JP2022017604A - モルヒナン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】オピオイドκ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体の提供。【解決手段】次の一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体。TIFF2022017604000164.tif64149（式中、Ｒ１からＲ１１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等、Ｒ１２、Ｒ１３は水素原子等、Ｒ１４はヘテロアリール基等、Ｘは窒素原子等、Ｙ、Ｚは酸素原子等、ｍは０～１の整数、ｎは０～３の整数を示す。）【選択図】なし

Description

本発明は、オピオイドκ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。

オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、オピオイドμ受容体アゴニストは、μ受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方κ受容体アゴニストも鎮痛作用を示すが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
その一方、κ受容体アゴニストは一般に鎮静作用や薬物嫌悪作用を示すことが知られている。唯一、薬物嫌悪性を分離したκ受容体アゴニストとしてナルフラフィン（特許文献１）があげられるが、ナルフラフィンは鎮痛用量において鎮静作用を示すため、止痒薬としての承認は得られたが、鎮痛薬としての承認は受けていない。つまり、鎮痛薬として承認を受けたオピオイドκ受容体選択的なアゴニストはいまだ存在しない。
従って、鎮静作用や薬物嫌悪作用を示さないκ受容体選択的なアゴニストは、鎮痛薬をはじめとするオピオイドκ受容体に関連する疾患や症状の優れた治療又は改善、予防薬として期待される。
特許文献２には、次式（Ａ）、

で表される化合物がオピオイドκ受容体アゴニスト活性を有することが開示されている。しかし、その活性は充分ではなかった。
また、特許文献３には、次式（Ｂ）、

で表わされる化合物が報告されている。この化合物はオピオイドκ受容体選択的な結合及び鎮痛作用を有するとの記載がある。しかし、その鎮痛活性は満足のいくものではなかった。
また、非特許文献１には、次式で表される化合物（Ｃ）が、

極めて高い活性を有することが開示されているが、この化合物は生体内での安定性が十分ではなかった。生体内で化合物が不安定な場合、期待される薬効が発揮されないこと、分解物の生体への影響等の理由により医薬品としての開発は困難となることから、生体内安定性は医薬品の開発において重要な要件となる。
上市されている鎮痛薬のうち高いオピオイドκ受容体アゴニスト活性を有する薬剤はいまだ存在しない。
従って、鎮痛薬を志向する上で、オピオイドκ受容体に対し選択性及び高い活性を示し、かつ生体内での安定性に優れた化合物が望まれている。

国際公開第１９９３／５０８１号パンフレット 特開２００８－１７９５５４号公報 特許第２５２５５５２号公報

ＪＮＲＣ２０１６第３６回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウムプログラム・抄録集、第３７頁、鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会

本発明の目的は、鎮静作用や薬物嫌悪作用の抑制された、オピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の治療または又は改善、予防に有効な医薬を提供することにある。

斯かる実情の下、本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定のモルヒナン誘導体がオピオイドκ受容体選択性及びオピオイドκ受容体に対する強力なアゴニスト活性を有し、かつ生体内で高い安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
［１］即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、

（式中、Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換委を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^２及びＲ^３が一緒になってカルボニル基を示すかＲ^２及びＲ^３が結合して置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ^６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ^８及びＲ^９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^８及びＲ^９が一緒になってカルボニル基、チオカルボニル基を示すかＲ^８及びＲ^９が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^１０及びＲ^１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^１０及びＲ^１１が一緒になってカルボニル基、チオカルボニル基を示すかＲ^１０及びＲ^１１が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基を示すか、同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
Ｒ^１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基を示し、
Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、
ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手、―ＣＨ＝ＣＨ―又は―Ｃ≡Ｃ―を示し、
Ｒ^１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基を示すか、Ｒ^１５とＲ^１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合を示し
ｍは０～１の整数を示し、
ｎは０～３の整数を示す。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
［２］また本発明は、Ｒ^６がヒドロキシ基又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基である前記［１］記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
［３］また本発明は、Ｒ^６がヒドロキシ基である前記［１］又は［２］記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
［４］また本発明は、前記［１］～［３］記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
［５］また本発明は、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療又は、改善、予防剤である前記［４］記載の医薬に関する。
［６］また本発明は、鎮痛薬である前記［４］又は［５］記載の医薬に関する。
［７］また本発明は、止痒薬である前記［４］又は［５］記載の医薬に関する。。

次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
Ｒ^１～Ｒ^５、Ｒ^７～Ｒ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基におけるＣ_１－６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基におけるＣ_３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基及び置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ_１－６アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基、保護されたアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基、β-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム等の環状ラクタム基等が挙げられる。

Ｒ^２～Ｒ^１１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基におけるＣ_１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
置換基としては、メトキシ基、エトキシ基等のＣ_１－６アルコキシ基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子であり、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、例えばフラニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基等の５員環ヘテロアリール基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基等の６員環ヘテロアリール基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等の二環性ヘテロアリール基等の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む単環性又は二環性のヘテロアリール基が挙げられる。
また、これらのヘテロアリール基上の置換基によっては互変異性体が存在しえ、例えばピリジル基上にヒドロキシ基が置換する場合、６-ヒドロキシピリジン-２-イル基と、その互変異性体として６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル基、および４－ヒドロキシピリジン－２－イル基と、その互変異性体として４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－イル基が挙げられる。

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基は、環上に１～３の置換基を有していてもよく、その置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ_１－６アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、ヒドロキシメチル基、ドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等のＣ_１－６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、ジＣ_１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基、保護されたアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基、β-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム等の環状ラクタム基等が挙げられる。

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基におけるＣ_３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチルが挙げられ、より好ましくはシクロプロピルが挙げられる。
また、Ｒ^１で示されるＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基におけるＣ_１－６アルキル基としては、前記と同様のものが挙げられる。
置換基としては、前記置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基における置換基と同様のものが挙げられる。

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基としては、アリール部分の炭素数がＣ_６～１０で、アルキレン部分の炭素数はＣ_１～５を示し、例えばフェニル又はナフチルで置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたメチル基（ベンジル基）が挙げられる。

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるヘテロアリール部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールが挙げられ、またアルキル部分としてはメチル基、エチル基、プロピル基等のＣ_１－６アルキル基が挙げられ、例えば、（ピリジン－２－イル）メチル基、（ピリジン－３－イル）メチル基、（ピリジン－４－イル）メチル基、２－（ピリジン－２－イル）エチル基、（フラン－２－イル）メチル基、（フラン－３－イル）メチル基、（イミダゾール－２－イル）メチル基、（イミダゾール－４－イル）メチル基、（イミダゾール－５－イル）メチル基、（チアゾール－２－イル）メチル基、（チアゾール－４－イル）メチル基、（チアゾール－５－イル）メチル基、（チオフェン２－イル）メチル基又は２－（チオフェン－２－イル）エチル基等の単環性ヘテロアリールアルキル基、（キノリン－３－イル）メチル基、（インドール－３－イル）メチル基の二環性ヘテロアリールアルキル基等が挙げられる。

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるアリール及びヘテロアリール上に置換基を有してもよく、その置換基としては前記置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_２－６アルケニル基におけるＣ_２－６アルケニル基としては、Ｃ_２－６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、アリル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基等のアルケニル基が挙げられる。

Ｒ^１及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基におけるＣ_２－６アルキニル基としては、Ｃ_２－６の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示し、たとえば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられる。

斯かるアルケニル基及びアルキニル基に置換し得る基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ベンジル基、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基等のアラルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、２－フェニルエチルオキシ基等のアラルキルオキシ基、Ｃ_１～６の直鎖または分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、カルボキシ基及びヒドロキシ基等が挙げられる。

Ｒ^１で示される置換基を有していてもよいアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ_２－６アルカノイル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基等のＣ_４―７シクロアルカノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等のアロイル基又はフロイル基、チオフェンカルボニル基、ニコチニル基、イソニコチノイル基等の５～６員環のヘテロアロイル基等が挙げられる。
また、Ｃ_２－６アルカノイル基、Ｃ_４―７シクロアルカノイル基における置換基としては、前記置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基における置換基と同様のものが挙げられ、アロイル基、ヘテロアロイル基における置換基としては、前記置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。

Ｒ^６で示される置換基を有していてもよいカルバモイル基における置換基及びＲ^４～Ｒ^６及びＲ^１４で示される置換基を有していてもよいアミノ基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の直鎖又は分岐の置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基（置換基としては、ヒドロキシ基、Ｃ_１－６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ヘテロアリール基等が挙げられる。）が挙げられ、これらの置換基を１又は２有してもよい。
また、Ｒ^４～Ｒ^６及びＲ^１４示される置換基を有していてもよいアミノ基における置換基としては、上記の他、Ｒ^１で示されるアミノ保護基と同様のアミノ保護基が挙げられる。

Ｒ^１で示されるアミノ保護基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のカーバメート系保護基、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等スルホンアミド系保護基、フタロイル基等のイミド系保護基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、トリチル基、ナフチルメチル基等のＣ_７―１９のアラルキル基が挙げられる。

