JP2022169727A - 末梢神経刺激による心機能不全の治療のためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

【課題】心不整脈および／または高血圧の治療および予防のためのシステムおよび方法が開示され、より具体的には心房細動を含む心不整脈、ならびに非侵襲性末梢神経刺激による高血圧の治療のためのシステムおよび方法を提供する。
【解決手段】システムは、パルス発生器を含む末梢神経刺激装置と、患者の肢部の神経、指圧ポイント、または経絡に電気刺激を与えるように構成された少なくとも２つの電極とを含み、刺激によって、血圧、心不整脈の発生率、心不整脈の持続時間、および電気的除細動のうちの１つまたは複数を低減する。
【選択図】図１Ｃ

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１６年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／３７９，２５３号、および２０１６年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４２３，１６９号の非仮出願として利益を主張するものであり、それぞれの全体は参照により本出願に組み込まれる。本出願と共に提出された出願データシートにおいて外国または国内の優先権主張が確認されているすべての出願は、３７ＣＦＲ１．５７の下で参照により本明細書に組み込まれる。
背景

本発明の実施形態は、概して、不整脈および高血圧を含む心機能不全の治療に関し、より具体的には、心房細動を含む心不整脈、ならびに高血圧を非侵襲性末梢神経刺激によって治療するシステムおよび方法に関する。

心臓の主な機能は、酸素を含んだ血液を体全体に送り出し、酸素が除去された血液を肺に戻すことである。血液を送り出すことは、定期的かつ継続的に心臓内の４つの小室を協調的に収縮させることによって達成される。内因性伝導システムは、協調的収縮を促進する律動電気信号を心臓内で発生させ伝導する。しかしながら、外的要因に反応するために、心拍数および収縮性は自律神経系および内分泌系によって調節されている。具体的には、自律神経系は、安定性を維持するために、心拍数、血圧、呼吸数、体温、および体内の他の内臓活動を調節することができる。

心臓の正常な拍動パターンまたは律動の変動は、心不整脈または不整脈と呼ばれ、以後、これらは同義語として使用される。心不整脈は、心房、心室のレベルで発生するか、または電気的インパルスが始まる接合部から発生する可能性がある。拍動の機能不全の起源に基づくこれらの広いグループ分けは、異常な心拍の正確なパターンに基づいてサブグループにさらに分類される。心房性不整脈は、例えば、心房粗動、心房細動、多源性心房頻脈または心房性期外収縮として現れ得る。心室性不整脈は、例えば、早発性心室収縮、心室頻拍、トルサードドポワント、または心室細動として現れ得る。接合部不整脈は、ＰＳＶＴなどの上室性頻拍の形で、または早期の接合部収縮として現れ得る。徐脈の状態である、部分的（一次、二次（Ｍｏｂｉｔｚ ＩおよびＭｏｂｉｔｚ ＩＩ））または三次完全心臓ブロックも不整脈の一種である。

心不整脈は米国の人口の５％以上で頻発しており、著しい死亡率および罹患率をもたらしている。心不整脈は、発作、心不全および高血圧の主要な危険因子と関連している。心不整脈が非常に頻発しているので、多くの研究開発は血圧を下げるための新しくて改善された方法を見つけることに焦点を当ててきた。

不整脈のタイプに応じて、治療は薬物の投与および／または電気的操作および／または手術であり得る。抗不整脈薬は、抗凝固薬とよく併用される。薬物治療以外に、特定の人々は、内部的にも外部的にも、電極を通して電気刺激を加えることによって積極的に恩恵を受けている。電気除細動による電気刺激および体外式除細動器または自動植込み型除細動器（ＡＩＣＤ）による除細動は、心不整脈の致命的な症状である心室細動の治療における第一選択の治療法である。ペースメーカーによる一時的または恒久的な心臓ペーシングは、特定の不整脈に対する別の治療法である。外科的選択肢には、心房細動の治療によく使用されるカテーテルアブレーションが含まれる。しかしながら、多くの患者にとって、これらの治療の有効性は十分ではないか、または時間の経過と共に減少するかのいずれかである。また、抗不整脈薬は、いくつかの短期および長期の副作用および／または薬物間相互作用を有する可能性があるので、心機能不全を治療するための新しいシステムおよび方法が必要とされている。

高血圧は、長期間高い血圧を有する状態であり、冠状動脈疾患、発作、心不全、および末梢血管疾患などの多くの心血管疾患、ならびに視力喪失や慢性腎臓病のような他の疾患と関連し、それらの主要な危険因子である。これらの疾患、特に心血管疾患は、米国およびその他の国々における死亡率および罹患率の大きな割合を占める。１０億人を超える成人が高血圧症に罹患していると推定され、高血圧症が非常に頻発しているため、多くの研究開発は血圧を低下させる新しくて改善された方法を見出すことに集中している。

心室同期不全は、心臓の異なる心室における収縮のタイミングの違い、または同期の欠如である。収縮のタイミングの大きな違いは、心臓の効率を低下させる可能性があり、高血圧が主要な予防可能な原因の１つである心不全と相関している。したがって、同期不全の測定は、高血圧治療の効果的な結果の尺度として使用することができる。

治療法には、運動、食事の変更、体重減少などの生活習慣の改善が含まれる。他の治療法は、主として様々なタイプの薬を含む。多くの場合、これらの治療法は組み合わせて使用される。しかしながら、多くの患者にとって、これらの治療の有効性は十分ではないか、または時間の経過と共に減少するかのいずれかである。

したがって、他の高血圧および／または不整脈治療の代わりにまたはそれらと組み合わせて使用することができる、高血圧および／または不整脈を含む心機能不全を治療するさらなる方法を提供することが望ましいであろう。

本発明の一部の実施形態は、概して、心不整脈および／または高血圧の治療に関し、より具体的には、心房細動を含むがこれに限定されない高血圧および／または心不整脈を非侵襲性末梢神経刺激によって治療するシステムおよび方法に関する。一部の実施形態では、本明細書に開示するのは、患者の心不整脈を治療するためのシステムである。このシステムは、パルス発生器を含む末梢神経刺激装置と、患者の肢部の神経、指圧ポイント、または経絡に電気刺激を与えるように構成された少なくとも２つの電極とを含むことができる。一部の実施形態では、刺激は、血圧、心不整脈の発生率、心不整脈の持続時間、および電気的除細動のうちの１つまたは複数を低減するのに十分であり得る。システムはまた、１つ、２つ、またはそれ以上のセンサを含み得る。刺激装置および／またはセンサは、患者の体内に埋め込むことができ、または装着型とすることができる。一部の実施形態では、刺激装置および／またはセンサは、経皮的であり得る。

一部の実施形態では、心機能不全を治療するためのシステムおよび方法は、本明細書に開示されているような任意の数の特徴を含むことができる。

一部の実施形態では、選択的活性化を用いて心不整脈および／または高血圧を治療するための経皮的方法を本明細書に開示する。方法は、例えば、患者の四肢の患者の皮膚上に第１の末梢神経エフェクタを配置する工程、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を送達する工程を含むことができる。第１の電気神経刺激信号は、第１の末梢神経のＡα線維、Ａβ線維、Ａδ線維、Ｂ線維、またはＣ線維のうちの１つ以上を優先的にまたは選択的にのみ活性化することができる。第１の末梢神経は、例えば、正中神経、橈骨神経、内側皮神経、外側皮神経、筋皮神経、または尺骨神経などの上肢神経、あるいは、例えば、脛骨神経、伏在神経、総腓骨神経、大腿神経、仙骨神経、坐骨神経、および腓腹神経などの下肢神経であり得る。第１の電気神経刺激信号は、バーストまたは連続刺激、および場合によっては二相方形波形または正弦波であり得る選択された波形の刺激を含み得る。パルス幅は、例えば、約５０μｓから約１００μｓの間、約１５０μｓから約２００μｓの間、約３００μｓから約４００μｓの間、または上記の値のうちの任意の２つを含む他の範囲であり得る。一部の実施形態では、電気刺激信号は、約５Ｈｚ、約２５０Ｈｚ、または約２，０００Ｈｚの周波数を有し得る。一部の実施形態では、第１の末梢神経エフェクタは、少なくとも第１および第２の電極を含むことができる。場合によっては、電極を神経軸索の長さに沿って実質的に整列させることができる。一部の実施形態では、方法は、患者の四肢の患者の皮膚上に第２の末梢神経エフェクタを配置する工程、少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正し、そして患者の副交感神経または交感神経系の活動のバランスをとるのに十分に第２の末梢神経を刺激するための第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を送達する工程を含むことができる。第２の末梢神経は、第１の末梢神経とは異なるものとすることができ、そして例えば、本明細書の他の箇所に記載される任意の神経から選択され得る。方法はまた、例えば、患者の心拍数変動を測定するセンサからデータを受け取る工程、および／または患者の皮膚電気活動、体温測定、およびＥＣＧ情報のうちの少なくとも１つを測定するセンサからデータを受け取る工程を含む、患者の自律神経系活動に関する入力を受け取る工程を含むことができる。この方法はまた、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、および／またはＳ４皮膚分節のうちの１つ以上に任意の数の末梢神経エフェクタを配置する工程を含み得る。一部の実施形態では、末梢神経エフェクタは、例えば正中神経、橈骨神経、または尺骨神経などの１つ以上の神経からオフセットし、皮神経などの標的神経を標的として患者の四肢に配置することができる。治療される不整脈は、例えば、心房細動、心房粗動、上室性頻拍、または心室性頻拍であり得る。一部の実施形態では、電気神経刺激信号は、第１の末梢神経のＡα線維、Ａβ線維、Ａδ線維、Ｂ線維、またはＣ線維のうちの１つのみを優先的に活性化、または選択的に活性化することができる。

