JP2021120406A - 癌を治療するための併用療法組成物及び方法 - Google Patents

癌を治療するための併用療法組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

【課題】併用療法を用いて癌を治療する療法剤の組み合わせおよび方法を提供する。
【解決手段】（ｉ）有効量の癌に対する標的療法剤（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、及び（ｉｉ）ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄系樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化し得る有効量の免疫療法剤（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、を含む、組み合わせである。
【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月９日に出願された中国特許出願第２０１４０３２５４８０．９号明細書の利益、及び同出願に対する優先権を主張し、これらの出願の全開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、併用療法を用いて癌を治療する療法剤の組み合わせおよび方法に関する。
治療抗体は、２０年以上にわたり臨床用途において使用されている。現在、１５種の抗腫瘍抗体薬が臨床において存在し、それには、Ｒｉｔｕｘａｎ（１９９７）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（１９９８）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（２０００）、Ｃａｍｐａｔｈ（２００１）、Ｚｅｖａｌｉｎ（２００２）、Ｂｅｘｘｅｒ（２００３）、Ａｖａｓｔｉｎ（２００４）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（２００４）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（２００６）、Ａｒｚｅｒｒａ（２００９）；Ｂｅｎｌｙｓｔａ（２０１１）；Ｙｅｒｖｏｙ（２０１１）、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（２０１１）、Ｐｅｒｊｅｔａ（２０１２）、及びＫａｄｃｙｌａ（２０１３）が含まれる。これらの抗体は、主に４つの分子：ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＣＤ２０及びＶＥＧＦを標的する。
一般に、治療抗体は、３つの機構を介して腫瘍細胞を死滅させる（非特許文献１）：（１）直接的な抗体作用、すなわち、リガンド／受容体シグナル伝達の遮断または作動薬活性、アポトーシスの誘発、及び薬物または細胞障害性薬物の送達。抗体受容体活性化の活性は、直接的な腫瘍細胞死滅効果を生成することができる。例えば、いくつかの抗体は、腫瘍細胞の表面上の受容体に結合し、受容体を活性化させ、（例えば、ミトコンドリアにおいて）アポトーシスをもたらすことができる。抗体は、受容体拮抗活性により腫瘍細胞死滅を仲介することもできる。例えば、ある特定の抗体は、細胞表面受容体に結合し、二量体化、キナーゼ活性化、及び下流シグナル伝達を遮断し、それにより増殖を阻害し、アポトーシスを促進することができる。酵素への抗体の結合は、中和、シグナル抑止、及び細胞死をもたらすことができる。（２）補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞介在性細胞障害（ＡＤＣＣ）、Ｔ細胞機能調節等を含む免疫介在性細胞死滅機構による。腫瘍細胞の免疫介在性死滅は、以下の方法により達成することができる：貪食作用の誘発、補体活性化、抗体依存性細胞介在性細胞障害、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）により腫瘍に対して標的化された遺伝子改変Ｔ細胞、樹状細胞への抗体介在性抗原交差提示によるＴ細胞の活性化、細胞障害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）などのＴ細胞阻害性受容体の阻害。これらのうち、抗体特徴のＦｃ部分が、ＣＤＣ及びＡＤＣＣが仲介する腫瘍細胞死滅効果のために特に重要である。（３）血管受容体拮抗剤またはリガンドの捕捉を通して、間質細胞阻害、間質細胞への毒素の送達、及び血管系への毒素の送達を含む、血管及び間質細胞の除去（ａｂｌａｔｉｏｎ）を誘発することを介する、腫瘍血管系及びマトリックスに対する抗体の特異的な効果（非特許文献２）。
治療モノクローナル抗体薬は、抗癌薬の研究及び開発を前進させている。しかしながら、抗体免疫原性、腫瘍標的の長期使用の耐容性、及びシグナル伝達経路の単純な単一遮断の長期効果などの、いくつかの問題を解決するために依然としてさらなる研究が必要である。要約すると、過半数の抗体は、腫瘍細胞の長期の有効な阻害及び死滅を達成することが困難である。
抗体−薬物複合体は、標的化機能を、特定の薬物動態を有する小分子薬と組み合わせる。抗体−薬物複合体の構造は、標的化機能を有するモノクローナル抗体の、特定の薬理学的特性を有する化合物への付着である。この技術は、標的に結合特異性を有する治療抗体が、治療効果または細胞毒素などの他の機能を有する分子と結合されることを必要とする。結合抗体のエンドサイトーシス、結合の安定性、及び毒素の放出及び死滅活性などの多くの要因が、この種の抗体の効果に影響を与える。
抗体−薬物複合体は、直接的及び間接的な抗癌効果を有する。抗体は、リガンド／受容体シグナル伝達を遮断または活性化し、アポトーシスを誘発し、同時にペイロード薬物（ｐａｙｌｏａｄ ｄｒｕｇ）（例えば、薬物、毒素、小型干渉ＲＮＡまたは放射性同位体）を腫瘍細胞へと直接的または間接的に提示または送達することができる。治療抗体薬物複合体は、抗体と結合薬物の二重特性を利用し、第１は、標的分子に特異的に結合する結合機能であり、第２は、抗体自体の腫瘍細胞死滅機能であり、第３は、複合薬の特定の効果である。現行の抗体−薬物複合体薬は、どのように腫瘍細胞を直接的に死滅させるかに限定されている。しかしながら、抗体、リンカー分子、毒素分子、及び複合体化における技術の厳しい要件、並びに腫瘍微小環境分子内に毒素を運び込むことに対する制限のため、実際の臨床研究において依然としていくつかの困難が存在する。
Ｓｃｏｔｔ ＡＭ，Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，Ｏｌｄ ＬＪ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．（２０１２），１２：２７８−８７ Ｓｃｏｔｔ ＡＭ，Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，Ｏｌｄ ＬＪ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１２，１２（４）：２７８−８７
概して、本発明は、癌を治療するための療法剤の組み合わせ及び方法に関する。
１つの態様では、本発明は、（ｉ）治療有効量の癌に対する標的療法剤（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、（ｉｉ）ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄系樹状細胞、ＮＫ細胞、もしくは腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを活性化する治療有効量の免疫療法剤（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、及び任意選択的に（ｉｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、非腫瘍細胞と比較して特異的または優先的に腫瘍細胞に結合し得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫、または中枢神経系癌のものである。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、非腫瘍抗原と比較して特異的または優先的に腫瘍抗原に結合し得る。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、及びＣＤ１３７からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、クリプト、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ルイスＹ、メソテリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、及びそれらの変異体からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子、または核酸を含む。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、抗体、またはその機能性断片を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、トレメリムマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、ダセツズマブ、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ランブロリズマブ、ブリナツモマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤ１４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、及びマージツキシマブ（Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）（ＭＧＡＨ２２）からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、線状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異的抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）体、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１つもしくは複数のＣＤＲを含む抗体類似体を含む。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、ＶＥＧＦＲのＡＴＷＬＰＰＲポリペプチド、トロンボスポンジン−１模倣体、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣＧ（環状）ポリペプチド、ＳＣＨ２２１１５３断片、ＮＣＮＧＲＣ（環状）ポリペプチド、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣポリペプチド、ＣＧＮＫＲＴＲＧＣポリペプチド（ＬｙＰ−１）、オクトレオチド、バプレオチド、ランレオチド、Ｃ−３９４０ポリペプチド、デカペプチル、ルプロン、ゾラデックス、またはセトロレリクスを含む。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４−１ＢＢ、ＬＡＧ３、表面リガンドアンフィレギュリンの一部の完全長、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン（ｅｐｉｇｅｎ）、エピレギュリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態を含む。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、ナノ粒子またはアプタマーを含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ヒトＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８に特異的に結合し得る。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、（ａ）一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、好ましくはＯＲＮ０２、ＯＲＮ０６、ｓｓＰｏｌｙ（Ｕ）、ｓｓＲＮＡ４０、ｓｓＲＮＡ４１、ｓｓＲＮＡ−ＤＲ、もしくはＰｏｌｙ（ｄＴ）、または（ｂ）受容体リガンド類似体、好ましくはＣＬ０７５、ＣＬ０９７、ＣＬ２６４、ＣＬ３０７、ガルジキモド（Ｇａｒｄｉｑｕｉｍｏｄ）、ロキソリビン（Ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）、イミキモド、もしくはレシキモドを含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、式（Ｉ）の構造を有し、
Figure 2021120406
 式中、破線は結合または結合の不在を表し、
Ｘは、Ｓまたは−ＮＲ１であり、Ｒ１は−Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−、または−−ＮＲ２−−であり、ここでＲ２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、ここでＲ３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、または−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、及びＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素からなる群より選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、式（ＩＩ）の構造を有し、
Figure 2021120406
 式中、Ｖは、−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の療法剤の組み合わせまたは医薬組成物は、抗癌剤のような有効量の追加の治療剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ（ｉｍａｔａｎｉｂ）、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン（ｍｉｎｏｓｉｎｅ）、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択される化学治療剤である。
別の態様では、本発明は、疾患状態の処置を必要とする対象内の疾患状態を処置するための方法であって、本明細書で提供される療法剤の組み合わせまたは医薬組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患状態は腫瘍である。いくつかの実施形態では、疾患状態は異常細胞増殖を含む。
いくつかの実施形態では、異常細胞増殖は、前癌性病変を含む。いくつかの実施形態では、異常細胞増殖は、癌細胞のものである。
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤での量は、
（１）濃縮したヒト血液ＤＣにＩＦＮ−αを誘発すること、
（２）濃縮したヒト血液ＤＣにＴＮＦ−αを誘発すること、及び／または
（３）濃縮したヒト血液ＤＣにＩＬ−１２−αを誘発すること
をし得る量のものである。
いくつかの実施形態では、方法は、週に２回、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇまたは０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０２ｍｇ／ｋｇまでの間の用量で免疫療法剤（例えば、Ｒ８４８及びその類似体）を含む経口製剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、週に２回、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇまたは０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量の免疫療法剤（例えば、Ｒ８４８及びその類似体）を含む経口製剤を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、毎週、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの間の用量で前記免疫療法剤（例えば、Ｒ８４８及びその類似体）を含む静脈内製剤を前記対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、毎週、約０．０００８ｍｇ／ｋｇから約０．００６７ｍｇ／ｋｇまでの間の用量で前記免疫療法剤（例えば、Ｒ８４８及びその類似体）を含む静脈内製剤を前記対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、方法は、毎週、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇ以下から約０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量で前記免疫療法剤を含む静脈内製剤を前記対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法剤は、約０．００５μｇ／ｍｌから約１２μｇ／ｍｌの間の局所濃度を有する。
いくつかの実施形態では、対象における免疫療法剤は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌまでの間の局所濃度を有する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書で提供される療法剤の組み合わせ、および任意選択的に指示書を含むキットを提供する。
本発明の新規特徴は、添付の特許請求の範囲で具体的に記載される。本発明の特長い及び利点のより良好な理解は、本発明の原理を活用する例示的な実施形態を記載する以下の発明を実施するための形態、及び添付図面を参照することによって得られるだろう。
図１Ａは、３人の健康的な提供者からの濃縮ヒトＤＣによるサイトカインの分析を示す。濃縮ヒトＤＣは、９６ウエルプレートに移植され、同種未処理（培地）または処理済みの異なる濃度のＴＬＲＬとともに３７℃のインキュベーターで２０から２２時間直接培養された。上清を収集し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−２０（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡにより分析した。データを三重培養物の平均±標準偏差として得る。３人の健常な提供者からの３つの独立した実験が行われた。Ａ：ＴＬＲＬは、提供者１からの濃縮ヒト血液ＤＣ（ＣＤ３＋／ＣＤ１９＋／ＣＤ１４＋／ＣＤ１６＋）にＩＦＮ−α発現を誘発した。 図１Ｂは、３人の健康的な提供者からの濃縮ヒトＤＣによるサイトカインの分析を示す。濃縮ヒトＤＣは、９６ウエルプレートに移植され、同種未処理（培地）または処理済みの異なる濃度のＴＬＲＬとともに３７℃のインキュベーターで２０から２２時間直接培養された。上清を収集し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−２０（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡにより分析した。データを三重培養物の平均±標準偏差として得る。３人の健常な提供者からの３つの独立した実験が行われた。Ｂ：ＴＬＲＬは、提供者２からの実験＃２において濃縮ヒト血液ＤＣにＩＦＮ−α発現を誘発した。 図１Ｃは、３人の健康的な提供者からの濃縮ヒトＤＣによるサイトカインの分析を示す。濃縮ヒトＤＣは、９６ウエルプレートに移植され、同種未処理（培地）または処理済みの異なる濃度のＴＬＲＬとともに３７℃のインキュベーターで２０から２２時間直接培養された。上清を収集し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−２０（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡにより分析した。データを三重培養物の平均±標準偏差として得る。３人の健常な提供者からの３つの独立した実験が行われた。Ｃ：ＴＬＲＬは、提供者２からの実験＃２において濃縮ヒト血液ＤＣにＴＮＦ−α発現を誘発した。 図１Ｄは、３人の健康的な提供者からの濃縮ヒトＤＣによるサイトカインの分析を示す。濃縮ヒトＤＣは、９６ウエルプレートに移植され、同種未処理（培地）または処理済みの異なる濃度のＴＬＲＬとともに３７℃のインキュベーターで２０から２２時間直接培養された。上清を収集し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−２０（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡにより分析した。データを三重培養物の平均±標準偏差として得る。３人の健常な提供者からの３つの独立した実験が行われた。Ｄ：ＴＬＲＬは、提供者２からの実験＃２において濃縮ヒト血液ＤＣにＩＬ−１２発現を誘発した。 図１Ｅは、３人の健康的な提供者からの濃縮ヒトＤＣによるサイトカインの分析を示す。濃縮ヒトＤＣは、９６ウエルプレートに移植され、同種未処理（培地）または処理済みの異なる濃度のＴＬＲＬとともに３７℃のインキュベーターで２０から２２時間直接培養された。上清を収集し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−２０（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡにより分析した。データを三重培養物の平均±標準偏差として得る。３人の健常な提供者からの３つの独立した実験が行われた。Ｅ：ＴＬＲＬは、提供者３からの実験＃３において濃縮ヒト血液ＤＣにＩＦＮ−α発現を誘発した。 図１Ｆは、３人の健康的な提供者からの濃縮ヒトＤＣによるサイトカインの分析を示す。濃縮ヒトＤＣは、９６ウエルプレートに移植され、同種未処理（培地）または処理済みの異なる濃度のＴＬＲＬとともに３７℃のインキュベーターで２０から２２時間直接培養された。上清を収集し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−２０（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡにより分析した。データを三重培養物の平均±標準偏差として得る。３人の健常な提供者からの３つの独立した実験が行われた。Ｆ：ＴＬＲＬは、提供者３からの実験＃３において濃縮ヒト血液ＤＣにＴＮＦ−α発現を誘発した。 図１Ｇは、３人の健康的な提供者からの濃縮ヒトＤＣによるサイトカインの分析を示す。濃縮ヒトＤＣは、９６ウエルプレートに移植され、同種未処理（培地）または処理済みの異なる濃度のＴＬＲＬとともに３７℃のインキュベーターで２０から２２時間直接培養された。上清を収集し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−２０（ｐ７０）及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡにより分析した。データを三重培養物の平均±標準偏差として得る。３人の健常な提供者からの３つの独立した実験が行われた。Ｇ：ＴＬＲＬは、提供者３からの実験＃３において濃縮ヒト血液ＤＣにＩＬ−１２発現を誘発した。 図２は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎとのレシキモドの併用療法がＰＤＸ腫瘍モデル（ヌード）において化合物単独よりもよりよい効果を有することを示す。それはＨｅｒ２発現ＰＤＸ、実験＃１である。 図３は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎとのレシキモドの併用療法がＰＤＸ腫瘍モデル（ヌード）において化合物単独よりもよりよい効果を有することを示す。このモデルは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ耐性胃癌である。 は、抗ｎｅｕおよびＴＬＲＬの併用療法が、ＴＵＢＯ腫瘍モデルに抗腫瘍効果を増大することを示す。ＷＴ ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝８／グループ）は、５×１０５ＴＵＢＯ細胞で皮下注射され、７５μｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン：７．１６．４）単独またはＴＬＲＬとの組み合わせで１３、１６、２０および２４日目に処置された。腫瘍体積および重量は、２８日間で３日ごとに測定された。 図５Ａは、ＴＬＲＬが、Ｂａｂｌ／ｃマウスにおいてＴＵＢＯ肺腫瘍への抗ｎｅｕでの療法の有効性を増大することを示す。ＷＴ ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／グループ）は、４×１０５ＴＵＢＯ細胞でマウスの尻尾に静脈注射され、１００μｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン：７．１６．４）単独、ＴＬＲＬ単独またはＴＬＲＬの様々な用量での抗体の組み合わせで１２日目に、ｑ７ｄで３回処置が開始された。生存率、体重及び毎日の活動は、１００日まで観察された。 図５Ｂは、ＴＬＲＬが、Ｂａｂｌ／ｃマウスにおいてＴＵＢＯ肺腫瘍への抗ｎｅｕでの療法の有効性を増大することを示す。ＷＴ ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／グループ）は、４×１０５ＴＵＢＯ細胞でマウスの尻尾に静脈注射され、１００μｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン：７．１６．４）単独、ＴＬＲＬ単独またはＴＬＲＬの様々な用量での抗体の組み合わせで１２日目に、ｑ７ｄで３回処置が開始された。生存率、体重及び毎日の活動は、１００日まで観察された。 図５Ｃは、ＴＬＲＬが、Ｂａｂｌ／ｃマウスにおいてＴＵＢＯ肺腫瘍への抗ｎｅｕでの療法の有効性を増大することを示す。ＷＴ ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／グループ）は、４×１０５ＴＵＢＯ細胞でマウスの尻尾に静脈注射され、１００μｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン：７．１６．４）単独、ＴＬＲＬ単独またはＴＬＲＬの様々な用量での抗体の組み合わせで１２日目に、ｑ７ｄで３回処置が開始された。生存率、体重及び毎日の活動は、１００日まで観察された。 図５Ｄは、ＴＬＲＬが、Ｂａｂｌ／ｃマウスにおいてＴＵＢＯ肺腫瘍への抗ｎｅｕでの療法の有効性を増大することを示す。ＷＴ ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／グループ）は、４×１０５ＴＵＢＯ細胞でマウスの尻尾に静脈注射され、１００μｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン：７．１６．４）単独、ＴＬＲＬ単独またはＴＬＲＬの様々な用量での抗体の組み合わせで１２日目に、ｑ７ｄで３回処置が開始された。生存率、体重及び毎日の活動は、１００日まで観察された。 図５Ｅは、ＴＬＲＬが、Ｂａｂｌ／ｃマウスにおいてＴＵＢＯ肺腫瘍への抗ｎｅｕでの療法の有効性を増大することを示す。ＷＴ ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／グループ）は、４×１０５ＴＵＢＯ細胞でマウスの尻尾に静脈注射され、１００μｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン：７．１６．４）単独、ＴＬＲＬ単独またはＴＬＲＬの様々な用量での抗体の組み合わせで１２日目に、ｑ７ｄで３回処置が開始された。生存率、体重及び毎日の活動は、１００日まで観察された。 図６Ａは、ＴＲＬＲ注入後のマウスＰＢＭＣにおけるＩＦＮ誘発性遺伝子の発現を示す。ＲＮＡは、可変時間点でＴＲＩｚｏｌ試薬で冷凍保存されたＰＢＭＣから単離され、ＩＦＮ誘発性遺伝子の相対発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲにより決定された。ＭＸ２遺伝子は、ＴＬＲＬ注入後５時間（６Ａ）の時間経路にわたり検出された。値は、ハウスキーピング遺伝子アクチンに対して示されたＩＦＮ誘発性遺伝子のｍＲＮＡ発現を示す。棒グラフは、３個体動物からのデータを表す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。 図６Ｂは、ＴＲＬＲ注入後のマウスＰＢＭＣにおけるＩＦＮ誘発性遺伝子の発現を示す。ＲＮＡは、可変時間点でＴＲＩｚｏｌ試薬で冷凍保存されたＰＢＭＣから単離され、ＩＦＮ誘発性遺伝子の相対発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲにより決定された。ＭＸ２およびＩＳＧ１５遺伝子は、注入後２時間（６Ｂ）でＴＬＲＬのさまざまな用量で測定された。値は、ハウスキーピング遺伝子アクチンに対して示されたＩＦＮ誘発性遺伝子のｍＲＮＡ発現を示す。棒グラフは、３個体動物からのデータを表す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。 図６Ｃは、ＴＲＬＲ注入後のマウスＰＢＭＣにおけるＩＦＮ誘発性遺伝子の発現を示す。ＲＮＡは、可変時間点でＴＲＩｚｏｌ試薬で冷凍保存されたＰＢＭＣから単離され、ＩＦＮ誘発性遺伝子の相対発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲにより決定された。値は、ハウスキーピング遺伝子アクチンに対して示されたＩＦＮ誘発性遺伝子のｍＲＮＡ発現を示す。棒グラフは、３個体動物からのデータを表す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。
本発明のいくつかの態様を、例示のために適用例を参照しながら以下に記載する。多くの特定の詳細、関係性、及び方法が、本発明の完全な理解を提供するために記載されることを理解されたい。しかしながら、当業者は、本発明が１つまたは複数の特定の詳細を用いることなく、または他の方法を用いて実施され得ることを、容易に認識するだろう。本発明は、作用または事象の例示された順番に限定されず、いくつかの作用は、他の作用または事象と異なる順番で、及び／または同時に生じ得る。
さらに、全ての例示された作用または事象が、本発明に係る手法を実施するために必要とされるわけではない。
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、本発明を限定することを意図しない。本明細書で用いるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による明白な別段の指示がない限り、複数形を含むことも意図される。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「伴う（ｗｉｔｈ）」という用語、またはこれらの変形が、発明を実施するための形態及び／または特許請求の範囲のいずれかに使用される限り、そのような用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と類似の様式で包括的であることが意図される。
「約」または「おおよそ」という用語は、当業者により決定される特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、部分的には、値がどのように測定または決定されたか、すなわち測定系の制限に依存するだろう。例えば「約」は、当該分野の実践にしたがって、１以内または１を越える標準偏差を意味することができる。あるいは、「約」は、所定の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、及びより好ましくはさらに１％までの範囲を意味することができる。あるいは、特に生物系または過程に関して、該用語は、値の桁数の範囲内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。特定の値が出願及び特許請求の範囲に記載される場合、別段の記述のない限り、特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味する「約」が、想定されるべきである。
Ｉ．定義及び略語