Ｒ^２～Ｒ^６、Ｒ^８～Ｒ^１１及びＲ^１４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。

Ｒ^６で示されるカルボン酸エステル基におけるエステルを形成する基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、２－プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ_１-６アルキル基；ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等のＣ_２-６アルケニル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ_１-６アルカノイルオキシＣ_１－４低級アルキル基等が挙げられる。

Ｒ^１４で示される置換基を有していてもよい環状アミノ基における環状アミノ基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホニル基及びチオモルホリニル基等が挙げられる。
置換基としては、メチル基、エチル基等のＣ_１－６アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のＣ_１－６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基等が挙げられる。

Ｒ^８及びＲ^９が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、Ｒ^１０及びＲ^１１が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合又はｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環におけるＣ_３－６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。

同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して又はｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環としては、３～６員環の飽和複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミン、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等の環状エーテル、チエタン、チオラン、チアン等の環状チオエーテル等が挙げられる。
これらの飽和複素環のうち、環の構成原子として窒素原子を有する場合には、Ｃ_１－６アルキル基、アシル基及びアミノ保護基等の置換基を窒素上に有していてもよい。これらの置換基は前記と同様のものを示す。

Ｒ^１４とＲ^１５が結合して形成される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環としては、３～６員環の含窒素飽和複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミノ基が挙げられる。
これらの含窒素飽和複素環はさらに飽和炭化水素、飽和複素環、不飽和炭化水素又は不飽和複素環と縮環していてもよく、例えばデカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、ベンゾモルホリン、ベンゾチオモルホリン等が挙げられる。
これらの含窒素複素環においてＲ^１５が結合している窒素原子以外に環の構成原子として窒素原子を有する場合には、Ｃ_１－６アルキル基、アシル基及びアミノ保護基等の置換基を有していてもよい。これらの置換基は前記と同様のものを示す。

同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環及びＲ^１４とＲ^１５が結合して形成される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環における置換基としては前記環状アミノ基における置換基と同様のものが挙げられる。

Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^８とＲ^９及びＲ^１０とＲ^１１が結合して形成される置換基を有していてもよい環状ケタールとしてはジオキソラン、ジオキサンが挙げられる。置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ_１－６アルキル基が挙げられる。

Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、窒素原子が好ましい。

Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、好ましくは酸素原子である。

ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手、―ＣＨ＝ＣＨ―又は―Ｃ≡Ｃ―を示し、好ましくはＮＲ^１５、酸素原子、結合手又はエチレンである。

ｍは０～１の整数を示し、好ましくは１である。

ｎは０～３の整数を示し、好ましくは１である。

本発明に用いられる化合物（I）のうち好ましい態様としては、Ｒ^１は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基であり、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ^６は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ^８及びＲ^９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ^１０及びＲ^１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基であり、Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１４は置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドであり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手、―ＣＨ＝ＣＨ―又は―Ｃ≡Ｃ―であり、Ｒ^１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～３の整数である場合が挙げられる。

本発明に用いられる化合物（I）のより好ましい態様としては、Ｒ^１は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^６は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ^８及びＲ^９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基であり、Ｒ^１０及びＲ^１１は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１４は置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドであり、Ｙは酸素原子又は硫黄原子であり、ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手又は―ＣＨ＝ＣＨ―であり、Ｒ^１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～３の整数である場合が挙げられる。

さらに本発明に用いられる化合物（I）の好ましい態様としては、Ｒ^１は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^４及びＲ^５は水素原子であり、Ｒ^６はヒドロキシ基であり、Ｒ^７は水素原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ^８及びＲ^９は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１０及びＲ^１１は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^１４は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、Ｘは窒素原子であり、Ｙは酸素原子であり、ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手又は―ＣＨ＝ＣＨ―であり、Ｒ^１５は水素原子又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基であり、実線と破線からなる二重線は単結合であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～１の整数である場合が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩との塩が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。

次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を示す。

（方法Ａ）Ｒ^７～Ｒ^１１が水素原子、Ｘが窒素原子、実線と破線からなる二重線が単結合の場合の製造方法
（方法Ａ－１）一般式（Ｉ）中、７員環の構成原子である窒素原子がベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）又は水素原子と結合している場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－１０）～（ａ－１３）を得ることができる。

（式中、Ｒ^１～Ｒ^６は前記と同様のものを示す。）

（第一工程）
原料（ａ－１）及び２－クロロアクリロニトリル１～１０当量をベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、８０～１９０℃で３～２４時間反応させた後、あるいは封管内で、マイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させた後、加水分解により化合物（ａ－２）を合成することができる。加水分解反応は、一般公知の方法により酸や塩基を用いて行うことができるが、塩基の方が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中に、１～１０ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液等の無機塩基性水溶液を１～６当量加え、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
出発原料（ａ－１）は一般公知の方法により合成することができる。例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７あるいはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１記載の方法により合成することができる。

（第二工程）
化合物（ａ－２）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、ヒドロキシルアミン（例えば、ヒドロキシルアミン水溶液、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩等）と、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－３）を合成することができる。

（第三工程）
化合物（ａ－３）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又は無溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、Ｌ－Ｃｌ又はＬ_２Ｏで表される試薬（Ｌはメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等を表す）と、－７８℃～加熱還流下で１～２４時間反応させたのち、加水分解により化合物（ａ－４）を合成することができる。加水分解反応は、一般公知の方法により酸を用いて行うことができ、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中又は無溶媒中に、１～１０ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は硫酸等の無機酸性水溶液を１～６当量又は溶媒量加え、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより行うことができる。

（第四工程）
水素雰囲気下又はギ酸カリウム（１～５当量）等存在下、化合物（ａ－４）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム－活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）_２）等のパラジウム触媒、またはアダムス触媒（Ａｄａｍｓ′ Ｃａｔａｌｙｓｔ：ＰｔＯ_２）等の白金触媒存在下、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－５）を合成することができる。

（第五工程）
化合物（ａ－５）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素カリウム等のヒドリド還元剤と、－３０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－６）を合成することができる。

（第六工程）
化合物（ａ－６）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類中、水素化アルミニウムリチウム、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド等の還元剤と、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－７）を合成することができる。

（第七工程）
化合物（ａ－７）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、クロロギ酸ベンジルと、０℃～室温で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－８）を合成することができる。

（第八工程）
化合物（ａ－８）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔeｒｔ－ブトキシド等の有機塩基；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、Ｌ－Ｃｌ又はＬ_２Ｏで表される試薬（Ｌは前記と同様のものを示す。）と、－７８℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで、化合物（ａ－９）を合成することができる。

（第九工程）
化合物（ａ－９）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔeｒｔ－ブトキシド等の有機塩基；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と、－７８℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで、発明化合物（ａ－１０）を合成することができる。

（第十工程）
水素雰囲気下、発明化合物（ａ－１０）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム－活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）_２）等のパラジウム触媒、またはアダムス触媒（Ａｄａｍｓ′ Ｃａｔａｌｙｓｔ：ＰｔＯ_２）等の白金触媒存在下、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、発明化合物（ａ－１１）を合成することができる。

（第十一工程）
Ｒ^６がＣ_１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－１１）を、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒；アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中又は無溶媒中、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、臭化水素、塩酸ピリジニウム等と、－３０～１８０℃で３０分～５時間反応させるか、あるいはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基存在下、１－プロパンチオール、１－ドデカンチオール等を１００℃～１８０℃で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ａ－１２）を得ることができる。

（第十二工程）
Ｒ^６がＣ_１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－１０）に対し、上記第十一工程と同様の反応を実施することにより、発明化合物（ａ－１３）を得ることができる。

（第十三工程）
発明化合物（ａ－１３）に対し、上記第十工程と同様の反応を実施することにより、発明化合物（ａ－１２）を得ることができる。
また、化合物（ａ－５）は以下に記載の方法によっても合成することができる。

（式中、Ｒ^１～Ｒ^６及びＬは前記と同様のものを示す。）

（第一工程）
水素雰囲気下又はギ酸カリウム（１～５当量）等存在下、化合物（ａ－２）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム－活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）_２）等のパラジウム触媒、またはアダムス触媒（Ａｄａｍｓ′ ｃａｔａｌｙｓｔ：ＰｔＯ_２）等の白金触媒存在下、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－１４）を合成することができる。

（第二工程）
化合物（ａ－１４）を、前記化合物（ａ－２）から化合物（ａ－３）の合成における第二工程と同様にして、化合物（ａ－１５）を合成することができる。

（第三工程）及び（第四工程）
化合物（ａ－１５）を、前記化合物（ａ－３）から化合物（ａ－４）の合成における第三工程と同様にして、化合物（ａ－１６）及び化合物（ａ－５）を合成することができる。

（方法Ａ－２）一般式（Ｉ）中、Ｚが結合手、―ＣＨ＝ＣＨ―又は―Ｃ≡Ｃ―、ｍが１の場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－１９）～（ａ－２２）を得ることができる。