一部の実施形態では、選択的活性化を用いて心不整脈または高血圧を治療するための装着型経皮システムもまた本明細書に開示する。このシステムは、任意の数の以下の特徴、または本明細書の他の箇所に開示されている他の特徴を含むことができる。システムは、例えば、制御装置、患者の四肢の患者の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、および／またはフィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を含むことができる。制御装置は、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を生成するように構成され得る。第１の電気神経刺激信号は、第１の末梢神経のＡα線維、Ａβ線維、Ａδ線維、またはＣ線維のうちの１つ以上を優先的にまたは選択的に活性化することができる。このシステムはまた、患者の四肢の患者の皮膚上に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタを含むことができる。制御装置は、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第２の末梢神経を刺激するために、第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を生成するように構成され得る。第２の電気神経刺激信号は、第２の末梢神経のＡα線維、Ａβ線維、Ａδ線維、Ｂ線維、またはＣ線維のうちの１つ以上を優先的に活性化することができる。フィードバック情報は、例えば、心拍数変動および／または電気皮膚反応を含むことができる。第１の末梢神経は、例えば、正中神経、橈骨神経、内側皮神経、外側皮神経、筋皮神経、または尺骨神経などの上肢神経、あるいは、例えば、脛骨神経、伏在神経、総腓骨神経、大腿神経、仙骨神経、坐骨神経、および腓腹神経などの下肢神経であり得る。第１の電気神経刺激信号は、バーストまたは連続刺激、および場合によっては二相方形波形または正弦波であり得る選択された波形の刺激を含み得る。パルス幅は、例えば、約５０μｓから約１００μｓの間、約１５０μｓから約２００μｓの間、約３００μｓから約４００μｓの間、または上記の値のうちの任意の２つを含む他の範囲であり得る。一部の実施形態では、電気刺激信号は、約５Ｈｚ、約２５０Ｈｚ、または約２，０００Ｈｚの周波数を有し得る。一部の実施形態では、第１の末梢神経エフェクタは、少なくとも第１および第２の電極を含むことができる。場合によっては、電極を神経軸索の長さに沿って実質的に整列させることができる。一部の実施形態では、システムは、患者の四肢の患者の皮膚上に配置されるように構成され、かつ少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正し、そして患者の副交感神経または交感神経系の活動のバランスをとるのに十分に第２の末梢神経を刺激するための第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を送達するように構成された第２の末梢神経エフェクタを含むことができる。第２の末梢神経は、第１の末梢神経とは異なるものとすることができ、そして例えば、本明細書の他の箇所に記載される任意の神経から選択され得る。システムはまた、例えば、患者の心拍数変動を測定するセンサからデータを受け取ること、および／または患者の皮膚電気活動、体温測定、およびＥＣＧ情報のうちの少なくとも１つを測定するセンサからデータを受け取ることを含む、患者の自律神経系活動に関する入力を受け取るように構成することができる。

患者の上肢の患者の皮膚に第１の末梢神経エフェクタを配置して、患者の正中神経、橈骨神経、および尺骨神経のうちの１つからなる群から選択される第１の末梢神経を刺激する工程、第１の末梢神経とは異なる第２の末梢神経を刺激するために、患者の上肢の患者の皮膚に第２の末梢神経エフェクタを配置する工程、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を送達する工程、および／または心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第２の末梢神経を刺激するために、第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を送達する工程、の１つ以上の工程を含み得る、心不整脈または高血圧を治療するための方法も本明細書に開示する。第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号は、第１の末梢神経エフェクタからの刺激および第２の末梢神経エフェクタからの刺激が同時に腕神経叢を活性化するように調整することができる。第２の電気神経刺激信号は、第１の電気神経刺激信号を送達すると同時にまたは実質的に同時に発生し得る。第２の電気神経刺激信号を送達することは、場合によっては、約１．０ミリ秒～約２．１ミリ秒の間など、第１の電気神経刺激信号の送達から時間的にずらすことができる。方法はまた、第１の末梢神経および第２の末梢神経の神経伝導速度を測定するために神経伝導調査を実施する工程を含み得る。ずれは、第１の末梢神経および第２の末梢神経の測定された神経伝導速度から決定することができる。神経刺激信号は、約４Ｈｚから約１２Ｈｚの間の交番周波数のように、交互および／または律動パターンで送達することができる。交番周波数は、心律動事象にタイミングを合わせることができる。神経刺激信号は、擬似ランダムパターンで送達することができ、および／または患者の自律神経バランスに関して受け取ったフィードバックに基づいて調整することができる。フィードバックは、例えば、患者の心拍数変動の絶対低周波数と絶対高周波数との比など、患者の測定された心拍数変動を含むことができる。第１の末梢神経エフェクタおよび第２の末梢神経エフェクタは、本明細書中に記載の任意の皮膚分節のような、患者の複数の皮膚分節にまたがる。皮膚分節は、所定の間隔で刺激することができる。

また、一部の実施形態では、心不整脈または高血圧を治療するための装着型システムもまた本明細書に開示する。このシステムは、任意の数の以下の特徴、または本明細書の他の箇所に開示されている他の特徴を含むことができる。システムは任意の数の制御装置、すなわち、患者の四肢の患者の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、患者の四肢の患者の皮膚上に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタ、およびフィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を含むことができる。制御装置は、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を生成するように構成され得る。制御装置はまた、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第２の末梢神経を刺激するために、第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を生成するように構成され得る。制御装置はまた、第１の末梢神経エフェクタからの刺激と第２の末梢神経エフェクタからの刺激とが、第１の電気神経刺激信号の送達と同時にまたは実質的に同時にというように、同時に腕神経叢を活性化するように、第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号を調整するように構成され得る。制御装置は、第２の電気神経刺激信号を、第１の電気神経刺激信号の送達から時間的にずらして、例えば、約１．０～約２．１ミリ秒の間で送達するように構成することができる。制御装置は、電気神経刺激信号を、約４Ｈｚから約１２Ｈｚの間の交番周波数など、交番、ランダム、擬似ランダム、および／または律動パターンで送達するように構成することができる。律動パターンは、測定された心臓律動事象とタイミングを合わせるかまたは同期させることができる。制御装置は、患者の自律神経バランスに関して受け取ったフィードバックに基づいて、第１の電気刺激信号および第２の電気神経刺激信号のうちの少なくとも一方を調整するように構成され得る。フィードバックは、例えば、患者の心拍数変動の絶対的な低周波数と絶対的な高周波数との比など、例えば、患者の測定された心拍数変動であり得る。制御装置は、第１の末梢神経および第２の末梢神経の神経伝導速度に関して記録された測定値を受け取り、記録された測定値に基づいて第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号を調整するように構成され得る。

一部の実施形態では、心不整脈または高血圧を治療するための方法を本明細書に開示する。方法は、患者の上肢の患者の皮膚に第１の末梢神経エフェクタを配置して、患者の正中神経、橈骨神経、および尺骨神経のうちの１つからなる群から選択される第１の末梢神経を刺激する工程、患者の副交感神経経路に関連する第２の末梢神経を刺激するために、患者の耳の耳珠上に第２の末梢神経エフェクタを配置する工程、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を送達する工程、および心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第２の末梢神経を刺激するために、第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を送達する工程、のうちの任意の数を含み得る。第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号は、患者の副交感神経系および交感神経系の活動のバランスをとるように構成することができる。方法はまた、患者における交感神経活動および副交感神経活動をモニタすることを含み得る。方法はまた、患者における異常な交感神経活動を識別したときに第１の電気神経刺激信号を調整することを含み得る。方法はまた、患者における異常な副交感神経活動を識別したときに第２の電気神経刺激信号を調整することを含み得る。

一部の実施形態では、心不整脈または高血圧を治療するための装着型システムもまた本明細書に開示する。このシステムは、任意の数の以下の特徴、または本明細書の他の箇所に開示されている他の特徴を含むことができる。システムは、患者の四肢の患者の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、患者の耳の耳珠上に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタ、および／またはフィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を含むことができる。制御装置は、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を生成するように構成され得る。制御装置はまた、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するために患者の副交感神経経路に関連する第２の末梢神経を刺激するための第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を生成するように構成され得る。制御装置はまた、第１の電気神経刺激信号および第２の電気神経刺激信号を調整して、患者の副交感神経系および交感神経系の活動のバランスをとるように構成することができる。制御装置は、患者における異常な交感神経活動および／または副交感神経活動を識別したときに第１の電気神経刺激信号を調整するように構成することができる。