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、一般に、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。一般に、本明細書、及び細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及び核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける実験室手順に使用される命名法は、当該分野において周知であり、一般的に用いられているものである。標準的な技術が、核酸及びペプチド合成に使用される。技術及び手順は、当該分野における従来の方法、及びこの文書の全体を通して提供される種々の一般的な参照に従って一般に実施される。本明細書、及び分析化学における実験室手順、及び下記に記載されている有機合成に使用される命名法は、当該分野において周知のものであり、一般的に用いられるものである。標準的な技術またはそれらの修正が、化学合成及び化学分析に使用される。
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記述のない限り、直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、これらは、完全飽和、単または多不飽和であり得、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）二価及び多価ラジカルを含むことができる。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどの基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体及び異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は１つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高次の相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」という用語は、別段に示されない限り、「ヘテロアルキル」のように、下記により詳細に定義されるアルキルの誘導体を含むことも意図される。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称する。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示されるが、これに限定されないアルカンから誘導される二価ラジカルを意味し、下記に「ヘテロアルキレン」と記載される基をさらに含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が本発明に好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、その従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に付着しているアルキル基を意味する。
「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語と組み合わされて、別段の記述のない限り、記述された数の炭素原子、及びＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が、任意選択的に四級化されていてもよい、安定した直鎖または分岐鎖または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ、及びＳ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に付着する位置に配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。２個までのヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続的であり得る。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示されるが、これらに限定されないヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれか、または両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の向きは、連結基の式が記載される方向により示されない。例えば、式：−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
一般に、「アシル置換基」も、上に記載した基から選択される。本明細書で用いるとき、「アシル置換基」は、付着して、本発明の化合物の多環式核に直接的または間接的に付着したカルボニル炭素の原子価を満たす基を意味する。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体または他の用語と組み合わされて、別段の記述のない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状型を表す。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、そのヘテロ環が分子の残りの部分に付加される位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロへキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体または別の置換基の一部として、別段の記述のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことが意図される。
本明細書で用いるとき、「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の本明細書に記載のハロ基により置換される、本明細書に定義するアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキル（ｐｅｒハロアルキル）を含むポリハロアルキルであることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル基内に２個またはそれより多い同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２まで、１０、または８、または６、または４、または３、または２個のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル（ｄｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、トリクロロメチル（ｔｒｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、ジクロロフルオロメチル（ｄｉｃｈｉｏｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子に置き換えられたアルキルを指す。
本明細書で用いるとき、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択された１から８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員単環または二環または融合多環系を指す。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクロアルキル環に融合された基も指し、ここでラジカルまたは付着点はヘテロ芳香族環上である。非限定的な例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリル（ｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、または５−チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル（ｂｅｎｚａｚａｐｉｎｙｌ）が含まれるが、これらに限定されない。典型的な融合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で用いるとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、任意に置換された、完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環基を指し、例えば、それは４から７員単環、７から１２員二環または１０から１５員三環式の環系であり、それは少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環内に有する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された１、２または３個のヘテロ原子を有し得、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化もされ得る。複素環基はヘテロ原子または炭素原子において付着され得る。
例示的な単環式複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどが含まれる。
例示的な二環式複素環基には、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどが含まれる。
例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが含まれる。
「ヘテロシクリル」は、以下からなる群より選択された１、２または３つの置換基で置換された本明細書に定義する複素環基をさらに指す：
（ａ）アルキル、
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ、
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
（ｆ）アルコキシ、
（ｇ）シクロアルキル、
（ｈ）カルボキシ、
（ｉ）ヘテロシクロオキシ、ここでヘテロシクロオキシは酸素架橋を通して結合された複素環基を示す、
（ｊ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−−、
（ｋ）メルカプト、
（ｌ）ニトロ、
（ｍ）シアノ、
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド、
（ｏ）アリール、
（ｐ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−−、
（ｑ）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−−、
（ｒ）アリール−Ｓ−−、
（ｓ）アリールオキシ、
（ｔ）アルキル−Ｓ−−、
（ｕ）ホルミル、すなわち、ＨＣ（Ｏ）−−、
（ｖ）カルバモイル、
（ｗ）アリール−アルキル−−、及び
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
本明細書で用いるとき、「アルケニル」という用語は、２から２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの２重結合を含有する直鎖または分岐鎖状の炭化水素基を指す。アルケニル基は好ましくは約２から８個の炭素原子を有する。
「アリール」という用語は、別段の記述のない限り、多不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これは単環または多環式（好ましくは、１〜３環）であり得、これらは共に融合している、または共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、任意選択的に酸化され、窒素原子（複数可）は、任意選択的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に付着することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが含まれる。上記に示したアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、下に記載する許容可能な置換基の群より選択される。
簡潔さのため、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用されたとき、上で定義したアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。ゆえに、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子に置き換えられたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むアルキル基にアリール基が付着したラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意図される。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示されたラジカルの置換及び非置換形態の両方を含む。それぞれの種類のラジカルの好ましい置換基を、下記に提供する。
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと、多くの場合に呼ばれる基を含む）の置換基は、一般に、それぞれ「アルキル置換基」及び「ヘテロアルキル置換基」と呼ばれ、これらは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない１つまたは複数の様々な基であることができ、ここで数はゼロから（２ｍ’＋１）の範囲であり、ｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、例えば１〜３つのハロゲンで置換されるアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１つを越えるＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’も、１つを越えるこれらの基が存在する場合、同様である。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に付着している場合、これらは窒素原子と組み合わされて、５員、６員、または７員環を形成することができる。例えば、これらに限定されないが−ＮＲ’Ｒ’’は１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図される。置換基の上記考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）、及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基を含むことが意図されることを理解するだろう。
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール置換基及びヘテロアリール置換基は、一般に、それぞれ「アリール置換基」及び「ヘテロアリール置換基」と呼ばれ、様々であり、例えば：ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで数はゼロから芳香族環系の空原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲であり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される。本発明の化合物が１つを越えるＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基も、１つを越えるこれらの基が存在する場合、同様である。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上のアリール置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基に置き換えられてよく、式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０から３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基に置き換えられてよく、式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１から４の整数である。そのように形成された新規環の単結合のうちの１つは、任意選択的に二重結合と置き換えられてよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意選択的に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基に置き換えられてよく、式中、ｓ及びｄは、独立して０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、好ましくは独立して、水素または置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
本明細書で用いるとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含む。
本明細書で用いるとき、「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール及び−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指し、ここでアリール及びヘテロアリールは本明細書に定義される。
本明細書で用いるとき、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、これは生物学的またはその他において望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／またはカルボキシル基またはそれらに類似の基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸）の存在によって、酸及び／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一、第二、及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法により、親化合物、塩基性または酸性部分から合成されることができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、カーボネート、バイカーボネート、など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中で実行される。一般に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン（１９８５）に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で用いるとき、「薬学的に許容され得る担体／賦形剤」という用語は、任意及び全ての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素、そのような素材及びそれらの組み合わせを含み、これらは当業者に周知であるだろう（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照されたい）。任意の従来の担体が活性成分と不適合でない場合を除き、療法剤または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本明細書で用いるとき、「対象」という用語は動物を指す。好ましくは、動物は哺乳類である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で用いるとき、「療法剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）の組み合わせ」または「組み合わせ」という用語は、１つまたは複数の活性薬物質、つまり治療的有用性を有する化合物の組み合わせを指す。典型的には、本発明の療法剤の組み合わせにおける各そのような化合物は、その化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に存在するだろう。本発明の療法剤の組み合わせにおける化合物は、レジメンの一部として、同時にまたは別々に投与され得る。
ＩＩ．組成物
概して、本発明は、療法剤の組み合わせ、医薬組成物、および組み合わせ治療を用いて癌を治療する方法を提供する。より具体的には、免疫療法剤（例えば、先天免疫におけるＤＣを活性化するおよび適応免疫と連結するトール様受容体リガンド「ＴＬＲＬ」を用いて）並びに標的療法（例えば、腫瘍抗原に対する抗体、例えば、Ｈｅｒ−２またＥＧＦＲ）が、胃癌および肺癌のような癌を治療するために用いられる。
１つの態様では、本発明は、（ｉ）有効量の癌に対する標的治療剤、（ｉｉ）ヒト樹状細胞、ＮＫ細胞、単球、マクロファージ、もしくは腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを活性化し得る有効量の免疫療法剤、及び任意選択的に（ｉｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、療法剤の組み合わせ、または医薬組成物を提供する。
療法剤の組み合わせは、標的療法剤および免疫療法剤の両方が一緒に投与され得るように単一の医薬組成物に提供され得る。代わりの実施形態では、療法剤の組み合わせは、２つ以上の医薬組成物を用いて提供され得る。そのような実施形態では、標的療法剤は、１つの医薬組成物に提供され、免疫療法剤は第２の医薬組成物に提供されて、２つの化合物が、例えば、異なる時間に投与される、異なる投与経路により投与される等のように、別々に投与され得る。従って、異なる投与レジメンにおける標的療法剤および免疫療法剤を提供することも可能になり得る。
特に示さない限り、化合物への参照は、任意の異性体（例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形体等を含む任意の薬学的に許容される形態の化合物を含む。特に、化合物が光学活性の場合、化合物への参照は、化合物のエナンチオマーのそれぞれおよび該エナンチオマーのラセミ体混合物を含む。
一般的に、標的療法剤および免疫療法剤は、例えば共有結合性リンカーにより、互いに連結していない。
Ａ．標的療法剤
一般的に、本明細書で提供される組成物は、標的療法剤を含む。
本明細書における「標的療法剤」は、概して「標的」もしくは「マーカー」として称され且つこれらはさらに本明細書で論じられる、標的分子、細胞、粒子、組織もしくは集合体に特異的または選択的に結合する治療剤を意味する。
本明細書における「治療剤」は、例えば癌を改善するまたは治療することにおいて治療効果を有する薬剤を意味する。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子、または核酸を含む。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、本明細書で提供される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含む。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、免疫グロブリン、タンパク質、またはペプチドを含むが、小分子を含まない。
いくつかの実施形態では、標的療法剤はＡＤＣではない。
抗体（例えば、キメラ、ヒト化、及びヒト）のような例示的な標的療法剤が、当該分野において認識されており、本発明の実施において制限されることなく有用である。
いくつかの実施形態では、標的治療剤は、抗体、抗体断片、二重特異的抗体、または他の抗体に基づいた分子または化合物である。
いくつかの実施形態では、標的治療剤は、標的分子に特異的もしくは優先的に結合し且つ例えば癌もしくは腫瘍に対して治療効果を有する、アプタマー、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、受容体結合リガンド、核酸、ビオチン−アビジン結合対、結合ペプチド、またはタンパク質などである。
本明細書において「標的」または「マーカー」とは、特定の標的療法剤、例えば、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕに特異的に結合することができる任意の実体を意味する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の細胞または組織型と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の疾患状態と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の発生段階と特異的に会合する。例えば、細胞型特異的マーカーは、典型的には、細胞の基準集団よりもその細胞型において少なくとも２倍大きいレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的マーカーは、基準集団におけるその平均発現よりも、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍大きいレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、対象となる細胞型（複数可）を多くの、大半の、または全ての他の型の細胞から区別することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的は、本明細書に記載のように、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含むことができる。
本明細書において「特異的に結合する」または「優先的に結合する」とは、２つの結合パートナー間（例えば、標的部分とその結合パートナー間）の結合が、２つの結合パートナーに対して選択的であり、望ましくないまたは非特異的な相互作用と区別され得ることを意味する。例えば、特定の抗原決定基に結合するための抗原結合部分の能力は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）または、当業者に周知の他の技術、例えば、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡｃｏｒｅ機器により分析）（Ｌｉｌｊｅｂｌａｄら、Ｇｌｙｃｏ Ｊ １７，３２３−３２９（２０００））、及び伝統的な結合アッセイ（Ｈｅｅｌｅｙ，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｓ ２８，２１７−２２９（２００２））のいずれかを通して測定することができる。「抗−［抗原］抗体」及び「［抗原］に結合する抗体」という用語は、抗体が抗原を標的する診断剤及び／または治療剤として有用であるように、十分な親和性を伴ってそれぞれの抗原に結合することができる抗体を意味する。いくつかの実施形態では、無関係のタンパク質への抗−［抗原］抗体の結合の程度が、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定して、抗原への抗体の結合の約１０％未満である。いくつかの実施形態では、［抗原］に結合する抗体は、１μΜ未満、１００ｎΜ未満、１０ｎΜ未満、１ｎΜ未満、０．１ｎΜ未満、０．０１ｎΜ未満、または０．００１ｎΜ未満（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。上記の定義は、抗原に結合する抗原結合部分にも適用可能であることが理解されたい。
ある特定の実施形態では、標的は腫瘍マーカーである。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な臓器、組織、及び／または細胞に存在しない、腫瘍に存在する抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な臓器、組織、及び／または細胞よりも腫瘍において多く見られる抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な細胞よりも悪性癌細胞において多く見られる抗原である。
本明細書において「腫瘍抗原」とは、腫瘍細胞において産生される抗原性物質を意味し、すなわち、宿主において免疫応答を引き起こす。体内の正常なタンパク質は、自己反応性細胞障害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）及び自己抗体産生Ｂリンパ球が、一次リンパ組織（ＢＭ）において「中枢的に」、二次リンパ組織（主にＴ細胞では胸腺であり、Ｂ細胞では脾臓／リンパ節である）において「末梢的に」選別されるプロセスである自己寛容のために、抗原性ではない。このように、免疫系に曝露されない任意のタンパク質が、免疫応答を引き起こす。これには、免疫系から十分に隔絶されている正常なタンパク質、通常は極めて少量で産生されるタンパク質、通常はある特定の発生段階においてのみ産生されるタンパク質、または構造が突然変異に起因して修飾されるタンパク質が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、標的は、正常な組織及び／または細胞に対して腫瘍組織及び／または細胞において優先的に発現する。
本発明のいくつかの実施形態では、マーカーは腫瘍マーカーである。マーカーは、非分裂細胞よりも分裂細胞において高いレベルで発現するポリペプチドであり得る。例えば、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２としても知られる）は、ＥＧＦ受容体ファミリーのメンバーであり、乳癌に関連する腫瘍の細胞表面に発現する。別の例は、ナノ粒子をヌクレオリンに向かわせるのに適した標的剤であるＦ３として知られているペプチドである（Ｐｏｒｋｋａら、２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：７４４４；及びＣｈｒｉｓｔｉａｎら、２００３，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１６３：８７１）。ナノ粒子及びＡ１０アプタマー（ＰＳＭＡに特異的に結合する）を含む標的化粒子は、ドセタキセルを前立腺癌腫瘍に特異的及び効果的に送達できたことを示している。
腫瘍細胞の生物学的挙動のシグナル伝達経路を特異的に干渉及び調節する、これらの腫瘍標的を特異的に標的にする抗体または他の薬物は、直接的に調節して、またはシグナル伝達経路を遮断して、腫瘍細胞の増殖を阻害するかまたはアポトーシスを誘発する。現在まで、数十の標的薬物が、固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍の臨床研究及び処置に対して承認されており、血液学的悪性腫瘍のための多数の標的化薬剤が存在する。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原（または腫瘍標的）は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、及びＣＤ１３７からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原（または腫瘍標的）は、４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、クリプト、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ルイスＹ抗原、メソテリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、及びそれらの変異体からなる群より選択される。腫瘍抗原の変異体は、当該分野に既知の、及び／または天然に生じる様々な変異体または多型（ｐｏｌｙｍｐｏｒｍｉｓｍ）を包含する。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、抗体、またはその機能性断片を含む。
本明細書において「免疫グロブリン」または「抗体」とは、完全長（すなわち、天然に生じる、または正常な免疫グロブリン遺伝子断片組み換えプロセスにより形成される）免疫グロブリン分子（例えば、ＩｇＧ抗体）、または抗体断片のような免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な（すなわち、特異的に結合する）部分を意味する。抗体または抗体断片は、特許請求する主題の範囲内でコンジュゲートされ得るか、別様に誘導体化され得る。そのような抗体には、ＩｇＧ１、ｌｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４（及びＩｇＧ４サブフォーム）、並びにＩｇＡアイソタイプが含まれる。