（式中、Ｍはハロゲン原子、Ｚは結合手、―ＣＨ＝ＣＨ―又は―Ｃ≡Ｃ―を示し、Ｒ^１～Ｒ^６、Ｒ^１２～Ｒ^１４、Ｙ、ｎは前記と同様のものを示す。）

（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、（ａ－１８）で表される酸ハロゲン化物をＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下又は非存在下、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させるか、又は（ａ－１７）で表されるカルボン酸を、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルフォリニウムクロライドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）等の縮合剤存在下又は非存在下、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－１９）を合成することができる。また、発明化合物（ａ－１９）はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、五硫化二リン、ローソン試薬、デービー試薬、ジャパニーズ試薬、ベレオー試薬等の一般公知の硫化剤を用い、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－２０）に変換することができる。

（第二工程）
Ｒ^６がＣ_１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－１９）又は（a－２０）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様の反応を実施することにより、発明化合物（ａ－２１）又は（a－２２）をそれぞれ得ることができる。

（方法Ａ－３）一般式（Ｉ）中、Ｙが酸素原子、ＺがＮＲ^１５又は酸素原子、ｍが１の場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－２３）、（ａ－２４）及び（ａ－２７）～（ａ－２８）を得ることができる。

（式中、ＺはＮＲ^１５又は酸素原子、メチル化剤（Ｍｅ-Ａ）におけるＡはハロゲン、トロフルオロメタンスルホネート等を示し、Ａ^-はそのカウンターアニオンを示し、Ｒ^１～Ｒ^６、Ｒ^１２～Ｒ^１５、Ｚ、ｎは前記と同様のものを示す。）

（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、カルボジイミダゾールを０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－２３）を合成することができる。

（第二工程）
発明化合物（ａ－２３）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下又は非存在下、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホネート、ｍｅｅｒｗｅｉｎ試薬等のメチル化剤を、０℃～加熱還流下で１２～４８時間反応させることにより、発明化合物（ａ－２４）を合成することができる。

（第三工程）
発明化合物（ａ－２４）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、（ａ－２５）で表されるアミン又は（ａ－２６）で表されるアルコールを、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－２７）を合成することができる。

（第四工程）、
Ｒ^６がＣ_１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－２７）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ａ－２８）を得ることができる。

（方法Ａ－４）一般式（Ｉ）中ｍが０、Ｚが結合手の場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－３０）～（ａ－３１）を得ることができる。

（式中、Ｒ^１～Ｒ^６、Ｒ^１２～Ｒ^１４、ｎは前記と同様のものを示す。）

（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素カリウム等のヒドリド還元剤の存在下、（ａ－２３）で表されるアルデヒドを０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－３０）を合成することができる。

（第二工程）
Ｒ^６がＣ_１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－３０）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ａ－３１）を得ることができる。

（方法Ａ－５）一般式（Ｉ）中、ｍ及びｎが０、Ｚが結合手、Ｒ^１４が置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基又はヘテロアリール基の場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－３２）～（ａ－３３）を得ることができる。

（式中、Ａは置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基又はヘテロアリール基、ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ^１～Ｒ^６は前記と同様のものを示す。）

（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）ジクロリド、パラジウム（ＩＩ）クロリド等のパラジウム触媒存在下又は非存在下、（±）－２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ）、４，５′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９′－ジメチルキサンテン（ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリン配位子存在下又は非存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔeｒｔ－ブトキシド等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基等の塩基の存在下又は非存在下、Ａ-ｈａｌと室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、発明化合物（ａ－３２）を合成することができる。

（第二工程）
Ｒ^６がＣ_１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－３２）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ａ－３３）を得ることができる。

（方法Ｂ）一般式（Ｉ）中、Ｒ^７がヒドロキシ基、Ｒ^８とＲ^９が一緒になってカルボニル基、Ｒ^１０及びＲ^１１が水素原子、Ｘが窒素原子、実線と破線からなる二重線が単結合の場合の製造方法
以下に記載した方法により、発明化合物（ｂ－１）～（ｂ－２）を得ることができる。

（式中、Ｒ^１～Ｒ^６は前記と同様のものを示す。）

（第一工程）
化合物（ａ－５）から発明化合物（ｂ－１）への変換は、シアノ基の加水分解反応により実施可能である。加水分解反応は、一般公知の方法により酸又は塩基を用いて行うことができる。酸による加水分解の場合は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中、これらの混合溶媒中又は無溶媒中に、１～１２ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は硫酸等の無機酸性水溶液を１～６当量又は溶媒量加え、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより行うことができる。塩基による加水分解の場合は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基又はこれらの水溶液１～６当量を、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより行うことができる。

（第二工程）
Ｒ^６がＣ_１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ｂ－１）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ｂ－２）を得ることができる。

（方法Ｃ）一般式（Ｉ）中、Ｒ^７がヒドロキシ基、Ｒ^８～Ｒ^１１が水素原子、Ｘが窒素原子、実線と破線からなる二重線が単結合の場合の製造方法
以下に記載した方法により、発明化合物（ｃ－１）～（ｃ－３）を得ることができる。

（式中、Ｒ^１～Ｒ^６、Ｒ^１２～Ｒ^１４、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは前記と同様のものを示す。）

（第一工程）
（方法Ｂ）で得られた発明化合物（ｂ－１）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、ボラン－テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液又は水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を、室温～加熱還流下で２～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｃ－１）を合成することができる。

（第二工程）
発明化合物（ｃ－１）に対し、上記（方法Ａ－２）～（方法Ａ－５）に記載の方法と同様の反応を実施することにより、発明化合物（ｃ－２）を合成することができる。

（第三工程）
Ｒ^６がＣ_１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ｃ－２）に（方法Ａ－１）と同様にして、発明化合物（ｃ－３）を得ることができる。

（方法Ｄ）一般式（Ｉ）中、ＸがＮオキシド、実線と破線からなる二重線が単結合の場合の製造方法
以下に記載した方法により、発明化合物（ｄ－２）を得ることができる。

（式中、Ｒ^１～Ｒ^１４、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは前記と同じ。）

（第一工程）
上記（方法Ａ－１）～（方法Ａ－５）、（方法Ｂ）、（方法Ｃ）の記載の方法により得られた発明化合物（ｄ－１）を、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒中、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）水溶液又はｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の酸化剤１～２当量を、０℃～室温で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｄ－２）を合成することができる。

前記各工程により得られる化合物については、必要に応じ、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
さらに必要に応じて常法により酸付加塩を形成することができ、例えば発明化合物（Ｉ）を、酢酸エチル等の有機溶媒：メタノール、エタノール等のようなアルコール類：あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物（Ｉ）を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸等の存在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。

上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。

経口投与のための固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などを用いることができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。

注射剤のための本発明組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤及び分散剤をも含有することができる。
これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。

点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。

経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。

経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。

投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．０１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．０００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、０．１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．００１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。また、所望によりこの一日量を２～４回に分割して投与することもできる。

オピオイドκ受容体に関連する疾患や症状としては、例えば心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患、薬物依存などが挙げられる。本発明化合物は、高いオピオイドκ受容体選択性及びオピオイドκ受容体に対する強力なアゴニスト活性を有することから、これらの疾患や症状の治療や改善、予防に有効である。

次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（参考例１）
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－オン（１）の合成

（方法ａ）
（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－２，３，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１に記載の方法で合成）（２．０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ反応用のバイアルに入れ、２－クロロアクリロニトリル（４．５ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）を加えて密封したものを３本用意した。マイクロフェーブ合成装置にて、それぞれマイクロウェーブを照射し、１８０°Ｃ、１０ｂａｒの条件下で３０分間反応させた。放冷後、３本のバイアルの内容物を合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５－５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた濃縮残渣をエタノール（１４４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。放冷後、水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで二回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５－５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．５ｇ，４４％）を無色アモルファスとして得た。

（方法ｂ）
（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－２，３，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン（１９ｇ，５４ｍｍｏｌ）のキシレン（１８０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４２ｇ，５４０ｍｍｏｌ）及び２－クロロアクリロニトリル（３４．４ｍＬ，４３２ｍｍｏｌ）を加え、１４０°Ｃで６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物に対し、（方法ａ）と同様の加水分解反応を行うことで、表題化合物（１５．２ｇ，７１％）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．９３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例２）
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－オン オキシム（２）の合成

化合物１（６．９３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９４ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）及び２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（２０．４ｍＬ，５２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１１６ｍＬ）／水（５８ｍＬ）混合溶液を、５．５間加熱還流した。反応混合物を放冷後減圧下にて濃縮し、残渣に２Ｍ炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣に対し精製操作は行わず、表題化合物の粗生成物（７．２２ｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１１－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（参考例３）
２－（（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－７－オキソ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）アセトニトリル（３）の合成

氷冷下、化合物２（７００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４７７．７μＬ，３．４３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２６５．３μＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（８ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０－６０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（６２０．１ｍｇ，９６％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１１－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．７７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例４）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－７－オキソ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）アセトニトリル（４）の合成