心不整脈または高血圧を治療するための方法もまた本明細書に開示する。方法は、対象の交感神経活動および副交感神経活動のうちの少なくとも１つを評価し、対象における異常な交感神経または副交感神経活動の存在を判定する工程、異常な交感神経活動が存在する場合に、腕神経叢に作動可能に接続された第１の神経を心不整脈または高血圧に対して治療効果をもたらすのに十分に刺激する工程、および異常な副交感神経活動が存在する場合に、心不整脈または高血圧に対して治療効果をもたらすのに十分に耳の耳珠を刺激する工程のうちの任意の数を含むことができる。ある場合には刺激は電気的経皮的刺激のみとすることができ、第１の神経の神経活動の興奮または阻害を含み得る。刺激は、異常な交感神経活動および異常な副交感神経活動の両方が存在する場合、第１の神経と耳の耳珠との両方を含み得る。対象の交感神経活動および副交感神経活動の少なくとも一方を評価することは、手首装着型装置などを用いて対象のＨＲＶを測定することを含み、心拍数および／または皮膚電気活動を測定することも含む。第１の神経は、例えば、正中、橈骨、尺骨、内側皮、外側皮、または本明細書で論じられるような他の神経であり得る。

本明細書ではまた、第１の末梢神経を電気的に刺激する工程、対象の交感神経活動および副交感神経活動の少なくとも一方を評価し、対象における異常な交感神経または副交感神経活動を判定する工程、ならびに交感神経活動および副交感神経活動の少なくとも一方を評価する工程に基づいて電気刺激を調整する工程を含み得る、心不整脈または高血圧を治療する方法も開示する。電気刺激を調整することは、患者における異常な交感神経または副交感神経活動を識別すること、および第１の神経の刺激の頻度を調整すること、および／または第１の神経の電気刺激を中止すること、および第２の神経の電気刺激を開始することを含み得る。

一部の実施形態は、薬物療法および経皮的電気刺激との組み合わせを使用して心不整脈および高血圧のうちの少なくとも１つを治療する方法を含み、それは、ある量の強心配糖体を患者に投与する工程、ならびに患者の四肢の患者の皮膚に第１の末梢神経エフェクタを配置する工程、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、第１の末梢神経エフェクタに第１の電気神経刺激信号を経皮的に送達する工程のうちの任意の数を含む。強心配糖体はジゴキシンであり得る。

また、本明細書に開示するのは、心不整脈または高血圧を治療するための薬物療法および電気刺激の組み合わせシステムであり、それは、例えば、本明細書に開示するような任意の数の特徴を含み得る。システムは、例えば、制御装置を含む装着型装置、患者の四肢の患者の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、およびフィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を含むことができる。制御装置は、心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を生成するように構成され得る。このシステムはまた、約６２．５ｍｃｇ、３１．２５ｍｃｇ、１６ｍｃｇ、８ｍｃｇ、またはそれ以下のような用量のジゴキシンのような患者に投与するための強心配糖体を含むことができる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の線維型の末梢神経を選択的に標的とする、および／または活動電位が（例えば腕神経叢内の）同じ標的位置に同時にまたは実質的に同時に到達するように複数の末梢神経の刺激を調整する本明細書に記載の実施形態は、より少ない不快感でより大きな治療上の利益、より少ない電力使用（例えば、より少ない電力使用量および改善されたバッテリ寿命）、これらによる患者のコンプライアンスの可能性の高まり、という利点のうちの１つ以上を有することができる。いくつかの実施形態では、交感神経系を調節する少なくとも１つの末梢神経および副交感神経系を調節する少なくとも１つの末梢神経との交感神経迷走神経バランスを促進するための複数の末梢神経刺激を含む本明細書に記載の実施形態は、検出された交感神経および／または副交感神経の過活動に応答して、自律神経系の交感神経および／または副交感神経群のいずれかを選択的に調節する能力を有利に有し得る。いくつかの実施形態では、末梢神経刺激は、ジゴキシンなどの強心配糖体を含む薬物療法と組み合わせると有利に相乗効果を有することができる。効果は、治療に対する増強された応答、効果を達成するために必要とされるより少ない用量の強心配糖体、したがってより低い副作用などを含み得る。

本発明の非限定的な新規の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の一部の実施形態の特徴および利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られるであろう。

選択された末梢神経、脊髄レベル、交感神経鎖、および心臓の間の関係を概略的に示す。

心同期不全および／または血圧を低減するための、個々の神経を標的にして末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。 心同期不全および／または血圧を低減するための、個々の神経を標的にして末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。 心同期不全および／または血圧を低減するための、個々の神経を標的にして末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。 心同期不全および／または血圧を低減するための、個々の神経を標的にして末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。 心同期不全および／または血圧を低減するための、個々の神経を標的にして末梢神経刺激を提供する装置およびシステムの実施形態の様々な図を示す。

手首の周りに円周方向に分布する電極の配列による励起（図２Ａ）に対して、神経に沿って長手方向に配置された電極によって正中神経が刺激される（図２Ｂ）末梢神経刺激の実施形態を示す。 手首の周りに円周方向に分布する電極の配列による励起（図２Ａ）に対して、神経に沿って長手方向に配置された電極によって正中神経が刺激される（図２Ｂ）末梢神経刺激の実施形態を示す。

同様に時限的方法で複数の皮膚分節を刺激するように構成することができるシステムの実施形態を示す。

上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。 上肢の様々な神経および／または皮膚分節を標的とするための様々な選択肢を示す。

本発明の一部の実施形態による、マイクロプロセッサおよびスイッチを有する刺激装置のブロック図を示す。

本発明の一部の実施形態による、装着型バンド上に配置することができる電極を有する刺激装置の実施形態を示す。

１つ、２つ、またはそれ以上の個々の神経を標的として提供することができる末梢神経刺激のシステムおよび方法を示す。

二部構成治療システムを形成するモニタユニットおよび治療ユニットの様々な実施形態を示す。 二部構成治療システムを形成するモニタユニットおよび治療ユニットの様々な実施形態を示す。

耳珠に関する選択された解剖学的構造を概略的に示す。

耳珠刺激装置の実施形態を示す。

単一のモニタユニットと複数の治療ユニットとを有する二部構成システムの実施形態を示す。 単一のモニタユニットと複数の治療ユニットとを有する二部構成システムの実施形態を示す。 単一のモニタユニットと複数の治療ユニットとを有する二部構成システムの実施形態を示す。 単一のモニタユニットと複数の治療ユニットとを有する二部構成システムの実施形態を示す。

装着型治療システムの他の実施形態を示す。 装着型治療システムの他の実施形態を示す。 装着型治療システムの他の実施形態を示す。 装着型治療システムの他の実施形態を示す。 装着型治療システムの他の実施形態を示す。 装着型治療システムの他の実施形態を示す。 装着型治療システムの他の実施形態を示す。 装着型治療システムの他の実施形態を示す。 装着型治療システムの他の実施形態を示す。

クラウドを使用して治療システムと医師との間でデータを送受信する装着型治療システムの実施形態を示す。

図６に示す治療装置、バンド、および基地局の個々の構成要素を示すブロック図である。

刺激のための位置として使用することができる人体の経絡を示す。 刺激のための位置として使用することができる人体の経絡を示す。

刺激を調節するために使用することができる様々な血圧閾値と共に患者の血圧プロファイルを示す。

刺激装置およびセンサを装着することができる手首および腕の様々な位置を示す。 刺激装置およびセンサを装着することができる手首および腕の様々な位置を示す。 刺激装置およびセンサを装着することができる手首および腕の様々な位置を示す。 刺激装置およびセンサを装着することができる手首および腕の様々な位置を示す。

両腕の神経の両側性刺激の実施形態を示す。

これに限定されないが正中神経を含む末梢の求心性神経が視床下部弓状核を神経支配する神経回路を示す図である。理論によって限定されるものではないが、弓状核の調節は、中脳の腹外側中脳水道周囲灰白質および延髄の淡蒼縫線核を介した吻側腹外側延髄（ＲＶＬＭ）への入力の低下によって交感神経流出の上昇を減少させることができる。

正中神経に関連する神経経路を概略的に示す。

橈骨神経に関連する神経経路を概略的に示す。

神経線維の選択的活性化のための刺激パターンの実施形態を示す。 神経線維の選択的活性化のための刺激パターンの実施形態を示す。

神経線維の選択的活性化のための電極配置の実施形態を示す。 神経線維の選択的活性化のための電極配置の実施形態を示す。

本発明の一部の実施形態によるバーストパターンを示す。 本発明の一部の実施形態によるバーストパターンを示す。 本発明の一部の実施形態によるバーストパターンを示す。

自律神経反射ループを概略的に示す。

本発明の一部の実施形態による、末梢神経を刺激するための電極構成の実施形態を示す。 本発明の一部の実施形態による、末梢神経を刺激するための電極構成の実施形態を示す。 本発明の一部の実施形態による、末梢神経を刺激するための電極構成の実施形態を示す。

本発明の一部の実施形態によるプライミングシーケンスを概略的に示す。

本発明の一部の実施形態による、可能性のある治療工程を含むフローチャートである。 本発明の一部の実施形態による、可能性のある治療工程を含むフローチャートである。 本発明の一部の実施形態による、可能性のある治療工程を含むフローチャートである。

