JP2022058905A - 重水素化デキストロメトルファンの合成方法 - Google Patents

Abstract

【課題】重水素化デキストロメトルファンの合成方法の提供。
【解決手段】本願は、式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファンを作製するための方法、これらの方法によって生成される重水素化デキストロメトルファンおよびその薬学的に許容され得る塩を記載する。デキストロメトルファンを重水素化デキストロメトルファンに変換するための簡便かつ経済的な方法が本明細書中に記載される。１つの実施形態において、その方法は、従前の方法と比べて、中間体の改善された単離収率および純度、ならびにまた最終化合物の改善された収率および純度を提供する。

【選択図】なし

Description

優先権
本出願は、２０１６年７月４日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／０８
８４１４の利益を主張し、この出願は本明細書において参照として援用される。
分野

本開示は、重水素化デキストロメトルファン化合物ならびにそれらの薬学的に許容され
得る塩、溶媒和物および水和物を作製する方法を提供する。本開示はまた、重水素化デキ
ストロメトルファン化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水
和物にも関する。本開示はまた、本開示の化合物を含む組成物、ならびにデキストロメト
ルファンを投与することによって有益に処置される疾患および症状を処置する方法におけ
るそのような組成物の使用も提供する。

背景
デキストロメトルファンは、現在最も広く使用されている鎮咳薬の１つである。デキス
トロメトルファンは、化学名（＋）－３－メトキシ－１７－メチル－（９α，１３α，１
４α）－モルフィナンとしても知られており、デキストロメトルファン臭化水素酸塩およ
び硫酸キニジンを含む製品の形態の商品名Ｎｕｅｄｅｘｔａ（商標）として、情動調節障
害を処置するために２０１０年１０月に米国食品医薬品局によって承認された。ｗｗｗ．
ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／ｄｏｃｓ／
ｏｂｄｅｔａｉｌ．ｃｆｍ？Ａｐｐ ｌ＿Ｎｏ＝０２１８７９＆ＴＡＢＬＥ１＝ＯＢ＿Ｒ
ｘを参照のこと。

コデインアナログであるレボルファノールの非オピオイドｄ－異性体であるデキストロ
メトルファン（ＤＭ）は、店頭販売の（ＯＴＣ）鎮咳剤として約５０年にわたって広範に
使用されてきた。ＤＭは、複雑な薬理学を有し、いくつかの異なるレセプターに対して結
合親和性を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）において主要な活性を有する。ＤＭは、その活性
について、弱い非競合的なＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアン
タゴニストとして周知されており（Ｋ_ｉ＝１５００ｎＭ）（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅ
ｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．１９８９；１０（１２）：５０１－７；Ｃｈｏｕ
ＹＣら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９；８２１（２）：５１６－９；Ｎｅｔｚｅｒ
Ｒら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３；２３８（２－３）：２０９－１６；
Ｊａｆｆｅ ＤＢら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５（１－２）：２２
７－３２）、抗グルタミン酸興奮活性に対しても関連する可能性を有している。ＤＭは、
強力なシグマ－１アゴニストでもあり（Ｚｈｏｕ ＧＺら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１９９１；２０６（４）：２６１－９；Ｍａｕｒｉｃｅ Ｔら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．２００１；３７（１－３）：１１６－３２；Ｃｏｂｏ
ｓ ＥＪら、Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；６（４）：３４４－
６６）（Ｋ_ｉ＝２００ｎＭ）、セロトニントランスポーターに高い親和性で結合する（Ｓ
ＥＲＴ；Ｋ_ｉ＝４０ｎＭ）。ＤＭは、ノルエピネフリントランスポーターに対して中程度
の親和性しか有しないが（Ｋ_ｉ＝１３μＭ）、ノルエピネフリンの取り込みを効果的に阻
害する（Ｋ_ｉ＝２４０ｎＭ）（Ｃｏｄｄ ＥＥら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔ
ｈｅｒ．１９９５；２７４（３）：１２６３－７０）。ＤＭは、α３β４ニコチン性アセ
チルコリンレセプターのアンタゴニストであり、０．７μＭというＩＣ５０（５０％阻害
をもたらす濃度）値が報告されている（Ｄａｍａｊら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ
Ｔｈｅｒ．２００５；３１２（２）：７８０－５）。

これらの相互作用のうちの１つまたはそれを超える相互作用の結果として、ＤＭは、カ
リウムによって刺激されるグルタメートの放出を減少させ（Ａｎｎｅｌｓ ＳＪら、Ｂｒ
ａｉｎ ｒｅｓ．１９９１；５６４（２）：３４１－３）、モノアミン（セロトニン、ノ
ルエピネフリンおよびドーパミン）神経伝達を調節する（Ｃｏｄｄ ＥＥら、Ｊ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９５；２７４（３）：１２６３－７０；Ｍａｕｒ
ｉｃｅ Ｔら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９；１２４（２）：１９５－２０
６；Ｍａｕｒｉｃｅ Ｔら、Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂ
ｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１（１）：６９－１０２）。α３β４ニコ
チン性アセチルコリンレセプターのＤＭの拮抗作用（Ｄａｍａｊ ＭＩら、Ｊ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００５；３１２（２）：７８０－５）は、ある特定の
ＣＮＳ運動障害および嗜癖と関わりがあり得る（Ｓｉｌｖｅｒ ＡＡら、Ｊ Ａｍ Ａｃ
ａｄ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００１；４０（９）：１
１０３－１０）。ＤＭは、単独で投与されたとき、肝臓において主にデキストロルファン
（ＤＸ）に迅速に代謝され、極めて低いバイオアベイラビリティをもたらすので、ＣＮＳ
への曝露は限定的である。ＤＸは、ＤＭと同じレセプターのいくつかと、重要なレセプタ
ーに対しては異なる親和性で相互作用するが、グルクロニド抱合（概して血液脳関門の通
過を妨げるがゆえに既定の用量ではＣＮＳへの影響を低下させる）を迅速に起こす（Ｃｈ
ｕｒｃｈ Ｊら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５；１１１（２）：１８５－
９０；Ｆｒａｎｋｌｉｎ ＰＨら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４１（１）
：１３４－４６）。

デキストロメトルファンは、店頭販売の咳抑制製品において使用するために承認されて
いる。デキストロメトルファンは、現在、痙攣性発声障害（ｖｏｉｃｅ ｓｐａｓｍ）を
有する被験体の処置に対する第Ｉ相臨床試験中であり、レット症候群（ＲＴＴ）の処置に
対する第ＩＩ相臨床研究中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
デキストロメトルファンは、自閉症スペクトラム障害の処置に対する第ＩＩ／ＩＩＩ相臨
床試験、および糖尿病性黄斑浮腫の処置に対する第Ｉ／ＩＩ相臨床研究においても評価さ
れている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。

デキストロメトルファンは、湾岸戦争病の処置に対する第ＩＩ相臨床試験においてナル
トレキソンとの併用で研究されており、急性脳血管障害および脳浮腫の処置に対する第Ｉ
Ｉ相臨床研究において他の薬物（例えば、ジフェンヒドラミン、パントプラゾール、ファ
モチジン）との併用で研究されている（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
）。

さらに、デキストロメトルファン臭化水素酸塩と硫酸キニジンとの併用は、現在、自閉
症を有する成人の処置に対する第ＩＩ相臨床試験中であり、認知症、脳卒中および外傷性
脳損傷などのよく見られる症状を有する情動調節障害患者の処置に対する第ＩＶ相臨床研
究中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。この併用は、筋萎縮性
側索硬化症を有する患者の処置に対する、治療抵抗性大うつ病に対する、および偶発性片
頭痛の疾患進行の予防および改変に対する第ＩＩ相臨床試験中でもあり、その併用は、現
在、アルツハイマー病を有する患者における情動調節障害の処置に対する第ＩＶ相臨床試
験中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。

デキストロメトルファンは、肝臓において代謝される。分解は、Ｏ－およびＮ－脱メチ
ル化から始まり、一次代謝産物であるデキストロルファンおよび３－メトキシ－モルフィ
ナンが形成され、この両方がさらに、３－ヒドロキシモルフィナンにそれぞれＮ－および
Ｏ－脱メチル化される（下記のデキストロメトルファンの生体内変換経路を参照のこと）
。シトクロムＰ４５０酵素２Ｄ６（ＣＰＹ２Ｄ６）が、デキストロメトルファンおよび３
－メトキシモルフィナンのＯ－脱メチル化反応に関与している。デキストロメトルファン
およびデキストロルファンのＮ－脱メチル化は、関連するＣＰＹ３Ａファミリーの酵素に
よって触媒される。デキストロルファンおよび３－ヒドロキシモルフィナンの抱合体が、
経口摂取の数時間以内にヒトの血漿中および尿中で検出され得る。

水素の代わりにジュウテリウムを選択的に組み込むこと（重水素化）は、生理的に活性
な化合物の生化学的な効力および選択性を保持するというユニークな効果を有する一方で
、選ばれた例では、それらの全体的な治療的プロファイルに対して実質的な利点を与える
（例えば、治療薬の代謝速度、安全性、有効性、耐容性にポジティブに影響する）。Ｈａ
ｒｂｅｓｏｎ ＆ Ｔｕｎｇ，Ｍｅｄｃｈｅｍ Ｎｅｗｓ Ｎｏ．２，２０１４年５月；
Ｔｕｎｇ，Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ Ｉｓｓｕｅ ３２，２０１０を参照のこと。薬物動態学的研究のための、９
７～９８％の同位体濃縮を有する重水素化デキストロメトルファン誘導体の合成は、Ｂｏ
ｅｌｃｓｋｅｉらによって報告されている（Ｂｏｅｌｃｓｋｅｉら、ＡＲＫＩＶＯＣ，２
００８：１８２－１９３）。デキストロメトルファンのＣＤ_３Ｏ－誘導体（すなわち、ｄ
３－ＤＭ）も知られているが、その合成は、発表されていなかった（Ｂｏｅｌｃｓｋｅｉ
ら、ＡＲＫＩＶＯＣ，２００８：１８２－１９３，Ｅｉｃｈｏｌｄら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒ Ｂ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ Ａｐｐｌ，１９９７；６９８：１４７－１５４）
。

重水素化デキストロメトルファンを合成するための方法を下に示す（すなわち、第二世
代ＡＶＰ－７８６プロセス）。この方法は、供給プロセス（ｓｕｐｐｌｙ ｃｈａｉｎ）
を特に商業規模において複雑にする３つの異なる重水素化された試薬（重水素化ギ酸、重
水素化ホウ素ナトリウムおよびヨードメタン－Ｄ３）を使用する。結果として、供給プロ
セスを単純化し、操作上複雑でないプロセス工程を提供する改善されたプロセスが必要と
される。また、中間段階におけるさらなる制御によって、原薬純度が以前のプロセスと同
じまたはそれより良くなることが保証される。

重水素化デキストロメトルファンも、その重水素化されていない対応物のように、肝臓
において代謝され得る。ｄ３－ＤＭおよびｄ６－ＤＭに対するヒトの主要な代謝経路は、
下記に示される（重水素化デキストロメトルファンの生体内変換経路）。重水素化デキス
トロメトルファンに対する代謝経路は、重水素化されていないデキストロメトルファンに
対する経路を反映する。まず、ｄ３－ＤＭおよび／またはｄ６－ＤＭは、Ｎ－脱メチル化
を受けて、一次代謝産物ｄ３－３－メトキシモルフィナン（ｄ３－３ＭＭ）を形成する。
さらに、ｄ６－ＤＭは、Ｏ－脱メチル化を受けて、一次代謝産物ｄ３－デキストロルファ
ン（ｄ３－ＤＸ）も形成し得る。次いで、ｄ３－３ＭＭとｄ３－ＤＸの両方がさらに、３
－ヒドロキシモルフィナンに代謝され得る。シトクロムＰ４５０酵素２Ｄ６（ＣＰＹ２Ｄ
６）が、ｄ６－ＤＭおよびｄ３－３ＭＭのＯ－脱メチル化反応に関与しているのに対して
、ｄ３－およびｄ６－ＤＭならびにｄ３－ＤＸのＮ－脱メチル化は、関連するＣＰＹ３Ａ
ファミリーの酵素によって触媒される。

デキストロメトルファンの乱用は、その活性代謝産物であるデキストロルファンに結び
付けられている。デキストロメトルファンに起因するＰＣＰ様の作用は、デキストロルフ
ァンによってより確実にもたらされるので、ヒトにおける乱用の可能性は、デキストロメ
トルファンがデキストロルファンに代謝されることに原因があり得る。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ
Ｃら、Ａｄｄｉｃｔ Ｂｉｏｌ，２００５，１０（４）：３２５－７；Ｎｉｃｈｏｌｓ
ｏｎ，Ｋ Ｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），１９９９年９月
１日，１４６（１）：４９－５９；Ｐｅｎｄｅｒ，Ｅ Ｓら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｍｅｒ
ｇ Ｃａｒｅ，１９９１，７：１６３－７を参照のこと。デキストロメトルファンの精神
作用効果に関する１つの研究は、広範な代謝群が、低代謝群と比べてより高い乱用の可能
性を報告することを見出し、デキストロルファンがデキストロメトルファン乱用の可能性
に寄与するという証拠を提供した。Ｚａｗｅｒｔａｉｌｏ Ｌ Ａ，ら、Ｊ Ｃｌｉｎ
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８年８月，１８（４）：３３２－７を参照のこ
と。

その集団のかなりの部分が、ＣＹＰ２Ｄ６酵素に機能的欠損を有する。したがって、デ
キストロメトルファンに対する主要代謝経路は、ＣＹＰ２Ｄ６を必要とするので、ＣＹＰ
２Ｄ６欠損被験体における低活性は、かなり長い作用時間をもたらし、より大きな薬物効
果をもたらす。内因性機能的欠損に加えて、抗うつ薬などのある特定の薬剤も、ＣＹＰ２
Ｄ６酵素の強力な阻害剤である。一部の人々におけるより遅い代謝の場合、デキストロメ
トルファンは、特に他の薬剤との併用において、重篤な有害事象をもたらし得る。

推奨される持続時間より長い時間、体内に薬物が存在すると、有益な効果は連続して提
供され得るが、望まれない副作用が生まれるかまたは長引く恐れがある。推奨用量のデキ
ストロメトルファン治療における望ましくない副作用としては、悪心、食欲不振、下痢、
嗜眠状態、眩暈および無力が挙げられる。
したがって、デキストロメトルファンの有益な活性を有し、かつその薬理学的有効期間
をさらに延長するため、被験体のコンプライアンスを高めるため、ならびに潜在的には、
集団の薬物動態学的ばらつきを減少させるためおよび／もしくは危険な薬物－薬物相互作
用の可能性を低下させるため、またはデキストロルファンなどの代謝産物の形成に起因す
るデキストロメトルファン乱用の可能性を低下させるために他の利点も有し得る化合物、
例えば、有害な副作用が少なく、代謝の不都合が少ない化合物を提供することが望ましい
。

ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／ｄｏｃｓ／ｏｂｄｅｔａｉｌ．ｃｆｍ？Ａｐｐ ｌ＿Ｎｏ＝０２１８７９＆ＴＡＢＬＥ１＝ＯＢ＿Ｒｘ Ｔｏｒｔｅｌｌａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．１９８９；１０（１２）：５０１－７ Ｃｈｏｕ ＹＣら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９；８２１（２）：５１６－９ Ｎｅｔｚｅｒ Ｒら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３；２３８（２－３）：２０９－１６ Ｊａｆｆｅ ＤＢら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９８９；１０５（１－２）：２２７－３２ Ｚｈｏｕ ＧＺら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；２０６（４）：２６１－９ Ｍａｕｒｉｃｅ Ｔら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ．２００１；３７（１－３）：１１６－３２ Ｃｏｂｏｓ ＥＪら、Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；６（４）：３４４－６６ Ｃｏｄｄ ＥＥら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９５；２７４（３）：１２６３－７０ Ｄａｍａｊら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００５；３１２（２）：７８０－５ Ａｎｎｅｌｓ ＳＪら、Ｂｒａｉｎ ｒｅｓ．１９９１；５６４（２）：３４１－３ Ｃｏｄｄ ＥＥら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９５；２７４（３）：１２６３－７０ Ｍａｕｒｉｃｅ Ｔら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９；１２４（２）：１９５－２０６ Ｍａｕｒｉｃｅ Ｔら、Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；２１（１）：６９－１０２ Ｄａｍａｊ ＭＩら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００５；３１２（２）：７８０－５ Ｓｉｌｖｅｒ ＡＡら、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００１；４０（９）：１１０３－１０ Ｃｈｕｒｃｈ Ｊら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５；１１１（２）：１８５－９０ Ｆｒａｎｋｌｉｎ ＰＨら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４１（１）：１３４－４６ ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｈａｒｂｅｓｏｎ ＆ Ｔｕｎｇ，Ｍｅｄｃｈｅｍ Ｎｅｗｓ Ｎｏ．２，２０１４年５月；Ｔｕｎｇ，Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｓｓｕｅ ３２，２０１０ Ｂｏｅｌｃｓｋｅｉら、ＡＲＫＩＶＯＣ，２００８：１８２－１９３ Ｅｉｃｈｏｌｄら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ Ａｐｐｌ，１９９７；６９８：１４７－１５４ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ Ｃら、Ａｄｄｉｃｔ Ｂｉｏｌ，２００５，１０（４）：３２５－７ Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｋ Ｌら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），１９９９年９月１日，１４６（１）：４９－５９ Ｐｅｎｄｅｒ，Ｅ Ｓら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｅｍｅｒｇ Ｃａｒｅ，１９９１，７：１６３－７ Ｚａｗｅｒｔａｉｌｏ Ｌ Ａ，ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８年８月，１８（４）：３３２－７

要旨
デキストロメトルファンを重水素化デキストロメトルファンに変換するための簡便かつ
経済的な方法が本明細書中に記載される。１つの実施形態において、その方法は、従前の
方法と比べて、中間体の改善された単離収率および純度、ならびにまた最終化合物の改善
された収率および純度を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、従前の方法と
比べて、収率は、＞７０％であり、純度は、＞９０％である。また、いくつかの実施形態
において、従前の方法と比べて、収率は、約７５％であり、代表的な純度は、≧９８％で
ある。１つの実施形態において、その合成は、単一の重水素化された試薬ヨードメタン－
Ｄ_３を使用する。いくつかの実施形態において、単一の重水素化された試薬の使用は、従
前の方法と比べて供給プロセスを単純化する。１つの実施形態において、１つまたはそれ
を超える中間段階における制御によって、原薬純度が以前のプロセスと同じまたはそれよ
り良くなることが保証される。

１つの実施形態において、本開示は、重水素化デキストロメトルファン化合物を合成す
るための方法を提供する。１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の重水素化デキ
ストロメトルファン化合物またはその薬学的に許容され得る塩

を合成するための方法を提供する。１つの実施形態において、その方法は、
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

の第三級アミンをＮ－脱メチル化する工程を含む。
１つの実施形態において、その方法はさらに、（ｉｉ）反応（ｉ）のＮ－脱メチル化さ
れた生成物を式（ＩＩＩ）の化合物

に重水素化する工程を含む。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）の重水素化プロセス
は、塩基およびヨードメタン－Ｄ_３の存在下でのＮ－メチル化を含む。１つの実施形態に
おいて、反応（ｉｉ）の重水素化プロセスは、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内
の温度において行われる。
１つの実施形態において、その方法はさらに、反応（ｉｉｉ）において、式（ＩＩＩ）
のメトキシ基をＯ－脱メチル化する工程を含む。
１つの実施形態において、その方法はさらに、反応（ｉｖ）において、反応（ｉｉｉ）
のＯ－脱メチル化された生成物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程を含む。１つの実
施形態において、重水素化反応（ｉｖ）は、塩基およびヨードメタン－Ｄ_３の存在下での
Ｏ－メチル化を含む。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｖ）は、－１０℃～１
０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。

１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応（ｉ）は、クロロギ酸１－クロロエチル
の存在下において行われる。１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応（ｉ）は、Ｎ
－脱メチル化反応（ｉ）が≧９３％完了したとき、メタノールを加える工程および加熱を
適用する工程をさらに含む。１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応（ｉ）は、Ｎ
－脱メチル化が≧９８％完了したとき、メタノールの量が１００ｐｐｍ以下に減少するま
で、真空を適用する工程をさらに含む。１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応（
ｉ）は、真空を適用する前にトルエンを加える工程をさらに含む。

１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、２％以下で存在する。

１つの実施形態において、反応（ｉ）のＮ－脱メチル化された生成物をＮ－メチル化に
よって式（ＩＩＩ）の化合物に重水素化するための反応（ｉｉ）において使用される塩基
は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナト
リウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンか
ら選択される。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される第三級有機ア
ミン塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。１つの実施形
態において、反応（ｉｉ）において使用される塩基は、ｎ－ブチルリチウムである。１つ
の実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、－９０℃～０℃（両端を
含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度
は、－９０℃～－５０℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応
（ｉｉ）において用いられる温度は、－９０℃～－７０℃（両端を含む）の範囲内である
。

１つの実施形態において、Ｏ－脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、臭化水素酸の存在下にお
いて行われる。

１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）のＯ－脱メチル化された化合物をＯ－メチル
化によって式（Ｉ）の化合物に重水素化するための反応（ｉｖ）において使用される塩基
は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ－ブトキ
シドから選択される。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される塩基は
、カリウムｔ－ブトキシドである。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用い
られる温度は、－３℃～－１℃（両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、臭化水素酸塩である。１つの実施形態
において、その臭化水素酸塩は、一水和物である。

１つの実施形態において、化合物においてジュウテリウムと指定されていないいずれの
原子も、その天然の同位体存在度で存在する。

１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）のデキストロメトルファン化合物を合成
するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合
物のメトキシ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物

にＯ－脱メチル化する工程を含む。１つの実施形態において、その方法はさらに、（ｉｉ
）式（ＶＩＩＩ）のＯ－脱メチル化された化合物をＯ－メチル化によって式（ＶＩＩ）の
化合物

に重水素化する工程を含む。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｉ）は、塩基お
よびヨードメタン－Ｄ_３の存在下において行われる。１つの実施形態において、重水素化
反応（ｉｉ）は、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。１
つの実施形態において、その方法はさらに、（ｉｉｉ）（ｉｉ）からの式（ＶＩＩ）のデ
キストロメトルファン化合物の第三級アミンを式（ＩＸ）の化合物

にＮ－脱メチル化する工程を含む。１つの実施形態において、その方法はさらに、（ｉｖ
）式（ＩＸ）のＮ－脱メチル化された化合物をＮ－メチル化によって式（Ｉ）の化合物に
重水素化する工程を含む。１つの実施形態において、重水素化反応（ｉｖ）は、塩基およ
びヨードメタン－Ｄ_３の存在下において行われる。１つの実施形態において、重水素化反
応（ｉｖ）は、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。

１つの実施形態において、Ｏ－脱メチル化反応（ｉ）は、臭化水素酸の存在下において
行われる。

１つの実施形態において、反応（ｉ）のＯ－脱メチル化された生成物をＯ－メチル化に
よって重水素化するための反応（ｉｉ）において使用される塩基は、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ－ブトキシドから選択される。１
つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される塩基は、カリウムｔ－ブトキシ
ドである。１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、－３℃～
－１℃（両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、クロロギ酸１－クロロエ
チルの存在下において行われる。１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）に記載された
Ｎ－脱メチル化反応は、Ｎ－脱メチル化反応（ｉｉｉ）が≧９３％完了したとき、メタノ
ールを加える工程および加熱を適用する工程をさらに含む。１つの実施形態において、Ｎ
－脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、Ｎ－脱メチル化が≧９８％完了したとき、メタノールの
量が１００ｐｐｍ以下に減少するまで、真空を適用する工程をさらに含む。１つの実施形
態において、Ｎ－脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、真空を適用する前にトルエンを加える工
程をさらに含む。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、２％以下で存在す
る。

１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）のＮ－脱メチル化された化合物をＮ－メチル
化によって式（Ｉ）の化合物に重水素化するための反応（ｉｖ）において使用される塩基
は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナト
リウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンか
ら選択される。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される第三級有機ア
ミン塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。１つの実施形
態において、反応（ｉｖ）において使用される塩基は、ｎ－ブチルリチウムである。１つ
の実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、－９０℃～０℃（両端を
含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度
は、－９０℃～－５０℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応
（ｉｖ）において用いられる温度は、－９０℃～－７０℃（両端を含む）の範囲内である
。

１つの実施形態において、式（ＩＶ）の重水素化デキストロメトルファン化合物を合成
するための方法が提供され、その方法は、臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって
、本明細書中に提供される方法のいずれかによって生成された式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ
Ｖ）の臭化水素酸塩一水和物に変換する工程を含む。

１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、臭化水素酸塩である。１つの実施形
態において、式（ＩＶ）の化合物の臭化水素酸塩は、一水和物である。

１つの実施形態において、上記方法は、有益なことに、従前の方法と比べて安価かつ簡
単な方法によって重水素化デキストロメトルファンをかなりの収率で作製する手法を提供
する。１つの実施形態において、重水素化デキストロメトルファンの収率は、以前に開示
された方法と比べて改善されている。１つの実施形態において、上記方法は、有益なこと
に、単一の重水素化された試薬ヨードメタン－Ｄ_３を使用し、このことによって、供給プ
ロセスが単純化される。１つの実施形態において、単一の重水素化された試薬は、重水素
化されたジメチルスルホキシド、ブロモメタン（ｂｒｏｍｅｔｈａｎｅ）－Ｄ_３（メチル
－ｄ_３臭化物）、メチル－Ｄ_３トリフレートまたは重水素化された硫酸ジメチルであるが
これらに限定されない。当業者は、使用され得る標準的なメチル化剤の他の重水素化され
た試薬も認識する。

詳細な説明
前述の全般的な説明と以下の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的であって、特許請
求される本発明を限定しないことが理解されるべきである。本発明の１つまたはそれを超
える実施形態のある特定の詳細が、下記の説明に示される。当業者は、本発明の範囲によ
って包含される本発明の数多くのバリエーションおよび改変が存在することを認識する。
本開示の他の特徴または利点が、下記の代表的な例およびまた添付の請求項から明らかに
なる。

本明細書中で使用されるとき、有機化合物を含む化合物に対する命名は、一般名、命名
に対するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳの推奨を用いて行われ得る。当業者は、名
称が与えられれば、命名規則を用いた化合物構造の体系的な変形（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｒ
ｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓ
ｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの商業的に入手可能なソフトウェ
アによって、化合物の構造を容易に確かめることができる。

本開示は、いくつかの数値を含む。本明細書中に開示される各値は、その特定の値自体
に加えて、「約」その特定の値としても本明細書中に開示されることが理解される。例え
ば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。ある開示される範囲内の２
つの特定の単位量の間の各単位量も開示されることも理解される。例えば、１０～１５と
いう範囲が開示される場合、少なくとも１１、１２、１３および１４も開示される。

デキストロメトルファンおよびそのアナログの化学は、Ｒｏｄｄ，Ｅ．Ｈ．，Ｅｄ．，
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐ
ｕｂｌ．，Ｎ．Ｙ．，１９６０）、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈｏｉ
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７，４０３：３３３－３３６およびＣｈｏｉに対する米国特
許第４，８０６，５４３号などの様々な参考文献に記載されている。その化学構造は、以
下のとおりである：

デキストロメトルファン（ＤＭ）は、（＋）－３－メトキシ－Ｎ－メチルモルフィナン
に対する一般名である。デキストロメトルファンは、モルヒネ様オピオイド類の右旋性ア
ナログである分子クラスの１つの特定の分子である。用語「オピエート」とは、モルヒネ
およびコデインなどのアヘンに由来する薬物のことを指す。本明細書中で使用されるとき
、用語「オピオイド」は、それよりも広い。この用語は、オピエートを含むが、哺乳動物
において鎮痛薬または鎮静薬として作用する他の天然または合成の薬物も含む。

合成において使用される化学材料の起源に応じて、合成された化合物における天然の同
位体存在度にいくらかのばらつきが生じることが認識される。したがって、デキストロメ
トルファンの調製物は、本質的に少量の重水素化されたおよび／または^１３Ｃ含有アイソ
トポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅｓ）を含み得る。天然に豊富な安定した水素同位体
および炭素同位体の濃度は、このばらつきにもかかわらず、本開示の化合物の安定した同
位体の置換度と比べて低い。例えば、Ｗａｄａ Ｅら、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ １９９４，
６６：１５；Ｇａｎｅｓ Ｌ Ｚら、Ｃｏｍｐ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ａ
Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９８，１１９：７２５を参照のこと。本開
示の化合物では、特定の位置がジュウテリウムを有すると指定されるとき、その位置にお
けるジュウテリウムの存在度は、およそ０．０１５％であるジュウテリウムの天然存在度
よりも実質的に高いと理解される。１つの実施形態において、ジュウテリウムを有すると
指定される位置は、前記化合物においてジュウテリウムと指定される各原子において少な
くとも３０００（４５％のジュウテリウム組み込み率）という最小の同位体濃縮係数を有
する。

本明細書中で使用されるとき、用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在
度と天然存在度との比を意味する。他の実施形態において、本開示の化合物は、指定の各
ジュウテリウム原子に対して、少なくとも３５００（指定の各ジュウテリウム原子におけ
る５２．５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリ
ウム組み込み率）、少なくとも４５００（６７．５％のジュウテリウム組み込み率）、少
なくとも５０００（７５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも５５００（８２．
５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム組み
込み率）、少なくとも６３３３．３（９５％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも
６４６６．７（９７％のジュウテリウム組み込み率）、少なくとも６６００（９９％のジ
ュウテリウム組み込み率）または少なくとも６６３３．３（９９．５％のジュウテリウム
組み込み率）であるがこれらに限定されない同位体濃縮係数を有する。

本開示の化合物において、特定の同位体と明確に指定されていない原子はいずれも、そ
の原子の任意の安定な同位体を表していると意味される。別段述べられない限り、ある位
置が、「Ｈ」または「水素」と明確に指定されているとき、その位置は、水素をその天然
存在度の同位体組成で有すると理解される。

本明細書中で使用されるとき、用語「アイソトポログ」とは、１つまたはそれを超える
位置における同位体組成を除いて、本開示の特定の化合物と同じ化学構造および式を有す
る種のことを指す（例えば、Ｈ対Ｄ）。したがって、アイソトポログは、本開示の特定の
化合物とその同位体組成が異なる。

用語「化合物」は、本明細書中で使用されるとき、その任意の塩、溶媒和物または水和
物を含むとも意図されている。

本明細書中で使用されるとき、本開示の化合物の塩は、その化合物の酸性基と塩基性基
（例えば、アミノ官能基すなわち塩基と、その化合物のカルボキシル官能基などの酸性基
）との間に形成される。別の実施形態によると、化合物は、薬学的に許容され得る酸付加
塩である。

本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容され得る」とは、適正な医学的判断
の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなく、ヒトおよび他の哺
乳動物の組織との接触において使用するために適していて、合理的なベネフィット／リス
ク比に見合う構成要素のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」は、レシピエントに投
与されたとき、本開示の化合物を直接または間接的に提供できる任意の無毒性の塩を意味
する。「薬学的に許容され得る対イオン」は、レシピエントに投与された際に塩から放出
されたとき毒性でない、その塩のイオン部分である。

