 환자는 앞서 설명된 바와 같이 TMS/케타민으로 이전에 치료되었고 유의미하게 향상되었다. 하지만, 이들 환자는 코호트의 다른 구성원보다 더욱 허약하고 덜 견실하였다.

이들 환자는 순 전류 흐름에 관계하여 F3에서 아노드 (anode) 및 F8에서 캐소드 (cathode)를 규정함으로써 tACS 또는 tRNS로 치료되었다. 전극의 전기 자극이 20 분 동안 적용되었다. 케타민은 5 분 후 시작되고 kg당 0.5 - 5.0 mg의 전체 분량을 위해 15-50 분 동안 연속적으로 주입되었다. tACS의 경우에, 파라미터는 1200 μAmps, 오프셋 없음 또는 1000 μAmp 오프셋에서 1200 μAmps이었다. tRNS의 경우에, 파라미터는 1000 μAmp 오프셋에서 1300 또는 2000 μAmps이었다. TLVES/케타민으로, 3명 환자 모두 훨씬 적은 치료후 피로와 함께 TMS/케타민과 동일한 치료적 이익을 얻을 수 있었다.

다양한 양상과 구체예가 본원에서 개시되긴 했지만, 다른 양상과 구체예가 당업자에게 명백할 것이다. 본원에서 개시된 다양한 양상과 구체예는 예시를 목적으로 하고 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 진정한 범위와 정신은 다음 청구항에 의해 지시된다.

Claims (27)

1. 두개골 외부에 적용되는 머리뼈경유 낮은 전압 전기 자극 (TLVES) 요법 또는 머리뼈경유 자성 자극 (TMS) 요법을 받는 환자의 통증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 케타민으로서, TLVES 요법 또는 TMS 요법 동안 정맥내, 근육내, 경구, 비강내 또는 흡입에 의해 투여되고, 50 mg 내지 500 mg의 용량 또는 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 케타민.
2. 청구항 2에 있어서, TLVES 요법 또는 TMS 요법은 케타민의 투여에 앞서, 투여 동안 및 투여 이후에 적용되는 것을 특징으로 하는, 케타민.
3. 청구항 2에 있어서, 케타민은 30 내지 60분의 기간에 걸쳐 주입되는 것을 특징으로 하는 케타민.
4. 청구항 2에 있어서, 상기 치료 방법은 기폭 치료를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 케타민.
5. 청구항 2에 있어서, 상기 치료 방법은 3-7 일의 간격으로 최소 5회 반복되는 것을 특징으로 하는 케타민.
6. 청구항 2에 있어서, 통증은 복합 부위 통증 증후군 또는 반사 교감신경 이상증과 연관된 것임을 특징으로 하는 케타민.
7. 청구항 2에 있어서, 케타민은 TLVES 또는 TMS 적용 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 케타민.
8. 두개골 외부에 적용되는 머리뼈경유 낮은 전압 전기 자극 (TLVES) 요법 또는 머리뼈경유 자성 자극 (TMS) 요법을 받는 환자의 우울증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 케타민으로서, TLVES 요법 또는 TMS 요법 동안 정맥내, 근육내, 경구, 비강내 또는 흡입에 의해 투여되고, 50 mg 내지 500 mg의 용량 또는 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 케타민.
9. 청구항 8에 있어서, TLVES 요법 또는 TMS 요법은 케타민의 투여에 앞서, 투여 동안 및 투여 이후에 적용되는 것을 특징으로 하는 케타민.
10. 청구항 8에 있어서, 케타민은 30 내지 60분의 기간에 걸쳐 주입되는 것을 특징으로 하는 케타민.
11. 청구항 8에 있어서, 상기 치료 방법은 기폭 치료를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 케타민.
12. 청구항 8에 있어서, 상기 치료 방법은 3-7 일의 간격으로 최소 5회 반복되는 것을 특징으로 하는 케타민.
13. 청구항 8에 있어서, 우울증은 양극성 우울증인 것을 특징으로 하는 케타민.
14. 청구항 8에 있어서, 케타민은 TLVES 또는 TMS 적용 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 케타민.
15. 두개골 외부에 적용되는 머리뼈경유 자성 자극 (TMS) 요법 또는 머리뼈경유 낮은 전압 전기 자극 (TLVES) 요법을 받는 환자의 약물 남용을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 케타민으로서, TMS 요법 또는 TLVES 요법 동안 정맥내, 근육내, 경구, 비강내 또는 흡입에 의해 투여되는, 케타민.
16. 청구항 15에 있어서, 50 mg 내지 500 mg의 용량 또는 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 케타민.
17. 청구항 15에 있어서, TMS 요법 또는 TLVES 요법은 케타민 투여에 앞서, 투여 동안 및 투여 이후에 적용되는 것을 특징으로 하는 케타민.
18. 청구항 15에 있어서, 상기 치료 방법은 기폭 치료를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 케타민.
19. 청구항 15에 있어서, TLVES 요법 또는 TMS 요법은 3-7일 간격으로 반복되는 것을 특징으로 하는, 케타민.
20. 두개골 외부에 적용되는 머리뼈경유 자성 자극 (TMS) 요법 또는 머리뼈경유 낮은 전압 전기 자극 (TLVES) 요법을 받는 환자의 강박 장애 (OCD)를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 케타민으로서, TMS 요법 또는 TLVES 요법 동안 정맥내, 근육내, 경구, 비강내 또는 흡입에 의해 투여되는, 케타민.
21. 청구항 20에 있어서, 상기 TMS 요법 또는 TLVES 요법은 케타민 투여에 앞서, 투여 동안, 또는 투여 이후에 적용되는, 케타민.
22. 청구항 20에 있어서, 상기 치료 방법은 기폭 치료를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 케타민.
23. 청구항 20에 있어서, TMS 요법 또는 TLVES 요법은 3-7 일의 간격으로 반복되는 것을 특징으로 하는 케타민.
24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 케타민은 30 내지 60분의 기간에 걸쳐 주입되는 것을 특징으로 하는 케타민.
25. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 약리학적 개입에 대해 불응성인 것을 특징으로 하는 케타민.
26. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, TMS 요법 또는 TLVES 요법은 케타민 투여 후 2시간 내지 4시간 이내에 적용되는 것을 특징으로 하는 케타민.
27. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 rTMS 단독, VNS, TLVES 단독, ECT, 고압 산소, 케타민 단독, 및 동종요법 치료 중 최소 하나에서 이전에 실패한 경험이 있음을 특징으로 하는 케타민.