本明細書における「抗体」いう用語は、最も広い意味で使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈し、Ｆｃ領域または免疫グロブリンのＦｃ領域に等しい領域を含む限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。「完全長抗体」、「インタクト抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書において互換可能に使用され、未変性抗体構造と実質的に類似した構造を有する、または本明細書に定義するＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。
本明細書において「未変性抗体」とは、様々な構造を有する天然に生じる免疫グロブリン分子を意味する。例えば、未変性ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合している２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。ＮからＣ末端まで、各重鎖は、可変重鎖ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨＩ、ＣＨ２、及びＣＨ３）がその後に続く。同様に、ＮからＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽鎖（ＣＬ）ドメインがその後に続く。抗体の軽鎖を、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの型のうちの１つに割り当ててよい。
本明細書において「抗体断片」とは、インタクト抗体が結合する抗原を結合するインタクト抗体の一部を含むインタクト抗体以外の分子を意味する。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、単一ドメイン抗体、及び抗体断片から形成される多特異的抗体が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説には、例えば、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説には、例えば、Ｐｌｉｉｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，第１１３版，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく；また国際公開第９３／１６１８５号；及び米国特許第５，５７１，８９４号明細書及び同第５，５８７，４５８号明細書も参照されたい。再利用受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察には、米国特許第５，８６９，０４６号明細書を参照されたい。ダイアボディは、二価または二重特異的であり得る２つの抗原結合部位を伴う抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９−１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９−１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部、または軽鎖可変ドメインの全てまたは一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，マサチューセッツ州ウォルサム；例えば米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号明細書を参照されたい）。抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクト抗体のタンパク質分解性消化、並びに組み換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による産生を含むが、これらに限定されない様々な技術により作製することができる。
本明細書において「抗原結合ドメイン」とは、抗原の一部または全てに特異的に結合し、相補的である領域を含む抗体の部分を意味する。抗原結合ドメインは、例えば、１つまたは複数の抗体可変ドメイン（抗体可変領域とも呼ばれる）により提供され得る。具体的には、抗原結合ドメインは、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
本明細書において「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の抗原への結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを意味する。未変性抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は、一般に同様の構造を有し、各ドメインは、４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。例えば、Ｋｉｎｄｔら、Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第６版，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照されたい。単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。
本明細書において「超可変領域」または「ＨＶＲ」とは、配列において超可変である及び／または構造的に規定されたループ（「超可変ループ」）を形成する、抗体可変ドメインのそれぞれの領域を意味する。一般に、未変性４鎖抗体は、６つのＨＶＲ、すなわちＶＨにおいて３つ（ＨＩ、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬにおいて３つ（ＬＩ、Ｌ２、Ｌ３）を含む。ＨＶＲは、一般に、超可変ループ由来及び／または相補性決定領域（ＣＤＲ）由来のアミノ酸残基を含み、後者は、配列可変性が一番高いものである及び／または抗原認識に関与する。ＶＨにおけるＣＤＲ１を除いて、ＣＤＲは、一般に、超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。超可変領域（ＨＶＲ）は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）とも呼ばれ、これらの用語は、抗原結合領域を形成する可変領域の部分の参照に際し、本明細書において互換可能に使用される。この特定の領域は、Ｋａｂａｔら、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８３）及びＣｈｏｔｈｉａら、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１−９１７（１９８７）により記載されており、定義には、互いに比較したときの、アミノ酸残基の重複またはサブセットが含まれる。いずれにしても、抗体またはその変異体のＣＤＲを参照するいずれかの定義の適用は、本明細書において定義及び使用される用語の範囲内であることが意図される。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数は、ＣＤＲの配列及びサイズに応じて変わるだろう。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列を考慮して、どの残基が特定のＣＤＲを含むかについて日常的に決定することができる。
本発明の抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、または抗体融合タンパク質であることができる。
本明細書において「キメラ抗体」とは、１つの種から誘導された抗体、好ましくは齧歯類抗体、より好ましくはネズミ抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、一方で、抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体のものから誘導される、重及び軽抗体鎖の両方の可変ドメインを含有する組み換えタンパク質を意味する。獣医用途では、キメラ抗体の定常ドメインは、類人霊長類、ネコ、またはイヌなどの他の種のものから誘導され得る。
本明細書において「ヒト化抗体」とは、１つの種からの抗体、例えば齧歯類抗体由来のＣＤＲが、齧歯類抗体の重及び軽可変鎖からヒト重及び軽可変ドメインに移される、組み換えタンパク質を意味する。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体のものから誘導される。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のフレームワーク領域の特定の残基、特に、ＣＤＲ配列に接触するまたは近いものは、改変され得、例えば元の齧歯類、類人霊長類、または他の抗体由来の対応する残基に置き換えられ得る。
本明細書において「ヒト抗体」とは、例えば、抗原攻撃に応答して特定のヒト抗体を産生するように「操作」されているトランスジェニックマウスから得た抗体を意味する。この技術では、ヒト重鎖及び軽鎖座の要素を、内在性重鎖及び軽鎖座の標的破壊を含有する胚性幹細胞株に由来するマウスの系統に導入する。トランスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成することができ、該マウスを使用して、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを産生することができる。トランスジェニックマウスからヒト抗体を取得する方法は、Ｇｒｅｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３（１９９４），Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６（１９９４）、及びＴａｙｌｏｒら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１９９４）に記載されている。完全なヒト抗体も、遺伝子または染色体形質移入法、並びにファージディスプレー技術により構築することができ、これらは全て当該分野で既知である。免疫化されていないドナー由来の免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子レパートリーからの、インビトロでのヒト抗体及びその断片の産生について、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５３（１９９０）を参照されたい。この技術において、抗体可変ドメイン遺伝子は、繊維状バクテリオファージの主要外殻タンパク質遺伝子または非主要外殻タンパク質遺伝子のいずれかにインフレームでクローニングされ、機能的抗体断片としてファージ粒子の表面に提示される。繊維状粒子はファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含有するので、抗体の機能特性に基づく選択はまた、それらの特性を呈する抗体をコードする遺伝子を選択する結果となる。このように、ファージは、Ｂ細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージディスプレーは、様々な形式で行なうことができ、これらの概説には、例えばＪｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：５５６４−５７１（１９９３）を参照されたい。ヒト抗体は、インビトロ活性化Ｂ細胞によっても生成され得る。その全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５６７，６１０号明細書及び同第５，２２９，２７５号明細書を参照されたい。
本明細書において「抗体融合タンパク質」とは、２つ以上の同じまたは異なる自然抗体、一本鎖抗体、または同じまたは異なる特異性を有する抗体断片セグメントが結合している、組み換え的に産生された抗原結合分子を意味する。融合タンパク質は、少なくとも１つの特異的結合部位を含む。融合タンパク質の原子価は、抗原（複数可）またはエピトープ（複数可）に対して、融合タンパク質が有する結合アームまたは部位の総数を示し、すなわち、一価、二価、三価、または多価である。抗体融合タンパク質の多価性は、抗原への結合において複数の相互作用を利用することができ、したがって抗原または異なる抗原への結合の結合活性を増加させることを意味する。特異性は、抗体融合タンパク質がいくつの異なる種類の抗原またはエピトープに結合できるか、すなわち、単一特異性、二重特異性、三重特異性、多重特異性を示す。これらの定義を使用すると、自然抗体、例えばＩｇＧは、２つの結合アームを有するので二価であるが、１種類の抗原またはエピトープに結合するので単一特異性である。単一特異性の多価融合タンパク質は、同じ抗原またはエピトープに対して１つを越える結合部位を有する。例えば、単一特異性ダイアボディは、同じ抗原に反応する２つの結合部位を有する融合タンパク質である。融合タンパク質は、異なる抗体成分または同じ抗体成分の複数コピーの多価または多重特異性の組み合わせを含み得る。融合タンパク質は、追加的に治療剤を含み得る。
いくつかの実施形態では、標的部分は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，５１８，４０４号明細書、同第８，５１３，３９０号明細書、及び米国特許出願公開第２０１２／０２３７９７７号明細書、同第２０１２／０１４９０６１号明細書、同第２０１３／０１５０５５８号明細書に記載のものなどのプロ抗体（ｐｒｏｂｏｄｙ）を含む。
プロ抗体は、癌微小環境内で選択的に活性化されるモノクローナル抗体であり、治療抗体の活性を腫瘍に集中させ、健常組織を温存する。
一般に、プロ抗体（ｐｏｒｂｏｄｙ）は、標的と特異的に結合することができる、少なくとも抗体またはその抗体断片（まとめて「ＡＢ」と呼ばれる）を含み、ここでＡＢはマスキング部分（ＭＭ）により改変される。ＡＢがＭＭで改変され、標的の存在下にあるとき、その標的へのＡＢの特異的結合は、該標的へのＭＭで改変されていないＡＢの特異的結合または親ＡＢの特異的結合と比べて、低減されるかまたは阻害される。ＡＢに対するＭＭの解離定数（Ｋｄ）は、概して標的に対するＡＢのＫｄより大きい。ＡＢがＭＭで改変されており標的の存在下にあるとき、その標的へのＡＢの特異的結合は、該標的へのＭＭで改変されていないＡＢの特異的結合または親ＡＢの特異的結合と比べて低減されるまたは阻害され得る。ＡＢがＭＭに結合またはＭＭにより改変されているとき、ＭＭは、その標的へのＡＢの特異的結合を「マスクする」または低減する、または阻害することができる。ＡＢがＭＭに結合またはＭＭにより改変されているとき、そのような結合または改変は、その標的に特異的に結合するＡＢの能力を低減するまたは阻害する構造変化に影響することができる。
いくつかの実施形態では、プロ抗体は、ＭＭにより改変されたＡＢが１つまたは複数の切断可能部分（ＣＭ）をさらに含むことができる、活性化可能抗体（ＡＡ）である。そのようなＡＡは、ＡＢの標的に活性化可能／切り替え可能な結合を呈する。ＡＡは、マスキング部分（ＭＭ）により改変されたまたはＭＭに結合している抗体または抗体断片（ＡＢ）及び改変可能または切断可能部分（ＣＭ）を一般に含む。いくつかの実施形態では、ＣＭは対象となるプロテアーゼの基質として役割を果たすアミノ酸配列を含有する。他の実施形態では、ＣＭは、還元により切断可能なシステイン−システインジスルフィド結合を提供する。さらに他の実施形態では、ＣＭは、光分解によって活性化可能な光分解基質を提供する。
ＡＡのＣＭ及びＡＢは、ＡＢが、対象となる標的の結合部分を表し、ＣＭが対象内の処置部位で標的と共局在化するプロテアーゼの基質を表すように選択され得る。あるいはまたは加えて、ＣＭは、このジスルフィド結合の還元の結果として切断可能なシステイン−システインジスルフィド結合である。ＡＡは、プロテアーゼ−切断可能ＣＭまたはシステイン−システインジスルフィド結合の少なくとも１つを含有し、いくつかの実施形態では両種類のＣＭを含む。ＡＡは、あるいはまたはさらに、光源により活性化可能な感光性基質を含むことができる。本明細書に開示のＡＡは、例えば、ＣＭ内の部位を切断することができるプロテアーゼが、非処置部位内（例えば健常組織内）の組織よりも、比較的高レベルで、処置部位の標的含有組織内（例えば患部組織、例えば、治療的処置または診断的処置用）に存在する場合に、特定の用途を見出す。本明細書に開示のＡＡは、例えば、ＣＭ内の部位を還元することができる還元剤が、非処置非診断部位の組織内よりも、比較的高レベルで、処置または診断部位の標的含有組織内に存在する場合にも、特定の用途を見出す。本明細書に開示のＡＡは、ＣＭ内の部位を光分解することができる、例えば、レーザーによる、例えば、光源が、処置または診断部位の標的含有組織へと導入される場合にも、特定の用途を見出す。
いくつかの実施形態では、ＡＡは、ＡＢがマスクされなかったら、あるいはその標的を結合することから阻害されなかったら、非処置部位でのＡＢの結合から生じ得る毒性及び／または有害副作用の低減を提供することができる。ＡＡが、ジスルフィド結合の還元を促進する還元剤により切断可能なＣＭを含有する場合、そのようなＡＡのＡＢは、環境が例えば非処置部位の環境よりも高い還元電位であるように、上昇した還元剤のレベルを特徴とする所望の処置部位に対象となる標的が存在し得る場合に、ＡＢの活性化を活用するように選択され得る。
一般に、ＡＡは、構造的に拘束されたときに、ＭＭがＡＢのマスキングまたはその標的へのＡＢの結合の還元を提供するように、対象となるＡＢを選択すること及びＡＡの残りを構築することにより設計されることができる。この機能的特性を提供するために考慮すべき構造的設計要件。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、対象となる標的細胞または標的部位上で発現された抗原に対するその特異性に基づいて選択される、抗体、または抗体断片である。多種多様な腫瘍特異的または他の疾患特異的抗原が同定されており、これらの抗原に対する抗体は、そのような腫瘍または他の疾患の処置に使用されてきた、または使用することが提案されてきた。当該分野に既知の抗体を、本発明の組成物に、特に、標的抗原が関連する疾患の処置に使用することができる。本発明の標的療法剤が標的することができる標的抗原（及びそれらの関連疾患）の例には、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１３７、４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、クリプト、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ルイスＹ、メソテリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、抗体は、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、トレメリムマブ、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、もしくはＭＤＸ１１０６）、ダセツズマブ、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ランブロリズマブ、及びブリナツモマブ、ＣＴ−０１１、Ｋｅｙｔｕｄａ（ペンブロリズマブ、ＭＫ−３４７５）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤ１４７３６、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃからなる群より選択される。
Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の処置に使用されるキメラ抗体である。これは、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の９０％において発現されるＣＤ２０抗原を発現するＢ細胞の表面に作用する。ＲｉｔｕｘａｎはＣＤ２０と結合して、ＣＤＣ及びＡＤＣＣを通したＢ細胞溶解を誘発する、並びにいくつかの細胞障害性化学療法薬に対して薬物耐性があるヒトリンパ球を感作する。
Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）は、乳癌の２５％から３０％において発現するＨｅｒ２のヒト上皮成長因子受容体細胞外ドメインに作用する、ヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブは、（１）Ｈｅｒ２受容体のダウンレギュレーション、Ｈｅｒ２細胞内シグナル伝達経路の阻害、及びアポトーシスの誘発、（２）腫瘍細胞を死滅させる免疫機構関連抗体依存性ＡＤＣＣ及びＣＤＣ、（３）化学療法の効果の増強を通して抗腫瘍効果を有すると考えられる。
Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に作用するキメラ抗体である。Ｅｒｂｉｔｕｘは、ＥＧＦＲと結合して、そのシグナル伝達経路を阻害し、細胞増殖、浸潤及び転移、及び血管新生に影響を与える。ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害は、化学療法薬及び放射線療法の有効性を増強することができる。
Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的するヒト化モノクローナル抗体である。そのＶＥＧＦＲへの結合は、ＶＥＧＦ及びシグナル伝達経路を阻害し、腫瘍血管新生の阻害をもたらす。
現在開発中の他の抗体も、標的療法剤として使用することができる。例えば、以下の標的に対する治療モノクローナル抗体が、腫瘍の処置のために開発中である：ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、及びＣＤ１３７、及び腫瘍を処置するための以下の標的：４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、クリプト、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ルイス、メソテリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、及びＶＥＧＦＲ−３及びそれらの変異体（Ｓｃｏｔｔ ＡＭ，Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，ＯｌｄＬＪ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１２ Ｍａｒ ２２；１２（４）：２７８−８７）。
いくつかの実施形態では、標的療法剤は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、線状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異的抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）体、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体類似体を含む。
以下の表は、様々な抗体構造及び被験標的を示す。
Figure 2021120406
標的部分を含む標的療法剤
いくつかの態様では、本発明の標的療法剤は、ＡＤＣのような標的部分を含む。
本明細書における「標的部分（ＴＭ）」または「標的剤」は、概して「標的」または「マーカー」として称され且つこれらはさらに本明細書で論じられる、標的分子、細胞、粒子、組織もしくは凝集体に特異的または選択的に結合する分子、複合体または凝集体を意味する。
いくつかの実施形態では、標的部分は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子、または核酸を含む。
抗体（例えば、キメラ、ヒト化、及びヒト）、受容体のリガンド、レクチン、及び多糖類、及びある特定の酵素の基質などの例示的な標的剤が、当該分野において認識されており、本発明の実施において制限されることなく有用である。他の標的剤は、特定の分子認識モチーフを含まず、活性化部分に分子量を付加するナノ粒子、ポリ（エチレングリコール）のような巨大分子、多糖、及びポリアミノ酸を含む部類の化合物を含む。付加分子量は、活性化部分の薬物動態、例えば血清半減期に影響する。
いくつかの実施形態では、標的部分は、抗体、抗体断片、二重特異的抗体、または他の抗体に基づいた分子または化合物である。しかしながら、標的部分の他の例が当該分野において知られており、例えば、アプタマー、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、受容体結合リガンド、核酸、ビオチン−アビジン結合対、結合ペプチド、またはタンパク質などを使用し得る。「標的部分」及び「結合部分」という用語は、本明細書において同義的に使用される。
本明細書において「標的」または「マーカー」とは、特定の標的部分に特異的に結合することができる任意の実体を意味する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の疾患状態と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の疾患状態と特異的に会合する。いくつかの実施形態では、標的は、１つまたは複数の特定の発生段階と特異的に会合する。例えば、細胞型特異的マーカーは、典型的には、細胞の基準集団よりもその細胞型において少なくとも２倍大きいレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的マーカーは、基準集団におけるその平均発現よりも、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍大きいレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、対象となる細胞型（複数可）を多くの、大半の、または全ての他の型の細胞から区別することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的は、本明細書に記載のように、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含むことができる。
物質は、それが核酸標的部分に特異的に結合する場合に、本明細書に記載の目的のために「標的」されると考えられる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、ストリンジェントな条件下で標的に特異的に結合する。標的部分を含む本発明の複合体または化合物は、標的部分が標的に特異的に結合して、それにより複合体または化合物組成物全体を特定の臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画に送達する場合に、「標的」されると考えられる。
ある特定の実施形態では、本発明に係る化合物は、臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画と会合する１つまたは複数の標的（例えば、抗原）に特異的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、特定の臓器または臓器系と会合する標的に特異的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の細胞内標的（例えば、細胞小器官、細胞内タンパク質）に特異的に結合する核標的部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、罹患した臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画と会合する標的に特異的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、特定の細胞型（例えば、内皮細胞、癌細胞、悪性細胞、前立腺癌細胞、等）と会合する標的に特異的に結合する標的部分を含む。
いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の特定の組織型（例えば、肝臓組織対前立腺組織）に特異的である標的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の特定の細胞型（例えば、Ｔ細胞対Ｂ細胞）に特異的である標的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の特定の疾患状態（例えば、腫瘍細胞対健常細胞）に特異的である標的に結合する標的部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明に係る化合物は、１つまたは複数の特定の発生段階（例えば、肝細胞対分化細胞）に特異的である標的に結合する標的部分を含む。
いくつかの実施形態では、標的は、１つまたはいくつかの細胞型と、１つまたはいくつかの疾患と、及び／または１つまたはいくつかの発生段階と排他的または一次的に会合するマーカーであり得る。細胞型特異的マーカーは、典型的には、例えば、ほぼ等しい量の複数（例えば、５〜１０またはそれ以上）の異なる組織または臓器由来の細胞を含有する混合物からなり得る細胞の基準集団よりも、その細胞型において少なくとも２倍大きなレベルで発現する。いくつかの実施形態では、細胞型特異的マーカーは、基準集団におけるその平均発現よりも、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１，０００倍大きいレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、対象となる細胞型（複数可）を、多くの、大半の、または全ての他の型の細胞から区別することを可能にし得る。
いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸を含む。いくつかの実施形態では、標的は、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャンネル、膜輸送体タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質、糖タンパク質などのようなタンパク質及び／またはその特徴的な部分を含む。いくつかの実施形態では、標的は、糖タンパク質、糖（例えば、単糖、二糖、多糖）、糖衣（すなわち、大部分の真核細胞の外側表面の炭水化物豊富辺縁帯）などのような、炭水化物及び／またはその特徴的な部分を含む。いくつかの実施形態では、標的は、油、脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質などのような脂質及び／またはその特徴的な部分を含む。いくつかの実施形態では、標的は、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸のような、核酸及び／またはその特徴的な部分を含む。
多くのマーカーが当該分野で知られている。典型的なマーカーには、細胞表面タンパク質、例えば、受容体が含まれる。例示的な受容体には、トランスフェリン受容体；ＬＤＬ受容体；成長因子受容体、例えば上皮成長因子受容体ファミリーメンバー（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、Ｈｅｒ４）または血管内皮成長因子受容体、サイトカイン受容体、細胞接着分子、インテグリン、セレクチン、及びＣＤ分子が含まれるが、これらに限定されない。マーカーは、悪性細胞上に排他的にまたはより高い量で存在する分子、例えば腫瘍抗原であることができる。
いくつかの実施形態では、標的部分は、非腫瘍細胞と比較して特異的または優先的に腫瘍細胞に結合する。
腫瘍細胞への標的部分の結合は、当該分野において既知のアッセイを使用して測定することができる。
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫、または中枢神経系癌のものである。
いくつかの実施形態では、標的部分は、非腫瘍抗原と比較して特異的にまたは優先的腫瘍抗原に結合することができる。
ある特定の実施形態では、標的は腫瘍マーカーである。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な臓器、組織、及び／または細胞に存在しない、腫瘍に存在する抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な臓器、組織、及び／または細胞よりも腫瘍において多く見られる抗原である。いくつかの実施形態では、腫瘍マーカーは、正常な細胞よりも悪性癌細胞において多く見られる抗原である。
いくつかの実施形態では、標的部分は、葉酸またはその誘導体を含む。
近年では、葉酸の研究は大きく前進している。葉酸は、細胞分裂に必要な小分子ビタミンである。腫瘍細胞は異常に分裂し、細胞分裂を支持するのに十分な葉酸を捕捉するために、腫瘍細胞表面に葉酸受容体（ＦＲ）を多く発現する。