化合物３（５．６４ｇ，１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）混合溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（５５％ｗｅｔ）（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０－６０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（５．６７ｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１４，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１，１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例５）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）アセトニトリル（５）の合成

化合物４（１ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液に、１Ｍ Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ－テトラヒドロフラン溶液（５．３ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－７０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（８２８．７ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝６，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例６）
ベンジル （２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）エチル）カーバメート（６）の合成

化合物５（１．０８ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液に、０．９４Ｍボラン－テトラヒドロフラン溶液（１５．１ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合を放冷後、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に６Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、１５分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジル（２．１ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－６０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ，７９％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０４－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，５Ｈ）．

（参考例７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－（２－（（（ベンジロキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル メタンスルホネート（７）の合成

化合物６（１．１１ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５９８．７μＬ，４．２９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３３１．３μL，４．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０－６０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．００（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．００－５．２３（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１）
ベンジル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（８）の合成

化合物７（１７３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔeｒｔ－ブトキシド（３９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－８０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（１０２．３ｍｇ，７１％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ=５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ=１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ=６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），４．００－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．５６（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．２３（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（９）の合成

化合物８（６１４．９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム－活性炭素（５０％ｗｅｔ）（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４０分撹拌した。反応混合物に２０％水酸化パラジウム－活性炭素（５０％ｗｅｔ）（３００ｍｇ）を追加し、更に２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％ １０％アンモニア－メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（４２２．２ｍｇ，９４％）を黒色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．６５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ=７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ=１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０－４．５２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例３）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１０）の合成

化合物９（１５５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６８．３μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３４２．９ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で二時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で三回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１９８．３ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ=１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ=６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．

（実施例４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム ヨージド（１１）の合成

化合物１０（１９４．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（７９０．３μＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣に対し精製操作は行わず、表題化合物の粗生成物（２５５．４ｍｇ，定量的）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．９６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７０（ｍ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（参考例８）
ｔｅｒｔ－ブチル （２－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カーバメート（１２）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル （２－ホルミルピリジン－３－イル）カーバメート（１３４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下２Ｍメチルアミン－メタノール溶液（０．３６ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（３４．７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣に対し精製操作は行わず、表題化合物の粗生成物（１４５ｍｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（実施例５）
ｔeｒｔ－ブチル （２－（（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４a，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド）メチル）ピリジン－３－イル）カーバメート（１３）の合成

化合物１１（１５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、化合物１２（１２．３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で２１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１６．１ｍｇ，定量的）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７１（ｍ，１４Ｈ），２．２０－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ=６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．

（実施例６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－Ｎ－（（３－アセタミドピリジン－２－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４a，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１４）の合成

化合物１３（１６．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、クロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で三回、飽和食塩水で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物及びトリエチルアミン（３４μL，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍL）溶液に、氷冷下、塩化アセチル（１７μL，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（９．８ｍｇ，６９％）を淡黄色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７１（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４３（ｍ，８Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．

（実施例７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－Ｎ－（（３－アセタミドピリジン－２－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４a，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１５）の合成

化合物１４（９．８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（６０μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４、二回）で精製し、表題化合物（６．７ｍｇ，７０％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．４０（ｍ，８Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ）．

（実施例８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１６）の合成

化合物１１（１３．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）及び１－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１１．６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．６μＬ，０．０６９ｍｍｏＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン（１ｍL）溶液に、氷冷下、１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（２４０μＬ，０．２４ｍｍｏＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）で精製し、表題化合物（１０．６ｍｇ，８７％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４９－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，１Ｈ）．

（参考例９）
６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１７）の合成

（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノール（ＷＯ２０１００５９３９３に記載の方法により合成）（９４４ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（４．６２ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）を加えて、２．５時間加熱還流した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮し、表題化合物（６７３ｍｇ，７２％）を黄色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．

（参考例１０）
Ｎ－メチル－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（１８）の合成

参考例８に記載した方法に従い、化合物１７より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．５３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１９）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物１８より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．６５（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例１１）
２－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－オール（２０）の合成

参考例８に記載した方法に従い、３－ヒドロキシピコリンアルデヒド（ＷＯ２００２０２２６００に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５２（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．１０－６．００（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１０（ｍ，２Ｈ），８．００－８．０１（ｍ，１Ｈ）．

（実施例１０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－（（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２１）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物２０より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．７１（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（参考例１２）
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピリミジン－２－イルメチル）カーバメート（２２）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（ピリミジン－２－イルメチル）カーバメート（ＷＯ２０１３０１３２３８に記載の方法により合成）（４９４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（５５％オイルディスパージョン）（１２６ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル（４４１μＬ，７．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５－７０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（３６３ｍｇ，６９％）を黄色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３３－１．５０（ｍ，９Ｈ），２．９９－３．０４（ｍ，３Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１８（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．７１（ｍ，２Ｈ）．

（参考例１３）
Ｎ－メチル－１－（ピリミジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩（２３）の合成

化合物２２（３６３ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、３Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、凍結乾燥し、表題化合物（３４２ｍｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ），８．８１－８．８５（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２４）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物２３より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，５，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５，５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例１２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２５）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ－メチル－１－（ピリミジン－４－イル）メタンアミン二塩酸塩より表題化合物を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．

（実施例１３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２６）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）メタンアミン二塩酸塩より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，５，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．

（参考例１４）
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピラジン－２－イルメチル）カーバメート（２７）の合成

参考例１２に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ－ブチル（ピラジン－２－イルメチル）カーバメート（ＷＯ２０１２１２２４２２に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４４－１．５０（ｍ，９Ｈ），２．９４－３．００（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．６０（ｍ，２Ｈ），８．４９－８．５７（ｍ，３Ｈ）．

（参考例１５）
Ｎ－メチル－１－（ピラジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩（２８）の合成

参考例１３に記載した方法に従い、化合物２７より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．８４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．７８（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピラジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２９）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物２８より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．

（参考例１６）
Ｎ－メチル－１－（ピリダジン－３－イル）メタンアミン（３０）の合成

参考例８に記載した方法に従い、ピリダジン－３－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリダジン－３－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３１）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物３０より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３２）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＷＯ２０１５０５０７９８に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１１（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．４９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例１７）
Ｎ－メチル－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミン（３３）の合成

参考例８に記載した方法に従い、１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，７１，８８０７に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：－０．０１（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ）．

（実施例１７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３４）の合成

実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物３３より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： －０．０１（ｓ，９Ｈ），０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．９５（ｍ，２Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０-１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．００（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－Ｎ－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３５）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物３４より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０-２．００（ｍ，８Ｈ），２．２０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ）．

（実施例１９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３６）の合成

実施例５に記載した方法に従い、化合物１１およびＮ－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミンより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．６２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３７）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物３６より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．００－２．００（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３８）の合成

実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（Ｊｏｕｒｎａｌ оｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７，６０，９７２に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．７８（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３９）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物３８より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例１８）
Ｎ－メチル－１－（オキサゾール－２－イル）メタンアミン（４０）の合成

参考例８に記載した方法に従い、オキサゾール－２－カルバルデヒドより表題化合物を得た。


^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．

（実施例２３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４１）の合成

実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物４０より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４２）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物４１より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．

（参考例１９）
Ｎ－メチル－１－（オキサゾール－４－イル）メタンアミン（４３）の合成

参考例８に記載した方法に従い、オキサゾール－４－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．

（実施例２５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（オキサゾール－４－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４４）の合成

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物４３より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．

（実施例２６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４５）の合成

実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ－メチル－１－（チアゾール－２－イル）メタンアミン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１５，２５，２０３７に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７３（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．７１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４６）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物４５より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．７０（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２８）
ベンジル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（４７）の合成

化合物８（１４ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、－４０°Ｃで１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（８４μＬ，０．０８４ｍｍｏＬ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（３．３ｍｇ，２４％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１２（ｍ，１Ｈ）， １．１８－１．７６（ｍ，５Ｈ）， ２．１４－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，１Ｈ）， ２．７４－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．４４（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．９０（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．２５（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７３（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．４５（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２９）
フェニル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（４８）の合成

化合物９（１２．０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、０°ＣでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（１２．５μＬ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製し、表題化合物（１５．９ｍｇ，定量的）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．０１（ｍ，１Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３８（ｍ，０．３Ｈ），４．４２－４．４８（ｍ，０．７Ｈ），４．６３（ｓ，０．３Ｈ），４．６６（ｓ，０．７Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，２Ｈ），７，１９（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ）．

（実施例３０）
フェニル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（４９）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物４８より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１１－４．３２（ｍ，１．４Ｈ），４．３５－４．４１（ｍ，０．６Ｈ），４．６１（ｓ，０．４Ｈ），４．６５（ｓ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例３１）
オキサゾール－２－イルメチル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５０）の合成