薬学的に許容され得る塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸（例えば
、硫化水素酸（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｉｓｕｌｆｉｄｅ）、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸およびリン酸）ならびに有機酸（例えば、パラ－トルエンスルホン酸、サリチ
ル酸、酒石酸、二酒石酸（ｂｉｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェ
ニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸）、ならびに関連する
無機酸および有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、そのような薬
学的に許容され得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩
、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、
臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩
、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチ
ン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩（ｈｙｄ
ｒｏｘｙｂｕｔｅｒａｔｅ）、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スル
ホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、薬学的に許容され得る酸付加塩としては、塩酸および臭化水
素酸などの鉱酸と形成されるもの、ならびにまたマレイン酸などの有機酸と形成されるも
のが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用されるとき、用語「水和物」は、非共有結合性の分子間力によって結
合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。

本明細書中で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、非共有結合性の分子間力によって
結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒（例えば、水、アセトン、エタノール、
メタノール、ジクロロメタン、２－プロパノールなど）をさらに含む化合物を意味する。

本開示の化合物は、不斉炭素原子、例えば、ジュウテリウム置換またはその他の方法の
結果としての不斉炭素原子を含み得る。したがって、本開示の化合物は、個々のエナンチ
オマーとして、または２つのエナンチオマーの混合物として存在し得る。したがって、本
開示の化合物は、ラセミ混合物と、考えられる別の立体異性体を実質的に含まない個々の
それぞれの立体異性体との両方を含み得る。用語「他の立体異性体を実質的に含まない」
は、本明細書中で使用されるとき、２５％未満の他の立体異性体、１０％未満の他の立体
異性体、５％未満の他の立体異性体、２％未満の他の立体異性体または「Ｘ」％未満の他
の立体異性体（ここで、Ｘは、０～１００（両端を含む）の数字である）しか存在しない
ことを意味する。所与の化合物に対する個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法
は、当該分野で周知であり、最終化合物もしくは出発物質または中間体に対して実行可能
であるように適用され得る。

本明細書中で使用されるとき、用語「安定化合物」とは、その製造を可能にするのに十
分な安定性を有し、かつ本明細書中で詳述される目的（例えば、治療的な製品への製剤化
、治療的な化合物の生成において使用するための中間体、単離可能または貯蔵可能な中間
体化合物、治療薬に応答する疾患もしくは症状を処置すること）のために有用であるのに
十分な時間にわたってその化合物の完全性を維持する化合物のことを指す。

本明細書中で使用されるとき、「Ｄ」とは、ジュウテリウムのことを指す。

本明細書中で使用されるとき、用語「重水素化された試薬」、「ジュウテリウム試薬」
および「重水素化試薬」は、少なくとも１つのジュウテリウム原子が水素の代わりに選択
的に組み込まれた（重水素化）試薬を表すために交換可能に使用される。

本明細書中で使用されるとき、「立体異性体」とは、エナンチオマーとジアステレオマ
ーの両方のことを指す。

本明細書中で使用されるとき、用語「１当量」とは、１モルの別の物質と反応する１つ
の物質の量のことを指す。

本開示は、式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水和物を
含む）を提供する。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離されるかまたは精製され、例えば
、式（Ｉ）の化合物は、存在する式（Ｉ）のアイソトポログの総量の少なくとも５０重量
％（例えば、少なくとも５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％
、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９８．
５重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％）の純度でそれぞれ存在す
る。したがって、１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、あるアイ
ソトポログ分布のその化合物を含み得るが、但し、アイソトポログの少なくとも５０重量
％が、列挙される化合物である。

１つの実施形態において、Ｄを有すると指定される式（Ｉ）の化合物における任意の位
置が、式（Ｉ）の化合物の指定された位置において少なくとも４５％（例えば、少なくと
も５２．５％、少なくとも６０％、少なくとも６７．５％、少なくとも７５％、少なくと
も８２．５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９
９％または少なくとも９９．５％）という最小のジュウテリウム組み込み率を有する。し
たがって、１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、あるアイソトポ
ログ分布のその化合物を含み得るが、但し、アイソトポログの少なくとも４５％は、指定
された位置にＤを含む。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その化合物の他のアイソトポログを「
実質的に含まず」、例えば、５０％未満、２５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満
、１％未満または０．５％未満の他のアイソトポログしか存在しない。

１つの実施形態において、化合物においてジュウテリウムと指定されていないいずれの
原子も、その天然の同位体存在度で存在する。

１つの実施形態において、上記方法は、（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化
合物またはその薬学的に許容され得る塩

の第三級アミンを脱メチル化して、式（Ｖ）の脱メチル化された化合物またはその薬学的
に許容され得る塩

を得る工程を含む。

例えば、１つの実施形態において、デキストロメトルファン化合物のＮ－脱メチル化プ
ロセスは、デキストロメトルファン出発物質が一水和物塩の形態で存在するとき、それを
塩基で処理して、Ｎ－メチル化された出発物質を遊離塩基として得る工程を含む。１つの
実施形態において、その塩基は、無機塩基である。１つの実施形態において、その無機塩
基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化カルシウムのうちの少なくと
も１つであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その塩基は、水
酸化ナトリウムである。１つの実施形態において、デキストロメトルファン塩の溶液が、
有機溶媒に溶解され、塩基の水溶液と混合され、撹拌される。１つの実施形態において、
その有機溶媒は、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン
、塩化メチレンまたはジエチルエーテルであり得るが、これらに限定されない。１つの実
施形態において、その有機溶媒は、トルエンである。１つの実施形態において、有機層が
水層から分離され、次いで、その有機層が水で中性ｐＨに洗浄され、共沸乾燥される。

１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化プロセスは、一般的な公知の試薬（例えば、
ハロゲン化シアン、ハロゲン化アシルおよび様々なクロロホルメート）を用いて行われる
。１つの実施形態において、そのハロゲン化アシルは、塩化アセチルであり得るが、これ
に限定されない。１つの実施形態において、そのクロロホルメートは、クロロギ酸１－ク
ロロエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸２，２，２－トリクロロエチルのうちの
少なくとも１つであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、そのク
ロロホルメートは、クロロギ酸１－クロロエチルである。その後、１つの実施形態におい
て、反応混合物を加熱し、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が得られ
るまでメタノールを加えることによって、カルバメートが除去される。１つの実施形態に
おいて、Ｎ－脱メチル化反応は、極端でない温度において、例えば、周囲温度から反応混
合物の還流温度までにおいて行われる。１つの実施形態において、周囲温度は、１８℃～
２５℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、反応は、より高い温度
、例えば、３０℃～１００℃（両端を含む）において進められる。１つの実施形態におい
て、温度範囲は、４０℃～９０℃（両端を含む）である。１つの実施形態において、温度
範囲は、５０℃～８０℃（両端を含む）である。１つの実施形態において、温度範囲は、
６０℃～７０℃（両端を含む）である。

１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応は、水分を含まない環境を維持するため
に、不活性雰囲気下（例えば、窒素下であるがこれに限定されない）において行われ得る
。１つの実施形態において、中間体カルバメートを得るために、溶媒が除去され得る。次
いで、１つの実施形態において、例えば、水溶液中でのＺｎおよび酢酸との反応によって
、またはメタノールを加え、反応混合物を加熱還流することによって、そのカルバメート
は加水分解される。

１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応（ｉ）は、その反応が≧９３％完了する
まで、クロロギ酸１－クロロエチルの存在下において行われる。次いで、１つの実施形態
において、カルバメート官能基が、メタノールおよび加熱を用いて除去される。１つの実
施形態において、そのメタノールは、Ｎ－脱メチル化が≧９８％完了したとき、真空によ
って除去される。１つの実施形態において、残留メタノールの量は、１００ｐｐｍ以下で
ある。

１つの実施形態において、有機溶媒が、反応（ｉ）における反応混合物に再度加えられ
、溶媒が真空下で除去される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンであ
るが、これに限定されない。１つの実施形態において、この手順は、メタノールの量が約
１００ｐｐｍまたはそれ未満になるまで繰り返される。

１つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、反応（ｉ）にお
ける反応混合物にアルコールが加えられる。１つの実施形態において、そのアルコールは
、イソプロパノールであるが、これに限定されない。

１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、２．０％
以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レ
ベルは、２．５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファン
に対する不純物レベルは、３％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロ
メトルファンに対する不純物レベルは、３．５％以下に減少される。１つの実施形態にお
いて、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、４％以下に減少される。１つの
実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、４．５％以下に減
少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、
５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純
物レベルは、５．５％以下に減少される。１つの実施形態において、デキストロメトルフ
ァンに対する不純物レベルは、６％以下に減少される。１つの実施形態において、デキス
トロメトルファンに対する不純物レベルは、６．５％以下に減少される。１つの実施形態
において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、７％以下に減少される。１
つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、さらなるイソプロパ
ノールが反応（ｉ）において加えられる。

１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、濾
過によって単離され、有機溶媒でリンスされる。１つの実施形態において、その有機溶媒
は、トルエンであるが、これに限定されない。次いで、１つの実施形態において、式（Ｖ
）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで
、約５０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的
に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約４０℃で乾燥される。１
つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶
媒のレベルが≦３％になるまで、約３０℃で乾燥される。

１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有
機溶媒のレベルが≦２％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において、
式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦２％にな
るまで、約３０℃で乾燥される。

１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有
機溶媒のレベルが≦１％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において、
式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦１％にな
るまで、約３０℃で乾燥される。

１つの実施形態において、反応（ｉ）における生成物の収率は、約＞９０％の純度で＞
７０％である。

１つの実施形態において、上記方法はさらに、反応（ｉｉ）において、塩基および重水
素化された試薬の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－
メチル化によって、反応（ｉ）からの式（Ｖ）のＮ－脱メチル化された化合物またはその
薬学的に許容され得る塩を式（ＩＩＩ）の化合物

に重水素化する工程を含む。

１つの実施形態において、そのＮ－メチル化反応は、水分を含まない環境を維持するた
めに、不活性雰囲気下、例えば、窒素下またはアルゴン下で行われ得る。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、－８０℃～８０℃
（両端を含む）、－７０℃～７０℃（両端を含む）、－６０℃～６０℃（両端を含む）、
－５０℃～５０℃（両端を含む）、－４０℃～４０℃（両端を含む）、－３０℃～３０℃
（両端を含む）、－２０℃～２０℃（両端を含む）または－１０℃～１０℃（両端を含む
）の範囲内である。

例えば、１つの実施形態において、反応（ｉｉ）は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学
的に許容され得る塩を有機溶媒に溶解する工程およびその溶液を冷却する工程を含む。１
つの実施形態において、その有機溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、塩化メチレン、ジオキサン、トルエン
、ペンタンまたはテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定さ
れない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、テトラヒドロフランである。１つの
実施形態において、温度は、－９０℃～０℃（両端を含む）の範囲内の温度に低下される
。１つの実施形態において、温度は、－８５℃～－５℃（両端を含む）、－７５℃～－１
５℃（両端を含む）、－６５℃～－２５℃（両端を含む）、－５５℃～－３５℃（両端を
含む）または－４５℃～－４０℃（両端を含む）の範囲内の温度に低下される。

次いで、１つの実施形態において、塩基が反応（ｉｉ）に加えられた後、重水素化され
た試薬が加えられる。

１つの実施形態において、重水素化された試薬は、ヨードメタン－Ｄ_３、硫酸ジメチル
－Ｄ_６またはメチル－ｄ_３トリフレートであり得るが、これらに限定されない。１つの実
施形態において、重水素化された試薬は、ヨードメタン－Ｄ_３である。１つの実施形態に
おいて、反応は、好適な塩基中で行われる。１つの実施形態において、好適な塩基は、有
機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）または無機塩基（例
えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）であり得るが、これらに限
定されない。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される塩基は、炭酸ナトリウム、
炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、アルキルリチ
ウム（例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、ｎ－ヘ
キシルリチウム）、リチウムアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｅｓｉｌａｚｉｄｅ
））および第三級有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソ
プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）から選択され得るが、これらに限定され
ない。

１つの実施形態において、第三級有機アミンは、トリエチルアミンまたはジイソプロピ
ルエチルアミンである。１つの実施形態において、アルキルリチウムは、ｎ－ブチルリチ
ウムである。１つの実施形態において、リチウムアミドは、リチウムジイソプロピルアミ
ドである。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において選択される塩基は、ｎ－ブチルリチウ
ムである。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される塩基は、有効量である、す
なわち、交換反応（ｉｉ）を促進するかまたは容易にする、任意の好適な量または濃度で
使用され得る。例えば、１つの実施形態において、その塩基は、０．９～１０当量の量で
使用される。１つの実施形態において、その塩基は、２～８当量、３～７当量または４～
６当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、１．５～２．５当量の
量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、０．９～１．３当量の量で使用
される。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において使用される重水素化された試薬は、ヨ
ードメタン－Ｄ_３であるが、これに限定されない。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）からの反応混合物は、所望の変換を達成するた
めにモニターされる。１つの実施形態において、ｄ６－ＤＭ－Ｊ（スキーム１，反応（ｉ
ｉ）を参照のこと）の残留レベルに応じて、さらなる部分の重水素化された試薬が加えら
れる。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）は、所望のＮ－メチル化の進行を可能にする任
意の好適な温度で行われる。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）における温度範囲は、－９０℃～９０℃（両端
を含む）である。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、－９０℃～０℃（
両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、－９０℃～－５０
℃（両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、－８０℃～－７０
℃（両端を含む）の範囲内である。

次いで、１つの実施形態において、クエンチング試薬を加えることによって、反応（ｉ
ｉ）混合物がクエンチされる。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、弱酸
性の溶液である。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、有機溶媒である。
１つの実施形態において、その有機溶媒は、メタノールまたはエタノールであり得るが、
これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、酸性水溶液であ
る。１つの実施形態において、その酸性水溶液は、塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸であ
り得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、無機
塩である。１つの実施形態において、その無機塩は、塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリ
ウムまたはリン酸塩であり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ク
エンチング試薬は、塩化アンモニウム水溶液である。１つの実施形態において、クエンチ
ング試薬は、水である。１つの実施形態において、塩化アンモニウム水溶液が、反応（ｉ
ｉ）混合物に加えられ、その反応混合物が、減圧下で加温されて、任意の残留ヨードメタ
ン－Ｄ３が除去される。１つの実施形態において、未反応のヨードメタン－Ｄ３は、－５
０℃～－４０℃（両端を含む）の範囲内の温度における真空下で蒸発される。１つの実施
形態において、精製水が、反応（ｉｉ）混合物に加えられる。次いで、１つの実施形態に
おいて、有機相が分離される。１つの実施形態において、水相が、有機溶媒で抽出される
。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはメチル－ｔ－ブチ
ルエーテルであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶
媒は、メチル－ｔ－ブチルエーテルである。１つの実施形態において、合わせた有機相が
、真空下で濃縮され、溶媒が、好適なアルコールに交換される。１つの実施形態において
、そのアルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの少なくと
も１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、そのアルコールは、
メタノールである。１つの実施形態において、精製水がゆっくり加えられ、その混合物が
冷却される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、濾過によって単離され
、精製水で洗浄され、乾燥される。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）混合物に対する反応が完了したら、過剰なヨー
ドメタン－Ｄ３を消費するために、さらなるｎ－ブチルリチウムが加えられる。次いで、
１つの実施形態において、反応（ｉｉ）混合物が、クエンチング試薬を加えることによっ
てクエンチされる。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、弱酸性の溶液で
ある。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、有機溶媒である。１つの実施
形態において、その有機溶媒は、メタノールまたはエタノールであり得るが、これらに限
定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、酸性水溶液である。１つの
実施形態において、その酸性水溶液は、塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸であり得るが、
これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング試薬は、無機塩である。
１つの実施形態において、その無機塩は、塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウムまたは
リン酸塩であり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、クエンチング
試薬は、塩化アンモニウム水溶液である。次いで、１つの実施形態において、精製水が、
反応（ｉｉ）混合物に加えられる。次いで、１つの実施形態において、有機相が分離され
る。１つの実施形態において、水相が、有機溶媒で抽出される。１つの実施形態において
、その有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはメチル－ｔ－ブチルエーテルであり得るが、
これらに限定されない。１つの実施形態において、有機溶媒は、メチル－ｔ－ブチルエー
テルである。１つの実施形態において、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、溶媒が、
好適なアルコールに交換される。１つの実施形態において、そのアルコールは、メタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノールのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定
されない。１つの実施形態において、そのアルコールは、メタノールである。１つの実施
形態において、精製水がゆっくり加えられ、その混合物が冷却される。１つの実施形態に
おいて、式（ＩＩＩ）の化合物は、濾過によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥され
る。