データは、腫瘍細胞におけるＦＲ発現が正常細胞より２０〜２００倍多いことを示す。様々な悪性腫瘍におけるＦＲの発現率は、卵巣癌では８２％、非小細胞肺癌では６６％、腎臓癌では６４％、結腸癌では３４％、乳癌では２９％である（Ｘｉａ Ｗ，Ｌｏｗ ＰＳ．Ｌａｔｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０；１４；５３（１９）：６８１１−２４）。ＦＡの発現率、及び上皮腫瘍浸潤及び転移の悪性度は、正相関する。ＦＡは、ＦＲ仲介エンドサイトーシスを通して細胞に侵入し、ＦＡは、そのカルボキシル基を通して、細胞に侵入する薬物とＦＡ複合体を形成する。酸性条件下（ｐＨ値５）では、ＦＲはＦＡから分離し、ＦＡは薬物を細胞質内に放出する。
臨床的には、この系を使用して、腫瘍細胞を選択的に攻撃する薬物を送達することができる。葉酸は、小分子量を有し、非免疫原性及び高い安定性を有し、合成するのに安価である。さらに重要なことは、薬物と担体と間の化学結合は単純であり、そのように、薬物送達系を構築するために、ＦＡを標的部分として使用することは、癌処置研究の活発な分野となっている。現在、臨床試験中のＥＣ１４５（ＦＡ化学療法薬物コンジュゲート化合物）は、癌細胞を有効に攻撃することができる（Ｐｒｉｂｂｌｅ Ｐ ａｎｄ Ｅｄｅｌｍａｎ ＭＪ．ＥＣ１４５：ａ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０１２）２１：７５５−７６１）。
いくつかの実施形態では、標的部分は、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ４７、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４−１ＢＢ、及びＬＡＧ３、表面リガンドアンフィレギュリンの一部の完全長、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン（ｅｐｉｇｅｎ）、エピレギュリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態を含む。
いくつかの実施形態では、標的部分は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、線状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異的抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）体、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１つもしくは複数のＣＤＲを含む抗体類似体を含む。
いくつかの実施形態では、標的部分は、対象となる標的細胞または標的部位上で発現された抗原に対するその特異性に基づいて選択される、抗体、または抗体断片である。多種多様な腫瘍特異的または他の疾患特異的抗原が同定されており、これらの抗原に対する抗体は、そのような腫瘍または他の疾患の処置に使用されてきた、または使用することが提案されてきた。当該分野に既知の抗体を、本発明の化合物に、特に、標的抗原が関連する疾患の処置に使用することができる。本発明の抗体リンカー薬物コンジュゲートが標的することができる標的抗原（及びそれらの関連疾患）の例には、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１３７、４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、クリプト、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ルイスＹ、メソテリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３を挙げることができる。
いくつかの実施形態では、標的部分は、粒子（標的粒子）、好ましくはナノ粒子、任意選択的に、標的に特異的または優先的に結合することができる標的分子に付着する標的化ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、標的粒子はそれ自体、本発明の化合物を（例えば、腫瘍細胞または組織における濃縮によって）導き、そこにおいて付着している追加の標的分子はない。
本明細書において「ナノ粒子」とは、１０００ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子を意味する。いくつかの実施形態では、治療剤及び／または標的分子は、ポリマーマトリックスと会合することができる。いくつかの実施形態では、標的分子は、ポリマーマトリックスの表面と共有結合的に会合することができる。いくつかの実施形態では、共有結合的会合はリンカーにより仲介される。いくつかの実施形態では、治療剤は、ポリマーマトリックスの表面と会合することができる、ポリマーマトリックス内に封入されることができる、ポリマーマトリックスに囲まれることができる、及び／またはポリマーマトリックスの全体にわたって分散されることができる。その全体において組み込まれる、米国特許第８，２４６，９６８号明細書。
一般に、本発明のナノ粒子は、任意の種類の粒子を含む。任意の粒子を本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、粒子は生分解性及び生体適合性である。一般に、生体適合性物質は、細胞に対して毒性ではない。いくつかの実施形態では、物質は、細胞へのその付加が、ある特定の閾値未満の細胞死を結果生じる場合に生体適合性であるとみなされる。いくつかの実施形態では、物質は、細胞へのその付加が、有害な作用を誘発しない場合に生体適合性であるとみなされる。一般に、生分解性物質は、生理学的条件下で治療的に関連する期間（例えば、数週間、数か月間、または数年間）にわたって分解を受けるものである。いくつかの実施形態では、生分解性物質は、細胞機構により分解されることができる物質である。いくつかの実施形態では、生分解性物質は、化学的プロセスにより分解されることができる物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生体適合性及び生分解性の両方である物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生体適合性であるが、生分解性ではない物質である。いくつかの実施形態では、粒子は、生分解性であるが、生体適合性ではない物質である。
いくつかの実施形態では、粒子は、腎排泄限界より大きなサイズである（例えば、６ｎｍを越える直径を有する粒子）。いくつかの実施形態では、粒子は、肝臓による血流からの粒子のクリアランスを避けるのに十分に小さい（例えば、１０００ｎｍ未満の直径を有する粒子）。一般に、粒子の生理化学的特徴は、腎排泄及び肝臓クリアランスを減少させることにより、標的化粒子を血漿中でより長く循環させることができるべきである。
各粒子が同様の特性を有するように、サイズ、形状、及び／または組成が比較的均一である粒子の集団を使用することが、しばしば望ましい。例えば、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の粒子が、平均直径または最大寸法の５％、１０％、または２０％の範囲内にある直径または最大寸法を有し得る。いくつかの実施形態では、粒子の集団は、サイズ、形状、及び／または組成に関して不均一であり得る。
ゼータ電位は、粒子の表面電位の測定値である。いくつかの実施形態では、粒子は、−５０ｍＶから＋５０ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−２５ｍＶから＋２５ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−１０ｍＶから＋１０ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５ｍＶから＋５ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０ｍＶから＋５０ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０ｍＶから＋２５ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０ｍＶから＋１０ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、０ｍＶから＋５ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５０ｍＶから０ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−２５ｍＶから０ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−１０ｍＶから０ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、−５ｍＶから０ｍＶの間の範囲のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、粒子は、実質的に中性ゼータの電位（つまり、おおよそ０ｍＶ）を有する。
様々な異なる粒子を本発明に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、粒子は球形または球状である。いくつかの実施形態では、粒子は球形または球状である。いくつかの実施形態では、粒子は平坦または平板形状である。いくつかの実施形態では、粒子は立方体または立方形である。いくつかの実施形態では、粒子は長円形または楕円形である。いくつかの実施形態では、粒子は円柱形、円錐形、または角錐形である。
いくつかの実施形態では、粒子は微粒子（例えば、ミクロスフェア）である。一般に、「微粒子」は、１０００μｍ未満の直径を有する任意の粒子を指す。いくつかの実施形態では、粒子はピコ粒子（例えば、ピコスフェア（ｐｉｃｏｓｐｈｅｒｅｓ））である。一般に、「ピコ粒子」は、１ｎｍ未満の直径を有する任意の粒子を意味する。いくつかの実施形態では、粒子はリポソームである。いくつかの実施形態では、粒子はミセルである。
粒子は、中実または中空であり得、１つまたは複数の層を含むことができる（例えば、ナノシェル、ナノリング）。いくつかの実施形態では、各層は、他の層（複数可）と比べて独自の組成及び独自の特性を有する。例えば、粒子は、コア／シェル構造を有し得、ここでコアは第１の層であり、シェルは第２の層である。粒子は、複数の異なる層を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の層は実質的に架橋され得、第２の層は実質的に架橋されていない、などである。いくつかの実施形態では、１つ、いくつか、または全ての異なる層が、送達される１つまたは複数の治療または診断剤を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の層は送達される薬剤を含み、第２の層は送達される薬剤を含まない、などである。いくつかの実施形態では、各個別の層は、送達される異なる薬剤または薬剤のセットを含む。
いくつかの実施形態では、粒子は多孔質であり、これは粒子が、典型的には粒子のサイズと比較して小さい穴またはチャンネルを含有することを意味する。例えば、粒子は多孔質シリカ粒子、例えばメソ多孔質シリカナノ粒子であり得るか、またはメソ多孔質シリカの被覆を有し得る（Ｌｉｎら、２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１７：４５７０）。粒子は、約１ｎｍから約５０ｎｍの直径、例えば約１から２０ｎｍの直径の範囲の孔を有し得る。粒子の体積の約１０％から９５％が孔またはチャンネル内で空洞を構成し得る。
粒子は、被覆層を有し得る。生体適合被覆層の使用は、例えば粒子が細胞に毒性を有する材料を含有する場合に有益であることができる。好適な被覆材料には、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）などの自然タンパク質、生体適合親水性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＰＥＧ誘導体、リン脂質−（ＰＥＧ）、シリカ、脂質、ポリマー、デキストランなどの炭水化物、本発明のナノ粒子と会合することができる他のナノ粒子などが含まれるが、これらに限定されない。被覆は、浸漬、交互吸着技術の使用、自己組織化、コンジュゲーションなどの様々な方法により適用または組織化され得る。自己組織化は、高次構造（例えば、分子）への成分の互いの自然誘引に依存する高次構造への自発的組織化のプロセスを指す。典型的には、分子の無作為な移動、及びサイズ、形状、組成、または化学的特性に基づいた結合の形成を通して生じる。
ポリマーの例には、ポリアルキレン（例えば、ポリエチレン）、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））、ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート））、ポリフマレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド（例えば、ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド）、ポリ（オルトエステル）、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、及びポリアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明に係るポリマーには、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７７．２６００によってヒトにおける使用が承認されているポリマーが含まれ、それには、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２オン））；ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレートが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、粒子は、非ポリマー粒子（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、無機材料を含むポリマー、骨由来材料、骨代用物、ウイルス粒子など）であることができる。いくつかの実施形態では、送達される治療または診断剤は、そのような非ポリマー粒子の表面と会合することができる。いくつかの実施形態では、非ポリマー粒子は、金属原子（例えば、金原子）の凝集体などの非ポリマー成分の凝集体である。いくつかの実施形態では、送達される治療または診断剤は、非ポリマー成分の凝集体の表面と会合することができる、及び／または非ポリマー成分の凝集体内に封入されることができる、非ポリマー成分の凝集体に囲まれることができる、及び／または非ポリマー成分の凝集体の全体にわたって分散されることができる。
粒子（例えば、ナノ粒子、微粒子）は、当該分野に既知の任意の方法を使用して調製され得る。例えば、粒子状製剤は、ナノ沈殿、流動集束流体チャンネル（ｆｌｏｗ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｆｌｕｉｄｉｃ ｃｈａｎｎｅｌ）、噴霧乾燥、単一及び二重乳剤溶媒蒸発（ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｄｏｕｂｌｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）、溶媒抽出、相分離、微粉砕、マイクロエマルション処理、微細加工、ナノ加工、犠牲層、単純及び複合コアセルベーションなどの方法、及び当業者に周知の他の方法により形成されることができる。あるいはまたはさらに、単分散半導体、導電性、磁性、有機及び他のナノ粒子の水性及び有機溶媒合成が記載されている（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら、２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８；Ｍｕｒｒａｙら、２０００，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５；及びＴｒｉｎｄａｄｅら、２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３）。
封入された薬剤を送達するための微粒子を作製する方法は、文献に記載されている（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ編，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，δ：２７５，及びＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら、１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，３５：７５５を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、標的部分は核酸標的部分を含む。
一般に、核酸標的部分は、臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画（標的）と関連する成分に結合する任意のポリヌクレオチドである。
いくつかの実施形態では、核酸標的部分はアプタマーである。
アプタマーは、典型的には、特定の臓器、組織、細胞、細胞外マトリックス成分、及び／または細胞内区画と関連する特定の標的構造に結合するポリヌクレオチドである。一般に、アプタマーの標的機能は、アプタマーの三次元構造に基づく。いくつかの実施形態では、アプタマーの標的への結合は、典型的には、アプタマー及び標的の両方の二次元及び／または三次元構造間の相互作用により仲介される。いくつかの実施形態では、アプタマーの標的への結合は、アプタマーの一次配列のみに基づくものではなく、アプタマー及び／または標的の三次元構造（複数可）に依存する。いくつかの実施形態では、アプタマーは、塩基対形成を破損する構造（例えば、ヘアピンループ）により干渉される、相補的なワトソン−クリック塩基対形成を介してそれらの標的に結合する。
いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、スピーゲルマー（ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）である（ＰＣＴ公報国際公開第９８／０８８５６号、国際公開第０２／１００４４２号、及び国際公開第０６／１１７２１７号）。一般に、スピーゲルマーは、標的に特異的に結合することができる合成鏡像核酸（すなわち、鏡像アプタマー）である。スピーゲルマーは、エキソ及びエンドヌクレアーゼに対して感受性でなくする構造的特徴により特徴付けられる。
当業者は、標的に特異的に結合することができる任意の核酸標的部分（例えば、アプタマーまたはスピーゲルマー）を、本発明に従って使用できることを認識するだろう。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的部分は、疾患、障害、及び／または状態と関連するマーカーを標的し得る。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的部分は、癌関連標的を標的し得る。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される核酸標的部分は、腫瘍マーカーを標的し得る。任意の種類の癌及び／または任意の腫瘍マーカーを、本発明に従って核酸標的部分を使用して標的し得る。いくつかの例を挙げると、核酸標的部分は、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨癌、食道癌、肝癌、胃癌、脳腫瘍、皮膚メラノーマ、及び／または白血病と関連するマーカーを標的し得る。
本発明の核酸（下記にさらに詳細に記載される、核酸核酸標的部分及び／または送達される機能性ＲＮＡ、例えば、ＲＮＡｉ誘発性実体、リボザイム、ｔＲＮＡなどを含む）は、化学合成、酵素合成、より長い前駆体の酵素または化学切断などを含むが、これらに限定されない任意の利用可能な技術に従って調製され得る。ＲＮＡを合成する方法は、当該分野において知られている（例えば、Ｇａｉｔ、Ｍ．Ｊ．（編）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ［Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ］，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８４，及びＨｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（編）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖ．２８８（ニュージャージー州クリフトン）Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００５を参照されたい）。
核酸標的部分を形成する核酸は、天然に生じるヌクレオシド、修飾ヌクレオシド、１つまたは複数のヌクレオシドの間に挿入された炭化水素リンカー（例えば、アルキレン）またはポリエーテルリンカー（例えば、ＰＥＧリンカー）を有する天然に生じるヌクレオシド、１つまたは複数のヌクレオシドの間に挿入された炭化水素またはＰＥＧリンカーを有する修飾ヌクレオシド、またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、核酸核酸標的部分のヌクチオシドまたは修飾ヌクレオチドは、炭化水素リンカーまたはポリエーテルリンカーで置き換えられ得るが、それは核酸核酸標的部分の結合親和性及び選択性が、置換により実質的に低減されないことが条件である（例えば、標的に対する核酸核酸標的部分の解離定数は、約１×１０−３Ｍを越えるべきではない）。
本発明に係る核酸は、天然に生じる核酸において見出される種類のみのヌクレオチドを含み得る、または代わりに、１つまたは複数のヌクレオチド類似体を含み得る、または天然に生じる核酸の構造と他の点で異なる構造を有し得ることが当業者により理解されるだろう。米国特許第６，４０３，７７９号明細書、同第６，３９９，７５４号明細書、同第６，２２５，４６０号明細書、同第６，１２７，５３３号明細書、同第６，０３１，０８６号明細書、同第６，００５，０８７号明細書、同第５，９７７，０８９号明細書、及びこれらにおける参考文献は、使用され得る多種多様な特定のヌクレオチド類似体及び修飾形態を開示する。Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．（編）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（第１編）Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；ＩＳＢＮ：０８２４７０５６６１；第１編（２００１）及びこれにおける参考文献を参照されたい。例えば、２’修飾には、ハロ、アルコキシ、及びアリルオキシ基が含まれる。いくつかの実施形態では、２’−ＯＨ基は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、またはＣＮから選択される基により置き換えられ、ここでＲは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。修飾結合の例には、ホスホロチオエート及び５’−Ｎ−ホスホラミダイト結合が挙げられる。
様々な異なるヌクレオチド類似体、修飾骨格、または非天然型ヌクレオシド間結合を含む核酸を、本発明に従って活用することができる。本発明の核酸は、天然ヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）、または修飾ヌクレオシドを含み得る。修飾ヌクレオチドの例には、塩基修飾ヌクレオシド（例えば、アラシチジン、イノシン、イソグアノシン、ネブラリン、プソイドウリジン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、２−チオチミジン、３−デアザ−５−アザシチジン、２’−デオキシウリジン、３−ニトルピロール、４−メチルインドール、４−チオウリジン、４−チオチミジン、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、２−チオウリジン、５−ブロモシチジン、５−ヨードウリジン、イノシン、６−アザウリジン、６−クロロプリン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−アザアデノシン、８−アジドアデノシン、ベンゾイミダゾール、Ｍ１−メチルアデノシン、ピロロ−ピリミジン、２−アミノ−６−クロロプリン、３−メチルアデノシン、５−プロピニルシチジン、５−プロピニルウリジン、５−ブロモウリジン、５−フルオロウリジン、５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、及び２−チオシチジン）、化学的または生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化塩基）、修飾糖（例えば、２’−フルオロリボース、２’−アミノリボース、２’−アジドリボース、２’−Ｏ−メチルリボース、Ｌ−エナンチオメル酸ヌクレオシドアラビノース、及びヘキソース）、修飾ホスフェート基（例えば、ホスホロチオエート及び５’−Ｎ−ホスホラミダイト結合）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。核酸の化学合成のための天然及び修飾ヌクレオチドモノマーは、容易に入手可能である。いくつかの場合では、そのような修飾形態を含む核酸は、天然に生じるヌクレオチドのみからなる核酸と比べて改善された特性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の核酸修飾形態を活用して、ヌクレアーゼ（例えば、エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼなど）による消化を低減及び／または防止する。例えば、核酸の構造は、消化を低減するため、一方または両方の鎖の３’末端にヌクレオチド類似体を含めることにより安定化され得る。
修飾核酸は、分子の長さ全体に沿って均一に修飾されている必要はない。異なるヌクレオチド修飾形態及び／または骨格構造が、核酸の様々な位置に存在し得る。当業者は、ヌクレオチド類似体または他の修飾形態（複数可）が、核酸の機能が実質的に影響を受けないように、核酸の任意の位置（複数可）に配置され得ることを理解するだろう。一例のみを挙げると、修飾形態は、標的に特異的に結合する核酸標的部分の能力が実質的に影響を受けないように、核酸標的部分の任意の位置に配置され得る。修飾領域は、一方または両方の鎖の５’末端及び／または３’末端であり得る。例えば、両方の鎖のいずれかの５’末端及び／または３’末端でのおおよそ１〜５つの残基がヌクレオチド類似体である、及び／または骨格修飾を有する修飾核酸標的部分が、用いられている。修飾は、５’または３’末端修飾であり得る。一方または両方の核酸鎖は、少なくとも５０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも８０％の非修飾ヌクレオチド、少なくとも９０％の非修飾ヌクレオチド、または１００％の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明に係る核酸は、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７５９５０号明細書、同第２００４／０１９２６２６号明細書、同第２００４／００９２４７０号明細書、同第２００５／００２０５２５号明細書、及び同第２００５／００３２７３３号明細書に記載されているものなどの、糖、ヌクレオシド、またはヌクレオシド間結合への修飾を含み得る。本発明は、それらに記載の任意の１つまたは複数の修飾を有する任意の核酸の使用を包含する。例えば、多くの末端コンジュゲート、例えば、コレステロール、リトコール酸、アルル酸（ａｌｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、または長鎖アルキル分岐鎖などの脂質が、細胞取り込みを改善すると報告されている。類似体及び修飾形態は、例えば、当該分野に既知の任意の適切なアッセイを使用して、例えば、治療または診断剤の送達の改善、標的への核酸標的部分の特異的結合の改善などをもたらすものを選択するために試験され得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る核酸は、１つまたは複数の非天然ヌクレオシド結合を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸標的部分の３’末端、５’末端、または３’末端と５’末端の両方での１つまたは複数の内部ヌクレオチドを反転させて、３’−３’結合または５’−５’結合などの結合を得る。
いくつかの実施形態では、本発明に係る核酸は、合成ではなく、その天然環境から単離されている天然に生じる実体である。
任意の方法を使用して、新規核酸標的部分を設計することができる（例えば、米国特許第６，７１６，５８３号明細書、同第６，４６５，１８９号明細書、同第６，４８２，５９４号明細書、同第６，４５８，５４３号明細書、同第６，４５８，５３９号明細書、同第６，３７６，１９０号明細書、同第６，３４４，３１８号明細書、同第６，２４２，２４６号明細書、同第６，１８４，３６４号明細書、同第６，００１，５７７号明細書、同第５，９５８，６９１号明細書、同第５，８７４，２１８号明細書、同第５，８５３，９８４号明細書、同第５，８４３，７３２号明細書、同第５，８４３，６５３号明細書、同第５，８１７，７８５号明細書、同第５，７８９，１６３号明細書、同第５，７６３，１７７号明細書、同第５，６９６，２４９号明細書、同第５，６６０，９８５号明細書、同第５，５９５，８７７号明細書、同第５，５６７，５８８号明細書、及び同第５，２７０，１６３号明細書、及び米国特許出願公開第２００５／００６９９１０号明細書、同第２００４／００７２２３４号明細書、同第２００４／００４３９２３号明細書、同第２００３／００８７３０１号明細書、同第２００３／００５４３６０号明細書、及び同第２００２／００６４７８０号明細書を参照されたい）。本発明は、新規核酸標的部分を設計するための方法を提供する。本発明は、候補核酸標的部分の混合物から新規核酸標的部分を単離または同定するための方法をさらに提供する。
タンパク質、炭水化物、脂質、及び／または核酸に結合する核酸標的部分を、設計及び／または同定することができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、腫瘍マーカー、インテグリン、細胞表面受容体、膜貫通タンパク質、細胞間タンパク質、イオンチャンネル、膜輸送タンパク質、酵素、抗体、キメラタンパク質などの、タンパク質及び／またはその特徴的な部分に結合する本発明の複合体に使用されるように設計及び／または同定されることができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、糖タンパク質、糖（例えば、単糖、二糖、及び多糖）、糖衣（すなわち、大部分の真核細胞の外側表面上の炭水化物豊富辺縁帯）などの、炭水化物及び／またはその特徴的な部分に結合する本発明の複合体に使用されるように設計及び／または同定されることができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、油、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、グリセリド、ホルモン、ステロイド（例えば、コレステロール、胆汁酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ）、リン脂質、スフィンゴ脂質、リポタンパク質などの、脂質及び／またはその特徴的な部分に結合する本発明の複合体に使用されるように設計及び／または同定されることができる。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、ＤＮＡ核酸；ＲＮＡ核酸；修飾ＤＮＡ核酸；修飾ＲＮＡ核酸；ＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾ＤＮＡ、及び修飾ＲＮＡの任意の組み合わせを含む核酸などの、核酸及び／またはその特徴的な部分に結合する本発明の複合体に使用されるように設計及び／または同定されることができる。