化合物１１（９．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、オキサゾール－２－イルメタノール（１７．２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で６５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（６．４ｍｇ，８１％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２．１Ｈ），３．８７（ｓ，０．９Ｈ），３．９０－４．０５（ｍ，０．３Ｈ），４．０９－４．１５（ｍ，０．７Ｈ），４．２２－４．２５（ｍ，０．７Ｈ），４．２９－４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．５７－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，０．７Ｈ），７．１４（ｓ，０．３Ｈ），７．６６（ｓ，０．７Ｈ），７．６８（ｓ，０．３Ｈ）．

（実施例３２）
オキサゾール－２－イルメチル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５１）の合成

化合物５０（６．４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（５０μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４、二回）で精製し、表題化合物（３．１ｍｇ，５０％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．４４（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，０．８Ｈ），５．２７（ｓ，１．２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１４（ｓ，０．６Ｈ），７．１５（ｓ，０．４Ｈ），７．６７（ｓ，０．６Ｈ），７．６８（ｓ，０．４Ｈ）．

（実施例３３）
オキサゾール－５－イルメチル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５２）の合成

実施例３１に記載した方法に従い、化合物１１及びオキサゾール－５－イルメタノール（ＷＯ２０１５１３８８９５に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），３．９３－３．９９（ｍ，０．４Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，０．６Ｈ），４．１６－４．１９（ｍ，０．６Ｈ），４．２８－４．３２（ｍ，０．４Ｈ），４．４０－４．４３（ｍ，０．６Ｈ），４．５１－４．５３（ｍ，０．４Ｈ），５．１２－５．２３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，０．６Ｈ），７．８９（ｓ，０．４Ｈ）．

（実施例３４）
オキサゾール－５－イルメチル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５３）の合成

実施例３２に記載した方法に従い、化合物５２より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，０．４Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，１．２Ｈ），４．２０－４．２４（ｍ，０．４Ｈ），４．３９－４．４１（ｍ，０．６Ｈ），４．４９－４．５２（ｍ，０．４Ｈ），５．１３－５．２６（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，０．４Ｈ），７．９１（ｓ，０．６Ｈ）．

（実施例３５）
チアゾール－２－イルメチル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５４）の合成

実施例３１に記載した方法に従い、化合物１１及びチアゾール－２－イルメタノール（ＷＯ２０１４０６６７９５に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），４．０１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．５１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ）．

（実施例３６）
チアゾール－２－イルメチル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５５）の合成

実施例３２に記載した方法に従い、化合物５４より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７４（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．５５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８２（ｍ，１Ｈ）．

（実施例３７）
ピリミジン－２－イルメチル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５６）の合成

実施例３１に記載した方法に従い、化合物１１及び２－ピリミジンメタノールより表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０１－１．８２（ｍ，５Ｈ），２．１４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８９（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．８３－５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．５３（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．７７（ｍ，２Ｈ）．

（実施例３８）
ピリミジン－２－イルメチル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５７）の合成

実施例３２に記載した方法に従い、化合物５６より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８３（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５５－５．０６（ｍ，２Ｈ），５．２２－５．５９（ｍ，２Ｈ）６．４９－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２９（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．７４（ｍ，２Ｈ）．

（実施例３９）
２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５８）の合成

化合物１１（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール塩酸塩（１１ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、室温で７０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２－８％メタノール／クロロホルム）で精製し、２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル （４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレートの粗体（８．３ｍｇ）を無色油状物として得た。その後、実施例３２に記載した方法に従い、得られた粗体より表題化合物（２．４ｍｇ，２９％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．８７（ｍ，４Ｈ），６．５２－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．４７（ｍ，１Ｈ）．

（実施例４０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（５９）の合成

実施例３２に記載した方法に従い、化合物４７より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例４１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（６０）の合成

実施例２に記載した方法に従い、化合物５９より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１２－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例４２）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３－フルオロピリジン－２－イル）メタノン（６１）の合成

化合物９（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、３－フルオロピコリン酸（１１．５ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（１１．１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．３μＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５．７ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、表題化合物（１５ｍｇ，定量的）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９２（ｍ，０．７Ｈ），２．９７－３．０４（ｍ，０．３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３９－３．６２（ｍ，１．７Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，０．３Ｈ），３．７９（ｓ，０．９Ｈ），３．９０（ｓ，２．１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６８－４．７１（ｍ，０．３Ｈ），４．７３－４．７５（ｍ，０．７Ｈ），４．８０－４．８３（ｍ，０．７Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１，１，５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１，１，５Ｈｚ，０．７Ｈ）．

（実施例４３）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３－フルオロピリジン－２－イル）メタノン（６２）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物６１より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．８８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，０．８Ｈ），２．９２－３．００（ｍ，０．２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．３９－３．５８（ｍ，１．８Ｈ），３．６９－３．７２（ｍ，０．２Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，０．２Ｈ），４．６８－４．７０（ｍ，０．２Ｈ），４．７１－４．７６（ｍ，１．６Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１，８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１，１，４Ｈｚ，０．２Ｈ），８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１，１，４Ｈｚ，０．８Ｈ），

（実施例４４）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリミジン－２－イル）メタノン（６３）の合成

化合物９（１４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、ピリミジン－２－カルボン酸（１４．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２．３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（１７．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で三回、飽和食塩水で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン（１ｍL）溶液に、氷冷下、１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（２００μＬ，０．２０ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（９．２ｍｇ，５３％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３８－３．５４（ｍ，１．７Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，０．３Ｈ），４．５４－４．６１（ｍ，０．３Ｈ），４．６９－４．７５（ｍ，０．７Ｈ），４．７５（ｓ，０．７Ｈ），４．８４（ｓ，０．３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．４Ｈ）．

（実施例４５）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリミジン－４－イル）メタノン（６４）の合成

化合物６０（５．７ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ピリミジン－４－カルボン酸（６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（６．６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．４μＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで三回抽出後、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、表題化合物（５．９ｍｇ，８０％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．８４（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，０．７Ｈ），３．９２－３．９６（ｍ，０．３Ｈ），４．４９－４．５６（ｍ，０．３Ｈ），４．６５－４．７１（ｍ，１．４Ｈ），４．８９－４．９２（ｍ，０．３Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），９．２８（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．３Ｈ）．

（実施例４６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリミジン－５－イル）メタノン（６５）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及びピリミジン－５－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．８５（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．８２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．

（実施例４７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリミジン－５－イル）メタノン（６５）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物６５より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．７４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）．

（実施例４８）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリダジン－３－イル）メタノン（６７）の合成

実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０およびピリダジン－３－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．００（ｍ，０．７Ｈ），４．１３（ｓ，０．３Ｈ），４．５０－４．６５（ｍ，０．３Ｈ），４．７０－４．８０（ｍ，１．４Ｈ），５．０１（ｓ，０．３Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．９０（ｍ，１Ｈ）９．２３－９．２８（ｍ，１Ｈ）．

（実施例４９）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリダジン－４－イル）メタノン（６８）の合成

実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０およびピリダジン－４－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６０－１．００（ｍ，４Ｈ），１．００－２．００（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．７０（ｍ，２Ｈ），，４．６０－４．８０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．６０（ｍ，１Ｈ），９．２０－９．２８（ｍ，１Ｈ），９．２８－９．６０（ｍ，１Ｈ）．

（実施例５０）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピラジン－２－イル）メタノン（６９）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及びピラジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．００-２．００（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．２０（ｍ，２．７Ｈ），３．６０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，０．９Ｈ），３．９０（ｓ，２．１Ｈ），４．１２（ｓ，０．３Ｈ），４．４０－４．６０（ｍ，０．３Ｈ），４．７２（ｓ，０．７Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，０．７Ｈ），９．２０－９．３０（ｍ，１Ｈ）．

（実施例５１）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピラジン－２－イル）メタノン（７０）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物６９より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，１．３Ｈ），１．００－１．９０（ｍ，５．４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５．３Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，０．７Ｈ），４．０１（ｓ，０．３Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，０．３Ｈ），４．６８（ｓ，０．７Ｈ），４．７２（ｓ，０．７Ｈ），４．９２（ｓ，０．３Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．５５－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．７Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．３Ｈ）．

（実施例５２）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７１）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．６２－４．７３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例５３）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７２）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物７０より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．７９（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．７０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（実施例５４）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メタノン（７３）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び６－ヒドロキシニコチン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０－４．７３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６５（ｓ，０．６Ｈ），７．６６（ｓ，０．４Ｈ）．

（実施例５５）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メタノン（７４）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物７３より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．７７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．９３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．４１－４．６０（ｍ，１．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（実施例５６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）メタノン（７５）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び２－ヒドロキシニコチン酸より表題化合物を得た。


^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．６２（ｍ，１．８Ｈ），３．７９（ｓ，０．６Ｈ），３．８９（ｓ，２．４Ｈ），３．９０－３．９３（ｍ，０．２Ｈ），４．４１－４．５９（ｍ，０．２Ｈ），４．６３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，０．８Ｈ），６．２９－６．３６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５１－７．６１（ｍ，２Ｈ）．

（実施例５７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）メタノン（７６）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物７５より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．４８－３．６４（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．７３（ｍ，１Ｈ）．