本発明の一部の実施形態による、心機能不全を有する対象についての診断、評価、および処方のフローチャートを概略的に示す。

高血圧や心不整脈などの一部の心疾患は、自律神経活動の不均衡、すなわち自律神経系内の交感神経活動および副交感神経活動の不均衡によって引き起こされることがある。この不均衡は、自律神経系の交感神経肢および／または副交感神経肢の過活動または活動低下から生じ得る。本明細書に開示するようなシステムおよび方法を含む自律神経系に作用する電気刺激は、自律神経系のバランスを回復させ、それによりこれらの心疾患に関連する症状の負担を軽減することによって治療上の利益を提供することができる。

自律神経活動は、心不整脈の重要な引き金として示されてきた。ヒトの皮膚は自律神経でよく神経支配されており、本明細書に開示するような神経または経絡の刺激は、潜在的に心不整脈の治療に役立ち得る。例えば、正中神経を含むがこれに限定されない、末梢または遠位肢の求心性神経は、視床下部弓状核に神経回路によって接続されている。理論によって限定されるものではないが、弓状核の調節は、脳下垂体から神経内分泌またはホルモン系への入力の低下、および、中脳の腹外側中脳水道周囲灰白質および延髄の淡蒼縫線核を介した吻側腹外側延髄（ＲＶＬＭ）への入力の低下、という経路のいずれかまたは両方によって交感神経流出の上昇を減少させることができる。この経路は、コリン作動性μ受容体を介してもよい。

代替的にまたは追加的に、腕、脚、首、または耳珠の末梢皮膚線維の刺激は、脊髄のＣ８－Ｔ１のレベルで星状神経節の活動を調節して、交感神経流出の増加を減少させ、および／または頸動脈洞神経を介して迷走神経緊張を増加させ得る。理論によって限定されるものではないが、図１は、選択された末梢神経、脊髄レベル、交感神経鎖、および心臓の間の関係を概略的に示す。図の左側に示されているのは、筋皮神経（Ｃ５－Ｃ７で神経支配）、橈骨神経（Ｃ５－Ｔ１で神経支配）、正中神経（Ｃ５－Ｔ１で神経支配）、尺骨神経（Ｃ８－Ｔ１で神経支配）、および内側皮神経（Ｃ８－Ｔ１で神経支配）を含む末梢神経である。延髄は、迷走神経に機能的に接続されており、迷走神経は、例えば心臓のＳＡ結節およびＡＶ結節において副交感神経作用を有する。頸部神経節は、交感神経系の傍脊椎神経節である。胸部脊髄からの節前神経は、その節後線維または神経と共に頸神経節およびシナプスに入り込むことがある。頸部神経節には、３つの傍脊椎神経節があり、すなわち、Ｃ２およびＣ３に隣接する上頸神経節であって、節後軸索は、頸動脈に隣接する経路を介して対象（心臓、頭、首）を標的として突出し、そしてＣ６に隣接し、心臓および首を標的とする中頸神経節（最小）、および下頸神経節である。下頸神経節を第一胸部神経節と融合させて、Ｃ７に隣接し、心臓、下頸部、腕、後頭蓋動脈を標的とする単一の構造、星状神経節を形成することができる。頸部交感神経節から出てくる神経は、例えば、心臓神経叢に寄与する。星状神経節（または頸胸神経節）は、下頸部神経節と第一胸部神経節との融合によって形成される交感神経節である。胸部神経節から発生するのは、腹部構造に交感神経支配を提供するのを助ける胸部内臓神経（心肺、大、小、および最小内臓神経）である。図１に示すように、末梢神経刺激は、自律神経系、したがって心臓および心臓血管系に対して実質的な臨床効果を及ぼし得る。

代替的にまたは追加的に、そして理論によって限定されないが、電気刺激は、Ｈｔ７、Ｐｃ６、Ｇｂ３４、Ｓｐ６、Ｋｉ６などの上肢および下肢の指圧ポイントの筋筋膜刺激または皮膚刺激による神経ホルモン反応を引き起こすことができる。神経ホルモン反応は、ノルエピネフリン、エピネフリン、アセチルコリン、および／または炎症性サイトカインの産生における変化（増加または減少）を含み得る。炎症性サイトカインは、インターロイキン、高移動度グループボックス１タンパク質、および／または腫瘍壊死因子αを含み得る。神経ホルモン反応はまた、正中、橈骨、尺骨、または迷走神経、皮神経または交感神経の求心性および／または遠心性神経刺激によっても引き起こされ得る。一実施形態では、ノルエピネフリン、エピネフリン、アセチルコリン、および／または炎症性サイトカインのうちの１つ以上は、本明細書に開示する装置による治療後に、治療前と比較して少なくとも約５％、１０～２０％、２０～４０％、４０～６０％またはそれ以上（その中の重複する範囲を含む）減少する。

代替的にまたは追加的に、そして理論によって限定されないが、腕、脚、首、または耳珠における自律神経または内臓の遠心性神経線維の逆行性刺激は、交感神経流出および／または迷走神経緊張を調節し得る。具体的には、交感神経遠心部（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｅｆｆｅｒｅｎｔｓ）は、体の末梢部のｃ線維を標的とすることによって特異的に刺激され得る。

代替的にまたは追加的に、そして理論によって限定されないが、体性、自律神経、求心性、および／または遠心性のいずれかの末梢神経の電気刺激は、心不整脈の引き金を引いて維持する肺静脈の散発的な電気活動を減少させ得る。

例えば図１Ａ～１Ｅに示すように、一部の実施形態は、個々の神経を標的にして末梢神経刺激を提供する装置およびシステムに関する。一部の実施形態は、個人に対する電気的治療のカスタマイズおよび最適化を可能にする装置およびシステム１０を含む。特に、記載された装置１０は、心房細動（慢性または発作性心房細動など）および他の不整脈を含むがこれらに限定されない心不整脈を治療すること、および／または心同期不全および／または高血圧を軽減することのために正中、橈骨、尺骨、腓骨、伏在、脛骨および／または他の神経、または肢にあるアクセス可能な経絡の電気刺激用に構成できる。本明細書に開示するようなシステムおよび方法を用いて治療することができる不整脈の他の非限定的な例としては、例えば、長期ＱＴ症候群、トルサードドポワント、心房性期外収縮、遊走性心房ペースメーカー、多源性心房頻脈、心房粗動、上心室頻拍（ＰＳＶＴを含む）、ＡＶ結節性リエントリー頻脈、接合部調律、接合部頻拍、房室結節性期外収縮、心室性期外収縮、頻拍性心室固有調律、単源性心室頻拍、多源性心室頻拍、および心室細動が挙げられる。これらの特定の神経を標的とし、適切にカスタマイズされた刺激を利用することは、より効果的な治療をもたらす（例えば、細動または細動エピソードなどの不整脈エピソードの軽減および／または細動エピソードの持続時間の短縮、不整脈の動悸／感覚の軽減、（不整脈の停止の有無にかかわらず）治療前と比較して約または少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％またはそれ以上の心拍数の減少などの不整脈の速度制御の改善、心房細動に関連する発作のような塞栓性事象の発生率の予防または減少、および／または、例えば、収縮期、拡張期、および／または平均血圧の低下といった調節）。一部の実施形態では、薬物的または電気的除細動後の治療は、持続性心房細動（ＡＦ）を有する人々における細動の再発率、または、発作性心房細動患者の細動のエピソードの数と期間を予防または低減することができ、切除処置後の不整脈の再発エピソードの数を低減することを含むがこれに限定されない。一部の実施形態では、治療は、患者が彼らの根底にある不整脈のために服用する必要があり得る薬物の数、用量、および／または頻度を低減または排除し、有利には副作用／潜在的毒性を低減することができる。一部の実施形態では、治療は、速度制御剤（例えば、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、カルベジロールなどのβ遮断薬、例えば、ニフェジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、もしくはベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、またはジゴキシンなどの強心配糖剤）および／または抗不整脈薬（例えば、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、メキシレチン、フレカイニド、プロパルフェノン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、アミオダロンもしくはドロネダロン）などの１つ、２つ、またはそれ以上の医薬品と組み合わせた場合、予想外の相乗効果を有することがある。一部の実施形態では、ジゴキシンなどの強心配糖体は、心不整脈、心同期不全、および／または高血圧の治療における予想外の相乗的に有益な効果のために、本明細書に記載されるような末梢神経刺激プロトコルと共に、経口、静脈、または他の経路で投与することができる。理論によって限定されないが、ジゴキシンまたはデアセチルラナトシドＣとも呼ばれるジギタリス配糖体および強心配糖体は、ヒトの動脈圧反射メカニズムを調節することができる。圧受容体（ｂａｒｏｒｅｃｐｔｏｒ）反射の減少は、継続的かつ過剰な交感神経活動を招き、それが次に心拍数や血圧の上昇、ならびに心不整脈の開始および維持を招く可能性がある。異常な圧受容体機能は、ナトリウム－カリウムＡＴＰアーゼポンプの活性化上昇に関連し得、ジギタリス配糖体および強心配糖体はこの上昇した活性化を減少させるように作用し、それにより刺激に対する感受性を含む圧受容体の感受性が高まる。したがって、圧受容体を調節する末梢神経、例えば腕の正中、橈骨、尺骨または皮膚の線維の電気刺激は、ジギタリス配糖体および強心配糖体との予期せぬ相乗効果を示し、交感神経活動の上昇を阻害することができ、配糖体は圧受容体反射の感受性を高め、刺激は圧受容体反射を活性化する。ジゴキシンの治療指数は非常に狭く、重篤な毒性作用は治療用血漿濃度域の２倍にすぎない血漿濃度で起き得るため、この相乗効果は高血圧症または心不整脈などの心機能不全を治療するための配糖体の必要投与量を減らすことによって有利であり得る。一部の実施形態では、患者に投与されるジゴキシンなどの強心配糖体の用量は、１日当たり約３、２．８、２．６、２．４、２．２、２．０、１．８、１．６、１．４、１．２、１．０、０．８、０．６、０．４または０．２ｍｃｇ／ｋｇあるいかそれ未満など、従来の処方よりはるかに少ない場合がある。一部の実施形態では、強心配糖体の用量は、治療より低く、例えば、約１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、または０．１ｎｇ／ｍｌあるいはそれ未満の血中濃度に用量設定することができる。一部の実施形態では、ジゴキシンは、約２５０ｍｃｇ、１２５ｍｃｇ、６２．５ｍｃｇ、３１．２５ｍｃｇ、１６ｍｃｇ、８ｍｃｇ、４ｍｃｇ、２ｍｃｇ、１ｍｃｇあるいはそれ未満の単回投与形態（例えば、錠剤）で提供される。