核酸標的部分（例えば、アプタマーまたはスピーゲルマー）は、任意の利用可能な方法を使用して設計及び／または同定され得る。いくつかの実施形態では、核酸標的部分は、核酸の候補混合物から核酸標的部分を同定することにより設計及び／または同定される。試験管内進化法（ＳＥＬＥＸ）またはその変形は、核酸の候補混合物から、標的に結合する核酸標的部分を同定する一般に使用される方法である。
任意の標的に選択的に結合する核酸標的部分は、ＳＥＬＥＸプロセスまたはその変形により単離されることができるが、それには、標的をＳＥＬＥＸプロセスにおいて標的として使用できることが条件である。
Ｂ．免疫療法剤
一般的に、本発明の組み合わせ及び組成物は、免疫療法剤を含む。
本明細書における「免疫療法剤」とは、身体の免疫系または腫瘍細胞を刺激または増強することができる、化合物、分子または薬剤を意味する。免疫療法剤は、免疫応答を誘発する、増強する、または抑圧することにより疾患の治療のために用いられる。本発明の免疫療法剤は、免疫応答を抑圧するよりもむしろ、免疫応答を引き出すまたは増大するように概して設計される。
一般的に、本発明の免疫療法剤は、トール様受容体、ヌクレオチド−オリゴマー化ドメイン様受容体、ＲＩＧ−Ｉ様受容体、ｃ型レクチン受容体、もしくは細胞質ＤＮＡセンサー、またはそれらの組み合わせに対して直接的または間接的に作用する。特に、本発明の免疫療法剤は、ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄系樹状細胞、ＮＫ細胞もしくは腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを活性化し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の免疫療法剤は、樹状細胞、マクロファージ、単球、骨髄由来抑制細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞もしくは腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されないヒト免疫細胞を活性化させる。
樹状細胞は、最も強力な抗原提示細胞である。樹状細胞は、先天及び適応免疫応答の両方の開始に重要な役割を果たす。樹状細胞は、免疫寛容の誘発及び維持において主要な役割も果たす。
本明細書において「樹状細胞」（ＤＣ）とは、２つの主なサブタイプ、すなわち骨髄ＤＣ（ｍＤＣ）及び形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を含む異種細胞集団を意味する（Ｓｔｅｉｎｍａｎら、１９７９，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１４９，１−１６）。これらの２つの血液ＤＣサブセットは、それらのＣＤ１１ｃ（インテグン相補体受容体）及びＣＤ１２３（ＩＬ−３Ｒα）の発現により元々区別されていた。ｐＤＣ及びｍＤＣ集団のそれぞれは、ヒトにおけるＰＢＭＣ集団の約０．２〜約０．６％間を成す。
本明細書において「ｐＤＣ」とは、形質細胞様樹状細胞を意味し、血液及び末梢リンパ器官において見出される樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、表面マーカーＣＤ１２３、ＢＤＣＡ−２（ＣＤ３０３）、及びＢＤＣＡ−４（ＣＤ３０４）、及びＨＬＡ−ＤＲを発現するが、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ３、ＣＤ２０、またはＣＤ５６を発現せず、このことにより従来の樹状細胞、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞から区別される。先天免疫系の構成要素として、これらの細胞は、細胞内トール様受容体７及び９を発現し、これらはｓｓＲＮＡまたはＣｐＧ ＤＮＡモチーフなどの、ウイルス及び細菌の核酸の検出を可能にする。刺激及びそれに続く活性化の際に、これらの細胞は大量のＩ型インターフェロン（主に、ＩＦＮ−α及びＩＦＮ−β）及びＩＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−λ）を産生し、これらは、広範囲の効果を仲介する重要な多面的抗ウイルス化合物である。多数のＩ型インターフェロン、サイトカイン及びケモカインを生成することによって、形質細胞様樹状細胞は、身体の先天及び適応免疫応答に広範囲に関与する。これらは、免疫応答強度、持続期間、及び応答様式に関与するＮＫ細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び他の細胞を調節することができ、したがって、腫瘍、感染、及び自己免疫性疾患において非常に重要な機能を担う（Ｌｉｕ ＹＪ．ＩＰＣ：ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｔｙｐｅ １ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５；２３：２７５−３０６．Ｇｉｌｌｉｅｔ Ｍ，Ｃａｏ Ｗ，Ｌｉｕ ＹＪ．Ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ：ｓｅｎｓｉｎｇ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８ Ａｕｇ；８（８）：５９４−６０６）。
本明細書において「ｍＤＣ」とは、骨髄樹状細胞を意味し、血液及び末梢リンパ器官において見出される循環樹状細胞のサブタイプを表す。これらの細胞は、表面マーカーＣＤ１１ｃ、ＣＤ１ａ、ＨＬＡ−ＤＲ、及びＢＤＣＡ−１（ＣＤ１ｃ）またはＢＤＣＡ−３（ＣＤ１４１）のいずれかを発現する。これらはＢＤＣＡ−２またはＣＤ１２３を発現せず、このことによりｐＤＣから区別される。またｍＤＣも、ＣＤ３、ＣＤ２０、またはＣＤ５６を発現しない。先天免疫系の構成要素として、ｍＤＣは、ＴＬＲ２、３、４、５、６、及び８を含むトール様受容体（ＴＬＲ）を発現し、これらは細菌及びウイルス成分の検出を可能にする。刺激及びそれに続く活性化により、これらの細胞は、抗原特異的ＣＤ４並びにＣＤ８Ｔ細胞を活性化する、最も強力な抗原提示細胞である。加えて、ｍＤＣは、大量のＩＬ−１２及びＩＬ２３を産生する能力を有し、このことは、Ｔｈ１仲介またはＴｈ１７細胞仲介免疫の誘発にとって重要である。
研究は、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌などの多くの固形腫瘍がｐＤＣ浸潤を有すること（Ｔｒｅｉｌｌｅｕｘ Ｉ，Ｂｌａｙ ＪＹ，Ｂｅｎｄｒｉｓｓ−Ｖｅｒｍａｒｅ Ｎら、Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４；１０：７４６６−７４７４．Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｅ，Ｗｏｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｂ，Ｒｏｔｈｅｎｆｕｓｓｅｒ Ｓら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；６３：６４７８−６４８７．Ｚｏｕ ＷＰ，Ｍａｃｈｅｌｏｎ Ｖ，Ｃｏｕｌｏｍｂ−Ｌ’Ｈｅｒｍｉｎ Ａら、Ｓｔｒｏｍａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ−１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ ｒｅｃｒｕｉｔｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ２００１；７：１３３９−１３４６）及び腫瘍細胞により分泌された因子がＤＣ成熟を阻害する（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ ＤＩ，Ｃｏｒａｋ Ｊ，Ｃｉｅｒｎｉｋ ＩＦら、Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７；３：４８３−４９０．Ｂｅｌｌ Ｄ，Ｃｈｏｍａｒａｔ Ｐ，Ｂｒｏｙｌｅｓ Ｄら、Ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｉｓｓｕｅ，ｉｍｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｒｅｓｉｄｅ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ，ｗｈｅｒｅａｓ ｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｌｏｃａｔｅｄ ｉｎ ｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ ａｒｅａｓ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９９９；１９０：１４１７−１４２５．Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ Ｃ，Ｍｏｎｔｍａｉｎ Ｇ，Ｄｉｅｕ ＭＣら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ＣＤ３４（＋）ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｂｙ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ．Ｂｌｏｏｄ １９９８；９２：４７７８−４７９１）ことを見出した。これらの未成熟ＤＣ細胞は、抗腫瘍免疫の促進において役割を果たさなかった。対照的に、腫瘍微小環境内のＤＣは、抗腫瘍免疫を阻害し、血管新生を促進することによって、腫瘍成長を促進する。トール様受容体７作動薬イミキモド及びトール様受容体９作動薬ＣｐＧ薬は、腫瘍微小環境内のｐＤＣを刺激して、腫瘍発達を阻害することができる証拠がある（Ｄｕｍｍｅｒ Ｒ，Ｕｒｏｓｅｖｉｃ Ｍ，Ｋｅｍｐｆ Ｗら、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ｉｎ ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｈｏｗ ｄｏｅｓ ｉｔ ｗｏｒｋ？ Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００３；１４９：５７−５８．Ｍｉｌｌｅｒ ＲＬ，Ｇｅｒｓｔｅｒ ＪＦ，Ｏｗｅｎｓ ＭＬら、Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏｐｉｃａｌｌｙ：ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｄｒｕｇ．Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９；２１：１−１４．Ｈｏｆｍａｎｎ ＭＡ，Ｋｏｒｓ Ｃ， Ａｕｄｒｉｎｇ Ｈら、Ｐｈａｓｅ １ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌｌｙ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ＴＬＲ９−ａｇｏｎｉｓｔ ＰＦ−３５１２６７６ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２００８；３１：５２０−５２７）。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、免疫系の主な構成要素を成す１種の細胞障害性リンパ球である。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６またはＣＤ１６の発現、及びＴ細胞受容体（ＣＤ３）の不在により定義される末梢血リンパ球のサブセットである。これらは、ＭＨＣ非制限様式で初回刺激することなく、形質転換細胞系を認識し、死滅させる。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞の拒絶に主要な役割を果たす。ＮＫ細胞が標的細胞を認識し、十分なシグナルを送達して、標的溶解を引き起こすプロセスは、細胞表面上の一連の阻害性及び活性化受容体によって決定される。変更された自己からの自己のＮＫ識別は、ＭＨＣ−Ｉ分子及び非ＭＨＣリガンド様ＣＤ４８及びＣｌｒ−１ｂの阻害性受容体認識が関与する。感染または損傷細胞（変更された自己）のＮＫ認識は、ＮＫＧ２Ｄ、Ｌｙ４９Ｈ、及びＮＫｐ４６／Ｎｃｒ１を含む様々な活性化受容体により認識されるストレス誘発性リガンド（例えば、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、Ｒａｅ１、Ｈ６０、Ｍｕｌｔ１）、またはウイルスコードリガンド（例えば、ｍ１５７、ヘマグルチニン）によって調整される。
ＮＫ細胞は、同種または自家幹細胞移植後に、数か月にわたって末梢血において優性なリンパ球細胞を提示し、この期間における病原体に対する免疫において主な役割を有する（Ｒｅｉｔｔｉｅら、（１９８９）Ｂｌｏｏｄ ７３：１３５１−１３５８；Ｌｏｗｄｅｌｌら、（１９９８）Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２１：６７９−６８６）。生着、移植片対宿主疾患、抗白血病活性、及び移植後感染におけるＮＫ細胞の役割は、Ｌｏｗｄｅｌｌ（２００３）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３：３９９−４０４において概説されている。
ヒトＮＫ細胞は、天然の細胞障害及び抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）を介して腫瘍細胞及びウイルス感染細胞の溶解を仲介する。
ヒトＮＫ細胞は、正及び負の細胞溶解シグナルにより制御される。負（阻害性）のシグナルは、受容体ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａを含有するＣ−レクチンドメインにより、及びいくつかのキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）により伝達される。阻害シグナルによるＮＫ溶解の調節は、標的細胞表面上に発現した特定のＨＬＡクラスＩ対立遺伝子がＮＫ細胞の阻害性受容体をライゲートする、「自己性の喪失」仮説として知られている。腫瘍細胞及びいくつかのウイルス感染細胞（例えば、ＣＭＶ）上のＨＬＡ分子のダウンレギュレーションは、この阻害を標的閾値未満に下げ、標的細胞がＮＫ初回刺激及び活性化分子も有する場合、標的細胞は、ＮＫ細胞仲介溶解に敏感になり得る。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９作動薬は、ｍＤＣ及びｐＤＣの両方を活性化して、Ｉ型ＩＦＮを産生し、ＧＩＴＲ−リガンドなどの同時刺激分子を発現し、これは続いてＮＫ細胞を活性化して、ＩＦＮ−ｇを産生し、強力にＮＫ細胞の死滅機能を促進することができる。
阻害性受容体は２つの群、すなわちキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）と呼ばれるＩｇスーパーファミリーの群、及び細胞表面でＣＤ９４と二量体を形成する、レクチンファミリーのＮＫＧ２の群に分けられる。ＫＩＲは、２または３ドメイン細胞外構造を有し、ＨＬＡ−Ａ、−Ｂ、または−Ｃに結合する。ＮＫＧ２／ＣＤ９４複合体は、ＨＬＡ−Ｅをライゲートする。
阻害性ＫＩＲは、ＩＴＩＭを含有する細胞内ドメインを４つまで有し、最も特徴づけられるものは、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、及びＫＩＲ２ＤＬ３であり、これらはＨＬＡ−Ｃ分子を結合することが知られている。ＫＩＲ２ＤＬ２及びＫＩＲ２ＤＬ３は、群１のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子を結合し、一方、ＫＩＲ２ＤＬ１は、群２の対立遺伝子に結合する。ある特定の白血病／リンパ腫細胞は、群１及び２の両方のＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子を発現し、ＮＫ仲介細胞溶解に抵抗性であることが知られている。
正の活性化シグナルに関して、ＡＤＣＣは、ＣＤ１６を介して仲介されると考えられ、ＣＤ２、ＣＤ３８、ＣＤ６９、ＮＫＲＰ−Ｉ、ＣＤ４０、Ｂ７−２、ＮＫ−ＴＲ、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ３０、及びＮＫｐ４４を含む、天然の細胞障害性の原因となる多数の引き金受容体が同定されている。加えて、短い細胞質内尾部を有するいくつかのＫＩＲ分子も、刺激性である。これらのＫＩＲ（ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、及びＫＩＲ２ＤＳ４）は、ＨＬＡ−Ｃに結合することが知られており；これらの細胞外ドメインはその関連する阻害性ＫＩＲと同一である。活性化ＫＩＲは、ＩＴＩＭを欠いており、代わりに、ＤＡＰ１２と会合し、ＮＫ細胞活性化をもたらす。阻害性ＫＩＲ対活性化ＫＩＲの発現制御の機構は、依然として不明である。
いくつかの報告が、マウスまたはヒト癌または癌細胞系におけるＴＬＲの発現を記載している。例えば、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ６は、結腸、肺、前立腺、及びメラノーママウス腫瘍細胞系により発現され（Ｈｕａｎｇ Ｂ，ら、Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｅｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５；６５（１２）：５００９−５０１４）、ＴＬＲ３は、ヒト乳癌細胞において発現され（Ｓａｌａｕｎ Ｂ，Ｃｏｓｔｅ Ｉ，Ｒｉｓｓｏａｎ ＭＣ，Ｌｅｂｅｃｑｕｅ ＳＪ，Ｒｅｎｎｏ Ｔ．ＴＬＲ３ ｃａｎ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｔｒｉｇｇｅｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（８）：４８９４−４９０１）、肝細胞癌及び胃癌腫細胞は、ＴＬＲ２及びＴＬＲ４を発現し（Ｈｕａｎｇ Ｂ，ら、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｖｉａ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；６７（９）：４３４６−４３５２）、ＴＬＲ９（Ｄｒｏｅｍａｎｎ Ｄら、Ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２００５；６：１）及びＴＬＲ４（Ｈｅ Ｗ，Ｌｉｕ Ｑ，Ｗａｎｇ Ｌ，Ｃｈｅｎ Ｗ，Ｌｉ Ｎ，Ｃａｏ Ｘ．ＴＬＲ４ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｅｓｃａｐｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１１）：２８５０−２８５９）は、ヒト肺癌細胞により発現される。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、ヒト肺癌の腫瘍細胞において見出される（Ｃｈｅｒｆｉｌｓ−Ｖｉｃｉｎｉ Ｊ，Ｐｌａｔｏｎｏｖａ Ｓ，Ｇｉｌｌａｒｄ Ｍ，Ｌａｕｒａｎｓ Ｌ，Ｖａｌｉｄｉｒｅ Ｐ， Ｃａｌｉａｎｄｒｏ Ｒ，Ｍａｇｄｅｌｅｉｎａｔ Ｐ，Ｍａｍｉ−Ｃｈｏｕａｉｂ Ｆ，Ｄｉｅｕ−Ｎｏｓｊｅａｎ ＭＣ，Ｆｒｉｄｍａｎ ＷＨ，Ｄａｍｏｔｔｅ Ｄ，Ｓａｕｔｅｓ−Ｆｒｉｄｍａｎ Ｃ，Ｃｒｅｍｅｒ Ｉ．Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（４）：１２８５−１２９７）。
ＴＬＲは、微生物産物を感知する、及び／または適応免疫応答を開始する、タンパク質のファミリーである。ＴＬＲは樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。ＴＬＲは、ロイシン豊富反復の外部ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ＴＩＲ（トール／インターロイキン受容体）ドメインを含有する、保存膜貫通分子（ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｐａｎｎｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）である。ＴＬＲは、多くの場合に「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれる、微生物内の特有の構造を認識する。ＴＬＲに結合するリガンドは、炎症及び免疫に関与する因子の産生を誘発する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、系統的及び構造的に関連する。ＴＬＲ７は、ヒトｐＤＣ及びＢ細胞により選択的に発現される。ＴＬＲ８は、ｍＤＣ、単球、マクロファージ、及び骨髄抑制細胞において優位に発現される。ＴＬＲ７特異的作動薬は、形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）を活性化して、大量の１型ＩＦＮを産生し、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、及びｍＤＣの活性化を促進する同時刺激分子を高いレベルで発現する。ＴＬＲ８特異的作動薬は、骨髄ＤＣ、単球、マクロファージ、または骨髄由来抑制細胞を活性化して、大量の１型ＩＦＮ、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３を産生し、抗原特異的ＣＤ４及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を促進するＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、及び同時刺激分子を高いレベルで発現する。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、式（Ｉ）の構造により表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬、または、薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物である。
である。
Figure 2021120406
 式中、破線は結合または結合の不在を表し、
Ｘは、Ｓまたは−ＮＲ１であり、Ｒ１は−Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−、または−−ＮＲ２−−であり、ここでＲ２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、ここでＲ３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、または−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、 ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＸはＳである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＸは、−ＮＲ１であり、Ｒ１は、アルキル、−−アルキル−Ｗ４、−アルキル−Ｏ−Ｗ４、−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４、−−アルコキシ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｗ４、−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｗ４、−−アルコキシ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｗ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ４、または−−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｗ４であり、ここでＷ４は上で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＺは、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、−−アルコキシ−アルキル、ニトロ、及び−Ｎ（Ｒ５）２からなる群より選択される１から３つの置換基により任意選択的に置換され、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＹは、−ＮＨ２、−−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれはアルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルからなる群より選択される１から３つの置換基により任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のｎは、１または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲは、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１から３つの置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、表２から選択されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である 表２の化合物は、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第５，３８９，６４０号明細書、米国特許第５，２２６，５７５号明細書、米国特許第６，１１０，９２９号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、米国特許第５，３５２，７８４号明細書、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、米国特許第５，４８２，９３６号明細書、米国特許第６，４５１８１０号明細書、国際公開第２００２／４６１９２号、国際公開第２００２／４６１９３号、国際公開第２００２／４６１９４号、米国特許出願公開第２００４／００１４７７９号明細書及び米国特許出願公開第２００４／０１６２３０９号明細書においてより詳細に記載され特徴付けられている。
Figure 2021120406
Figure 2021120406
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いくつかの実施形態では好ましくは、免疫療法剤はレシキモドまたはイミキモドである。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、式（ＩＩ）の構造により表されるＴＬＲモジュレータ（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬）または、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2021120406
 式中、Ｖは、−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、式（ＩＩＩ）の構造により表されるＴＬＲモジュレータ（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬）である。
Figure 2021120406
 式中、
Figure 2021120406
 は二重結合または単結合であり、Ｒ２及びＲ３は、Ｈおよび低級アルキルから独立して選択され、または、Ｒ２及びＲ３は、３〜７員環を有する飽和カルボシクリルを形成するために連結し、Ｒ７及びＲ８は、
Figure 2021120406
 であり、並びに他は水素であり、Ｒ４は、-ＮＲｃＲｄもしくは-ＯＲ１０であり、Ｒｃ及びＲｄは、低級アルキルであり、ここでアルキルは任意選択的に１つまたは複数の-ＯＨで置換され、Ｒ１０は、アルキルであり、ここでアルキルは任意選択的に、１つまたは複数の-ＯＨで置換され、Ｚは、Ｃであり、且つ
Figure 2021120406
 は、二重結合であり、または、Ｚは、Ｎであり、且つ
Figure 2021120406
 は、単結合であり、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＲｅからなる群より独立して選択され、ここで、アルキルは、任意選択的に、１つまたは複数の−ＯＲ１０またはＲｅで置換され、Ｒｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２から選択される、
Figure 2021120406
 が二重結合の場合、Ｒ１は存在せず、または
Figure 2021120406
 が単結合の場合、Ｎ１−Ｒ１とＲａまたはＲｂの１方とは、５〜７員環を有する飽和、部分不飽和、または不飽和ヘテロシクリルを形成するように連結し、ＲａまたはＲｂの他方は、必要に応じ環不飽和を受け入れるために、水素または不在であり、および次のＡ−Ｄの少なくとも１つを適用する。Ａ）Ｒ７は、水素ではなく、Ｂ）Ｒ８は水素ではなく且つＲａ及びＲｂの少なくとも１つは、水素ではない、Ｃ）Ｚは、Ｎであり、またはｄ）Ｎ１−Ｒ１とＲａまたはＲｂの１方とは、５〜７員環を有する飽和、部分不飽和、または不飽和ヘテロシクリルを形成するように連結する。米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号明細書は、その開示の全体を参照をもって組み込む。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ７は、
Figure 2021120406
 である。さらに、Ｒａ及びＲｂの少なくとも１つは、式（ＩＩＩ）の化合物において水素ではない、または、例えば、Ｒａ及びＲｂの１方は、アルキルであり、且つＲａ及びＲｂの他方は、水素である。さらに、式（ＩＩＩ）のアルキルはＲｅで置換される。異なる実施形態では、Ｒａ及びＲｂの両方は、アルキルであり、またはＲａ及びＲｂの１方は、Ｒｅであり、且つＲａ及びＲｂの他方は、水素である。例えば、式（ＩＩＩ）のＲ８は、水素ではない。
いくつかの代替的な実施形態では、式（ＩＩＩ）のＮ１とＲａまたはＲｂの１方とは、５〜７員環を有する飽和、部分不飽和、または不飽和ヘテロシクリルを形成するように連結し、且つＲａまたはＲｂの他方は、必要に応じ環不飽和を受け入れるために水素、または不在であり、ここで環は、５員環、または例えば環は、
Figure 2021120406
 である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物におけるＲ２及びＲ３の少なくとも１つは、水素ではなく、または、例えばＲ２及びＲ３は、飽和カルボシクリルを形成するように連結され、ここで飽和カルボシクリルは、シクロプロピルである。代わりに、Ｚは、式（ＩＩＩ）の化合物においてＮである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ作動薬またはモジュレータは、式（ＩＶ）の構造を有する。
Figure 2021120406
 式中、Ｒ４は、−ＮＲｃＲｄおよび−ＯＲ１０から選択され、ＲｃおよびＲｄは、低級アルキルであり、ここでアルキルは、１つまたは複数の−ＯＨで任意選択的に置換され、Ｒ１０は、アルキルであり、ここでアルキルは１つまたは複数の−ＯＨで任意選択的に置換され、Ｒｆ及びＲｇは、低級アルキルであり、または、Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素原子とともに４〜６員環を有する飽和ヘテロシクリル環を形成する。例えば、式（ＩＶ）の化合物におけるＲｆ及びＲｇは、それらが結合する窒素原子とともに飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここでヘテロシクリル環は、ピロリジンである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれかのＲ４は、−ＯＲ１０であり、ここでＲ１０は、アルキルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれかのＲ４は、−ＮＲｃＲｄであり、ここで両方はアルキルまたは両方はプロピルである。さらに、特定の実施形態では、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つは、１つの−ＯＨで置換されたアルキルであり、Ｒｃ及びＲｄの少なくとも１つは、
Figure 2021120406
 であり、残りのＲｃまたはＲｄは、プロピルである。