（実施例５８）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７７）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（ＷＯ２０１６１４８２３２に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９８－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０２（ｍ，１Ｈ），，３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１．８Ｈ），３．５７（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５５－４．５８（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．６３（ｍ，０．４Ｈ），４．６８－４．７５（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５６－６．６５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０．６Ｈ）．

（実施例５９）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７８）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物７７より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４６－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），４．５３－４．５７（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．６７（ｍ，１．４Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０．６Ｈ）．

（実施例６０）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（オキサゾール－２－イル）メタノン（７９）の合成

化合物９（７．５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びオキサゾール－２－カルボン酸（１１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍL）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５μL，０．２０ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１７．７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（７．２ｍｇ，７６％）を淡黄色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．８３（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８６（ｓ，０．９Ｈ），３．８９（ｓ，２．１Ｈ），４．４７－４．５５（ｍ，０．３Ｈ），４．６３－４．６７（ｍ，０．７Ｈ），４．６９－４．７７（ｍ，１．３Ｈ），４．８１－４．８４（ｍ，０．７Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７７（ｍ，１Ｈ）．

（実施例６１）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（オキサゾール－２－イル）メタノン（８０）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物７９より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．８２（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５７－４．８８（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２７（ｓ，０．６Ｈ），７．３４（ｓ，０．４Ｈ），７．７８（ｓ，０．６Ｈ），７．８０（ｓ，０．４Ｈ）．

（実施例６２）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（オキサゾール－４－イル）メタノン（８１）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及びオキサゾール－４－カルボン酸より表題化合物を得た。


^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，０．４Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，０．６Ｈ），３．８６（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），４．４６－４．８２（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８９（ｓ，０．６Ｈ），７．９１（ｓ，０．４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．

（実施例６３）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（オキサゾール－４－イル）メタノン（８２）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物８１より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５４－４．８３（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９０（ｓ，０．６Ｈ），７．９５（ｓ，０．４Ｈ），８．２１（ｓ，０．６Ｈ），８．２７（ｓ，０．４Ｈ）．

（実施例６４）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソキサゾール－５－イル）メタノン（８３）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及びイソキサゾール－５－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．８１（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．９６（ｍ，３．７Ｈ），４．１８－４．２１（ｍ，０．３Ｈ），４．２６－４．３４（ｍ，０．３Ｈ），４．６０－４．６３（ｍ，０．７Ｈ），４．６７－４．６９（ｍ，０．３Ｈ），４．７１－４．７４（ｍ，０．７Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２－６．７７（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ）．

（実施例６５）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソキサゾール－５－イル）メタノン（８４）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物８３より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．８１（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，０．７Ｈ），４．１８－４．２１（ｍ，０．３Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，０．３Ｈ），４．５９－４．６１（ｍ，０．７Ｈ），４．６４－４．６７（ｍ，０．７Ｈ），４．７１－４．７３（ｍ，０．３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．７６（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ）．

（実施例６６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（８５）の合成

実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０及びチアゾール－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５－５．０１（ｍ，３Ｈ），５．２１－５．３６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ）．

（参考例２０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（チアゾール－４－カルボニル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－イル チアゾール－４－カルボキシレート（８６）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物６０及びチアゾール－４－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．８６（ｍ，６Ｈ），２．２０－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．９８（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．８７－８．００（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８９－８．９５（ｍ，１Ｈ）．

（実施例６７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（チアゾール－４－イル）メタノン（８７）の合成

化合物８６（７．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール混合溶媒で三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９１：９）で精製し、表題化合物（５．６ｍｇ，９２％）を無色粉末として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２９（ｍ，０．７Ｈ），４．４５－４．９６（ｍ，３．３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ）．

（実施例６８）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（チアゾール－５－イル）メタノン（８８）の合成

化合物６０（７．０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、チアゾール－５－カルボン酸（１３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（９．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで三回抽出後、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、表題化合物（６．３ｍｇ，６８％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．８５（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．９６（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．

（実施例６９）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソチアゾール－４－イル）メタノン（８９）の合成

実施例６８に記載した方法に従い、化合物６０及びイソチアゾール－４－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７９－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７２－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３８－５．００（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．８０－８．９３（ｍ，１Ｈ）．

（実施例７０）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソチアゾール－５－イル）メタノン（９０）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及びイソチアゾール－５－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），
１．０７－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７９－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６－４．８５（ｍ，６Ｈ），６．５７－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．５１（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．５２（ｍ，１Ｈ）．

（実施例７１）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソチアゾール－５－イル）メタノン（９１）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物９０より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－１．７８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．８２（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．９２（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．７７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．５５（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．５３（ｍ，１Ｈ）．

（実施例７２）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（９２）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び１Ｈ－インドール－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．５２（ｍ，０．４Ｈ），３．７５－３．９９（ｍ，３．６Ｈ），４．５２－４．８７（ｍ，３Ｈ），６．５５－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８４－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．８３（ｍ，１Ｈ），９．０１－９．４２（ｍ，１Ｈ）．

（実施例７３）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（９３）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物９２より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．８９（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．９４（ｍ，４Ｈ），６．５４－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．８３（ｍ，１Ｈ），８．９５－９．５０（ｍ，１Ｈ）．

（実施例７４）
（５－クロロピリミジン－２－イル）（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）メタノン（９４）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び５－クロロピリミジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７６－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．５６（ｍ，１．６Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，０．４Ｈ），３．８１（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４９－４．６０（ｍ，０．４Ｈ），４．６８－４．８７（ｍ，１．６Ｈ），６．５７－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ）．６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７４－８．８２（ｍ，２Ｈ）．

（実施例７５）
（５－クロロピリミジン－２－イル）（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）メタノン（９５）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物９４より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．９１（ｍ，５Ｈ），２．０７－２．４４（ｍ，６Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．６６（ｍ，２Ｈ），４．４６－５．００（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．７７－８．１２（ｍ，１Ｈ）．

（実施例７６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（５－フルオロピリミジン－２－イル）メタノン（９６）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び５－フルオロピリミジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．９２（ｍ，６Ｈ），２．１３－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．８５－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．５９（ｍ，１．６Ｈ），３．６７－３．７３（ｍ，０．４Ｈ），３．８０（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４９－４．６０（ｍ，０．４Ｈ），４．６９－４．８６（ｍ，１．６Ｈ），６．５７－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６４－８．７１（ｍ，２Ｈ）．

（実施例７７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（５－フルオロピリミジン－２－イル）メタノン（９７）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物９６より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．６９（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．９２（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．６６－８．７３（ｍ，２Ｈ）．

（実施例７８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（９８）の合成

実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び２－（ピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７２（ｍ，１．７Ｈ），２．７９－２．８９（ｍ，０．３Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，０．７Ｈ），４．１７－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．４２（ｍ，０．３Ｈ）４．５５－４．６１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１９－７．２３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．４Ｈ）．

（実施例７９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（９９）の合成

実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び２－（ピリミジン－５－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．９６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７１－３．８２（ｍ，０．５Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，０．５Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．６５（ｍ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，０．５Ｈ），９．１４（ｓ，０．５Ｈ）．

（実施例８０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（１００）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物９９より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７７（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７２－３．８６（ｍ，０．７Ｈ），３．７７（ｓ，１．４Ｈ），３．７８（ｓ，０．６Ｈ），４．０４－４．０８（ｍ，０．３Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４７（ｓ，０．７Ｈ），４．４９（ｓ，０．３Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，０．７Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），８．６９（ｓ，１．４Ｈ），８．７０（ｓ，０．６Ｈ），９．１３（ｓ，０．３Ｈ），９．１５（ｓ，０．７Ｈ）．

（実施例８１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピラジン－２－イル）エタン－１－オン（１０１）の合成

実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０及び２－（ピラジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．７５（ｍ，１．７Ｈ），２．８１－２．９０（ｍ，０．３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８６－３．９３（ｍ，０．７Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．２３（ｍ，０．３Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４８－４．５２（ｍ，０．７Ｈ），４．５３－４．５７（ｍ，０．７Ｈ），４．５８－４．６１（ｍ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），８．４６－８．５２（ｍ，１．３Ｈ），８．５３－８．５５（ｍ，０．７Ｈ），８．６５－８．６７（ｍ，１Ｈ）．

（実施例８２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン（１０２）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。


^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－２．００（ｍ，６Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，０．６Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，４．４Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，０．４Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，０．６Ｈ），３．７０－４．００（ｍ，５．６Ｈ），４．１０－４．２０（ｓ，０．４Ｈ），４．３０－４．４３（ｍ，０．４Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．６５（ｓ，０．６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７０－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，０．４Ｈ），６．９６（ｓ，０．６Ｈ），７．５８（ｓ，０．４Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ）．