１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、メタノール／水から再結晶化され
る。１つの実施形態において、収率は、純度＞９０％で＞７０％である。

１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、臭化水素酸塩である。

１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の臭化水素酸塩は、一水和物である。

１つの実施形態において、上記方法はさらに、反応（ｉｉｉ）において、反応（ｉｉ）
からの式（ＩＩＩ）のＯ－メチル化された化合物を式（ＶＩ）の化合物

にＯ－脱メチル化する工程を含む。

例えば、１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ
６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦１％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦１．５％になるま
で加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され
、ｄ６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦２％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式
（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦２．５％にな
るまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合
され、ｄ６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦３％になるまで加熱される。１つの実施形態において
、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦３．５％
になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と
混合され、ｄ６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦４％になるまで加熱される。１つの実施形態にお
いて、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、ｄ６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦４．
５％になるまで加熱される。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物が、好適な
酸と混合され、ｄ６－ＤＭ－Ｊのレベルが≦５％になるまで加熱される。

１つの実施形態において、酸は、三臭化ホウ素または臭化水素酸であるが、これらに限
定されない。１つの実施形態において、酸は、臭化水素酸である。

次いで、１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）混合物が冷却され、好適な塩基と混
合される。１つの実施形態において、その塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸二ナトリウムまたは水酸化アンモニウムのうちの少なくとも１つであるが、こ
れらに限定されない。１つの実施形態において、その塩基は、炭酸カリウムである。次い
で、１つの実施形態において、有機溶媒が反応混合物に加えられる。１つの実施形態にお
いて、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたは２－メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限
定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン
である。次いで、１つの実施形態において、有機相が分離され、精製水で洗浄される。１
つの実施形態において、合わせた水相がさらに、有機溶媒で抽出される。１つの実施形態
において、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたは２－メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これら
に限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフ
ランである。次いで、１つの実施形態において、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、
溶媒が、非極性有機溶媒に交換される。１つの実施形態において、その非極性有機溶媒は
、ペンタン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、１，４－ジオキサンまたはジエチルエ
ーテルのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態におい
て、その非極性有機溶媒は、ｎ－ヘプタンである。１つの実施形態において、混合物は、
冷却され、濾過され、非極性有機溶媒で洗浄され、乾燥される。

１つの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物の収率は、＞９６％の純度で＞７０％で
ある。

１つの実施形態において、その方法はさらに、反応（ｉｖ）において、塩基および重水
素化された試薬の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において、反
応（ｉｉｉ）からの式（ＶＩ）のＯ－脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物にＯ－
メチル化する工程を含む。

例えば、１つの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物が、有機溶媒と混合され、得ら
れた溶液が、含水量について試験される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、非
プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン）であり得るが
、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエー
テルまたはジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されな
い。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。１つの実
施形態において、含水量が＞０．０５％である場合、乾燥剤が混合物に加えられ、撹拌後
、濾過によって除去される。１つの実施形態において、その乾燥剤は、種々のポアサイズ
を有するモレキュラーシーブであるが、これに限定されない。１つの実施形態において、
そのモレキュラーシーブは、３Å～５Åのポアサイズを有する。１つの実施形態において
、その乾燥剤は、４Åのポアサイズを有するモレキュラーシーブ粉末である。

１つの実施形態において、Ｏ－メチル化は、塩基およびヨードメタン－Ｄ_３の存在下、
－１０～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。１つの実施形態におい
て、その塩基は、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド
またはカリウムｔ－ブトキシドのうちの少なくとも１つであり得るが、これらに限定され
ない。

１つの実施形態において、Ｏ－メチル化は、塩基およびヨードメタン－Ｄ_３の存在下、
－３～－１℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）では、塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ－ブトキシドから選択され得る。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において選択される塩基は、カリウムｔ－ブト
キシドである。

１つの実施形態において、Ｏ－メチル化は、カリウムｔ－ブトキシドの存在下において
行われる。１つの実施形態において、カリウムｔ－ブトキシドが、反応混合物溶液に加え
られ、撹拌後、ヨードメタン－Ｄ３を含むジメチルホルムアミド溶液が加えられる。１つ
の実施形態において、その反応は、残留する式（ＶＩ）の化合物が≦５％になるまで続け
られるが、それより高いレベルも許容され得る。１つの実施形態において、精製水が加え
られ、式（Ｉ）の化合物が、濾過によって単離される。１つの実施形態において、濾過ケ
ークが、水で洗浄され、乾燥されることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の収率は、＞９６％の純度で＞７０％であ
る。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、－１０℃～１０℃
（両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、－３℃～－１℃（
両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、上記方法の反応（ｖ）はさらに、式（Ｉ）の化合物を薬学的
に許容され得る塩に変換する工程を含む。１つの実施形態において、その塩は、式（ＩＶ
）の臭化水素酸塩一水和物である。１つの実施形態において、その塩は、臭化水素酸を含
む溶液を用いた結晶化によって形成される。

１つの実施形態において、反応（ｖ）では、１つまたはそれを超える溶液が、０．４５
μｍフィルターを用いて濾過され、１つまたはそれを超える操作が、クラス１００，００
０のクリーンルームにおいて行われる。１つの実施形態において、精製水および式（Ｉ）
の化合物が、反応器において混合される。１つの実施形態において、臭化水素酸溶液が加
えられた後、精製水が加えられる。１つの実施形態において、溶液が形成するまで、得ら
れた混合物が加熱され、次いで、結晶化を生じさせるために冷却される。１つの実施形態
において、粒径が最適化されるように、混合物が数サイクルにわたって加熱および冷却さ
れ、次いで、周囲温度に冷却される。１つの実施形態において、生成物が、濾過によって
単離され、精製水で洗浄され、乾燥されることにより、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
１つの実施形態において、その乾燥は、３０～５０℃において行われる。１つの実施形態
において、その乾燥は、４０～４５℃において行われる。

１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の収率は、純度≧９８％で約７５％であ
る。

１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファンまた
はその薬学的に許容され得る塩を合成するための方法も提供し、その方法は、
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

を式（ＶＩＩ）の化合物

に重水素化する工程であって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物のメトキシ基
を式（ＶＩＩＩ）の化合物

にＯ－脱メチル化することによる、工程；
（ｉｉ）塩基および重水素化された試薬の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範
囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、（ｉ）のＯ－脱メチル化された反応生成物を
式（ＶＩＩ）の化合物に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式（ＩＸ）の
化合物；

にＮ－脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基および重水素化された試薬の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範
囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、（ｉｉｉ）のＮ－脱メチル化された反応生成
物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む。

１つの実施形態において、上記方法は、（ｉ）式（ＩＩ）のＯ－メチル化された化合物
を式（ＶＩＩＩ）の化合物にＯ－脱メチル化する工程を含む。

例えば、１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が、好適な酸と混合され、出発
物質（すなわち、式ＩＩの化合物）のレベルが≦１％になるまで加熱される。１つの実施
形態において、その酸は、三臭化ホウ素または臭化水素酸であるが、これらに限定されな
い。１つの実施形態において、その酸は、臭化水素酸である。

次いで、１つの実施形態において、反応（ｉ）混合物が冷却され、好適な塩基と混合さ
れる。１つの実施形態において、その塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム
、炭酸二ナトリウムまたは水酸化アンモニウムのうちの少なくとも１つであるが、これら
に限定されない。１つの実施形態において、その塩基は、炭酸カリウムである。次いで、
１つの実施形態において、有機溶媒が、反応混合物に加えられる。１つの実施形態におい
て、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたは２－メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定
されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランで
ある。次いで、１つの実施形態において、有機相が分離され、精製水で洗浄される。１つ
の実施形態において、合わせた水相がさらに、有機溶媒で抽出される。１つの実施形態に
おいて、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたは２－メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに
限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラ
ンである。次いで、１つの実施形態において、合わせた有機相が真空下で濃縮され、溶媒
が有機溶媒と交換される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、非極性有機溶媒で
ある。１つの実施形態において、その非極性有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ｎ－ヘプ
タン、トルエン、１，４－ジオキサンまたはジエチルエーテルのうちの少なくとも１つで
あるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その非極性有機溶媒は、ｎ－
ヘプタンである。１つの実施形態において、混合物が冷却され、濾過され、非極性有機溶
媒で洗浄され、乾燥されることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。１つの実施
形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の収率は、＞９６％の純度で＞７０％である。

１つの実施形態において、上記方法は、反応（ｉｉ）、塩基および重水素化された試薬
の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において、反応（ｉ）からの
式（ＶＩＩＩ）のＯ－脱メチル化された化合物を式（ＶＩＩ）の化合物にＯ－メチル化す
る工程を含む。

例えば、１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、有機溶媒と混合され、
得られた溶液が、含水量について試験される。１つの実施形態において、その有機溶媒は
、非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン）であり得
るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチル
エーテルまたはジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定さ
れない。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。１つ
の実施形態において、混合物の含水量が＞０．０５％である場合、乾燥剤が混合物に加え
られ、撹拌後、濾過によって除去される。１つの実施形態において、その乾燥剤は、種々
のポアサイズを有するモレキュラーシーブであるが、これに限定されない。１つの実施形
態において、そのモレキュラーシーブは、３Å～５Åのポアサイズを有する。１つの実施
形態において、その乾燥剤は、４Åのポアサイズを有するモレキュラーシーブ粉末である
。

１つの実施形態において、Ｏ－メチル化反応は、塩基およびヨードメタン－Ｄ_３の存在
下、－１０～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。１つの実施形態に
おいて、その塩基は、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキ
シドまたはカリウムｔ－ブトキシドのうちの少なくとも１つであり得るが、これらに限定
されない。

１つの実施形態において、Ｏ－メチル化反応は、塩基および重水素化された試薬の存在
下、－３～－１℃（両端を含む）の範囲内の温度において行われる。

１つの実施形態において、Ｏ－メチル化反応（ｉｉ）において使用される重水素化され
た試薬は、ヨードメタン－Ｄ_３である。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）では、塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ－ブトキシドから選択され得る。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）のために選択される塩基は、カリウムｔ－ブト
キシドである。

１つの実施形態において、Ｏ－メチル化反応は、カリウムｔ－ブトキシドの存在下にお
いて行われる。１つの実施形態において、カリウムｔ－ブトキシドが、反応混合物溶液に
加えられ、撹拌後、ヨードメタン－Ｄ３を含むジメチルホルムアミド溶液が加えられる。
１つの実施形態において、その反応は、残留する式（ＶＩＩＩ）の化合物が≦５％になる
まで続けられるが、それより高いレベルも許容され得る。１つの実施形態において、精製
水が加えられ、式（ＶＩＩ）の化合物が、濾過によって単離される。１つの実施形態にお
いて、濾過ケークが、水で洗浄され、乾燥されることにより、式（ＶＩＩ）の化合物が得
られる。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物の収率は、＞９６％の純度で＞
７０％である。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、－１０℃～１０℃
（両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、反応（ｉｉ）において用いられる温度は、－３℃～－１℃（
両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、一般的な公知の試薬（例
えば、ハロゲン化シアン、ハロゲン化アシルおよび様々なクロロホルメートであるがこれ
らに限定されない）を用いて行われ得る。１つの実施形態において、そのハロゲン化アシ
ルは、塩化アセチルであり得るが、これに限定されない。１つの実施形態において、その
クロロホルメートは、クロロギ酸１－クロロエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸
２，２，２－トリクロロエチルのうちの少なくとも１つであり得るが、これらに限定され
ない。１つの実施形態において、そのクロロホルメートは、クロロギ酸１－クロロエチル
である。その後、１つの実施形態において、反応混合物を加熱し、式（ＩＸ）の化合物ま
たはその薬学的に許容され得る塩が得られるまでメタノールを加えることによって、カル
バメートが除去される。１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応は、極端でない温
度において、例えば、周囲温度から反応混合物の還流温度までにおいて行われる。１つの
実施形態において、その反応は、より高い温度、例えば、３０℃～１００℃（両端を含む
）において進められ得る。１つの実施形態において、その温度範囲は、４０℃～９０℃（
両端を含む）である。１つの実施形態において、その温度範囲は、５０℃～８０℃（両端
を含む）である。１つの実施形態において、その温度範囲は、６０℃～７０℃（両端を含
む）である。

１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応は、水分を含まない環境を維持するため
に、不活性雰囲気下、例えば、窒素下またはアルゴン下で行われ得る。１つの実施形態に
おいて、中間体カルバメートを得るために、溶媒が除去され得る。次いで、例えば、水溶
液中でのＺｎおよび酢酸との反応によって、またはメタノールを加え、反応混合物を加熱
還流することによって、中間体カルバメートは加水分解される。

１つの実施形態において、Ｎ－脱メチル化反応（ｉｉｉ）は、その反応が≧９３％完了
するまで、クロロギ酸１－クロロエチルの存在下において行われる。次いで、１つの実施
形態において、カルバメート官能基が、メタノールおよび加熱を用いて除去される。１つ
の実施形態において、メタノールは、Ｎ－脱メチル化が≧９８％完了したとき、真空によ
って除去される。１つの実施形態において、残留メタノールの量は、１００ｐｐｍ以下で
ある。

１つの実施形態において、有機溶媒が、反応（ｉｉｉ）混合物に再度加えられ、溶媒が
真空下で除去される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンであるが、こ
れに限定されない。１つの実施形態において、この手順は、メタノールの量が約１００ｐ
ｐｍまたはそれ未満になるまで繰り返される。

１つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、反応（ｉｉｉ）
混合物にアルコールが加えられる。１つの実施形態において、そのアルコールは、イソプ
ロパノールであるが、これに限定されない。１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化
合物の不純物のレベルが、ＨＰＬＣによって測定される。

１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物に対する不純物の目標レベルは、０．
５％以下に減少される。

１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物に対する不純物レベルは、２．０％以
下に減少される。

１つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、さらなるイソプ
ロパノールが、反応（ｉｉｉ）の生成物に加えられる。

１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、
濾過によって単離され、有機溶媒でリンスされる。１つの実施形態において、その有機溶
媒は、トルエンであるが、これに限定されない。次いで、１つの実施形態において、式（
ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になる
まで、約５０℃で乾燥される。１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその
薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約４０℃で乾燥され
る。１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は
、有機溶媒のレベルが≦３％になるまで、約３０℃で乾燥される。

１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、
有機溶媒のレベルが≦２％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において
、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦２％
になるまで、約３０℃で乾燥される。

１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、
有機溶媒のレベルが≦１％になるまで、約４０℃で乾燥される。１つの実施形態において
、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦１％
になるまで、約３０℃で乾燥される。

１つの実施形態において、反応（ｉｉｉ）において得られる生成物の収率は、約＞９０
％の純度で＞７０％である。

１つの実施形態において、上記方法は、反応（ｉｖ）において、塩基および重水素化さ
れた試薬の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル
化によって、反応（ｉｉｉ）からの式（ＩＸ）のＮ－脱メチル化された化合物またはその
薬学的に許容され得る塩を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程を含む。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、－８０℃～８０℃
（両端を含む）、－７０℃～７０℃（両端を含む）、－６０℃～６０℃（両端を含む）、
－５０℃～５０℃（両端を含む）、－４０℃～４０℃（両端を含む）、－３０℃～３０℃
（両端を含む）、－２０℃～２０℃（両端を含む）または－１０℃～１０℃（両端を含む
）の範囲内である。