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲは、
Figure 2021120406
 から選択される化合物である。代わりに、化合物は、
Figure 2021120406
 から選択される。
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
Figure 2021120406
 である。
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
Figure 2021120406
 から選択される化合物である。
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
Figure 2021120406
 である。
いくつかの代替的な実施形態では、ＴＬＲ作動薬は、
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
 から選択される化合物である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、式（Ｖ）の構造により表されるＴＬＲモジュレータ（例えば、ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬）、及びその代謝物質、溶媒和物、互変異性体並びにプロドラッグであり、
Figure 2021120406
 式中、
Ｙは、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２Ｒ６、またはアリールもしくはヘテロアリール環であり、前記アリールおよびヘテロアリール環は、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で置換され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、任意選択的にＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＨＣＦ２Ｏ−、アルキル、ヘテロアルキル及びＡｒＯ−から独立して選択される１つまたは複数の基でさらに置換される、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここでカルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ２及びＲ８は、Ｈ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ５Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＾Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ５ＯＭｅ５ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ５ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、並びに
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ５アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＾Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する原子とともに飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ水素である。国際公開第２００７／０２４６１２号は、その開示の全体が参照をもって組み込まれる。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、例えば（１〜４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、エチルである。
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル、例えば、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヘテロアルキル、例えば、（ｌ〜４Ｃ）アルコキシ（２〜４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨ、エチル、プロピル、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。式Ｖの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙはアリール、例えばフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、例えば、パラ−Ｒ８Ｃ（＝Ｏ）フェニルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨまたはアルキル、例えば（１〜６Ｃ）アルキルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに４〜６員環アザシクロアルキル環、例えばピロリジニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｙはである。
Figure 2021120406
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＹはＣＦ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、式（ＶＩ）の構造で表されるＴＬＲモジュレータ（例えば、ＴＬＲ８作動薬）、並びにその代謝物質、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容されるプロドラッグ及び塩であり、
Figure 2021120406
 式中、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ３Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から任意選択的に選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６、から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここで、カルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ３及びＲ４は、ともにオキソであり、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３及びＣＦ２ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、並びにｎは、０、１、２、３または４である。国際公開第２００７／０４８４０２号の全体を参照をもって組み込む。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、式（ＶＩ）の構造で表されるＴＬＲモジュレータ（例えば、ＴＬＲ８作動薬）、並びにその代謝物質、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容される塩及びプロドラッグであり、
Figure 2021120406
 式中、
Ｚは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣＣ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６、から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和カルボシクリル環を形成し、ここで、カルボシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ３及びＲ４は、ともにオキソであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する原子とともに飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環を形成し、ここで、ヘテロシクリル環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２−、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ６及びＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、並びに
ｎは、０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態では、ＺはＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、例えば（１〜６Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立してＨまたはアルキル、例えば（１〜６Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、エチルである。いくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ２ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはアルキル、例えば（ｌ〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒは、アルキル、例えば（ｌ〜４Ｃ）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。他の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキル、例えば（ｌ〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶ）の構造で表されるＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり、
Figure 2021120406
 式中、環Ａは、６〜１０員環芳香カルボシクリル環または５〜１０員環ヘテロ芳香環を表し、
Ｒは、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、または１〜２個の窒素原子及び任意選択的に０〜１個の酸素原子または０〜１個の硫黄原子から選択される環１〜２ヘテロ原子を含有する４〜７員環シクリル基を表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、ｎが２の場合、Ｒｓは、同じまたは異なり得、
Ｚ１は、置換もしくは非置換のアルキレン基または置換もしくは非置換のシクロアルキレン基、
Ｘ２は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ６またはＮＲ５ＣＳＮＲ６（ここでＲ５およびＲ６は、それぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のシクロアルキル基）を表し、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して単結合またはアルキレン基を表し、
Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ２、ＮＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子もしくはアルキル基であり）または単結合を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表し、並びに
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表す。リンカーは、作動薬の結合可能部の１つ、例えば−ＮＨ２と結合される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ及び（ジ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｙ１は、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｘ１は、単結合、酸素、硫黄原子、スルホニル（ＳＯ２）またはＮＲ３を表し、
Ｚ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基を表し、各基は、少なくとも１つのヒドロキシルにより任意選択的に置換され、
Ｘ２は、ＮＲ４を表し、
Ｙ２は、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
Ｙ３は、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し、
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒは、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ジ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または環窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ８飽和ヘテロシクリル環であって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される、ヘテロシクリル環を表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１０アシルオキシ、Ｃ２〜５アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ６〜Ｃ９アリールカルボニルオキシ基及びＣ５〜Ｃ９ヘテロアリールカルボニルオキシ基から選択される基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、そのそれぞれのアシルオキシ基は、アシルオキシ基の炭素原子の全数が１０を超えない条件でハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ及びフェニル、アミノ（ＮＨ２）、（モノ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ジ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、並びに環窒素原子及び任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ８飽和ヘテロシクリル環であって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ５アルキルカルボニル及びＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で順に任意選択的に置換される、ヘテロシクリル環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４は、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及びＣＯＮＲ６Ｒ７を表し、
Ｒ５は、独立して
（ｉ）環基ＮＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３−から８−員環のヘテロシクリル環であり、該３−から８−員環のヘテロシクリル環は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、または
（ｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、カルボキシル、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２またはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から３つの基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、フラニル、ピペリジニル、メチルピペリジニルもしくはフェニルで任意選択的に置換される）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（フェニルで任意選択的に置換される）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＣ（Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルメチルアミノ、フェニル（ヒドロキシ、フルオロもしくはメチルで任意選択的に置換される）、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルもしくはピリミジニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基もしくはヘテロシクリル環を表し、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、もしくはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から３つの基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシもしくはシアノから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、並びに
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシもしくはＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択的にさらに含む３−から８−員環の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル環を形成し、該ヘテロシクリル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基、ヘテロシクリル環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得、後から７つの基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＯＲ２０、Ｓ（Ｏ）ｑＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、ヘテロシクリル環もしくはＣ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、後から３つの基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノから独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ８は、水素、ＣＯ２Ｒ２６、ＣＯＲ２６、ＳＯ２Ｒ２６、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、各基は、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＮＲ２７Ｒ２８から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２６、Ｒ２７もしくはＲ２８はそれぞれ、水素、及びＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を独立して表し、
Ｒ２４及びＲ２５はそれぞれ、水素、及びＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を独立して表し、または
Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、Ｓ（Ｏ）ｍもしくは酸素から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ基を任意選択的にさらに含む３−から８−員環の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５及びＲ２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表し、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれＲ６及びＲ７として規定され、
Ｒ２０は、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＯＲ２３から独立して選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ｍ、ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ、０、１もしくは２の整数を独立して表し、並びに
Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリール基を表す。国際公開第２００８００４９４８号、米国特許第８，１３８，１７２号明細書、及び米国特許第８，５７５，１８０号明細書を参照し、その開示を参照をもって全体として組み込む。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、以下の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
Figure 2021120406
 式中、ＲはＭｅまたはＨである。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、以下の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶＩ）の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
Figure 2021120406
 式中、Ｒ１は独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、またはラセミ体、Ｌ−、もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、ここでＲ３は、置換もしくは非置換アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ、ＯＲ５、またはＮ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ５は独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ６は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、または窒素と一緒に置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、並びにＲが、−ＯＨである場合、該Ｒ基の少なくとも１つがラセミ体、Ｌ−、もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４である。米国特許第６，９２４，２７１号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、ラセミ体、Ｌ−、もしくはＤ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、ここでＲ４は、置換もしくは非置換アルキル、且つ残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２は、ＯＲ５もしくはＮ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ５は、Ｈもしくはアルキルから独立して選択され、Ｒは独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、または窒素とともに置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、Ｌ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒ４であり、式中Ｒ４は、置換もしくは非置換アルキルであり、且つ残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２は、ＯＲ５もしくはＮ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ４は、置換アルキルであり、Ｒ６は独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１基の少なくとも１つは、Ｌ−アミノ酸基−Ｃ（Ｏ）ＣＨＮＨ２Ｒであり、式中Ｒ４は、−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、且つ残りのＲ１基はＨであり、Ｒ２は、ＯＨである。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７及び／または作動薬は、
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
Figure 2021120406
 からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、以下の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８であり、
Figure 2021120406
Figure 2021120406
 式中、
各Ｒ１は、Ｈ、または１つまたは複数のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子が割り込み得る、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、または置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、または１つまたは複数のＯ、Ｓ、もしくはＮヘテロ原子が割り込み得る、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、または置換もしくは非置換−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−（アルキル）、−Ｓ−（アリール）、−Ｓ−（ヘテロアリール）、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、またはＳＨ、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（ヘテロアリール）、−Ｓ−（アルキル）、−Ｓ−（アリール）、−Ｓ−（ヘテロアリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｒ４）（アルキル）、−ＮＨ（Ｒ４）（アリール）、または−ＮＨ（Ｒ４）（ヘテロアリール）であり、ここでＲ４は、置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ、ＳＲ４、または置換もしくは非置換アルキルまたはアリールであり、並びに
Ｚは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＨ、またはＳＲ４である。米国特許第７，５７６，０６８号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、式（ＸＶＩＩＩ）の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬であり：
Figure 2021120406
 式中、
Ｙ−Ｚは、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ５−ＣＲ５−であり、
Ｌ１は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−または共有結合であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または結合であり、
Ｄは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり、ここで、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１または２の−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換され、または
Ｄは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは、１から４の窒素原子を含み、
各Ｌ２は独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、または
Ｒ４及びＲ５は、それら両方が結合する炭素とともにカルボシクル、置換カルボシクル、ヘテロシクルまたは置換ヘテロシクルを形成し、または
Ｒ４及びＲ５は、同じ炭素原子上で、それらが結合する炭素と一緒になっている場合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（ＮＲ８）−であり、または
隣接する炭素原子上の２つのＲ４または２つのＲ５は、それらが結合する炭素とともに３から６員環カルボシクル、置換カルボシクル、ヘテロシクルまたは置換ヘテロシクルを形成し、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であり、または
Ｒ６及びＲ７は、それらがともに結合する窒素とともに、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る置換または非置換ヘテロシクルを形成し、または
Ｒ７は、Ｌ２、およびそれらがともに結合するＮとともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る置換または非置換の３から８員環ヘテロシクルを形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、並びに
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、または
Ｒ９及びＲ１０は、それらがともに結合する窒素ととともに、置換または非置換ヘテロシクルを形成し、
ここで、各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは独立して、−ハロゲン、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、及び−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲからなる群より選択される１から４つの置換基で独立して置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである。米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号明細書を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、以下の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
Figure 2021120406
 式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
各Ｒ４及びＲ５は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらが結合する炭素と一緒になったＲ４及びＲ５は、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであり、
Ｄは、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルであり、ここで、フェニル、ビフェニルまたはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換され、または
Ｄは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨＯであり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であり、
各Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、またはヘテロアリール、または
それらが結合する窒素と一緒になったＲ６及びＲ７は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から２つのヘテロ原子を含む置換または非置換４〜６員環ヘテロシクルを形成する。