正中神経を含むがこれに限定されない、末梢または遠位肢の求心性神経は、図１２Ａに概略的に示すように、視床下部弓状核に神経経路によって接続されている。理論によって制限されないが、場合によっては、弓状核の調節は、２つの経路を介して交感神経流出の上昇を減少させることができる。（１）脳下垂体から神経内分泌またはホルモン系への入力の低下、および、（２）中脳の腹外側中脳水道周囲灰白質および延髄の淡蒼縫線核を介した吻側腹外側延髄（ＲＶＬＭ）への入力の低下である。この経路はまた、コリン作動性μ受容体を介してもよい。

理論によって制限されないが、橈骨神経刺激は、孤束核および迷走神経核を阻害し、大動脈減圧神経を阻害し、それによって副交感神経の心臓血液拍入量（ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｐｕｔ）を阻害することによって不整脈を予防することができ、正中神経刺激は、図１２Ｂに概略的に示すように、弓状核－腹側中脳水道周囲灰白質－縫線核経路を興奮させ、吻側延髄腹外側野（ｒＶＬＭ）を阻害し、それによって交感神経の心臓血液拍入量を阻害することによって不整脈を予防できる。あるいは、正中、橈骨および／または尺骨神経刺激は、星状神経節を含む神経経路を介して交感神経流出を調節することができ、耳珠神経刺激は、迷走神経を介して直接的に迷走神経緊張を調節する。組み合わせて、２つの部位の刺激は自律神経のバランスを回復することができる。

図１Ａ～１Ｅは、心不整脈を治療し、心同期不全を低減させ、そして／または血圧を減少させるための、個々の神経を標的にして経皮的末梢神経刺激を提供する装置およびシステム１０の実施形態を示す。一部の実施形態では、装置１０は手首または腕に装着するように設計されている。一部の実施形態では、時計様ハウジング１２内に配置された電子機器は血圧を測定し、そしてまた電気刺激波形を生成する。バンド１４および／またはハウジング１２内の電気接点は、使い捨て電極１６に刺激波形を伝達する。バンド１２内の接点の位置は、正中神経、橈骨神経、および／または尺骨神経など、１つ以上の特定の神経が手首において標的とされるように配置されている。電子機器ハウジング１２はまた、刺激および測定された心臓の律動および／または血圧の特徴および履歴についてのフィードバックを装置の装着者に提供するためのデジタル表示画面を有することができる。

一部の実施形態では、治療装置１０は、例えば、１）手首を取り囲む電極１６の配列、２）人への良好な電気的接触を確実にするための皮膚インタフェース、３）刺激装置またはパルス発生器１８、センサ２０、および命令を実行するための制御装置またはプロセッサ２２、命令を格納するためのメモリ２４、ディスプレイおよびボタンを含むことができるユーザインタフェース２６、通信モジュール２８、充電可能なバッテリ３０、および任意でバッテリ３０を充電するための誘導コイル３２などの他の関連電子機器を含む電子機器ボックスまたはハウジング１２、および４）すべての構成要素を一緒に保持し、個人の手首の周りに装置をしっかりと固定するためのバンドを含むことができる手首装着装置である。

典型的には手首の神経興奮のために、２つの電極２００’が図２Ｂに示すように少なくとも１ｃｍの妥当な間隔で神経に沿って長手方向に配置され、これは典型的には電極が配置される少なくとも１ｃｍのバンド幅をもたらす。この位置決めの目的は、下にある神経２０４を脱分極させるために電場２０２’を組織に浸透させることである。２つの隣接する電極２００’では、刺激電流は浅くにしか浸透しない。対照的に、図２Ａに示すように、手首の周囲に周方向に配置され、手首の両側で励起される電極２００を有すると、電場２０２は手首を通って延び、これは組織のより深い神経２０４の励起を可能にする。したがって、周方向配列はコンパクトであり、電極幅とほぼ同じサイズのバンド幅を可能にし、したがって装着型装置にとって有利である。一部の実施形態では、配列の構成可能性を有することの利点は、同じ神経に到達することができることであるが、従来の正中神経興奮よりもよりコンパクトなフォームファクタであることである。本明細書に記載の装置は、周方向または長手方向に配置された電極を用いて説明および図示することができるが、どちらの電極構成も装置によって使用できることを理解されたい。さらに、装置は、２つ、３つまたはそれ以上の電極を用いて説明および図示されてもよいが、装置は２つのみの電極を有することができ、または２つを超える電極を有することができることを理解されたい。正中神経などの単一の神経だけを刺激するように設計された装置もあれば、複数の神経を刺激するように設計された装置もある。

図２Ｃは、神経に沿った特定の点が刺激されるように隣接する電極対を規則的な間隔で刺激することによって、スリーブに埋め込まれた電極の配列を用いて腕を横切って同様の時限様式で複数の皮膚分節を刺激するように構成できるシステムを示す。刺激される可能性がある感覚情報を伝える腕の皮膚分節は、例えば、Ｃ５（上肢および肘上の外側側面）、Ｃ６（前腕および手の橈骨側）、Ｃ７（中指）、Ｃ８（小指の皮膚および両手の内側の面）、Ｔ１（前腕の内側）、およびＴ２（腕および腋窩領域の内側および上面）を含む。

一部の実施形態では、電極は、腕の中の特定の神経または脊髄への神経支配のレベルに関連する特定の皮膚分節を選択的に標的とするように配置することができる。図２Ｄ～図２Ｓの図は、これらの神経または領域を標的とするための様々な選択肢を示している。場合によっては、特定の神経を刺激するために、電流経路が活性電極から神経（および周囲の組織）を通って戻り電極に流れるように、活性電極を神経上に直接整列させることができる。電極の整列または構成と共に、神経刺激の成功は、電極のサイズおよび形状、パルス幅および周波数などの刺激波形パラメータ、ならびに刺激の振幅を含む様々な要因に左右される。例えば２２ｍｍ×２２ｍｍサイズの電極を使用して、例えば約、少なくとも約、または約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５ｍｍまたはそれ以上（または前述の値のうちの任意の２つを含む範囲）を超えない長さだけ活性電極を移動させることによって、標的神経の内側または外側のいずれかは神経の刺激を妨げることができ、代わりに隣接する皮膚分節の皮膚線維を刺激する。

さらに、皮膚の表面下の深部にある神経を経皮的に刺激するために、より高い電流レベルが必要とされ得る。正中神経、橈骨神経、尺骨神経は、腕のより遠位で（すなわち、手首に近い）皮膚表面に近い傾向があるので、場合によっては腕のより近位側の皮膚分節を選択的に標的とすることが、主な神経の刺激を避けるために有利であり得る。

皮膚分節を刺激するために、活性電極は、場合によっては、標的外神経から内側または外側に約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｍ（または前述の値のうちの任意の２つを含む範囲）ずらして、隣接する神経を直接覆っていない皮膚分節の領域に配置することができる。図２Ｄ～図２Ｓは、活性電極および戻り電極が神経の軸索と整列している直列構成、ならびに活性電極および戻り電極が腕の反対側にある円周構成を含む様々な電極構成を示す。図２Ｄは、橈骨神経、正中神経、および／または尺骨神経を標的とするための活性電極および戻り電極の標的刺激位置および横方向配置の実施形態を示し、図２Ｅは、Ｃ６、Ｃ８、およびＴ１皮膚分節を標的とするための活性電極および戻り電極のための標的刺激位置および横方向配置の実施形態を示す。