（実施例８３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン二塩酸塩（１０３）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１０２（１１．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）より表題化合物のフリー体を得た。得られたフリー体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下２Ｍ塩酸－メタノール溶液（１００μＬ）を滴下し３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、濃縮残渣を凍結乾燥器にて乾燥し、表題化合物（２．５ｍｇ，２０％）を淡黄色結晶として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４６－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８０－１．００（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７４－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，０．７Ｈ），２．９５－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．５０（ｍ，３．３Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，０．７Ｈ），４．００－４．２０（ｍ，３．６Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，１．７Ｈ），６．５０－６．８０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．

（実施例８４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（イソキサゾール－３－イル）エタン－１－オン（１０４）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び２－（イソキサゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．９８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７９（ｍ，０．６Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，１．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３５－３．４５（ｍ，０．４Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，０．６Ｈ），３．７８－３．９７（ｍ，２．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．１６（ｓ，０．４Ｈ），４．３１－４．３９（ｍ，０．４Ｈ），４．４８（ｓ，０．６Ｈ），４．５２（ｓ，０．４Ｈ），４．５９－４．６４（ｍ，０．６Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．４Ｈ），８．３６（ｓ，０．４Ｈ），８．４０（ｓ，０．６Ｈ）．

（実施例８５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（イソキサゾール－３－イル）エタン－１－オン（１０５）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１０４より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１２（ｍ，０．８Ｈ），２．１３－２．４３（ｍ，４．２Ｈ），２．５１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７７（ｍ，０．８Ｈ），２．７８－２．８９（ｍ，０．２Ｈ），２．９０－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，Ｊ＝４，４，１０，１４Ｈｚ，０．２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝３，３，１１，１４Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７９－３．９９（ｍ，２．８Ｈ），４．０９－４．１５（ｍ，０．２Ｈ），４．２８－４．３８（ｍ，０．２Ｈ），４．４６（ｓ，０．８Ｈ），４．４８（ｓ，０．２Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，０．８Ｈ），６．４３－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８，３８（ｓ，１Ｈ）．

（実施例８６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（オキサゾール－４－イル）エタン－１－オン（１０６）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（オキサゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．９６－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．９６（ｍ，６．６Ｈ），４．１６－４．２２（ｍ，０．４Ｈ），４．３３－４．６７（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．８８（ｍ，１Ｈ）．

（実施例８７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（オキサゾール－４－イル）エタン－１－オン（１０７）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１０６より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．７９（ｍ，６Ｈ），２．０４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．９６（ｍ，２．８Ｈ），４．１３－４．２１（ｍ，０．２Ｈ），４．３０－５．０４（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．９０（ｍ，１Ｈ）．

（実施例８８）
２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１０８）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．８２（ｍ，６Ｈ），２．０７－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．５３－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．９２（ｍ，５Ｈ），４．０４－４．４４（ｍ，２．４Ｈ），４．５５－４．６８（ｍ，１．６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６９－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７４（ｍ，１Ｈ）．

（実施例８９）
２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１０９）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１０８より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８２（ｍ，６Ｈ），２．０６－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５４－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．９２（ｍ，０．８Ｈ），４．０７－４．８０（ｍ，５．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６７－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．７４（ｍ，１Ｈ）．

（実施例９０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オン（１１０）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６７－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１３－２．６８（ｍ，７Ｈ），２．７７－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７５－４．００（ｍ，５．７Ｈ），４．１８－４．２５（ｍ，０．３Ｈ），４．３８－４．５３（ｍ，１．３Ｈ），４．６５－４．７２（ｍ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５８－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．３３（ｍ，１Ｈ）．

（実施例９１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オン（１１１）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１１０より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６５－１．７９（ｍ，８Ｈ），２．１０－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．７５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７８－４．０１（ｍ，３Ｈ），４．４１－５．１８（ｍ，３Ｈ），６．４５－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．７３（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．２０（ｍ，１Ｈ）．

（実施例９２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（１１２）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（チアゾール－２－イル）酢酸（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，２０，７４１４に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。


^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．７６（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．１８－２．４５（ｍ，４．４Ｈ），２．５７－２．７５（ｍ，１．６Ｈ），２．８２－３．０７（ｍ，２．４Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，３．６Ｈ），４．１８－４．２８（ｍ，２．４Ｈ），４．３３－４．３９（ｍ，０．４Ｈ），４．５１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，０．６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ）．

（実施例９３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（１１３）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１１２より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１３－２．４１（ｍ，４．３Ｈ），２．５５－２．７３（ｍ，１．７Ｈ），２．８０－３．０５（ｍ，２．３Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８８－３．９４（ｍ，０．７Ｈ），４．１８－４．３６（ｍ，２．６Ｈ），４．４８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５７（ｍ，０．７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．７Ｈ）．

（実施例９４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オン（１１４）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（チアゾール－５－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．９４－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．５５－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２８－４．１２（ｍ，７Ｈ），４．３９－４．６６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈ），６．６８－６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．７９（ｍ，１Ｈ）．

（実施例９５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オン（１１５）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１１４より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．９７－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５４－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，０．６Ｈ），３．９６－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３３－５．１４（ｍ，３．４Ｈ），６．４９－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７８（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．８０（ｍ，１Ｈ）．

（実施例９６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（１１６）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（チアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．２０－２．４４（ｍ，４．４Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１．６Ｈ），２．８０－３．０７（ｍ，２．４Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，０．４Ｈ），３．５１－３．５８（ｍ，０．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９－４．０９（ｍ，２．６Ｈ），４．２４－４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．３７－４．４３（ｍ，０．４Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，０．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２３（ｓ，０．４Ｈ），７．２７（ｓ，０．６Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．４Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．６Ｈ）．

（実施例９７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（１１７）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１１６より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．７１（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，４．３Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１．７Ｈ），２．７９－３．０５（ｍ，２．３Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，０．３Ｈ），３．４９－３．５６（ｍ，０．７Ｈ），３．９２－４．１５（ｍ，２．７Ｈ），４．２４－４．２７（ｍ，０．３Ｈ），４．３４－４．４１（ｍ，０．３Ｈ），４．４９－４．５８（ｍ，１．７Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ）．

（実施例９８）
２－（５－クロロピリミジン－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１１８）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（５－クロロピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．８０（ｍ，６Ｈ），２．１１－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．５７－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，０．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０６－４．２３（ｍ，２．４Ｈ），４．３４－４．４６（ｍ，０．４Ｈ），４．５４－４．６９（ｍ，１．６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６８－６．７７（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．７１（ｍ，２Ｈ）．

（実施例９９）
２－（５－クロロピリミジン－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１１９）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１１８より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１１－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５８－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，０．８Ｈ），４．０４－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．４２（ｍ，０．２Ｈ），４．４８－４．８５（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，０．４Ｈ），８．６９（ｓ，１．６Ｈ）．

（実施例１００）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オン（１２０）の合成

実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９５－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．７０（ｍ，１．７Ｈ），３．９０（ｓ，０．３Ｈ），４．１５－４．３５（ｍ，０．３Ｈ），４．３５－４．５０（ｍ，１．７Ｈ），４．８０－５．００（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，０．７Ｈ），７．６３（ｓ，０．３Ｈ）．

（実施例１０１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（１２１）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び化合物２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００－１．８０（ｍ，４．３Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，０．７Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８３（ｍ，０．７Ｈ），３．８６（ｓ，０．９Ｈ），３．８８（ｓ，２．１Ｈ），４．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．２０－４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．４８（ｓ，０．７Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１０２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（１２２）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１２１より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００－１．８０（ｍ，６Ｈ），２．００－２．４５（ｍ，５．３Ｈ），２．５５－２．７５（ｍ，１．７Ｈ），２．７５－３．０５（ｍ，２．３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，０．７Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，０．７Ｈ），４．０７（ｓ，０．３Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，０．３Ｈ），４．４０－４．５５（ｍ，１．７Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１０３）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２３）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（ピリミジン－２－イル）アクリル酸（ＷＯ２０１８０５０６５６に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９９（ｍ，１．６Ｈ），３．００－３．０９（ｍ，１．４Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，０．４Ｈ），４．３０－４．３２（ｍ，０．６Ｈ），４．４０－４．４８（ｍ，０．６Ｈ），４．５８（ｓ，０．６Ｈ），４．６１（ｓ，０．４Ｈ），４．７３－４．７８（ｍ，０．４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１．２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．８Ｈ）．

（実施例１０４）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２４）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１２３より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８９（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０１－４．０９（ｍ，０．４Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，０．６Ｈ）４．３９－４．４６（ｍ，０．４Ｈ），４．５７－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６９（ｍ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．８Ｈ）．

（実施例１０５）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（フラン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２５）の合成

実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）アクリル酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，０．５Ｈ），３．５３－３．６３（ｍ，０．５Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，０．５Ｈ），４．１６－４．２２（ｍ，０．５Ｈ），４．４１－４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．５２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，０．５Ｈ），６．５１－６．７６（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ）．

（実施例１０６）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２６）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（オキサゾール－２－イル）アクリル酸（ＵＳ２００７０１６７４２６に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．７７（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．６７（ｍ，０．６Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，０．４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，０．４Ｈ），４．２２－４．２５（ｍ，０．６Ｈ），４．４１－４．４７（ｍ，０．６Ｈ），４．５３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．７４（ｍ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２３－７．６９（ｍ，４Ｈ）．