いくつかの実施形態では、活性化部分は、下記の構造を有するＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８作動薬である。
Figure 2021120406
Ｃ．療法剤の組み合わせにおける免疫療法剤の量
別の態様では、本発明は、腫瘍及び癌のような疾患の治療処置組み合わせに適切な量で標的療法剤及び免疫療法剤を含む療法剤の組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、以下をし得る量である：（１）濃縮したヒト血液ＤＣにおいてＩＦＮ−αを誘発すること、（２）濃縮したヒト血液ＤＣにおいてＴＮＦ−αを誘発すること、及び／または（３）濃縮したヒト血液ＤＣにおいてＩＬ−１２−αを誘発すること。
免疫療法剤の活性を測定する方法は、１）免疫療法剤により刺激されたヒト樹状細胞から放出されたサイトカインを測定するアッセイ、２）免疫療法剤により増強された抗体依存性細胞介在性細胞障害を検出するアッセイ、及び３）免疫療法剤により治療される腫瘍モデルの有効性試験である。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤（例えば、レシキモドまたはその類似体）は、免疫療法剤の局所濃度（例えば、固形腫瘍の腫瘍部付近または固形腫瘍の腫瘍部で）が、約０．００５μｇ／ｍｌから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２μｇ／ｍｌ（全ての値を含む）までの間であるような量で、経口製剤または静脈製剤を用いて経口的または静脈内に投与される。
免疫療法剤の局所濃度（例えば、固形腫瘍の腫瘍部付近または固形腫瘍の腫瘍部で）は、例えば、組織またはリンパ液濃度を測定するような、本分野で知られている方法を用いて測定され得る。治療剤の局所有効濃度は、経路、組織分布及び代謝プロセスからのその吸収に依存し、薬剤及び組織濃度の血漿薬物動態学は、本分野で知られている方法を用いて日常的に測定され得る。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、免疫療法剤の局所濃度（例えば、固形腫瘍の腫瘍部付近または固形腫瘍の腫瘍部で）が、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌ、から約０．５μｇ／ｍｌ（全ての値を含む）までの間であるような量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、週に２回、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、または０．０１５ｍｇ／ｋｇ、から約０．０２ｍｇ／ｋｇ（全ての値を含む）までの間の用量で免疫療法剤（例えば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤が投与される。いくつかの実施形態では、対象に、週に２回、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、から約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、または０．０２ｍｇ／ｋｇ（全ての値を含む）までの間の用量で免疫療法剤（例えば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤が投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、週に２回、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ，０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で免疫療法剤（例えば、レシキモドまたはその類似体）を含む経口製剤が投与される。
いくつかの実施形態では、対象に、毎週、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、から約０．０２ｍｇ／ｋｇまで（全ての値を含む）の間の用量で免疫療法剤（例えば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈製剤が投与される。いくつかの実施形態では、対象に、毎週、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、から約０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、または０．０２ｍｇ／ｋｇ（全ての値を含む）の間の用量で免疫療法剤（例えば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈製剤が投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、毎週、約０．０００８ｍｇ／ｋｇから約０．０１３３ｍｇ／ｋｇの間の用量で前記免疫療法剤（例えば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈製剤を前記対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、毎週、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇ以下から約０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量で免疫療法剤（例えば、レシキモドまたはその類似体）を含む静脈製剤を対象に投与することを含む。免疫療法剤の安全な投薬量に関する参照文献に関し、Ｊｕｒｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ． ４、Ｎｏ． ６”４９９ （２００２）、ａｎｄ Ｐｏｃｋｒｏｓら、Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４７：１７４−１８２ （２００７），を参照し、その開示の全体を参照をもって組み込む。
ＩＩＩ．医薬製剤及び投与
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、及び１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬製剤にさらに関する。
付加塩またはその水和物などの薬学的に許容され得る担体を含む本明細書に記載の化合物は、多種多様な投与経路または投与様式を使用して患者に送達することができる。好適な投与経路には、吸入、経皮、経口、直腸内、経粘膜、腸内、並びに筋肉内、皮下、及び静脈内注射を含む非経口投与が含まれる。好ましくは、標的部分として抗体または抗体断片を含む本発明の化合物は、非経口、より好ましくは静脈内投与される。
本明細書で用いるとき、「投与する」または「投与」という用語は、化合物をその意図される作用部位へ直接的及び間接的に送達する全ての方法を包含することが意図される。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩及び／または水和物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わされて、及び／または他の治療剤と組み合わされたカクテルにて投与され得る。当然のことながら、本発明の化合物と同時投与することができる治療剤の選択は、部分的には、処置される状態に依存するだろう。
例えば、自己誘発剤に依存する生物により引き起こされる疾患状態に罹患している患者に投与する場合、本発明の化合物は、疼痛、感染、並びに疾患に共通して関連する他の症状及び副作用を処置するために使用する薬剤を含有するカクテルにて投与することができる。そのような薬剤には、例えば、鎮痛薬、抗生物質などが含まれる。
癌処置を受けている患者に投与されるとき、化合物は、抗癌剤及び／または補助増強剤を含有するカクテルにて投与され得る。化合物は、また、制吐薬、放射線保護剤などの、放射線療法の副作用を処置する薬剤を含有するカクテルにて投与され得る。
本発明の化合物と同時投与することができる補助増強剤には、例えば、三環系抗うつ剤（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、及びマプロチリン）；非三環系抗うつ剤（例えば、セルトラリン、トラゾドン、及びシタロプラム）；Ｃａ＋２拮抗剤（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、及びカロベリン）、；アンホテリシン；トリパラノール類似体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；降圧薬（例えば、レセルピン）；チオール枯渇薬（例えば、ブチオニン、及びスルホキシイミン）；及びカルシウムロイコボリンが含まれる。
本発明の活性化合物（複数可）は、それ自体で、または活性化合物（複数可）が１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈剤と混合される医薬組成物の形態で投与される。本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物に加工することを促進する賦形剤及び佐剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容され得る担体を使用する、従来の方法で典型的に製剤化される。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。
経粘膜投与については、透過される関門に適する浸透剤が製剤内に使用される。そのような浸透剤は、当該分野において一般に知られている。
経口投与については、化合物は、活性化合物（複数可）を当該分野で周知の薬学的に許容され得る担体と組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤として、処置される患者による経口摂取用に製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体の賦形剤を、結果得られた混合物を任意選択的に粉砕し、錠剤または糖衣剤コアを得るために望ましい場合、好適な佐剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。望ましい場合、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などを添加することができる。
糖衣錠コアは好適な被覆と共に提供される。この目的のために、糖濃縮液が使用され得、これは任意選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料を、同定のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣剤被覆に添加してもよい。
経口的に使用できる医薬調製物には、ゼラチンから作られる押し込み式カプセル剤、並びに、ゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作られる軟質密閉カプセル剤が含まれる。押し込み式カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、及び任意選択的に安定化剤との混合物内に活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定化剤を添加してもよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に好適な投与量であるべきである。
口腔内投与については、組成物は従来の方法により製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとり得る。
吸入による投与については、本発明に従って使用するための化合物は、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスの使用を伴い、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー状の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量した量を送出するための弁を提供することにより決定され得る。例えば吸入器または注入器で使用するためのゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤は、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して、製剤化され得る。
化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射は、本発明の組成物の好ましい投与方法である。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは多用量容器に存在し得、防腐剤の添加を伴う。組成物は、懸濁剤、液剤、または油性または水性ビヒクル中の乳剤などの形態をとってよく、懸濁剤、安定化剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよく、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などを添加してもよい。
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射用懸濁剤として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁剤は、好適な安定化剤、または高濃度の溶液の調製を可能にするための化合物の可溶性を増加させる薬剤を含有し得る。注射については、本発明の薬剤は、水溶液に、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に混合可能な緩衝液に製剤化され得る。
あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば無パイロジェン滅菌水との構成のための粉末形態であり得る。
化合物は、また、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物にも製剤化され得る。
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長期作用製剤は、埋め込みまたは経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射、または経皮パッチにより投与され得る。したがって、例えば化合物は、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容され得る油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂を伴って、またはやや難溶性の誘導体として、例えばやや難溶性の塩として製剤化され得る。
医薬組成物は、好適な固体またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい医薬組成物は、静脈内注射などの注射用に製剤化された組成物であり、総医薬組成物の１００重量％に基づいて、約０．０１重量％〜約１００重量％の本発明の化合物を含む。薬物−リガンドコンジュゲートは、抗体が特定の癌を標的するように選択されている抗体−細胞毒素コンジュゲートであり得る。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は追加の治療剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗癌剤である。
いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は化学治療剤である。
本明細書において「化学治療剤」は、癌の処置に有用な化学化合物を意味する。例には、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン、ＴＡＸＯＬ、メトトレキセート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、第二の化学治療剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシドエトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択される。
ＩＶ．キット
別の態様では、本発明は、本明細書で提供される療法剤の組み合わせ及び療法剤の組み合わせを用いるための説明書を含むキットを提供する。キットは、容器、及び任意選択的に１つまたは複数のバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、またはシリンジも含み得る。キットの他の形式は、当業者に明白であり得、本発明の範囲内である。
Ｖ．医療用途
別の態様では、本発明は、疾患状態の処置を必要とする対象内の疾患状態を処置するための方法であって、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体を含む療法剤の組み合わせまたは医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
上記の組成物及び構築物に加えて、本発明は、本発明の組み合わせの多数の用途も提供する。本発明の組み合わせの用途には、腫瘍細胞または癌細胞の死滅または成長、増殖または複製の阻害、癌の処置、前癌性状態の処置、腫瘍細胞または癌細胞の分裂による増殖の防止、癌の予防、自己免疫性抗体を発現する細胞の分裂による増殖の防止が含まれる。これらの用途は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物またはヒトなどの動物に投与することを含む。
本発明の組み合わせは、ヒトなどの対象において癌などの疾患を処置するのに有用である。組成物を薬学的に許容され得る様式で、本発明の薬学的に有効な量の組成物を対象に提供することにより腫瘍を処置するための組み合わせ及び用途を提供する。
本明細書において「癌」とは、無秩序な細胞増殖により特徴付けられる、ヒトにおける病理状態を意味する。例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。癌のより具体的な例には、肺（小細胞及び非小細胞）、乳房、前立腺、カルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓（肝細胞）、肝芽腫、直腸結腸、頭頸部扁平上皮癌、食道、卵巣、子宮頸部、子宮内膜、中皮腫、メラノーマ、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺、デスモイド、慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「阻害する」または「処置する」または「処置」は、低減、治療処置、及び予防また防止処置を意味し、ここでの目的は狙った病理障害または状態を低減または防止することである。一例では、本発明の化合物を投与した後、癌患者は、腫瘍サイズの低減を経験し得る。「処置」または「処置する」には、（１）疾患の病理または症状を経験または示している対象において該疾患を阻害すること、（２）疾患の病理または症状を経験または示している対象において該疾患を改善すること、及び／または（３）疾患の病理または症状を経験または示している対象において該疾患の任意の測定可能な減少をもたらすこと、が含まれる。本発明の化合物が癌細胞の成長を防止する及び／または死滅させ得る限り、それは細胞増殖抑制的及び／または細胞障害的であり得る。
本明細書において「治療有効量」とは、対象または哺乳動物において障害を「処置する」のに有効な、本明細書に提供される化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、末梢臓器への癌細胞の浸潤を阻害する、腫瘍転移を阻害する、腫瘍成長をある程度まで阻害する、及び／または癌に関連する１つまたは複数の症状をある程度まで軽減する、のいずれかをなし得る。
１つまたは複数のさらなる治療剤と「組み合わせて」投与することは、同時（同時発生的）及び任意の順番での逐次投与を含む。本明細書で用いるとき、「薬学的な組み合わせ」という用語は、活性成分を混合または組み合わせることにより得られる生成物を指し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物及び共薬剤が、両方とも、単一実体または投与量の形態において同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば式（１）の化合物及び共薬剤が、両方とも、別々の実体として、同時に、同時発生的に、または連続的に特定の時間制限なしで患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体内に治療有効レベルの活性成分を提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
いくつかの実施形態では、疾患状態は腫瘍または癌である。いくつかの実施形態では、癌または腫瘍は、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体部、卵巣、精巣、膀胱、腎、脳／ＣＮＳ、頭頸部、喉、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛がん、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、毛髪様細胞白血病、口腔／咽頭、食道、喉頭、腎臓癌またはリンパ腫から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患状態は、前癌性病変などの異常細胞増殖を含む。
本発明は、動物における、癌の処置に対して及び腫瘍細胞または癌細胞の分裂増殖の阻害に対して特に有用である。癌または前癌性状態は、腫瘍、転移、または無秩序な細胞成長により特徴付けられる任意の疾患または障害を含み、本発明の薬物−リガンド複合体の投与により処置または予防することができる。化合物は、活性化部分を腫瘍細胞または癌細胞に送達する。いくつかの実施形態では、標的部分は、癌細胞または腫瘍細胞関連抗原に特異的に結合または会合する。リガンドに対するその近接性のため、内部移行した後、活性化部分は、例えば受容体媒介エンドサイトーシスを通して腫瘍細胞または癌細胞内に取り込まれることができる。抗原は、腫瘍細胞または癌細胞に付着することができる、または腫瘍細胞または癌細胞と会合する細胞外マトリックスタンパク質であり得る。いったん細胞内に入ると、リンカーは、腫瘍細胞または癌細胞関連プロテアーゼにより加水分解的または酵素的に切断され、それによって活性化部分を放出する。次いで、放出された活性化部分は、自由に拡散し、免疫細胞または腫瘍細胞の免疫活性を誘発または増強する。代替的な実施形態では、活性化部分は、化合物の腫瘍微小環境から切断され、続いて薬物が細胞に浸透する。
本発明の化合物により標的され得る前癌性状態の代表例には、化生、過形成、異形成、結腸直腸ポリープ、光線性角化症、光線性口唇炎、ヒトパピローマウイルス、白斑症、扁平苔癬、及びボーエン病が含まれる。
本発明の化合物により標的され得る癌または腫瘍の代表例には、肺癌、大腸癌、前立腺癌、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、卵巣癌、精巣癌、ＣＮＳ癌、腎癌、腎臓癌、膵癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、子宮頸部癌、及び白血病が挙げられる。化合物内で使用される特定の標的部分は、薬物を用いて処置される腫瘍組織に対する活性化部分を標的するように選択されることができる（すなわち、腫瘍特異的抗原に特異的な標的剤が選択される）ことが、当業者には容易に理解されるだろう。そのような標的部分の例は、当該分野において周知であり、その例には、乳癌の処置のための抗Ｈｅｒ２、リンパ腫の処置のための抗ＣＤ２０、前立腺癌の処置のための抗ＰＳＭＡ、及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫の処置のための抗ＣＤ３０が挙げられる。
いくつかの実施形態では、異常増殖は癌細胞のものである。
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞の死滅に使用するための化合物を提供する。化合物は、細胞に、前記細胞を死滅させるのに十分な量で投与される。例示的な実施形態では、化合物は、細胞を有する対象に投与される。さらなる例示的な実施形態では、投与は、細胞（例えば、細胞は腫瘍細胞であり得る）を含む腫瘍の成長を遅延または停止させる役割を果たす。成長を遅延させるための投与について、細胞の成長の速度は、投与前の成長の速度より少なくとも１０％下回るべきである。好ましくは、成長の速度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％遅延される、または完全に停止される。
加えて、本発明は、医薬品として使用するための本発明の化合物または医薬組成物を提供する。本発明は、腫瘍または癌細胞を死滅させる、腫瘍または癌細胞の増殖を阻害するまたは遅らせるため、またはＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８が関係する疾患を処置するための化合物または医薬組成物も提供する。
有効投与量
本発明での使用に好適な医薬組成物には、活性成分が治療有効量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定の用途のための実際の有効量は、とりわけ、処置される状態に依存するだろう。有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定することができる。目標血漿濃度は、細胞成長または分裂を阻害することができる活性化合物（複数可）の濃度であるだろう。好ましい実施形態では、細胞活性は、少なくとも２５％阻害される。少なくとも約３０％、５０％、７５％、またはさらに９０％、またはそれより高い細胞活性の阻害を誘発することができる活性化合物（複数可）の目標血漿濃度が、本発明において好ましい。患者における細胞活性の阻害率（％）をモニターして、達成される血漿薬物濃度の適切さを評価することができ、投与量を上方または下方調整して、所望の阻害率（％）を達成することができる。
当該分野で周知であるように、ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルからも決定することができる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であると見出されている循環濃度を達成するように製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、上記のように、細胞阻害をモニターすること及び投与量を上方または下方調整することによって調整することができる。
治療有効用量は、同様の薬理学的活性を呈することが知られている化合物についてのヒトデータからも決定することができる。適用される用量は、既知の化合物と比較した、投与化合物の相対的バイオアベイラビリティ及び効力に基づいて調整することができる。
上記の方法及び当該分野に周知の他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
局所投与の場合では、投与化合物の全身循環濃度は、特に重要ではないだろう。そのような場合には、化合物は、意図される結果を達成するのに有効な局所領域である濃度を達成するように投与される。
本明細書に記載される特定の抗体の治療量も、免疫療法剤で、単一混合形態または分離して、組み合わせの構成要素として、投与され得る。いくつかの実施形態では、治療量は、患者の腫瘍負担を排除もしくは低減する、または転移性細胞の増殖を抑制もしくは低減する量である。用量は、腫瘍の性質、患者病歴、患者の状態、他の腫瘍溶解性薬剤の同時使用の可能性、及び投与方法を含む多くのパラメーターに依存するだろう。投与の方法は、注射（例えば、非経口、皮下、静脈、腹腔等）を含み、そのために、抗体が、水、塩水、リンガー溶液、ぶどう糖溶液、５％ヒトリンパ液アルブミン、固定油、オレイン酸エチルまたは、リポソームのような非毒性の薬学的に許容される担体に提供される。典型的な用量は、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。投与の他の有効的な方法及び用量は、日常的な実験により決定され得、且つ本発明の範囲内である。
投与される薬剤（本明細書に開示される）の治療有効量は、併用療法に用いられる場合、所望の効果および治療される対象に依存して変化し得る。例えば、対象は、各抗体薬剤の少なくとも１ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、または３．７５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内で受け取り得る。用量は、分けた用量（例えば、１日あたり２、３、または４つに分けた用量）、または単一用量で投与され得る。
組み合わせた投与についての方法において、薬剤は、本発明で使用される抗体と共に同時に投与され得、または薬剤は、本発明で使用される抗体の投与前もしくは後で投与され得る。
投与の他の様式については、投与量及び間隔を個別に調整して、処置される特定の臨床適応症に有効な投与化合物の血漿レベルを提供することができる。例えば、一実施形態では、本発明に係る化合物を比較的高濃度で１日あたり複数回投与することができる。あるいは、本発明の化合物を最小有効濃度で投与すること、及び少ない頻度の投与レジメンを使用することが、より望ましくあり得る。このことは、個体の疾患の重篤度に応じた治療レジメンを提供するだろう。
本明細書に提供する教示を活用して、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の患者が示す臨床症状を処置するのに完全に有効である、有効治療処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害副作用の有無及び重篤度、投与の好ましい様式、及び選択された薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによって、活性化合物を注意深く選択することを必然的に含むべきである。
本発明の好ましい実施形態を本明細書において示し記載したが、かかる実施形態は例としてのみ提供されることが、当業者には明白であるだろう。多くの変形、変更、及び置換が本発明から逸脱することなく当業者に想定されるであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する種々の代替が、本発明の実施において採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法及び構造、及びそれらの等価物がそれにより包含されると意図される。
本発明を、本発明の化合物の調製を例示する以下及び実施例により、さらに例示するがこれらに制限されない。
実施例１
ＰＢＭＣからのヒト樹状細胞（ＤＣ）の濃縮
ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ遠心分離により、健常な志願提供者から得たバフィーコートから調製した。樹状細胞を、ヒトＰＢＭＣからの抗ＣＤ３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ１４、及びＣＤ１６抗体の混合物を伴う磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ Ｉｎｃ. Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を用いる陰性枯渇を使用することにより濃縮した。ＤＣの濃縮を、ヤギ抗マウスＦＩＴＣ（系列）、ＨＬＡ−ＤＲ−ＡＰＣＣｙ７、ＣＤ１２３−ＢＶ４２１及びＣＤ１１Ｃ−ＡＰＣで染色した。染色された細胞をＢＤＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により分析した。抗ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１Ｃ、ＣＤ１９、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１２３モノクローナル抗体は、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ＣＡまたはＢｉｏｌｇｅｎｄ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡから購入した。
濃縮したヒトＤＣの刺激及びサイトカイン発現