図２Ｆは、正中神経のための標的横方向電極構成の実施形態を示し、図２Ｇは、Ｔ１皮膚分節のための標的横方向電極構成の実施形態を示す。

図２Ｈは、橈骨神経のための標的横方向電極構成の実施形態を示し、図２Ｉは、Ｃ８皮膚分節のための標的横方向電極構成の実施形態を示す。

図２Ｊは、尺骨神経のための標的電極横方向構成の実施形態を示し、図２Ｋは、Ｃ６皮膚分節のための標的横方向電極構成の実施形態を示す。

図２Ｌは、橈骨神経、正中神経、および／または尺骨神経を標的とするための活性電極および戻り電極の標的刺激位置およびインライン配置の実施形態を示し、図２Ｍは、Ｃ６、Ｃ８、およびＴ１皮膚分節を標的とするための活性電極および戻り電極のための標的刺激位置およびインライン配置の実施形態を示す。

図２Ｎは、正中神経のための標的インライン電極構成の実施形態を示し、図２Ｏは、Ｔ１皮膚分節のための標的インライン電極構成の実施形態を示す。

図２Ｐは、橈骨神経のための標的インライン電極構成の実施形態を示し、図２Ｑは、Ｃ８皮膚分節のための標的インライン電極構成の実施形態を示す。

図２Ｒは、尺骨神経のための標的電極インライン構成の実施形態を示し、図２Ｓは、Ｃ６皮膚分節のための標的インライン電極構成の実施形態を示す。

一部の実施形態では、３つ以上の電極を刺激することは、２つ以上の神経または皮膚分節を刺激するために使用され得る。図２Ｔに示すような一部の実施形態では、配列を駆動するために使用される電子機器および電気回路１２００は、各チャンネルのスイッチ１２１０を開閉することによって各個別電極１２０２を所与の時点で刺激装置１２０８の２つの接点１２０４、１２０６のいずれか１つに接続できるようにする適応スイッチを含み得る。各チャネルは、皮膚の刺激および火傷を防止するために電荷バランスが重要であり得るためＤＣ遮断回路１２１２を含むことができ、そしてまた、傷害または不快を引き起こし得る電流サージを防止するために電流ＩＯリミッタ１２１４によって個々に電流制限され得る。この電流制限は、特定の患者または患者のグループに対して所定の許容閾値に設定することができる。

特定のノードへの電流を制限または遮断するためのポリヒューズのような多くのトランジスタ回路または構成要素がある。刺激装置、スイッチ、および電流制限器などのこれらの回路およびその構成要素は、マイクロプロセッサ１２１６によってリアルタイムで制御および／またはプログラム可能であり得る。最大限の柔軟性を得るために、１５スイッチマトリックスにより、複数の電極を同じ刺激装置の接点に同時に接続することができる。さらに、両極パルスを発生させるために、電極を刺激装置の正および負の接点の間で切り替えることができる。

図２Ｕは、一体型電極９０２、９０４を有する装着型バンド９００の実施形態を示す。一体型電極９０２、９０４は、バンド内に埋め込まれた可撓性回路を介して取り外し可能な制御装置９１０と電気的に連通している乾式電極とすることができる。場合によっては、乾式電極は、バンドを交換する必要が生じるまでの少なくとも１、２、または３ヶ月などの数ヶ月間使用することができる長期使用電極にさらに適している可能性がある。一部の実施形態では、バンドは、交換前に比較的長期間にわたって使用することができる使い捨てバンドであり得る。

一部の実施形態では、心機能不全の治療のために複数の神経を刺激するためのシステムおよび方法を本明細書に開示している。正中神経、正中皮神経、橈骨神経、および／または尺骨神経などの２、３、またはそれ以上の神経または皮膚分節の刺激は、心不整脈などの状態の治療に使用することができる。二重神経刺激は、場合によっては、個々の神経が脊髄近くで集束する近位位置である腕神経叢における効果によって、治療の有効性を相乗的に高めることができる。例えば、一実施形態では、本明細書に開示する装置は、腕神経叢から離れたところに位置する２つの神経（正中、橈骨、尺骨、または内側皮神経を含むがこれらに限定されない）を２つの異なる時点で刺激するために使用され、最終的に、腕神経叢は、２つ以上の神経からの両方の信号によって実質的に同時に（例えば、約２ミリ秒、１ミリ秒、０．５ミリ秒、０．４ミリ秒、０．３ミリ秒、０．２ミリ秒、０．１ミリ秒、０．０９ミリ秒、０．０８ミリ秒、０．０７ミリ秒、０．０６ミリ秒、０．０５ミリ秒、０．０４ミリ秒、０．０３ミリ秒、０．０２ミリ秒、０．０１ミリ秒、またはそれ未満）刺激されるが、場合によってはより高い速度であってもよい。一実施形態では、２つの神経は（刺激のタイミングに関して）０．１～３．０ミリ秒だけずれている。一実施形態では、実質的に同時に標的に当たるように、標的からある距離にある２、３、４またはそれ以上の神経（腕神経叢を含むがこれに限定されない）を異なる時点で刺激する。以下の図２Ｖに関連して開示するものを含む一部の実施形態では、システムは、第１の標的神経（本明細書に列挙する周波数などの刺激パラメータを含む）および第２の標的神経の刺激をそれぞれ独立して制御するように構成され得る。言い換えれば、第１の標的神経および第２の標的神経は、同じかまたは異なるパラメータのいずれかで刺激され得、そして同時にまたは交互にまたは他の様式で刺激され得る。一部の実施形態では、刺激システムは、複数の独立した刺激回路、または１つ、２つ、またはそれ以上の神経に対する刺激パラメータを切り替えるように構成された制御装置を有する共通回路を含むことができる。

一部の実施形態では、図２Ｖに概略的に示すように、システム１４００は、３つの電極、例えば脛骨神経１４０２などの第１神経上に配置された第１電極１４０４、例えば伏在神経１４０８などの第２神経上に配置された第２電極１４０６、および最初の２つの電極１４０４、１４０６とは反対側の、例えば脚の外側に配置された第３の電極１４１０を利用することができる。この第３の電極１４１０は、他の２つの電極１４０４、１４０６のための共通の陰極として機能するであろう。３つの電極１４０４、１４０６、１４１０は、最初の２つの電極１４０４、１４０６のそれぞれと共通陰極１４１０との間の電場がそれぞれ脛骨神経１４０２および伏在神経１４０８を通過するように配向することができる。一部の実施形態では、例えば、総腓骨神経、大腿神経、仙骨神経、坐骨神経、および腓腹神経を含む、脚を神経支配する他の神経も刺激することができる。

本発明の実施形態は、生物学的データ（例えば、心拍数、心拍数変動、ＥＣＧ、電気皮膚反応、体温、および血圧）を測定および収集し、これらの測定が心臓の律動および／または血圧にどのように影響するかを解釈するためにデータを解析し、そして正中、尺骨、および／または橈骨神経などの１つ以上の個々の神経を標的とする末梢神経刺激を提供して心不整脈を治療または予防し、心同期不全を軽減し、および／または血圧を下げるための装置、システムおよび方法を含むことができ、加えられる刺激は、測定データに基づいて修正されてもされなくてもよい。

治療システムの実施形態は、例えば、手首もしくは肘の正中神経、または膝もしくは足首付近の伏在もしくは脛骨神経などの特定の神経、または、図８Ａおよび図８Ｂに示すように、橈骨神経および／または尺骨神経などの様々な神経、あるいは様々な指圧または経絡点にアクセスするために、身体の様々な場所に装着するように可撓性または適応可能であり得る。

一部の実施形態では、電極は、筋筋膜神経支配のために、好ましくは手首の折り目から近位側に約３指幅である、内関穴またはＰＣ５～６またはＰＥ５もしくはＰＥ６指圧点の近くに配置することができる。あるいは、電極は、正中神経が皮膚表面により近い腕の遠位側に配置することができ、これは必要とする電力が少なくなるので、より快適な経皮的シミュレーションを提供することができる。

治療システムの実施形態は、以下の３つの構成要素をいくつでも含むことができる。（１）センサ、回路を有し、任意に電源および／またはマイクロ制御装置を有することができるモニタユニット、（２）刺激装置（例えばパルス発生器）、回路、電源およびマイクロ制御装置を有する治療ユニット、および（３）電極と、治療ユニットに電極を電気的に接続するための電気的接続とを有する皮膚インタフェース。一部の実施形態では、３つのすべての構成要素は、装着型治療システムを形成するために互いに可逆的に取り付けることができる別々の構成要素である。一部の実施形態では、構成要素のうちの任意の２つを互いに組み合わせるかまたは一体化して、互いに可逆的に取り付けることができる装着型二部構成システムを形成することができる。例えば、皮膚インタフェースの電極が電気的活動（例えば、ＥＭＧおよびＥＣＧ）およびインピーダンスを測定するためのセンサとして使用されるなど、いくつかの機能が交差する可能性があることに留意されたい。一部の実施形態では、取り外し可能な構成要素のうちの任意の１つは使い捨てであり得、および／またはリサイクルのために製造業者に返送され得る。一部の実施形態では、センサは、血圧を測定するために腕の周りに圧力センサを有するバンドのように分離させることができ、刺激装置とは無線で通信することができる。