例えば、１つの実施形態において、反応（ｉｖ）は、式（ＩＸ）の化合物またはその薬
学的に許容され得る塩を有機溶媒に溶解する工程およびその溶液を冷却する工程を含む。
１つの実施形態において、その有機溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジブ
チルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）、塩化メチレン、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施
形態において、その有機溶媒は、テトラヒドロフランである。１つの実施形態において、
低温は、－９０℃～０℃（両端を含む）の範囲内である。１つの実施形態において、低温
は、－８５℃～－５℃（両端を含む）、－７５℃～－１５℃（両端を含む）、－６５℃～
－２５℃（両端を含む）、－５５℃～－３５℃（両端を含む）または－４５℃～－４０℃
（両端を含む）の範囲内である。

次いで、１つの実施形態において、塩基が反応（ｉｖ）に加えられた後、重水素化され
た試薬が加えられる。

１つの実施形態において、重水素化された試薬は、ヨードメタン－Ｄ_３であり得るが、
これに限定されない。１つの実施形態において、その反応は、好適な塩基中で行われる。
１つの実施形態において、好適な塩基は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム）であり得るが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）のための塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、アルキルリチウム（例え
ば、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、ｎ－ヘキシルリチ
ウム）、リチウムアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド）および第三級有機アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）から選択され得るが、これら
に限定されない。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される第三級有機アミンは、トリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。１つの実施形態において、反応
（ｉｖ）において使用されるアルキルリチウム塩基は、ｎ－ブチルリチウムである。１つ
の実施形態において、リチウムアミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において選択される塩基は、ｎ－ブチルリチウ
ムである。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される塩基は、有効量である、す
なわち、工程（ｉｖ）における交換反応を促進するかまたは容易にする、任意の好適な量
または濃度で使用され得る。例えば、１つの実施形態において、その塩基は、０．９～１
０当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、２～８当量、３～７当
量または４～６当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、１．５～
２．５当量の量で使用される。１つの実施形態において、その塩基は、０．９～１．３当
量の量で使用される。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において使用される重水素化された試薬は、ヨ
ードメタン－Ｄ_３である。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）混合物は、所望の変換を達成するためにモニタ
ーされる。１つの実施形態において、出発物質を消費するために、さらなる部分の重水素
化された試薬が加えられる。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）は、所望のＮ－メチル化の進行を可能にする任
意の好適な温度で行われる。

１つの実施形態において、工程（ｉｖ）における温度範囲は、－９０℃～９０℃（両端
を含む）である。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、－９０℃～０℃（
両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、－９０℃～－５０
℃（両端を含む）の範囲内である。

１つの実施形態において、反応（ｉｖ）において用いられる温度は、－８０℃～－７０
℃（両端を含む）の範囲内である。

次いで、１つの実施形態において、反応（ｉｖ）では、クエンチング試薬を加えること
によって、反応混合物がクエンチされる。１つの実施形態において、そのクエンチング試
薬は、弱酸性の溶液である。１つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、塩化ア
ンモニウム水溶液であるが、これに限定されない。１つの実施形態において、反応（ｉｖ
）では、塩化アンモニウム水溶液が加えられ、その反応混合物が、減圧下で加温されて、
任意の残留ヨードメタン－Ｄ３が除去される。１つの実施形態において、未反応のヨード
メタン－Ｄ３は、－５０℃～－４０℃（両端を含む）の範囲内の温度における真空下で蒸
発される。１つの実施形態において、精製水が、反応（ｉｖ）混合物に加えられる。次い
で、１つの実施形態において、有機相が分離される。１つの実施形態において、水相が、
有機溶媒で抽出される。１つの実施形態において、その有機溶媒は、ジエチルエーテルま
たはメチル－ｔ－ブチルエーテルであり得るが、これらに限定されない。１つの実施形態
において、その有機溶媒は、メチル－ｔ－ブチルエーテルである。１つの実施形態におい
て、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、溶媒が、好適なアルコールと交換される。１
つの実施形態において、そのアルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノ
ールのうちの少なくとも１つであるが、これらに限定されない。１つの実施形態において
、そのアルコールは、メタノールである。１つの実施形態において、精製水がゆっくり加
えられ、その混合物が冷却される。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、濾過
によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥される。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、メタノール／水から再結晶化される。
１つの実施形態において、収率は、純度＞９０％で＞７０％である。

１つの実施形態において、上記方法は、反応（ｖ）において、式（Ｉ）の化合物を薬学
的に許容され得る塩に変換する工程を含む。１つの実施形態において、その塩は、式（Ｉ
Ｖ）の臭化水素酸塩一水和物である。１つの実施形態において、その塩は、臭化水素酸を
含む溶液を用いた結晶化によって形成される。

１つの実施形態において、反応（ｖ）では、１つまたはそれを超える溶液が、０．４５
μｍフィルターを用いて濾過され、１つまたはそれを超える操作が、クラス１００，００
０のクリーンルームにおいて行われる。１つの実施形態において、精製水および式（Ｉ）
の化合物が、反応器において混合される。１つの実施形態において、臭化水素酸溶液が加
えられた後、精製水が加えられる。１つの実施形態において、溶液が形成するまで、得ら
れた混合物が加熱され、次いで、結晶化を生じさせるために冷却される。１つの実施形態
において、粒径が最適化されるように、混合物が数サイクルにわたって加熱および冷却さ
れ、次いで、周囲温度に冷却される。１つの実施形態において、生成物が、濾過によって
単離され、精製水で洗浄され、乾燥されることにより、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
１つの実施形態において、その乾燥は、３０～５０℃において行われる。１つの実施形態
において、その乾燥は、４０～４５℃において行われる。

１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の収率は、純度≧９８％で約７５％であ
る。

スキーム１および２は、式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファンに至る例示的な経
路を示している。スキーム３は、式（ＩＶ）の化合物に至る例示的な経路を示している。
スキーム１に示されているように、デキストロメトルファン臭化水素酸塩一水和物が最初
に、反応（ｉ）において水酸化ナトリウムで処理された後、次いで、クロロギ酸１－クロ
ロエチルを用いたアミンのアシル化が行われ、続いて、その反応混合物を加熱し、ｄ６－
ＤＭ－Ｊ ＨＣｌが得られるまでメタノールを加えることによって、カルバメートが除去
される。次いで、反応（ｉｉ）において、化合物ｄ６－ＤＭ－Ｊ ＨＣｌが、適切に重水
素化されたヨードメタンを用いてｎ－ＢｕＬｉの存在下においてＮ－メチル化されること
により、ｄ６－ＤＭ－Ｆまたは式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。反応（ｉｉｉ）におい
て、化合物ｄ６－ＤＭ－Ｆまたは式（ｉｉｉ）の化合物が、臭化水素酸を用いてＯ－脱メ
チル化されることにより、アルコールｄ６－ＤＭ－Ｈまたは式ＶＩの化合物が得られる。
次いで、反応（ｉｖ）において、化合物ｄ６－ＤＭ－Ｈまたは式（ＶＩ）の化合物が、カ
リウムｔ－ブトキシドの存在下において、適切に重水素化された（ｄｅｕｔｅｒａｒｅｄ
）ヨードメタンで処理されることにより、ｄ６－ＤＭ遊離塩基または式（Ｉ）の化合物が
得られる。

スキーム２に示されているように、反応（ｉ）において、式（ＩＩ）の化合物が、臭化
水素酸を用いてＯ－脱メチル化されることにより、式（ＶＩＩＩ）のアルコールが得られ
る。反応（ｉｉ）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、カリウムｔ－ブトキシドの存在
下において、適切に重水素化されたヨードメタンを用いてＯ－メチル化されることにより
、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。次いで、反応（ｉｉｉ）において、式（ＶＩＩ）の
化合物が、クロロギ酸１－クロロエチルを用いてＮ－アシル化された後、その後、その反
応混合物を加熱し、式（ＩＸ）の化合物が得られるまでメタノールを加えることによって
、カルバメートが除去される。次いで、反応（ｉｖ）において、式（ＩＸ）の化合物が、
ｎ－ＢｕＬｉの存在下において、適切に重水素化されたヨードメタンを用いてＮ－メチル
化されることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。

式（ＩＶ）の化合物の調製は、スキーム１または２に示されているように得ることがで
きる式（Ｉ）の化合物を用いるスキーム３を介して達成される。ｄ６－ＤＭ遊離塩基の化
合物または式（Ｉ）の化合物を水および臭化水素酸溶液で処理した後、加熱および冷却を
繰り返すことによって、ｄ６－ＤＭ臭化水素酸塩一水和物または式（ＩＶ）の化合物が得
られる。

式（Ｉ）の化合物を合成するための例示的な経路をスキーム１に示す。

式（Ｉ）の化合物を合成するための例示的な代替経路をスキーム２に示す。

式（ＩＶ）の化合物を合成するための例示的な経路をスキーム３に示す。

上に示された特定のアプローチおよび化合物は、限定していることを意図されていない
。式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物ならびにそれらの合成前駆物質（本明細書中のスキー
ムに明示的に示されていない経路内のものを含む）を合成するさらなる方法は、当該分野
の通常の技能を有する化学者の手段の範囲内である。該当する化合物の合成において有用
な合成化学の変換および保護基の方法（保護および脱保護）は、当該分野で公知であり、
それらには、例えば、Ｌａｒｏｃｋ Ｒ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｇｒ
ｅｅｎｅ Ｔ Ｗら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｆ
ｉｅｓｅｒ Ｌら、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｒｅ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏ
ｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ ＷＩｌｅｙ ａｎｄ ＳＯｎｓ（
１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ Ｌ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ
Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそれらのその後の版に記載されているものが含
まれる。
組成物

本開示は、式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしく
は水和物を含む組成物も提供する。１つの実施形態において、本開示の組成物は、薬学的
使用のために製剤化され（「薬学的組成物」）、ここで、その組成物は、薬学的に許容さ
れ得るキャリアを含む。そのキャリアは、製剤の他の成分と適合性であって、薬において
使用される量ではそのレシピエントにとって有害でないという意味において、「薬学的に
許容され得る」。１つの実施形態において、その組成物は、アジュバントを含み得る。１
つの実施形態において、その組成物は、ビヒクルを含み得る。

１つの実施形態において、本開示の薬学的組成物において使用され得る薬学的に許容さ
れ得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステ
アリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェ
ートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の
部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マ
グネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキ
シプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが
、これらに限定されない。

１つの実施形態において、所望であれば、薬学的組成物における本開示の化合物の溶解
度およびバイオアベイラビリティは、当該分野で周知の方法によって高められ得る。１つ
の方法としては、製剤における脂質賦形剤の使用が挙げられる。“Ｏｒａｌ Ｌｉｐｉｄ
－Ｂａｓｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｉｏａｖａ
ｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｗａｔｅｒ－Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ（
Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），”
Ｄａｖｉｄ Ｊ．Ｈａｕｓｓ，ｅｄ．Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００７
；および“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｄｉｆｙｉ
ｎｇ Ｏｒａｌ ａｎｄ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｂａｓ
ｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｘａｍｐｌｅｓ，”Ｋ
ｉｓｈｏｒ Ｍ．Ｗａｓａｎ，ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒ－ｓｃｉｅｎｃｅ，２００
６を参照のこと。

１つの実施形態において、バイオアベイラビリティを高める別の公知の方法は、必要に
応じてＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ）などのポロキサマーまたはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブ
ロック共重合体を用いて製剤化される非晶質形の本開示の化合物の使用である。米国特許
第７，０１４，８６６号；ならびに米国特許出願公開第２００６／００９４７４４号およ
び同第２００６／００７９５０２号を参照のこと。

１つの実施形態において、本開示の薬学的組成物には、経口（例えば、錠剤、徐放カプ
セル剤およびリポソーム）、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣または非経
口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものが含まれる。１つの実施
形態において、本明細書中の式の化合物は、経皮的に（例えば、経皮パッチまたはイオン
導入法を用いて）投与される。他の製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野
で周知の任意の方法によって調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（第１７版、１９８５）を参照のこと。

１つの実施形態において、そのような調製方法は、薬学的に許容され得るキャリアなど
の投与される成分と分子を合わせる工程を含む。１つの実施形態において、組成物は、活
性成分を液体キャリア、リポソームまたは微粉化された固体キャリアのうちの１つまたは
それを超えるものと均一かつ密接に合わせ、次いで、所望であれば、生成物を成形するこ
とによって、調製される。

１つの実施形態において、化合物は、経口的に投与される。経口投与に適した本開示の
組成物は、別個の単位（例えば、各々が所定の量の活性成分を含む、カプセル、サシェま
たは錠剤；散剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体における液剤または懸濁剤；水
中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソームに詰められた状態；ま
たはボーラスとしてなどであるがこれらに限定されない）として提供され得る。１つの実
施形態において、ゼラチン軟カプセル剤は、そのような懸濁剤を含めるために有用であり
得、それは、化合物の吸収速度を有利に高め得る。

経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよ
びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムな
どであるがこれに限定されない滑沢剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与の場
合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられるが、これ
らに限定されない。水性懸濁剤が、経口的に投与されるとき、活性成分は通常、乳化剤お
よび懸濁化剤と合わせられる。１つの実施形態において、所望であれば、ある特定の甘味
剤および／または香味剤および／または着色剤を加えてもよい。１つの実施形態において
、経口投与に適した組成物としては、風味がつけられた基剤（通常、スクロースおよびア
カシアまたはトラガカント）中に成分を含むロゼンジ；ならびに不活性な基剤（例えば、
ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含むトロー
チ剤が挙げられるがこれらに限定されない。

１つの実施形態において、非経口投与に適した組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、
静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含み得る水性
および非水性の滅菌された注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性およ
び非水性の滅菌された懸濁剤が挙げられるがこれらに限定されない。１つの実施形態にお
いて、製剤は、単回投与用または複数回投与用の容器、例えば、密封されたアンプルおよ
びバイアルの中に提供され得、使用の直前に、滅菌された液体キャリア、例えば、注射用
水を加えることだけが必要なフリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で貯蔵され得
る。１つの実施形態において、即時調合の注射液剤および注射懸濁剤は、滅菌された散剤
、顆粒剤および錠剤から調製され得る。

１つの実施形態において、そのような注射液剤は、例えば、滅菌された注射可能な水性
または油性の懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤（例え
ば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁化剤を用いた当該分野で公知の手法に従って製剤化され
得る。１つの実施形態において、滅菌された注射可能な調製物は、無毒性で非経口的に許
容され得る希釈剤または溶媒における滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、
１，３－ブタンジオールにおける液剤でもあり得る。１つの実施形態において、使用され
得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性
塩化ナトリウム溶液であるが、これらに限定されない。さらに、滅菌された固定油が、溶
媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジ
グリセリドを含むがこれらに限定されない任意の低刺激の固定油が使用され得る。天然の
薬学的に許容され得る油（例えば、オリーブ油またはひまし油であるがこれらに限定され
ない）、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョンと同様に、オレイン酸およ
びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射可能物の調製において有用である。１つの
実施形態において、これらの油液剤または油懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散
剤も含み得る。

１つの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与さ
れ得る。これらの組成物は、室温では固体であるが直腸温度では液体になるがゆえに直腸
において融解して活性な構成要素を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本開示の化合物を
混合することによって調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうお
よびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、本開示の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によっ
て投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の分野で周知の手法に従って調製され
、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるため
の吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野で公知の他の可溶化剤もしく
は分散剤を用いて、食塩水における液剤として調製され得る。例えば、Ａｌｅｘｚａ Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されたＲａｂｉｎ
ｏｗｉｔｚ Ｊ ＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ Ａ Ｃの米国特許第６，８０３，０３１
号を参照のこと。