（実施例１０７）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２７）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１２６より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４６－３．５３（ｍ，０．４Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，０．６Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，０．６Ｈ），４．１８－４．２１（ｍ，０．４Ｈ），４．３８－４．４４（ｍ，０．４Ｈ），４．５２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．６６（ｍ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．

（実施例１０８）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２８）の合成

実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（オキサゾール－４－イル）アクリル酸（ＷＯ２０１５１９１９０７に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２６－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｓ，０．５Ｈ），４．５８（ｓ，０．５Ｈ），４．７２－４．７７（ｍ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７７（ｓ，０．５Ｈ），７．７８（ｓ，０．５Ｈ），７．８７（ｓ，０．５Ｈ），７．９０（ｓ，０．５Ｈ）．

（実施例１０９）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２９）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１２８より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝３，４，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２２－４．２７（ｍ，０．４Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６８（ｍ，０．６Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７９（ｓ，０．６Ｈ），７．８１（ｓ，０．４Ｈ），７．９１（ｓ，０．６Ｈ），７．９２（ｓ，０．４Ｈ）．

（実施例１１０）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（チアゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１３０）の合成

実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（チアゾール－２－イル）アクリル酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．７６（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，０．５Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，０．５Ｈ），４．３４－４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７６（ｍ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．９０（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１１１）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（チアゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１３１）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１３０より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，０．６Ｈ），４．２２－４．２４（ｍ，０．４Ｈ），４．３６－４．４２（ｍ，０．４Ｈ），４．５４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６８（ｍ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．９１－７．９３（ｍ，１Ｈ）．

（実施例１１２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－フェニルプロプ－２－イン－１－オン（１３０）の合成

実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び３－フェニルプロピオール酸より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５９（ｍ，１．６Ｈ），４．６４－４．６６（ｍ，０．４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．６３（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１１３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（３－フェニルプロピル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１３３）の合成

化合物９（１３．５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２５．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロピルブロミド（１７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（２６．９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロピルブロミド（１７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を追加し、更に室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を水で二回、飽和食塩水で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（６．２ｍｇ，３５％）を無色油状物質として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１１４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（３－フェニルプロピル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１３４）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１３３より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｔｔ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１１５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピリミジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１３５）の合成

化合物９（１４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ピリミジン－２－カルバルデヒド（２０．６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で二時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１５．３ｍｇ，８７％）を淡黄色油状物質として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９４－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例１１６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（ピリミジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１３６）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１３５より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－３．０１（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例１１７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１３７）の合成

化合物９（５．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０μＬ，０．０５６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリミジン（８．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え８０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で三回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－２０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（６．６ｍｇ，９３％）を淡黄色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．００－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ）．

（実施例１１８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１３８）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１３７より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－２．４０（ｍ，１１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ）．

（実施例１１９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１３９）の合成

実施例１１７に記載した方法に従い、化合物９及び２－クロロピリミジンより表題化合物を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例１２０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１４０）の合成

実施例７に記載した方法に従い、化合物１３９より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｑ，Ｊ＝３，１４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．

（参考例２１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（ピリミジン－２－イル）アセチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－イル トリフルオロメタンスルホネート（１４１）の合成

化合物９８（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（７９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３６ｍｇ，８１％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６１－１．８３（ｍ，７Ｈ），２．０９－３．１４（ｍ，９Ｈ），３．３０－３．９１（ｍ，１．７Ｈ），４．００－４．４９（ｍ，２．３Ｈ），４．６０－４．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．４１（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．７９（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１２１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（１４２）の合成

化合物１４１（３６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１．３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２４μL，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた固体に１M塩酸を加え酢酸エチルで３回洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えｐH１０とした。その後酢酸エチルにて３回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Mアンモニア－メタノール溶液＝９５：５）で精製し、表題化合物（１５．４ｍｇ，５６％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８－１．８８（ｍ，７Ｈ），２．０６－３．１２（ｍ，９Ｈ），３．３５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．８７（ｍ，０．７Ｈ），４．０２－４．４４（ｍ，２．３Ｈ），４．４５－４．６９（ｍ，２Ｈ），６．４９－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．８１（ｍ，２Ｈ）．

（参考例２２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６（５Ｈ）－オン（１４３）の合成

化合物１（２．３５ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム－活性炭素（１．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、７０°Ｃで１９時間撹拌した。反応液を放冷後、セライトろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（２．２９ｇ，９７％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９７－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４，２０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例２３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６（５Ｈ）－オン オキシム（１４４）の合成

参考例２に記載した方法に従い、化合物１４３より表題化合物を得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，２Ｈ），１１０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７４（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４，２１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（参考例２４）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，５，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）アセトニトリル（１４５）の合成

氷冷下、化合物１４４（３０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０．４μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１１．３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２－３３％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（２７．５ｍｇ，９６％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１２２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－８－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１，２，３，４，８，８ａ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－６（７Ｈ）－オン（１４６）の合成

（方法ａ）
化合物４（２１９．６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸（５ｍＬ）溶液を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１２０．９ｍｇ，５３％）を無色固体として得た。

（方法ｂ）
化合物１４５（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間及び５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－６％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（２４．８ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３，２０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１２３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オール（１４７）の合成

化合物１４６（２０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０．９４ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（３１９μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を放冷後減圧下にて濃縮し、得られた濃縮残渣に６Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（１３．５ｍｇ，７０％）を無色固体として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．８１（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

（試験例１）
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、ヒトオピオイドκ受容体発現ＣＨＯ細胞（Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ６６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２）と被験化合物を１０μＭ フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），０．１％ ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物の評価は、κオピオイド受容体機能試験は１０^－１４～１０^－７Ｍの濃度範囲で実施した。

表１に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドκ受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すことが確認された。

（試験例２）
代謝安定性試験
（試験方法）
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 （０～６０分） 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間０時間における未変化体残存率を１００％とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してｌｏｇ－ｌｉｎｅａｒプロットし、回帰直線（ｙ＝１００ｅ^－ｋｔ、ｋ＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスＣＬ_ｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）を算出した。
また、比較化合物として段落番号［０００７］記載の化合物（Ｃ）を用い比較を行った。比較化合物（Ｃ）は非特許文献１等に記載の方法により合成した。

ＣＬ_ｉｎｔ＊＝ｋ（－ｍｉｎ）×４５（ｍｇ ＭＳ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｇ ｌｉｖｅｒ）×２１（ｇ ｌｉｖｅｒ／ｋｇ）／ＭＳ ｐｒｏｔｅｉｎ（ｍｇ ＭＳ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）

＊：Ｙａｍａｚａｋｉ Ｓ．；Ｓｋａｐｔａｓｏｎ Ｊ．； Ｒｏｍｅｒｏ Ｄ， Ｖｅｋｉｃｈ Ｓ．；Ｊｏｎｅｓ ＨＭ．；Ｔａｎ Ｗ．；Ｗｉｌｎｅｒ ＫＤ．；Ｋｏｕｄｒｉａｋｏｖａ Ｔ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２０１１ Ｍａｒ；３９（３）：３８３－９３．

（試験結果）
試験結果を表２に示す。

以上の結果より、本発明化合物は比較化合物に対し優れた代謝安定性を示した。以上のことより、本発明化合物の優れたオピオイドκアゴニスト活性及び代謝安定性が確認された。

Claims (7)

1. 次の一般式（Ｉ）、
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換委を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
   Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^２及びＲ^３が一緒になってカルボニル基を示すかＲ^２及びＲ^３が結合して置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
   Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
   Ｒ^６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
   Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し、
   Ｒ^８及びＲ^９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^８及びＲ^９が一緒になってカルボニル基、チオカルボニル基を示すかＲ^８及びＲ^９が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
   Ｒ^１０及びＲ^１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ^１０及びＲ^１１が一緒になってカルボニル基、チオカルボニル基を示すかＲ^１０及びＲ^１１が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
   Ｒ^１２及びＲ^１３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基を示すか、同一炭素上のＲ^１２とＲ^１３が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ^１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ_３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
   Ｒ^１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２－４アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２－４アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい環状アミノ基を示し、
   Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
   Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、
   ＺはＮＲ^１５、酸素原子、結合手、―ＣＨ＝ＣＨ―又は―Ｃ≡Ｃ―を示し、
   Ｒ^１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１－６アルキル基を示すか、Ｒ^１５とＲ^１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
   実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合を示し
   ｍは０～１の整数を示し、
   ｎは０～３の整数を示す。）
   で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
2. Ｒ^６がヒドロキシ基又は置換基を有していてもよいＣ_１－６アルコキシ基である請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
3. Ｒ^６がヒドロキシ基である請求項１又は２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
4. 請求項１～３いずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
5. オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療又は、改善、予防剤である請求項４記載の医薬。
6. 鎮痛薬である請求項４又は５記載の医薬。
7. 止痒薬である請求項４又は５記載の医薬。