一部の実施形態では、治療システムの構成要素の一部またはすべては、埋め込み型、および／または経皮的であり得る。例えば、刺激電極は標的神経の近傍に埋め込まれてもよい。電力は、有線接続を介してまたは無線で電極に供給することができる。埋め込まれた電極は、神経カフ、または円筒形または平坦（プレート形状）であり得る電極を含むがこれらに限定されない標的神経に電流の流れを向けるための様々な形状を有することができる。刺激電極はまた、経皮的に挿入され得る。あるいは、心臓モニタなどのセンサは、胸部または手首などにおいて経皮的に電気的活動を連続的に測定できるような場所（例えば、ループレコーダ）に埋め込むことができる。埋め込まれた構成要素はまた、有線接続または無線を介して治療システムの他の構成要素と通信することができる。

一実施形態は、図３Ａに示すように、一部の実施形態では装着型であり得るモニタユニット３１２および治療ユニット３１４を含む二部構成システム３１０である。一部の実施形態では、治療ユニット３１４は取り外し可能とすることができ、装着型モニタユニット３１２に可逆的に取り付けることができる。治療ユニット３１４は、電気刺激信号発生器３１６、電源３１８、ならびに刺激を制御するためのマイクロプロセッサおよび／またはマイクロ制御装置３２０を含み得る。治療ユニット３１４は、装着型モニタ３１２に可逆的に直接および／または無線で接続および通信することができる。一部の実施形態では、治療ユニット３１４は、装着型モニタユニット３１２とは別個のままであり得、装着型モニタユニット３１２と無線で通信し得る。一部の実施形態では、治療ユニット３１４は、ユーザが電源３１８を充電し、マイクロ制御装置３２０上のソフトウェアおよび／またはパラメータを更新し、および／または装着型モニタユニット３１２および／または治療ユニット３１４上のメモリからデータを取り出すことを可能にするＵＳＢポートなどのデータ／電力ポート３１５を有することができる。一部の実施形態では、データ／電力ポートは、装着型モニタユニット３１２、または装着型モニタユニット１２および治療ユニット３１４の両方に配置することができる。一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２および／または治療ユニット３１４は、ソフトウェアおよび／またはパラメータを更新し、および／またはデータを取り出すために外部のコンピューティング装置と無線で通信することができる。

一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２は、１つ以上のセンサ３２４を囲むユーザインタフェース３２２を有するハウジングを有することができる。一部の実施形態では、装着型モニタ３１２を使用して、心拍数、律動、血圧、または、心不整脈、心同期不全、心臓活動、高血圧、心不全、または交感神経系の反応と相関または関連する他の尺度を測定できる。一部の実施形態では、装着型モニタ３１２は、患者の皮膚と接触するハウジングの基部に配置された１つ以上の電極３２６を有することができる。それに加えてまたはその代わりに、装着型モニタ３１２は、バンド３２８の皮膚に面する側に１つ以上の電極を有するバンド３２８または他の固定機能を有することができる。一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２は、２つもしくは３つの電極、または少なくとも２つもしくは３つの電極を有する。一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２には電源はなく、電力については治療ユニット３１４内の電源３１８に依存する。他の実施形態では、装着型モニタユニット３１２および治療ユニット３１４の両方が電源を有する。一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２のみが電源を有し、治療ユニットはモニタユニットからの電力に依存する。

一部の実施形態では、図３Ｂに示すように、治療ユニット３１４’は、装着者の皮膚と直接接触し、電極３２６を使用して、正中、橈骨、および／または尺骨などの標的神経を電気刺激する能力を有し得る。一部の実施形態では、治療ユニット１４’は、２つもしくは３つの電極、または少なくとも２つもしくは３つの電極を有する。これらの電極３２６は、治療ユニット３１４’のハウジング上に配置されてもよく、および／または治療ユニット３１４’はまた、電極３２６を有するバンド３２８または固定機能を有してもよい。一部の実施形態では、治療ユニット３１４’が電極３２６を有する場合、装着型モニタユニット３１２’は電極を有さない。一部の実施形態では、モニタユニットおよび治療ユニットの両方が電極を有することができる。上記のように、治療ユニット３１４’は刺激装置３１６、電源３１８、およびマイクロ制御装置３２０を有することができる。装着型モニタユニット３１２’は、ユーザインタフェース３２２および１つ以上のセンサ３２４、ならびに任意に電源３３０およびマイクロ制御装置３２１を有することができる。一部の実施形態では、モニタユニットが電源３３０および／またはマイクロ制御装置３２１を有する場合、治療ユニットは電源および／またはマイクロ制御装置を有さない。一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２’は、装着型装置が治療ユニットと通信してモニタユニットとして機能することを可能にするアプリケーションを有する、アップルウォッチまたはＡｎｄｒｏｉｄベースのスマートウォッチなどのスマートウォッチまたは他の装着型装置である。一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２’は治療ユニット３１４’と無線で通信することができ、これらの装置の一方または両方は、外部のコンピューティング装置とも無線で通信することができる。一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２’および治療ユニット３１４’の一方または両方は、データ／電力ポート３１５を有することができる。一部の実施形態では、装着型モニタユニット３１２および治療ユニット３１４’は、データ／電力ポート３１５を介して互いに接続することができる。

一部の実施形態では、センサは、モニタユニットの代わりに治療ユニットの中または上に配置することができる。一部の実施形態では、センサは、治療ユニットおよびモニタユニットの両方に配置することができる。一部の実施形態では、１つ以上のセンサを、腕、脚、首、または胸の周りに装着することができるバンド上のセンサ、または体の内部に埋め込まれたセンサなど、別個の装着型装置に配置することができ、これらは治療ユニットおよび／またはモニタユニットと有線または無線接続を介して通信できる。

一部の実施形態では、モニタユニットは、代わりに、装着されるのではなく、例えばユーザの手またはポケットの中でユーザによって携帯され得る。例えば、ユーザによって携帯されるモニタユニットは、ＡｎｄｒｏｉｄスマートフォンまたはｉＰｈｏｎｅなどのスマートフォンであり得る。

一部の実施形態では、二部構成システムまたはモニタユニットは、装着型モニタユニットがセンサの１つによって測定している間、座って腕を弛緩させる、静止する、または静止を心がけるなどの動作を実行するようにユーザに指示し得る。

一部の実施形態では、ユーザインタフェースはディスプレイを含み得る。一部の実施形態では、ディスプレイはタッチスクリーンディスプレイまたは容量センサであり得る。一部の実施形態では、ディスプレイはＬＥＤライトの配列であり得る。一部の実施形態では、ユーザインタフェースは、１つ以上のボタン、ダイヤル、および／またはキーボードを含むことができる。

一部の実施形態では、電極は、乾式接触（例えば、布地、金属、シリコーンまたは導電性フィラーを含浸させた他の任意のプラスチック、あるいはその組み合わせ）とすることができ、導電性ゲル（例えばヒドロゲル）を使用することができ、または湿式電極表面（例えば、水を含むスポンジまたは導電性の液体またはゲル）、または例えば細いマイクロニードルを有することができる。一部の実施形態では、電極はフォームバッキングを有することができる。

一部の実施形態では、モニタユニットは、ユーザインタフェースを備えたハウジングを有する装着型モニタとすることができる。ハウジングは、血圧、運き（例えば、加速度計、ジャイロスコープ、磁力計、曲げセンサ）、筋肉活動（例えば、電極を用いたＥＭＧ）、心血管律動測定値（例えば、心拍数、心拍数変動、またはＥＣＧ、心律動異常を測定するために電極を使用した心室および／または心房同期不全）、皮膚コンダクタンス（例えば、電極を使用した皮膚コンダクタンス反応、電気皮膚反応）、呼吸数、皮膚温、瞳孔径、および睡眠状態（例えば、覚醒、軽い睡眠、深い睡眠、レム）を含むがこれらに限定されない、装着者についての生物学的測定値を収集、保存、および分析するために複数のセンサを使用できる。心律動測定は、光学式、電気式、および／または加速度計ベースのセンサを用いて記録することができる。特に、ストレスレベルが上がると血圧が上がることが研究によって示されている。運動などの活動は、心拍数および／または律動に影響を与えたり、血圧に影響を与えたりし、加速度測定（動き）や心拍数などを測定することで、これらの活動を識別し、同様の活動で測定値を正規化できる。さらに、高血圧は心不全と相関しており、心室同期不全をＥＣＧセンサで測定すると、刺激の効果を識別して高血圧を慢性的に減らすのに役立つ。したがって、標準的な統計分析、機械学習、ディープラーニング、またはロジスティック回帰またはナイーブベイズ分類器などのビッグデータ技法を使用してこれらの生物学的尺度を分析して、ストレスレベルなどの個人の状態を評価でき、これは心不整脈、心同期不全、および／または血圧の上昇の予測因子として役立ち得る。一部の実施形態では、装置は、１つ以上の生物学的尺度の測定値、個人の状態の判定、および／または心不整脈、心同期不全、および／または血圧の変化の予測に基づいて刺激を与えることができる。

一部の実施形態では、応答性は活動に依存し得る。例えば、活動によって悪化する可能性がある不整脈では、例えば、加速度計またはジャイロスコープなどの動きセンサは、個人が運動しているかどうかを感知することができる。その間、装置は、適切な刺激を提供するためにオンになり得る。一部の実施形態では、活動が完了すると装置はオフになり得る。一部の実施形態では、センサは、活動がない期間（例えば、対象が眠っているとき）に刺激を活性化することができる。