１つの実施形態において、所望の処置が、局所適用によって容易に接近可能な領域また
は器官を含むとき、本開示の薬学的組成物の局所投与が、使用され得る。皮膚への局所適
用の場合、その薬学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解された活性な構成要素を含む
好適な軟膏を用いて製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のためのキャリアとして
は、鉱油、流動石油、白色石油（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコ
ール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられ
るが、これらに限定されない。１つの実施形態において、その薬学的組成物は、キャリア
に懸濁または溶解された活性な化合物を含む好適なローションまたはクリームを用いて製
剤化され得る。１つの実施形態において、好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモ
ノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール
、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限
定されない。本開示の薬学的組成物は、直腸坐剤製剤によってまたは好適な浣腸製剤とし
て下部腸管にも局所的に適用され得る。局所経皮パッチおよびイオン導入での投与も、本
開示に含められる。

１つの実施形態において、対象の治療の適用は、目的の部位に投与されるような局所的
であり得る。対象組成物を目的の部位に提供するために様々な手法を用いることができ、
それらの手法は、例えば、注射、カテーテル、外套針、発射物、プルロニックゲル、ステ
ント、薬物徐放ポリマーまたは内部アクセスを提供する他のデバイスの使用である。

したがって、１つの実施形態によると、本開示の化合物は、埋め込み型の医療デバイス
（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントまたはカテーテル）をコーティン
グするための組成物に組み込まれ得る。１つの実施形態において、好適なコーティングお
よびコーティングされた埋め込み型デバイスの一般的な調製法は、当該分野で公知であり
、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４
，１２１号に例証されている。それらのコーティングは、通常、生体適合性のポリマー材
料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリ
エチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物）であ
る。それらのコーティングは必要に応じて、組成物に制御放出の特色を付与するために、
フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わ
せの好適なトップコートによってさらに覆われることがある。侵襲性のデバイスに対する
コーティングは、それらの用語が本明細書中で使用されるとき、薬学的に許容され得るキ
ャリア、アジュバントまたはビヒクルの定義の範囲内に含められるべきである。

１つの実施形態において、本開示は、本開示の化合物が、本開示の化合物または本開示
の化合物を含む組成物が含浸されているかまたはそれらを含んでいる埋め込み型の薬物放
出デバイスから放出され、治療的に活性であるような、前記デバイスを提供する。埋め込
み型の薬物放出デバイスとしては、生分解性ポリマーのカプセルまたは小球（ｂｕｌｌｅ
ｔ）、非分解性で拡散性のポリマーのカプセルおよび生分解性ポリマーのオブラートが挙
げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、本開示は、本開示の化合物が治療的に活性であるように、前
記化合物または前記化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型の医療デバイス
を提供する。

ある器官または組織が、被験体から取り出されたために接近可能である場合、そのよう
な器官または組織は、本開示の組成物を含む培地に漬けられ得るか、本開示の組成物は、
その器官上に塗布され得るか、または本開示の組成物は、他の任意の便利な方法で適用さ
れ得る。

１つの実施形態において、本開示の組成物はさらに、第２の治療薬を含む。その第２の
治療薬は、デキストロメトルファンと同じ作用機序を有する化合物とともに投与されたと
き、有益な特性を有すると知られているかまたはその有益な特性を示す任意の化合物また
は治療薬から選択され得る。１つの実施形態において、そのような作用物質としては、デ
キストロメトルファンとの併用において有用であると示唆されたものが挙げられ、それら
としては、米国特許第４，３１６，８８８号；同第４，４４６，１４０号；同第４，６９
４，０１０号；同第４，８９８，８６０号；同第５，１６６，２０７号；同第５，３３６
，９８０号；同第５，３５０，７５６号；同第５，３６６，９８０号；同第５，８６３，
９２７号；米国再発行特許発明第３８，１１５号；米国特許第６，１９７，８３０号；同
第６，２０７，１６４号；同第６，５８３，１５２号；および同第７，１１４，５４７号
；ならびに米国特許出願公開第２００１／００４４４４６号；同第２００２／０１０３１
０９号；同第２００４／００８７４７９号；同第２００５／０１２９７８３号；同第２０
０５／０２０３１２５号；および同第２００７／０１９１４１１号に記載されているもの
が挙げられるがこれらに限定されない。

１つの実施形態において、第２の治療薬は、情動不安定；情動調節障害；自閉症；神経
障害および神経変性疾患（例えば、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリ
ッグ病としても知られる）、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症）；
意識障害；脳損傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血事象、低酸素事象および神経細
胞死）；心臓血管疾患（例えば、末梢血管疾患、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症
）；緑内障；遅発性ジスキネジア；糖尿病性ニューロパシー；網膜症；ホモシステイン誘
発性アポトーシスによって引き起こされる疾患または障害；高レベルのホモシステインに
よって引き起こされる疾患または障害；慢性疼痛；難治性疼痛；神経因性疼痛；交感神経
介在性疼痛（例えば、異痛症、痛覚異常鋭敏症（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）、痛覚過敏（
ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）、感覚異常（ｄｙｓｅｓｔｈｅｓｉａ）、知覚異常（ｐａｒ
ｅｓｔｈｅｓｉａ）、求心路遮断疼痛および有痛性感覚脱失痛（ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ
ｄｏｌｏｒｏｓａ ｐａｉｎ））；胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群を含む）に伴う疼
痛；口腔痛；てんかん発作；耳鳴；性機能障害；難治性咳嗽；皮膚炎；嗜癖障害（例えば
、刺激物、ニコチン、モルヒネ、ヘロイン（ｈｅｒｏｉｎｅ）、他のオピエート、アンフ
ェタミン、コカインおよびアルコールに対する嗜癖または依存）；ＲＴＴ；制御されない
喉頭の筋痙攣に起因する音声障害（例えば、外転型痙攣性発声障害、内転型痙攣性発声障
害、筋緊張性発声障害および声の震えを含む）；メトトレキサート神経毒性；およびがん
によって引き起こされる疲労から選択されるがこれらに限定されない疾患または症状の処
置または予防において有用な作用物質である。

１つの実施形態において、第２の治療薬は、キニジンである。キニジンの共投与は、少
なくとも２つの異なる有益な効果を有する。第１に、キニジンの共投与は、血液中に循環
するデキストロメトルファンの量を大幅に増加させる。さらに、キニジンの共投与は、よ
り一貫したおよび予測可能なデキストロメトルファン濃度ももたらす。デキストロメトル
ファンまたはキニジンとデキストロメトルファンとの共投与および血漿中濃度に対するキ
ニジンの効果に関する研究は、特許文献に記載されている（例えば、Ｓｍｉｔｈの米国特
許第５，１６６，２０７号、米国特許第５，８６３，９２７号、米国特許第５，３６６，
９８０号、米国特許第５，２０６，２４８号、米国特許第５，３５０，７５６号を参照の
こと）。

キニジンが、共投与に最もよく使用されているが、他の作用物質（例えば、Ｉｎａｂａ
ら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．１９８５；１
３：４４３－４４７、Ｆｏｒｍｅ－Ｐｆｉｓｔｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１９８８；３７：３８２９－３８３５およびＢｒｏｌｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．１９９０；３９：１０４５－１０５３に記載されているものであるがこ
れらに限定されない）も、デキストロメトルファンの代謝を減少させるためにデキストロ
メトルファンと共投与され得る。Ｉｎａｂａらに報告されているように、５０マイクロモ
ル濃度またはそれ未満のＫ_ｉ値（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｏｎ阻害値）を有するＣ
ＹＰ２Ｄ６阻害剤としては、ノルトリプチリン、クロルプロマジン、ドンペリドン、ハロ
ペリドール、ピパンペロン、ラベタロール、メトプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、
オクスプレノロール、プロプラノロール、チモロール、メキシレチン、キニン、ジフェン
ヒドラミン、アジュマリン、ロベリン、パパベリンおよびヨヒンビンが挙げられる。特に
強力な阻害活性を有する化合物としては、ヨヒンビン、ハロペリドール、アジュマリン、
ロベリンおよびピパンペロンが挙げられ、これらは、４～０．３３μＭの範囲のＫ_ｉ値を
有する。上で報告した作用物質に加えて、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．が商品名
Ｐｒｏｚａｃとして販売しているフルオキセチンが、一部の人間の血液中のデキストロメ
トルファン濃度の上昇において有効であることも見出された。さらに、以下の化合物のい
ずれもが、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害するために使用され得る：テルビナフィン、シナカルセト
、ブプレノルフィン、イミプラミン、ブプロピオン、リトナビル、セルトラリン、デュロ
キセチン、チオリダジン、メトクロプラミド、パロキセチンまたはフルボキサミン。他の
酸化防止剤の投与量は、酸化防止剤によって異なり、個別の基準に基づいて決定される。

１つの実施形態において、本開示は、別個の剤形の本開示の化合物および上に記載され
た第２の治療薬のうちのいずれか１つまたはそれを超えるものを提供し、ここで、その化
合物および第２の治療薬の剤形は、互いに関連づけられている。用語「互いに関連づけら
れている」は、本明細書中で使用されるとき、別個の剤形が一緒に包装されていることを
意味するか、またはそれらの別個の剤形が一緒に販売および投与される（互いの２４時間
未満以内に連続的または同時に）ことを意図されていることが直ちに明らかになるように
互いに結び付けられていることを意味する。別の実施形態において、本開示の化合物およ
び上に記載された第２の治療薬のうちのいずれか１つまたはそれを超えるものは、単回剤
形で提供される。

本開示の薬学的組成物において、本開示の化合物は、有効量で存在する。本明細書中で
使用されるとき、用語「有効量」とは、適切な投薬レジメンで投与されたとき、処置され
ている障害の重症度、持続時間もしくは進行を減少させるかもしくは良くするか、処置さ
れている障害の進行を予防するか、処置されている障害の後退を引き起こすか、または別
の治療の予防効果もしくは治療効果を高めるかもしくは改善するのに十分な量のことを指
す。

動物に対する投与量とヒトに対する投与量との相互関係（体表面１平方メートルあたり
のミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ ５０：２１９において説明されている。体表面積は、被験体の身
長および体重から概算され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉ
ｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７
を参照のこと。

１つの実施形態において、本開示の化合物の有効量は、０．４ｍｇ～４００ｍｇ、４．
０ｍｇ～３５０ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇまたは３０ｍｇ～４５ｍｇ（両端を含む）の範
囲であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の有効量は、約４５ｍｇ、
３４ｍｇ、３０ｍｇ、２８ｍｇ、２４ｍｇ、２３ｍｇ、２０ｍｇ、１８ｍｇ、１５ｍｇま
たは１０ｍｇである。

有効な用量は、当業者が認識するように、処置される疾患、疾患の重症度、投与経路、
被験体の性別、齢および全般的な健康状態、賦形剤の使用、他の治療的な処置（例えば、
他の作用物質の使用）との共使用の可能性および担当医師の判断に応じても変動する。１
つの実施形態において、例えば、有効な用量を選択するための指針は、デキストロメトル
ファンに対する処方情報を参照することによって判断され得る。

本開示の化合物およびそれらを含む薬学的組成物は、モルベースで同じ量のデキストロ
メトルファンを含む薬学的組成物（「モル当量のデキストロメトルファン組成物」）と比
べて、より長いクリアランスを示し、投薬の１２時間後により高い血漿曝露レベルをもた
らす。したがって、１つの実施形態において、本開示は、有効量の式Ｉの化合物を含む薬
学的組成物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメ
ンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物の血漿曝露レベルを超え
る血漿曝露レベルがもたらされる。

１つの実施形態において、血漿曝露レベルは、同等の被験体に投与されるモル当量のデ
キストロメトルファン組成物によってもたらされるデキストロメトルファンの血漿曝露レ
ベルの少なくとも１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４
０％、１４５％またはそれを超える。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成
物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、２５０～７５０
ナノグラム（ｎｇ）－時（ｈ）／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされ
る。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成
物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、４００～１６０
０ｎｇ－ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成
物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、５００～１５０
０ｎｇ－ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成
物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、１０００～１５
００ｎｇ－ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供
し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメンを用いて投与さ
れるモル当量のデキストロメトルファン組成物と比べて、代謝産物の生成速度および生成
量が減少する。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成
物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、１０００ｎｇ－ｈ／ｍＬ
未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レ
ベルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成
物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、７５０ｎｇ－ｈ／ｍＬ未
満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベ
ルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成
物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、５００ｎｇ－ｈ／ｍＬ未
満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベ
ルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供
し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメンを用いて投与さ
れるモル当量のデキストロメトルファン組成物から生成されるデキストロメトルファンお
よびデキストロルファンの血漿曝露レベルと比べて、式Ｉの化合物の血漿曝露レベルの上
昇と、デキストロメトルファン代謝産物アイソトポログ、特に、重水素化されたデキスト
ロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルの低下の両方がもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成
物を提供し、前記組成物は、１２時間ごとに被験体に反復投与された後、定常状態の間、
約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の血漿曝露レベルを提供する。

１つの実施形態において、第２の治療薬を含む薬学的組成物の場合、第２の治療薬の有
効量は、その作用物質だけを使用する単独療法レジメンにおいて通常用いられる投与量の
約０．０１％～１００％である。これらの第２の治療薬の通常の単独療法投与量は、当該
分野で周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ，第２版，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏ
ｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃ
ｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａ
ｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｒｎａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２００
０）（これらの各々の全体が参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。

１つの実施形態において、上で言及された第２の治療薬のいくつかは、本開示の化合物
と相乗的に作用し得ると予想される。このことが生じるときは、第２の治療薬および／ま
たは本開示の化合物の有効な投与量を、単独療法において必要とされる投与量から減少さ
せることが可能になり得る。これは、第２の治療薬もしくは（ｏｆ）本開示の化合物の有
毒な副作用が最小限に抑えられること、有効性の相乗的な改善、投与しやすさもしくは使
用しやすさの改善、および／または化合物の調製もしくは製剤化の全体的な費用の減少と
いう利点を有する。

したがって、１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物およ
び２．５～３０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体にお
いて１２～２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ
－ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を
被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べ
て、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物および２．５～２
０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２～２
４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍＬと
いう式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与
することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化
されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

１つの実施形態において、本開示は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物および２．５～１
０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２～２
４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍＬと
いう式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与
することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化
されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

１つの実施形態において、本開示は、１５～４５ｍｇの式Ｉの化合物および２．５～３
０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２～２
４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍＬと
いう式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与
することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化
されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

１つの実施形態において、本開示は、２０～３５ｍｇの式Ｉの化合物および２．５～３
０ｍｇのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において１２～２
４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍＬと
いう式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与
することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水素化
されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

１つの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物およびキニジンを含む薬学的組成物
を提供し、前記組成物は、同じ投薬レジメンに従って投与される同じ量のキニジンをさら
に含むモル当量のデキストロメトルファン組成物の投与に起因する同等の被験体における
デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの尿中濃度と比べて、被験体において
式Ｉの化合物のより低い尿中濃度および重水素化されたデキストロルファンアイソトポロ
グのより高い尿中濃度を提供する。