１〜２×１０５濃縮ＤＣを、９６ウエルプレート、１００μＬの培地に播種し、ＴＬＲＬを含む１００μＬの希釈された刺激薬をプレートに加え、３７℃のインキュベーター中で２０〜２２時間培養した。上清を採取し、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１２（ｐ７０）、及びＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ（Ｍａｂｔｅｃｈ ＡＢ， Ｓｗｅｄｅｎ）により分析した。
図１Ａ〜１Ｇは、３人の健康な提供者からヒトＤＣを濃縮することによるサイトカイン産生の分析を示す。濃縮したヒトＤＣは、９６ウエルプレートに播種され、同種未処理（培地）または、ＴＬＲＬの処理された異なる濃度で２０〜２２時間３７℃のインキュベーターで直接培養された。上清は、収集され、ヒトＩＦＮ−α、ＩＬ−１２（ｐ７０）及びＴＮＦ−αは、ＥＬＩＳＡにより分析された。データを三重培養物の平均±標準偏差として得る。３人の健康な提供者からの３つの独立した実験が行われた（提供者１：図１Ａ、提供者２：図１Ｂ〜Ｄ、提供者３：図１Ｅ〜Ｇ）。
実施例２
レシキモドとのトラスツズマブ併用療法を用いたインビボ腫瘍細胞死滅アッセイ
患者由来胃癌腫異種移植片（ＰＤＸ）マウスモデルの作製のため、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（ＳＬＡＣ，中国上海から入手）を、腫瘍断片埋め込みに使用した。動物に、通常のヌードマウス食餌を与え、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）、及び動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の規制に従って、ＳＰＦ動物施設に収容した。大きさが約１５〜３０ｍｍ３の、患者ＳＴＯ番号６９（ｈｅｒ２ 過剰発現）またはＳＴＯ番号１７９（薬耐性）胃腫瘍断片をＢａｌｂ／ｃヌードマウスの腹部右側（皮下）に埋め込んだ。
薬剤は、０．０８５または０．１７０ｍｇ／ｋｇのレシキモドと組み合わせた抗体１０ｍｇ／ｋｇで、毎週投与×４回、静脈内経路により投与された。腫瘍を、１週間に１回、カリパスにより測定し、その皮下成長を決定した。腫瘍を、１週間に２回、カリパスを用いて二次元で測定した。腫瘍体積は、以下の式：腫瘍の体積＝（長さ×幅２）×０．５を使用して算出した。平均腫瘍体積または体重を、グラフプログラムＰｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してプロットした。有効性試験のエンドポイントを、最初の処置の３０〜４５日後、または腫瘍サイズが約２０００ｍｍ３超に達したとき、のいずれか早いほうに設定した。マウスが体重の２０％超を失う場合、または非常に重症であり十分に食餌または水を摂取できなくなった場合には、そのマウスを試験から除外し、安楽死させた。腫瘍をエンドポイントでマウスから採取し、半分を液体Ｎ２で凍結し、半分をＦＦＰＥ組織を調製するためにホルマリンで固定した。
図２は、ＰＤＸｈｅｒ２過剰発現した胃腫瘍モデルにおけるレシキモドの治療有効性を示す。皮下に患者由来胃腫瘍を有する、６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードマウスに、０．０８５または０．１７０ｍｇ／ｋｇのレシキモドを組み合わせた抗体１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与で、毎週投与×４回（１グループあたり１０マウス）、処置した。処置は、４週の期限の間毎週行われた。データは、平均腫瘍体積（平均±標準偏差）を表す。腫瘍成長曲線は、腫瘍が２０００ｍｍ３の大きさに達したとき、停止された。
図３は、ＰＤＸ薬耐性、ｈｅｒ２発現胃腫瘍モデルにおけるレシキモドの治療有効性を示す。皮下に患者由来胃腫瘍を有する、６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードマウスに、０．０８５または０．１７０ｍｇ／ｋｇのレシキモドを組み合わせた抗体１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与で、毎週投与×４回（１グループあたり１０マウス）、処置した。処置は、４週の期間毎週行われた。データは、平均腫瘍体積（平均±標準偏差）を表す。腫瘍成長曲線は、腫瘍が２０００ｍｍ３の大きさに達したとき、停止された。
実施例３
免疫適格マウスにおけるＴＬＲＬとの抗ｎｅｕ併用療法を用いたインビボ腫瘍細胞死滅
全てのＢＡＬＢ／ｃマウスは、特定の病原体に未感染の条件の下で維持され、動物実験委員会により設定された動物実験指針に従って、６〜１６週齢の間に用いられた。全ての実験は、動物実験委員会により承認され、関連する規定標準に従う。変形ラットｎｅｕを発現するＢＡＬＢ−ｎｅｕＴ Ｔｇマウスにおける自発的な乳房腫瘍に由来する細胞株であったＴＵＢＯは、５％、ＣＯ２で培養され、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ）、１０％ ＮＣＴＣ １０９培地、２ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−グルタミン、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＭＥＭ非必須アミノ酸、１００ユニット／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンで補足されたＤＭＥＭ培地においてインビトロで維持された。抗体ｎｅｕ ｍＡｂ７．１６．４（ＢｉｏＸｃｅｌｌ，ＮＨ）は、ラットｎｅｕの膜近傍領域を認識し、腫瘍成長を拘束（ｂｉｎｄ）及び阻害する４Ｄ５である、トラスツズマブの前駆体と競合する。接着性のＴＵＢＯ細胞は、１×トリプシンＥＤＴＡにおいて３〜５分間のインキュベートにより培養フラスコから除かれた。細胞は、１×ＰＢＳで２〜３回洗浄され、トリパン排除によりカウントされた。ＴＵＢＯ細胞（３〜５×１０５）は、６〜８週齢の麻酔をかけられたマウスの背中に皮下注射された。腫瘍体積は、３つの直交軸（ｘ、ｙ、及びｚ）に沿って測定され、腫瘍体積＝（ｘｙｚ）／２として計算された。マウスは、週に２回、５００μＬの１×ＰＢＳまたはＴＬＲＬ組み合わせにおいて希釈された抗ｎｅｕ抗体（クローン７．１６．４）１００μｇの静脈注射で処置した。注射時間点は、腫瘍増殖曲線グラフのｘ軸に沿って異なる三角形により示される。
図４は、抗ｎｅｕ及びＴＬＲＬが、ＴＵＢＯ腫瘍モデルに影響を与える抗腫瘍効果を相乗的に増大することを示す。ＷＴ ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝８／グループ）は、１３、１６、２０及び２４日目に、５×１０５ＴＵＢＯ細胞で皮下注射され、７５μｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン：７．１６．４）単独またはＴＬＲＬとの組み合わせで処置した。腫瘍体積及び重さは、２８日間３日毎に測定された。
別々の実験において、４×１０４ＴＵＢＯ細胞は、１×ＰＢＳにおいて２〜３回洗浄され、トリパン排除によりカウントされた。ついで、細胞は、マウスの尾の静脈を介して静脈注射された。肺への腫瘍ｃｅｌｓｓのメタシス（ｍｅｔａｓｉｓ）が確立された。注入後１２日目に、毎週、３回、５００μＬの１×ＰＢＳまたはＴＬＲＬ組み合わせの様々な用量で希釈された抗ｎｅｕ抗体（クローン７．１６．４）１００μｇを静脈注射でマウスを処置した。
図５Ａ〜５Ｅは、ＴＬＲＬが、Ｂａｂｌ／ｃマウスのＴＵＢＯ肺腫瘍に対する抗ｎｅｕでの治療効果を増大することを示す。ＷＴ ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／グループ）は、４×１０５ＴＵＢＯ細胞でマウスの尾に静脈注射され、１００μｇの抗ｎｅｕ抗体（クローン：７．１６．４）単独、またはＴＬＲＬ単独もしくはＴＬＲＬの様々な用量と組み合わせた抗体で１２日目に処置が開始され、ｑ７ｄ（７日）、３回処置した。生存率、重量及び毎日の活動が１００日までの間観察された。
結果は、０．１、０．２、０．４、０．８及び１．６μｇ／用量が試験されたインビボ及びインビトロデータの両方でのマウス実験から変換された用量に基づき、有効用量が、ヒトにおいて毎週、０．０００８ｍｇ／ｋｇから０．００６７ｍｇ／ｋｇであり得たことを示した。表３は、変換表である。
Figure 2021120406
上記変換は、マウスが２０ｇの重量（典型的には２０から２５ｇの間である）であるという想定に基づく。想定及び変換の定数に関しては、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ＥＪら Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ， Ｒａｔ， Ｄｏｇ， Ｍｏｎｋｅｙ ａｎｄ Ｍａｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ １９６６；５０（４）：２１９−２４４を参照し、その全体を参照をもって組み込む。
実施例４
ＴＬＲＬによるマウスＰＢＭＣにおけるＩＦＮ誘発性遺伝子発現での全身免疫活性化の検出
Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒから購入した、６〜８週齢、雌、Ｂａｌｂ／ｃマウスに、示された時点でＴＬＲＬで静脈内注射され、マウスは血を採られ、ｑＰＣＲによりＩＦＮ誘発性遺伝子が試験された。発現する選択時間毎にＩＦＮ誘発性遺伝子が決定され、別々の実験がＴＬＲＬの様々な用量で行われた。示された時点で、マウスは血を採られ、ＩＦＮ誘発性遺伝子が試験された。定量的リアルタイムＰＣＲが行われ、遺伝子発現データが２つのハウスキーピング遺伝子（アクチン）の幾何平均に対して標準化された。
マウスアクチン Ｆ：ＣＡＴＴＧＣＴＧＡＣＡＧＧＡＴＧＣＡＧＡＡＧＧ （配列番号：１）、
マウスアクチン Ｒ：ＴＧＣＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＧＴＧＡＧＧ （配列番号：２）、
マウス Ｉｎｆ−ｂ： Ｆ： ＣＴＣＣＡＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＧＡＡＴＧ （配列番号：３）、
マウス Ｉｎｆ−ｂ Ｒ： ＡＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＧＧＡＣ （配列番号：４）、
マウス Ｍｘ２： Ｆ； ＧＴＧＧＣＡＧＡＧＧＧＡＧＡＡＴＧＴＣＧ （配列番号：５）、
マウス Ｍｘ２ Ｒ：ＴＡＡＡＡＣＡＧＣＡＴＡＡＣＣＴＴＴＴＧＣＧＡ （配列番号：６）、
マウス Ｉｆｎ−ａ： Ｆ： ＣＣＴＧＡＧＡＧＡＧＡＡＧＡＡＡＣＡＣＡＧＣＣ （配列番号：７）、
マウス Ｉｆｎ−ａ Ｒ： ＧＧＣＴＣＴＣＣＡＧＡＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧ （配列番号：８）、
マウス ＩＳＧ１５： Ｆ： ＣＡＧＣＡＡＴＧＧＣＣＴＧＧＧＡＣＣＴＡＡ （配列番号：９）、
マウス ＩＳＧ１５Ｒ： ＧＧＡＡＡＧＣＣＧＧＣＡＣＡＣＣＡＡＴＣ （配列番号：１０）。
図６Ａ〜６Ｃは、ＴＬＲＬ注射後のマウスＰＢＭＣにおけるＩＦＮ誘発性遺伝子の発現を示す。ＲＮＡは、様々な時点でＴＲＩｚｏｌ試薬で冷凍保存されたＰＢＭＣから単離され、ＩＦＮ誘発性遺伝子の相対発現が定量的ＲＴ−ＰＣＲにより決定された。ＭＸ２遺伝子は、ＴＬＲＬ注射後５時間の時間経過にわたり検出され（図６Ａ）、ＭＸ２及びＩＳＧ１５遺伝子は、注射後２時間の時点でＴＬＲＬの様々な用量で測定された（図６Ｂ及び図６Ｃ）。値は、ハウスキーピング遺伝子アクチンに対して示されたＩＦＮ誘発性遺伝子のｍＲＮＡ発現を示す。棒グラフは、３つの個々の動物からのデータを表す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。
統計分析
全ての比較の有意性は、モックと試料群との間の不等分散を推定し、スチューデント両側ｔ検定を使用して算出され、結果は、ｐ＜０．０５の場合に有意であるとした。パラメーター間の相関関係は、スピアマンの順位相関検定を使用して評価し、Ｐ値＜０．０５を統計学的に有意であるとした。
（付記）
（付記１）
（ｉ）有効量の癌に対する標的療法剤（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、及び
（ｉｉ）ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄系樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化し得る有効量の免疫療法剤（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、
を含む、組み合わせ。
（付記２）
前記標的療法剤は、非腫瘍細胞と比較して特異的または優先的に腫瘍細胞に結合し得る、付記１に記載の組み合わせ。
（付記３）
前記腫瘍細胞は、癌腫、肉腫、リンパ腫、骨髄腫、または中枢神経系癌のものである、付記２に記載の組み合わせ。
（付記４）
前記標的療法剤は、非腫瘍抗原と比較して特異的または優先的に腫瘍抗原に結合し得る、付記１から３のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記５）
前記腫瘍抗原は、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、及びＣＤ１３７からなる群より選択される、付記４に記載の組み合わせ。
（付記６）
前記腫瘍抗原は、４−１ＢＢ、５Ｔ４、ＡＧＳ−５、ＡＧＳ−１６、アンジオポエチン２、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７ＤＣ、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２、Ｂ７Ｈ３、ＢＴ−０６２、ＢＴＬＡ、ＣＡＩＸ、癌胎児性抗原、ＣＴＬＡ４、クリプト、ＥＤ−Ｂ、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＬ７、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＦＡＰ、フィブロネクチン、葉酸受容体、ガングリオシドＧＭ３、ＧＤ２、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）、ｇｐ１００、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＩＣＯＳ、ＩＧＦ１Ｒ、インテグリンαν、インテグリンανβ、ＫＩＲ、ＬＡＧ−３、ルイスＹ、メソテリン、ｃ−ＭＥＴ、ＭＮ炭酸脱水酵素ＩＸ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ネクチン−４、ＮＫＧＤ２、ＮＯＴＣＨ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫＬ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＬＣ４４Ａ４、シンデカン−１、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ−７２、テネイシン、ＴＩＭ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、及びそれらの変異体からなる群より選択される、付記４に記載の組み合わせ。
（付記７）
前記標的療法剤は、免疫グロブリン、タンパク質、ペプチド、小分子、ナノ粒子、または核酸を含む、付記１から６のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記８）
前記標的療法剤は、抗体、またはその機能性断片を含む、付記１から６のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記９）
前記抗体は、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、トレメリムマブ、ニボルマブ、ダセツズマブ、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ランブロリズマブ、ブリナツモマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤ１４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、及びマージツキシマブ（Ｍａｒｇｅｔｕｘｉｍａｂ）（ＭＧＡＨ２２）からなる群より選択される、付記８に記載の組み合わせ。
（付記１０）
前記標的療法剤は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体、Ｔ及びＡｂ二量体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、線状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異的抗体断片、バイボディ、トリボディ、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）体、ＢｉＴＥ、ＤＶＤ−Ｉｇ、ＳＩＰ、ＳＭＩＰ、ＤＡＲＴ、または１つもしくは複数のＣＤＲを含む抗体類似体を含む、付記８に記載の組み合わせ。
（付記１１）
前記標的療法剤は、ＶＥＧＦＲのＡＴＷＬＰＰＲポリペプチド、トロンボスポンジン−１模倣体、ＣＤＣＲＧＤＣＦＣＧ（環状）ポリペプチド、ＳＣＨ２２１１５３断片、ＮＣＮＧＲＣ（環状）ポリペプチド、ＣＴＴＨＷＧＦＴＬＣポリペプチド、ＣＧＮＫＲＴＲＧＣポリペプチド（ＬｙＰ−１）、オクトレオチド、バプレオチド、ランレオチド、Ｃ−３９４０ポリペプチド、デカペプチル、ルプロン、ゾラデックス、またはセトロレリクスを含む、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１２）
前記標的療法剤は、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＣＴＬＡ４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＴＩＭ３、４−１ＢＢ、ＬＡＧ３、表面リガンドアンフィレギュリンの一部の完全長、ベータセルリン、ＥＧＦ、エフリン、エピジェン（ｅｐｉｇｅｎ）、エピレギュリン、ＩＧＦ、ニューレグリン、ＴＧＦ、ＴＲＡＩＬ、またはＶＥＧＦの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）または可溶形態を含む、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１３）
前記標的療法剤は、ナノ粒子またはアプタマーを含む、付記１に記載の組み合わせ。
（付記１４）
前記免疫療法剤は、ヒトＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８に特異的に結合し得る、付記１から１３のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記１５）
前記免疫療法剤は、（ａ）一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、好ましくはＯＲＮ０２、ＯＲＮ０６、ｓｓＰｏｌｙ（Ｕ）、ｓｓＲＮＡ４０、ｓｓＲＮＡ４１、ｓｓＲＮＡ−ＤＲ、もしくはＰｏｌｙ（ｄＴ）、または（ｂ）受容体リガンド類似体、好ましくはＣＬ０７５、ＣＬ０９７、ＣＬ２６４、ＣＬ３０７、ガルジキモド（Ｇａｒｄｉｑｕｉｍｏｄ）、ロキソリビン（Ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）、イミキモド、もしくはレシキモドを含む、付記１から１３のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記１６）
前記免疫療法剤は、式（Ｉ）の構造を有し、
Figure 2021120406
 式中、破線は結合または結合の不在を表し、
Ｘは、Ｓまたは−ＮＲ１であり、Ｒ１は−Ｗ０―Ｗ１―Ｗ２―Ｗ３―Ｗ４であり、
Ｗ０は、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、または−アルキル−Ｓ−アルキル−−であり、
Ｗ１は、結合、−−Ｏ−−、または−−ＮＲ２−−であり、ここでＲ２は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ２は、結合、−−Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｓ）−−、または−Ｓ（Ｏ）２―であり、
Ｗ３は、結合、−−ＮＲ３−−であり、ここでＲ３は、水素、アルキルまたはアルケニルであり、
Ｗ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−−ＮＨ２、ニトロ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−アリール、−−アルキル−ヘテロアリール、−−アルキル−ヘテロシクリル、−−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−アルキル−Ｒ４、−−アルキル−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ−Ｒ４、−−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４、−−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ−Ｒ４、−−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−−ＮＨＲ４、−−ＮＲ４Ｒ４、−−ＮＨ−アルキル−Ｒ４、ハロゲン、−−ＣＮ、及び−ＳＨからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここでＲ４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、−−アルキル−ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｙは、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＲ６Ｒ７Ｒ８、または−アルキル−ＮＨ２であり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−−ＮＨ２、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換されることができ、
式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｘ及びＺは一緒になって、任意選択的に（５〜９）員環を形成し得る、
付記１から１３のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記１７）
前記免疫療法剤は、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−アミノ−２−（エトキシメチル）−ａ，ａ−ジ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−（４−アミノ−２−エチルアミノメチルイミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル−］メタンスルホンアミド、４−アミノ−２−エトキシメチル−ａａ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、４−アミノ−ａａ−ジメチル−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、１−｛２−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］エチル｝−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−ブチル尿素、Ｎ１−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−フェニル尿素、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−｛４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］ブチル｝−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エトキシ｝エチル）−ｎ’−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−ｎ’−（３−シアノフェニル）チオ尿素、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル］ベンズアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−エトキシアセトアミド、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、３−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−プロピル尿素、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−シクロペンチル尿素、１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−（エトキシメチル）−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、２−エトキシメチル−Ｎ１−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、及びＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−ｎ’−シクロヘキシル尿素からなる群より選択される化合物である、付記１６に記載の組み合わせ。
（付記１８）
前記免疫療法剤は、式（ＩＩ）の構造を有し、
Figure 2021120406
 式中、Ｖは、−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、−−アルキル−ヒドロキシル、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ９、−−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、または−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、ここでＲ９は、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはハロアルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−−Ｎ（Ｒ５）２、−−アルコキシ−アルキル、−−アルコキシ−アルケニル、−−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、−−ＣＯ−アリール、及び−ＣＯ−ヘテロアリールからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により任意選択的に置換され、ここで各Ｒ５は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−−アルキル−アリール、または−アルキル−ヘテロアリールである、付記１から１３のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記１９）
有効量の追加の治療剤をさらに含む、付記１から１８のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記２０）
前記追加の治療剤は、抗癌剤である、付記１９に記載の組み合わせ。
（付記２１）
前記抗癌剤が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化剤、微小管阻害剤、抗アンドロゲン剤、ＧＮＲｈモジュレータまたはそれらの混合物である、付記２０に記載の組み合わせ。
（付記２２）
前記追加の治療剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、イマタニブ（ｉｍａｔａｎｉｂ）、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン（ｍｉｎｏｓｉｎｅ）、ゲムシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ビノレルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、アクチノマイシンＤ、ミトキサントロン、アクリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシンからなる群より選択される化学治療剤である、付記２１に記載の組み合わせ。
（付記２３）
前記免疫療法剤の量は、
（１）濃縮したヒト血液ＤＣにＩＦＮ−αを誘発すること、
（２）濃縮したヒト血液ＤＣにＴＮＦ−αを誘発すること、及び／または
（３）濃縮したヒト血液ＤＣにＩＬ−１２−αを誘発すること、
をし得る量である、付記１から２２のいずれか１つに記載の組み合わせ。
（付記２４）
付記１から２３のいずれか１つに記載の組み合わせを疾患状態の治療を必要とする対象に投与することを含む、当該対象における疾患状態を治療する方法。
（付記２５）
前記疾患状態は、腫瘍である、付記２４に記載の方法。
（付記２６）
前記疾患状態は、異常細胞増殖を含む、付記２４に記載の方法。
（付記２７）
前記異常細胞増殖は、前癌性病変を含む、付記２６に記載の方法。
（付記２８）
前記異常細胞増殖は、癌細胞のものである、付記２６に記載の方法。
（付記２９）
前記癌は、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び腎細胞癌からなる群より選択される、付記２８に記載の方法。
（付記３０）
週に２回、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０２ｍｇ／ｋｇまで間の全ての値を含む用量で前記免疫療法剤を含む経口製剤を前記対象に投与することを含む、付記２４から２９のいずれか１つに記載の方法。
（付記３１）
週に２回、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ，０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で前記免疫療法剤を含む経口製剤を前記対象に投与することを含む、付記２４から２９のいずれか１つに記載の方法。
（付記３２）
毎週、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、０．０００６ｍｇ／ｋｇ、０．０００７ｍｇ／ｋｇ、０．０００８ｍｇ／ｋｇ、０．０００９ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇから約０．０１５ｍｇ／ｋｇまでの間の全ての値を含む用量で前記免疫療法剤を含む静脈製剤を前記対象に投与することを含む、付記２４から２９のいずれか１つに記載の方法。
（付記３３）
毎週、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、または０．００６ｍｇ／ｋｇ以下から約０．０１ｍｇ／ｋｇまでの用量で前記免疫療法剤を含む静脈製剤を前記対象に投与することを含む、付記２４から２９のいずれか１つに記載の方法。
（付記３４）
前記対象における前記免疫療法剤は、約０．００５μｇ／ｍｌから約１２μｇ／ｍｌまでの間の局所濃度を有する、付記２４から３３のいずれか１つに記載の方法。
（付記３５）
前記対象における前記免疫療法剤は、約０．０５μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．２μｇ／ｍｌ、０．３μｇ／ｍｌ、または０．４μｇ／ｍｌから約０．５μｇ／ｍｌまでの間の局所濃度を有する、付記２４から３３のいずれか１つに記載の方法。
（付記３６）
付記１から２３のいずれか１つに記載の組み合わせを含む、キット。

Claims (1)

  1. （ｉ）有効量の癌に対する標的療法剤（ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、及び
    （ｉｉ）ヒト形質細胞様樹状細胞、骨髄系樹状細胞、もしくはＮＫ細胞、またはそれらの組み合わせを活性化し得る有効量の免疫療法剤（ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、
    を含む、組み合わせ。
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