１つの実施形態において、式Ｉの化合物およびキニジンは、併用量または別個の用量で
投与される。その別個の用量は、実質的に同時に投与され得る。１つの実施形態において
、式Ｉの化合物対キニジンの重量比は、約１：１またはそれ未満である。いくつかの実施
形態において、その重量比は、約１：１、１：０．９５、１：０．９、１：０．８５、１
：０．８、１：０．７５、１：０．７、１：０．６５、１：０．６、１：０．５５または
１：０．５またはそれ未満である。同様に、ある特定の実施形態において、投与量は、約
１：０．５未満、例えば、約１：０．４５、１：０．４、１：０．３５、１：０．３、１
：０．２５、１：０．２、１：０．１５または１：０．１、１：０．０９、１：０．０８
、１：０．０７、１：０．０６、１：０．０５、１：０．０４、１：０．０３、１：０．
０２または１：０．０１またはそれ未満の式Ｉの化合物対キニジンの重量比を有する。そ
の重量比は、例えば、約１：０．７５、約１：０．６８、約１：０．６、約１：０．５６
、約１：０．５、約１：０．４４、約１：０．３９、約１：０．３８、約１：０．３１、
約１：０．３０、約１：０．２９、約１：０．２８、約１：０．２７、約１：０．２６、
約１：０．２５、約１：０．２４、約１：０．２３、約１：０．２２、約１：０．２１、
約１：０．２０、約１：０．１９、約１：０．１８、約１：０．１７、１：０．１６、約
１：０．１５、約１：０．１４、約１：０．１３、約１：０．１２、約１：０．１１およ
び約１：０．１０であり得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の遊離塩基対
キニジンの遊離塩基の重量比は、約１：０．６８、約１：０．５６、約１：０．４４、約
１：０．３８である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の遊離塩基対キニジンの遊離
塩基の重量比は、約１：０．３０、約１：０．２２、約１：０．１９、約１：０．１８、
約１：０．１６および約１：０．１５である。

ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物およびキニジンが、１：１またはそれ未満
の重量比で投与されるとき、５０ｍｇ未満のキニジンが、任意の一時点に投与される。例
えば、ある特定の実施形態において、キニジンは、約３０、２５もしくは２０ｍｇまたは
それ未満で投与される。他の実施形態において、キニジンは、約１５、１０、９．５、９
．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．０またはそれ未
満で投与される。他の実施形態において、キニジンは、約５．００、４．９５、４．９０
、４．８５、４．８０、４．７５、４．７０、４．６５、４．６０、４．５５、４．５０
、４．４５、４．４０、４．３５、４．３０、４．２５、４．２０、４．１５、４．１０
、４．０５、４．００、３．９５、３．９０、３．８５、３．８０、３．７５、３．７０
、３．６５、３．６０、３．５５、３．５０、３．４５、３．４０、３．３５、３．３０
、３．２５、３．２０、３．１５、３．１０、３．０５、３．００、２．９５、２．９０
、２．８５、２．８０、２．７５、２．７０、２．６５、２．６０、２．５５、２．５０
、２．４５、２．４０、２．３５、２．３０、２．２５、２．２０、２．１５、２．１０
、２．０５、２．００、１．９５、１．９０、１．８５、１．８０、１．７５、１．７０
、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０
、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．００、０．９５、０．９０
、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０
、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０
または０．０５またはそれ未満で投与される。

いくつかの実施形態において、１：１またはそれ未満の重量比の併用量（または同時に
投与される別個の用量）は、１日あたりのある特定の投与量レベルが被験体に提供される
ように、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回またはそれより頻繁に投与され、例え
ば、１日あたり６０ｍｇのキニジンおよび６０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量
が３０ｍｇのキニジンおよび３０ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供されるか；１日あた
り５０ｍｇのキニジンおよび５０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が２５ｍｇの
キニジンおよび２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供されるか；１日あたり４０ｍｇの
キニジンおよび４０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が２０ｍｇのキニジンおよ
び２０ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供されるか；１日あたり３０ｍｇのキニジンおよ
び３０ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が１５ｍｇのキニジンおよび１５ｍｇの
式Ｉの化合物を含む）で提供されるか；または１日あたり２０ｍｇのキニジンおよび２０
ｍｇの式Ｉの化合物が、２回用量（各用量が１０ｍｇのキニジン（すなわち、約９ｍｇの
キニジン遊離塩基）および１０ｍｇの式Ｉの化合物を含む）で提供される。いくつかの実
施形態において、併用量における式Ｉの化合物およびキニジンの総量は、１：１またはそ
れ未満の重量比を維持しつつ、被験体に好適な総１日投与量が提供されるように、１日あ
たりに投与される投与回数に応じて調整され得る。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物およびキニジンの１日量は、３０ｍｇの式
ＩＶの化合物および３０ｍｇの硫酸キニジンである。他の投与量としては、例えば、１５
ｍｇの式ＩＶの化合物および９ｍｇの硫酸キニジン（およそ１１ｍｇの式Ｉの化合物およ
びおよそ７．５ｍｇのキニジンに対応する）；２３ｍｇの式ＩＶの化合物および９硫酸キ
ニジン（およそ１７ｍｇの式Ｉの化合物およびおよそ７．５ｍｇのキニジンに対応する）
；２０ｍｇの式ＩＶの化合物および１０硫酸キニジン（およそ１５ｍｇの式Ｉの化合物お
よび８．３ｍｇのキニジンに対応する）；３０ｍｇの式ＩＶの化合物および１０硫酸キニ
ジン（およそ２２ｍｇの式Ｉの化合物および８．３ｍｇのキニジンに対応する）が挙げら
れる。

３０ｍｇの式ＩＶの化合物（分子式Ｃ_１８Ｈ_１９Ｄ_６ＮＯ．ＨＢｒ．Ｈ_２Ｏ）および３
０ｍｇの硫酸キニジン（分子式（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２）_２．Ｈ_２ＳＯ_４．２Ｈ_２Ｏ）と
いう用量が、投与され得るかまたは使用され得る（およそ２２．２２ｍｇの式Ｉの化合物
および２５ｍｇのキニジンに対応する）。式Ｉまたは式ＩＶの化合物に対する他の投与量
としては、例えば、２４ｍｇの式ＩＶの化合物および４．７５ｍｇの硫酸キニジン（およ
そ１８ｍｇの式Ｉの化合物およびおよそ３．９６ｍｇのキニジンに対応する）；３４ｍｇ
の式ＩＶの化合物および４．７５硫酸キニジン（およそ２５．１８ｍｇの式Ｉの化合物お
よびおよそ３．９６ｍｇのキニジンに対応する）；１８ｍｇの式ＩＶの化合物および４．
９硫酸キニジン（およそ１３．３３ｍｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇのキニジンに
対応する）；２４ｍｇの式ＩＶの化合物および４．９硫酸キニジン（およそ１７．７８ｍ
ｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇのキニジンに対応する）；２８ｍｇの式ＩＶの化合
物および４．９硫酸キニジン（およそ２０．７４ｍｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇ
のキニジンに対応する）；３０ｍｇの式ＩＶの化合物および４．９硫酸キニジン（およそ
２２．２２ｍｇの式Ｉの化合物および４．０８ｍｇのキニジンに対応する）；３４ｍｇの
式ＩＶの化合物および４．９硫酸キニジン（およそ２５．１８ｍｇの式Ｉの化合物および
４．０８ｍｇのキニジンに対応する）が挙げられる。

いくつかの実施形態において、治療は、より低い１日量、例えば、１日あたり約２．５
～１０ｍｇのキニジンと併用される約１８または３０ｍｇの式Ｉの化合物から開始され、
被験体の全体的な応答に応じて、約１０～２０ｍｇのキニジンと併用される最大約９０ｍ
ｇの式Ｉの化合物またはそれを超えるまで増加される。いくつかの実施形態において、乳
児、小児、６５歳を超える被験体および腎臓または肝臓の機能が損なわれている被験体は
、最初に低用量を投与され、個々の応答および血中濃度に基づいて、その用量が漸増され
得る。一般に、１８～９０ｍｇの式Ｉの化合物および４．７５～２０ｍｇのキニジンとい
う１日投与量が、ほとんどの被験体によって許容される。

当業者には明らかであるように、場合によっては、開示されたこれらの範囲外の投与量
も投与され得る。さらに、通常の技能を有する臨床医または担当医師は、個々の応答を考
慮して、治療をどのようにおよびいつ中断するか、調整するかまたは終えるかを承知して
いることに注意されたい。
処置方法

１つの実施形態において、本開示は、細胞においてσ_２レセプターであるＮ－メチル－
Ｄ－アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）の活性またはα３β４ニコチンレセプターの活性を調節
する方法を提供し、その方法は、細胞を１つまたはそれを超える式Ｉの化合物と接触させ
る工程を含む。

１つの実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物を投与することによって、脳におけ
る活性化レセプターからのグルタメートなどの神経伝達物質を阻害する方法ならびに／ま
たはドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する方法を提供する。

１つの実施形態において、本開示は、デキストロメトルファンによって有益に処置され
る疾患に罹患しているかまたはその疾患に罹患しやすい被験体を処置する方法を提供し、
その方法は、有効量の式Ｉの化合物またはそのような化合物を含む組成物を前記被験体に
投与する工程を含む。そのような疾患は、当該分野で周知であり、米国特許第４，３１６
，８８８号；同第４，４４６，１４０号；同第４，６９４，０１０号；同第４，８９８，
８６０号；同第５，１６６，２０７号；同第５，３３６，９８０号；同第５，３５０，７
５６号；同第５，３６６，９８０号；同第５，８６３，９２７号；米国再発行特許発明第
３８，１１５号；米国特許第６，１９７，８３０号；同第６，２０７，１６４号；同第６
，５８３，１５２号；および同第７，１１４，５４７号；ならびに米国特許出願公開第２
００１／００４４４４６号；同第２００２／０１０３１０９号；同第２００４／００８７
４７９号；同第２００５／０１２９７８３号；同第２００５／０２０３１２５号；および
同第２００７／０１９１４１１号に記載されているものに開示されているがこれらに限定
されない。

１つの実施形態において、そのような疾患としては、情動不安定；情動調節障害；自閉
症；神経障害および神経変性疾患（例えば、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー
・ゲーリッグ病としても知られる）、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬
化症）；意識障害；脳損傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血事象、低酸素事象およ
び神経細胞死）；心臓血管疾患（例えば、末梢血管疾患、脳卒中、心筋梗塞およびアテロ
ーム性動脈硬化症）；緑内障；遅発性ジスキネジア；糖尿病性ニューロパシー；網膜症；
ホモシステイン誘発性アポトーシスによって引き起こされる疾患または障害；高レベルの
ホモシステインによって引き起こされる疾患または障害；慢性疼痛；難治性疼痛；神経因
性疼痛；交感神経介在性疼痛（例えば、異痛症、痛覚異常鋭敏症（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉ
ａ）、痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）、感覚異常（ｄｙｓｅｓｔｈｅｓｉａ）、
知覚異常（ｐａｒｅｓｔｈｅｓｉａ）、求心路遮断疼痛および有痛性感覚脱失痛（ａｎｅ
ｓｔｈｅｓｉａ ｄｅｌｏｒｏｓａ ｐａｉｎ））；胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群
を含む）に伴う疼痛；口腔痛；てんかん発作；耳鳴；性機能障害；難治性咳嗽；皮膚炎；
嗜癖障害（例えば、刺激物、ニコチン、モルヒネ、ヘロイン、他のオピエート、アンフェ
タミン、コカインおよび１５アルコールに対する嗜癖または依存）；ＲＴＴ；制御されな
い喉頭の筋痙攣に起因する音声障害（例えば、外転型痙攣性発声障害、内転型痙攣性発声
障害、筋緊張性発声障害および声の震えを含む）；メトトレキサート神経毒性；およびが
んによって引き起こされる疲労が挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態において、本明細書中に示される処置方法は、被験体が、述べられてい
る特定の処置を必要とすると特定されている方法も含む。そのような処置を必要とする被
験体の特定は、被験体またはヘルスケアの専門家の判断におけるものであり得、主観的（
例えば、考え）または客観的（例えば、検査方法または診断方法によって計測可能）であ
り得る。

本明細書中に示される処置方法では、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物が被験
体に投与され、それによって、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキスト
ロメトルファン組成物の血漿曝露レベルより高い血漿曝露レベルがもたらされる。その血
漿曝露レベルは、同等の被験体に投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物に
よってもたらされるデキストロメトルファンの血漿曝露レベルの少なくとも１１０％、１
１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％またはそれを超
える。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与すること
により、２５０～７５０ナノグラム（ｎｇ）－時（ｈ）／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿
曝露レベルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与すること
により、４００～１６００ｎｇ－ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたら
される。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与すること
により、５００～１５００ｎｇ－ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもたら
される。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与すること
により、１０００～１５００ｎｇ－ｈ／ｍＬ（ＡＵＣ）の範囲内の血漿曝露レベルがもた
らされる。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量
のデキストロメトルファン組成物と比べて、代謝産物の生成速度および生成量を減少させ
るのに有効な量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、
１０００ｎｇ－ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイ
ソトポログの血漿曝露レベルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、
７５０ｎｇ－ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソ
トポログの血漿曝露レベルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、
５００ｎｇ－ｈ／ｍＬ未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソ
トポログの血漿曝露レベルがもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、
同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物から生成
されるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿曝露レベルと比べて、式
Ｉの化合物の血漿曝露レベルの上昇と、デキストロメトルファン代謝産物アイソトポログ
、特に、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルの低下の両
方がもたらされる。

１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体において疾患を処
置するための方法を提供し、前記方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、前記組成物は、１２時間ごとに被験体に反復投与さ
れた後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍＬという式Ｉの化合物の血漿
曝露レベルを提供する。

１つの実施形態において、上記の処置方法のいずれもが、１つまたはそれを超える第２
の治療薬を被験体に共投与するさらなる工程を含む。第２の治療薬の選択は、デキストロ
メトルファンとの共投与に有用であると知られている任意の第２の治療薬から行われ得る
。第２の治療薬の選択は、処置される特定の疾患または症状にも依存する。本開示の方法
において使用され得る第２の治療薬の例は、本開示の化合物および第２の治療薬を含む併
用組成物において使用するために上に示されたものである。

１つの実施形態において、本開示の併用療法は、それを必要とする被験体への式Ｉの化
合物またはそのような化合物を含む組成物と硫酸キニジンとの共投与を含む。

用語「共投与される」は、本明細書中で使用されるとき、第２の治療薬が、単回剤形（
例えば、本開示の化合物および上に記載されたような第２の治療薬を含む本開示の組成物
）の一部としてまたは別個の複数回剤形として本開示の化合物とともに投与され得ること
を意味する。１つの実施形態において、追加の作用物質は、本開示の化合物の投与前、投
与と同時、または投与後に投与され得る。そのような併用療法処置では、本開示の化合物
と第２の治療薬との両方が、従来の方法によって投与される。本開示の化合物と第２の治
療薬の両方を含む本開示の組成物の被験体への投与は、処置コース中の別の時点における
、同じ治療薬、他の任意の第２の治療薬または本開示の任意の化合物の前記被験体への別
個の投与を除外しない。

これらの第２の治療薬の有効量は、当業者に周知であり、投薬の指針は、本明細書中で
参照される特許および公開特許出願ならびにＷｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ
ａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第２版，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍ
ｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓ
ｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｒｎａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌ
ｉｆ．（２０００）および他の医学テキストに見られ得る。しかしながら、第２の治療薬
の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。

第２の治療薬が被験体に投与される本開示の１つの実施形態において、本開示の化合物
の有効量は、第２の治療薬が投与されない場合の有効量未満である。別の実施形態におい
て、第２の治療薬の有効量は、本開示の化合物が投与されない場合の有効量未満である。
このようにして、いずれかの作用物質の高用量に伴う望まれない副作用が、最小限に抑え
られ得る。他の有望な利点（投薬レジメンの改善および／または薬物コストの減少が挙げ
られるがこれらに限定されない）は、当業者に明らかである。

１つの実施形態において、本開示は、被験体における上に示された疾患、障害または症
候の処置または予防のための、単一の組成物としてまたは別個の剤形としての薬の製造に
おける、単独でのまたは１つもしくはそれを超える上に記載された第２の治療薬との併用
での式Ｉの化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、本開示は、被験体におけ
る本明細書中に示される疾患、障害またはその症候の処置または予防のための式Ｉの化合
物の使用を提供する。

したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体にお
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物および２
．５～３０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２
～２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍ
Ｌという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体にお
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物および２
．５～２０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２
～２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍ
Ｌという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体にお
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、１０～６０ｍｇの式Ｉの化合物および２
．５～１０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２
～２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍ
Ｌという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体にお
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、１５～４５ｍｇの式Ｉの化合物および２
．５～３０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２
～２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍ
Ｌという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体にお
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、２０～３５ｍｇの式Ｉの化合物および２
．５～３０ｍｇのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において１２
～２４時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約１７５０～約２５０ｎｇ－ｈ／ｍ
Ｌという式Ｉの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Ｉの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。

したがって、１つの実施形態において、本開示は、疾患の処置を必要とする被験体にお
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物およびキニジンを共投与す
る工程を含み、その組成物は、同じ投薬レジメンに従って投与される同じ量のキニジンを
さらに含むモル当量のデキストロメトルファン組成物の投与に起因する同等の被験体にお
けるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの尿中濃度と比べて、被験体にお
いて式Ｉの化合物のより低い尿中濃度および重水素化されたデキストロルファンアイソト
ポログのより高い尿中濃度を提供する。

本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに理解され得る。当業者および本明
細書中に提供される教示を入手できる者は、本開示の範囲内に入るさらなる改変、適用、
実施形態および等価物の置換を認識する。以下の実施例は、例証目的が意図されているだ
けであって、本開示の範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。さらに、本明細書
中で使用される項の見出しは、単に構成上の目的であって、記載される主題を限定すると
解釈されるべきでない。

実施例１
式（Ｉ）の化合物の合成。下に記載される反応およびナンバリングされた中間体の各々
は、前出のスキーム１における対応する反応および中間体のことを指す。

反応（ｉ）（中間体ｄ６－ＤＭ－Ｊ塩酸塩）：デキストロメトルファン（ｄｅｔｒｏｍ
ｅｔｈｏｒｐｈａｎ）臭化水素酸塩（１．１ｋｇ、２．９７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を含む
トルエン（１３．２Ｌ、１２ｖ）溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ濃度）と混合し
た。撹拌後、有機相を分離し、水で中性ｐＨに洗浄し、共沸乾燥した。クロロギ酸１－ク
ロロエチル（０．５５２ｋｇ、３．８６ｍｏｌ、１．３ｅｑ）をその溶液に加え、変換が
≧９３％になるまで、その混合物を撹拌した。その混合物を６５～７０℃に加熱し、メタ
ノール（２．０９ｋｇ、１．９ｋｇ／ｋｇ）をゆっくり投入した。反応変換が≧９８％に
なるまで、加熱を続けた。その反応混合物を冷却し、メタノールレベルがＮＭＴ１００ｐ
ｐｍに低下するまで真空下で濃縮した。トルエン（４．０Ｌ、３．６ｖ）を加え、その混
合物を再度、真空下で濃縮した。残留メタノールレベルが約１００ｐｐｍまたはそれ未満
になるまで、この手順を続けた。イソプロパノールを加え、その混合物を加熱および冷却
した。不純物ｄ６－ＤＭ－ＪＡおよびデキストロメトルファンのレベルを、ＨＰＬＣによ
って測定した（目標レベルは、ｄ６－ＤＭ－ＪＡについてはＮＭＴ０．５％およびデキス
トロメトルファンについてはＮＭＴ２．０％であった）。固体のｄ６－ＤＭ－Ｊ ＨＣｌ
を濾過によって単離し、トルエンで数回リンスした。ｄ６－ＤＭ－Ｊ ＨＣｌを、トルエ
ンレベルが≦１％になるまで約４０℃で乾燥させた。化合物ｄ６－ＤＭ－Ｊ ＨＣｌが、
８４．２％の収率で９８．２％の純度で得られた。¹HNMR (CDCl_3， 500MHz): δ9.67
(2H, s), 7.09 (1H, d, J = 5Hz), 6.81(1H, d, J = 5Hz), 6.76 (1H,d
d, J = 2.5Hz, 1Hz), 3.77 (3H, s), 3.70 (1H, s), 3.14～3.27 (3H, m
), 2.78～2.67 (1H, m), 2.34 (1H, d, J = 15Hz), 2.17 (1H, d, J = 1
0Hz), 2.00 (1H, dt, J = 10Hz, 15Hz), 1.63 (1H, d, J = 15Hz), 1.57
～1.33 (5H, m), 1.33～1.20 (1H, m), 1.12～0.97 (1H, m).

反応（ｉｉ）（中間体ｄ６－ＤＭ－Ｆ）：ｄ６－ＤＭ－Ｊ塩酸塩（５００ｇ、１．７０
２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフランに溶解し、－８０～－７０℃に冷却した。
２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１１７４．５ｇ、２．５ｅｑ）を加えた後、ヨードメタ
ン－Ｄ３（２７１．３ｇ、１．８７２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応の完了をモニ
ターし、ｄ６－ＤＭ－Ｊが消費されるまで、さらなる部分のヨードメタン－Ｄ３（２９．
６ｇ、０．２０４ｍｏｌ、０．１２ｅｑ）を加えた。塩化アンモニウム水溶液（３０００
ｇ、６．０ｇ／ｇ、２０％濃度）を加え、その混合物を減圧下で加温することにより、任
意の残留ヨードメタン－Ｄ３を除去した。精製水（１Ｌ、２ｖ）を加え、有機相を分離し
、水相をメチル－ｔ－ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、溶
媒をメタノール（１Ｌ、２ｖ）に交換した。精製水（３．５Ｌ、７ｖ）をゆっくり加え、
その混合物を冷却した。ｄ６－ＤＭ－Ｆを濾過によって単離し、精製水で洗浄し、乾燥さ
せることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。ｄ６－ＤＭ－Ｆをメタノール／水から再
結晶化させた。得られた収率は、９８．９％の純度で８４．５％であった。HNMR (CDCl_3
， 500MHz): δ7.05 (1H, d, J = 10Hz), 6.81(1H, d, J = 5Hz), 6.71 (
1H,dd, J = 5Hz, 10Hz), 3.77 (3H, s), 3.03～2.95 (2H, m), 2.75 (1H,
dd, J = 5Hz, 1.5Hz), 2.63 (1H, dd, J = 5Hz, 10Hz), 2.35 (1H, d,
J = 15Hz), 2.23 (1H, dt, J = 10Hz, 15Hz), 2.02 (1H, d, J = 15Hz
), 1.91 (1H, dt, J = 15Hz, 15Hz), 1.64 (1H, d, J = 15Hz), 1.53 (1
H, d, J = 15Hz), 1.47～1.22 (5H, m), 1.17～1.05 (1H, m).

反応（ｉｉｉ）（中間体ｄ６－ＤＭ－Ｈ）：ｄ６－ＤＭ－Ｆ（２５７６ｇ、ｗｔ＝８３
．０％、７．７９１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を臭化水素酸（９６０８ｇ、３．７３ｇ／ｇ）
と混合し、ｄ６－ＤＭ－Ｆレベルが≦１％になるまで９０～９５℃に加熱した。冷却した
混合物を炭酸カリウム水溶液（２０％濃度）と混合し、２－メチルテトラヒドロフラン（
３８．６Ｌ、１５ｖ）を加えた。有機相を分離し、精製水で洗浄した。合わせた水相を２
－メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、溶媒をｎ－
ヘプタンに交換した。その混合物を冷却し、濾過し、ｎ－ヘプタンで洗浄し、乾燥させた
。化合物ｄ６－ＤＭ－Ｈは、７８．８％の収率で９９．０％の純度で得られた。HNMR (C
DCl_3， 500 MHz): δ6.92 (1H, d, J = 5Hz), 6.71(1H, d, J = 2.5Hz),
6.58 (1H,dd, J = 5Hz, 10Hz), 2.94 (1H, d, J = 20Hz), 2.80～2.75 (
1H, m), 2.60 (1H, dd, J = 5Hz, 15Hz), 2.45～2.30 (2H, m), 2.11 (1H,
dt, J = 15Hz, 15Hz), 1.78 (1H, d, J = 10Hz), 1.72～1.50 (2H,m), 1
.50 (1H, br s), 1.42～1.10 (6H, m).

反応（ｉｖ）（中間体ｄ６－ＤＭ遊離塩基）：ｄ６－ＤＭ－Ｈ（７４８．７ｇ、ｗｔ＝
９３．５％、２．６８８３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（８．１２Ｌ、
１１．６ｖ）と混合し、得られた溶液を含水量について試験した。含水量が＞０．０５％
であった場合、モレキュラーシーブ粉末（４Ａ）を加え、撹拌した後に濾過によって除去
した。カリウムｔ－ブトキシド（３６２．０ｇ、３．２２６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）をその
溶液に加え、撹拌後、ヨードメタン－Ｄ３（４４８．１ｇ、３．０９２ｍｏｌ、１．１５
ｅｑ）を含むジメチルホルムアミド溶液を加えた。残留ｄ６－ＤＭ－Ｈが≦５％になるま
で、反応を続けた。精製水を加え、ｄ６－ＤＭ遊離塩基を濾過によって単離した。濾過ケ
ークを水で洗浄し、乾燥させることにより、式（Ｉ）の化合物を得た。式（Ｉ）の化合物
は、７８．９％の収率で９９．３％の純度で得られた。HNMR (CDCl_3， 500MHz): δ7.
02 (1H, d, J = 10Hz), 6.79(1H, d, J = 5Hz), 6.68 (1H,dd, J = 5Hz,
10Hz), 2.96 (1H, d, J = 20Hz), 2.82～2.75 (1H, m), 2.58 (1H, dd,
J = 5Hz, 20Hz), 2.42 (1H, dd, J = 5Hz, 10Hz), 2.35(1H, d, J = 1
0Hz), 2.07 (1H, dt, J = 15Hz, 15Hz), 1.81(1H, d, J = 10Hz), 1.76 (
1H, dt, J = 15Hz, 15Hz), 1.64(1H, d, J = 10Hz), 1.51(1H, d, J = 1
0Hz), 1.45～1.07 (6H, m).
実施例２

式（ＩＶ）の化合物の合成。下に記載される反応およびナンバリングされた中間体の各
々は、前出のスキーム３における対応する反応および中間体のことを指す。

反応（ｖ）（ｄ６－ＤＭ臭化水素酸塩一水和物）：すべての溶液を、０．４５μｍフィ
ルターを用いて濾過し、すべての操作をクラス１００，０００のクリーンルームにおいて
行う。精製水（１．１Ｌ、４ｖ）およびｄ６－ＤＭ遊離塩基（２７７．４ｇ、１．００ｍ
ｏｌ）を反応器内で混合した。臭化水素酸溶液（４８％濃度、１７７．０ｇ、１．０５ｍ
ｏｌ）を加えた後、精製水（０．２８Ｌ、１ｖ）を加えた。得られた混合物を、溶液が形
成されるまで６５～７０℃に加熱し、次いで、冷却して、結晶化を生じさせた。粒径を最
適化するために、その混合物を数サイクルにわたって加熱および冷却し、次いで、周囲温
度に冷却した。生成物を濾過によって単離し、精製水で洗浄し、４０～４５℃で乾燥させ
ることにより、式（ＩＶ）の化合物を得た。式（ＩＶ）の化合物は、８５．０％の収率で
９９．６％の純度で得られた。HNMR (CDCl_3， 500 MHz): δ7.07 (1H, d, J =
10Hz), 6.79(1H, d, J = 3.5Hz), 6.68 (1H,d, J = 10Hz), 3.51 (1H, m),
3.17～29.0 (3H, m), 2.70～2.20 (4H, m), 1.63 (1H, d, J = 20Hz),
1.60～1.35 (5H, m), 1.30～1.15 (1H, m), 2.07 (1H, dq, J = 15Hz, 30Hz
),.
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファンまたはその薬学的に許容され得る塩

を合成するための方法であって、
（ｉ）Ｎ－脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

を式（ＩＩＩ）の化合物

に重水素化する工程；および
（ｉｉ）Ｏ－脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－１０～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、前記式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
（項目２）
前記工程（ｉ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物

に変換する工程をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
（ｉ）Ｎ－脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

を式（ＩＩＩ）の化合物

に重水素化する工程；および
（ｉｉ）Ｏ－脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－１０～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、前記式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物

に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、９９％超の純度を有する高度に純粋なｄ６－デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）。
（項目５）
式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファン

を合成するための方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

の第三級アミンをＮ－脱メチル化して、式（Ｖ）のＮ－脱メチル化された化合物

を得る工程；
（ｉｉ）塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、前記式（Ｖ）のＮ－脱メチル化された化合物を式（ＩＩＩ）の化合物

に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）のメトキシ基を式（ＶＩ）の化合物

にＯ－脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、前記式（ＶＩ）のＯ－脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
（項目６）
前記工程（ｉ）のＮ－脱メチル化が、クロロギ酸１－クロロエチルの存在下において行われる、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記工程（ｉｉｉ）のＯ－脱メチル化が、臭化水素酸の存在下において行われる、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記工程（ｉｉ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、項目５に記載の方法。
（項目９）
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物

に変換する工程をさらに含む、項目５に記載の方法。
（項目１０）
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

の第三級アミンをＮ－脱メチル化して、式（Ｖ）のＮ－脱メチル化された化合物

を得る工程；
（ｉｉ）塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、前記式（Ｖ）のＮ－脱メチル化された化合物を式（ＩＩＩ）の化合物

に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）のメトキシ基を式（ＶＩ）の化合物

にＯ－脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、前記式（ＶＩ）のＯ－脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、９９％超の純度を有する高度に純粋なｄ６－デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）。
（項目１１）
式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファン

を合成するための方法であって、
（ｉ）Ｏ－脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

を式（ＶＩＩ）の化合物

に重水素化する工程；および
（ｉｉ）Ｎ－脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、前記式（ＶＩＩ）の化合物を前記式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
（項目１２）
前記工程（ｉ）において使用される塩基が、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ－ブトキシドから選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記塩基が、カリウムｔ－ブトキシドである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記工程（ｉ）において用いられる温度が、－３℃～－１℃（両端を含む）の範囲内である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記工程（ｉｉ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物

に変換する工程をさらに含む、項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｎ－脱メチル化が、クロロギ酸１－クロロエチルの存在下において行われる、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
（ｉ）Ｏ－脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

を式（ＶＩＩ）の化合物

に重水素化する工程；および
（ｉｉ）Ｎ－脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、前記式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物

に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、９９％超の純度を有する高度に純粋なｄ６－デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）。
（項目１９）
式（Ｉ）の重水素化デキストロメトルファン

を合成するための方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

のメトキシ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物

にＯ－脱メチル化する工程；
（ｉｉ）塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、前記式（ＶＩＩＩ）のＯ－脱メチル化された化合物を式（ＶＩＩ）の化合物

に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式（ＩＸ）の化合物；

にＮ－脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、前記式（ＩＸ）のＮ－脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
（項目２０）
前記工程（ｉｉｉ）のＮ－脱メチル化が、クロロギ酸１－クロロエチルの存在下において行われる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記工程（ｉ）のＯ－脱メチル化が、臭化水素酸の存在下において行われる、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記工程（ｉｖ）において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記工程（ｉｉ）において使用される塩基が、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ－ブトキシドから選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の臭化水素酸塩一水和物

に変換する工程をさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
（ｉ）式（ＩＩ）のデキストロメトルファン化合物

のメトキシ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物

にＯ－脱メチル化する工程；
（ｉｉ）塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－１０℃～１０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＯ－メチル化によって、前記式（ＶＩＩＩ）のＯ－脱メチル化された化合物を式（ＶＩＩ）の化合物

に重水素化する工程；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ）のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式（ＩＸ）の化合物

にＮ－脱メチル化する工程；および
（ｉｖ）塩基およびヨードメタン－Ｄ _３ の存在下、－９０℃～９０℃（両端を含む）の範囲内の温度におけるＮ－メチル化によって、前記式（ＩＸ）のＮ－脱メチル化された化合物を式（Ｉ）の化合物に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、９９％超の純度を有する高度に純粋なｄ６－デキストロメトルファン（ｄ６－ＤＭ）。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。