一部の実施形態では、刺激の応答性は、運き（例えば、加速度計、ジャイロスコープ、磁力計、曲げセンサ）、地面反力または足の圧力（例：力センサーまたは圧力インソール）、筋肉活動（例えば、ＥＭＧ）、心血管測定値（例えば、心拍数、心拍数変動（ＨＲＶ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、またはＥＣＧおよび／または心律動異常を測定するために電極を使用した心室および／または心房同期不全）、皮膚コンダクタンス（例えば、皮膚コンダクタンス反応、電気皮膚反応）、呼吸数、皮膚温、瞳孔径、および睡眠状態（例えば、覚醒、軽い睡眠、深い睡眠、レム）を含むがこれらに限定されない、装着者についての生物学的測定値を収集、保存、および分析するために装置に収容される１つ、２
つまたはそれ以上のセンサに依存し得る。標準的な統計分析、機械学習、ディープラーニング、またはロジスティック回帰またはナイーブベイズ分類器などのビッグデータ技法を使用してこれらの生物学的尺度を分析して、座りがち対活動、ストレスレベルなどの装着者の活動状態を評価でき、これは血圧、心不整脈、または心同期不全の変化の予測因子として役立ち得る。

交感神経および副交感神経活動は、マイクロニューログラフィ（ＭＳＮＡ）、カテコールアミンテスト、心拍数、ＨＲＶ、または電気皮膚反応を含むいくつかの方法で測定できる。ＨＲＶは、体内の自律神経活動の迅速かつ効果的な近似値を提供し得る。ＨＲＶは、ＲＲ間隔としても知られる、心拍間の時間間隔を分析することによって決定できる。心拍数は、例えばチェストストラップや指センサなどの記録装置を通して正確に捉えることができる。連続したＲＲ間隔間の違いは、心臓の健康状態と自律神経活動の状況を把握するのに役立つ。一般的に、健康な心臓は連続したＲＲ間隔間により大きな変動がある。この拍動間データは、個人の交感神経および副交感神経の活動レベルを示すためにも使用できる。周波数領域分析により、心拍周波数は異なる帯域に分離することができる。高周波信号（約０．１５～０．４Ｈｚ）はほぼ独占的に副交感神経活動を反映することができ、低周波信号（約０．０４～０．１５Ｈｚ）は交感神経活動と副交感神経活動の混合を表すことができる。したがって、高周波数（ＨＦ）と低周波数（ＬＦ）の信号の比をとると、おおよその交感神経緊張が得られる。一部の実施形態では、ＨＲＶは、例えば、周波数領域法に加えて時間領域、幾何学的領域法の下で分析することができる。一部の実施形態では、心拍数変動の増大は、副交感神経反応の増大および／または交感神経反応の減少を意味し得る。心拍数変動の減少は、副交感神経反応の低下および／または交感神経反応の増大を意味し得る。一部の実施形態では、システムはベースライン値（または目標所望ＨＲＶ値）に対して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、１００％、またはそれ以上のＨＲＶの増加または減少を感知することができ、そしてそれに応じて１つ、２つ、またはそれ以上の刺激モダリティパラメータにおける変化を設定する。一部の実施形態では、１つ、２つ、またはそれ以上の刺激モダリティは、交感神経系および／または副交感神経系に関連する１つ以上の神経（例えば末梢神経）への刺激の増減などを調節するように構成でき、治療への反応は、ＨＲＶの増加または減少、ＨＲＶの高周波成分の変化、ならびにＨＲＶの高周波成分と低周波成分の比率の変化を含むがこれらに限定されない、副交感神経または交感神経の緊張の増減を感知することによって確認することができる。一部の実施形態では、副交感神経活動と交感神経活動のバランスは、膝の周りの（または他の実施形態では腕または首の中の）、大腿、膝窩、脛骨、後脛骨、前脛骨、および／または下行性の膝動脈または静脈のうちの１つ以上を含み得る主要血管の１つを標的とする血流による光レベルの変動を測定する、装置内に配置されたＬＥＤ光源および光学センサを備えたパルスプレチスモグラフィによって測定された心拍数変動の周波数分析によって評価され得る。一部の実施形態では、心拍数は、単一または複数リードのＥＣＧモニタと同様に、加速度計ベースのセンサまたは電気ベースのセンサを使用して測定することができる。

心拍数の光学的測定における大きな誤差の原因は、測定中の光学センサと血管との間の相対運動による運動アーチファクトである。一部の実施形態では、光学式心拍数センサは、装着者の皮膚と接触するハウジングの側面に接着剤を有し、センサと標的血管との間の相対運動を低減する。

心血管疾患を有する対象におけるＨＲＶ測定値は、対照と比較して有意に異なり得る。周波数領域分析により、心拍周波数は異なる帯域に分離することができる。高周波信号（約０．１５Ｈｚ～約０．４Ｈｚ）はほぼ独占的に副交感神経活動を反映することができ、低周波信号（約０．０４Ｈｚ～約０．１５Ｈｚ）は交感神経活動と副交感神経活動の混合を表すことができる。一部の実施形態では、高周波数（ＨＦ）と低周波数（ＬＦ）の信号の比をとると、おおよその交感神経緊張が得られる。超低周波（ＶＬＦ）信号（約０．００４Ｈｚ～約０．０４０Ｈｚ）もまた、副交感神経活動を評価するために評価することができる。周波数領域におけるＨＲＶの総パワーも自律神経活動を評価するために評価することができる。

交感神経機能および副交感神経機能はまた、例えば、平均正常対正常間隔、例えば、５０ミリ秒を超える連続ＮＮ間隔の間隔差の数を含む、測定された心律動の隣接ＱＲＳ群間の全間隔、連続するＮＮ間隔の平均平方差の平方根、およびＮＮ間隔の標準偏差を分析することによって評価できる。

一部の実施形態では、交感神経活動はまた、解放前および握り運動を開始する前の血圧変化の測定、または手を冷たい水に浸す前後の血圧変化の測定（例えば、コールドプレッサーテスト）などのより伝統的な技術を用いて評価することができる。副交感神経活動は、深呼吸中の心拍数反応、または横臥もしくは座位からの立位に対する心拍数反応（起立性）を測定することによって、または例えば傾斜テーブルを使用して人体の向きを変えることによって評価できる。交感神経および副交感神経の両方の活動は、バルサルバ法（例えば、水銀圧計への吹き込みおよび約もしくは少なくとも約４０ｍｍＨｇの圧力の維持）、または（例えば、横臥または座位からの立位に対する）起立性心拍数反応中に評価できる。

一部の実施形態では、心臓の活動を測定するために装着者の皮膚と接触する電気的センサおよび／または加速度センサ、または心拍数測定の忠実度を向上させるために光学センサと組み合わせて使用される、血管の変化を測定するための圧力センサを含む、１つ、２つ、またはそれ以上の追加のセンサが装置に配置される。

一部の実施形態では、システムおよび装置は、センサデータからＲＲ間隔を抽出し、ＲＲ間隔の変動性を計算し、データを周波数領域に変換し、高周波信号、低周波信号、および高周波と低周波信号との比率を計算するためのメモリおよびプロセッサを有する。一部の実施形態では、システムは、不整脈、頻脈、徐脈などの心臓事象を記憶することができる。

一部の実施形態では、心拍数センサは、心拍数変動計算のために適切な日付を集めるために指定された期間にわたって収集されたデータを記憶することができる。指定された期間は、場合によっては１－６０秒の範囲であり、１０分以上に及ぶことがある。

一部の実施形態では、例えば、電気皮膚反応または皮膚コンダクタンス反応としても知られる皮膚電気活動は、電極などのセンサを使用して測定することができ、以後、電気皮膚反応および皮膚電気活動は同義語として使用される。電気皮膚反応は、感情的なストレスによって引き起こされる皮膚の電気抵抗の変化であり、感度のよい検流計で測定可能である。理論によって制限されないが、皮膚抵抗は皮膚の汗腺の状態によって変わる。発汗は交感神経系によって制御されており、皮膚のコンダクタンスは心理的または生理学的興奮の指標となり得る。交感神経系が非常に興奮している場合は、汗腺の活動も増加し、それが皮膚コンダクタンスを増加させる。このようにして、皮膚コンダクタンスは、感情的および交感神経性反応の尺度となり得、フィードバックデータは、例えば交感神経系活動を減少させるために刺激を調節する制御装置に送信され得る。感知することができる交感神経系および／または副交感神経系の活動に関連する他の非限定的なパラメータには、例えば、昼および／または夜の特定の時間帯の発汗、例えばＥＥＧヘッドバンドによって検出される睡眠状態（交感神経および／または副交感神経の活動がいつ特に高いか低いかを判断し、ステージ１、２、３、４、またはレムなどの睡眠状態を潜在的に相関させるため）、および／または動きが含まれる。一部の実施形態では、診断および／または組み合わせ診断／刺激装置は、個人の自律神経活動の推定を改善するために、個人の心拍数および電気皮膚反応を測定するように構成することができ、自律神経活動のこの推定は、刺激の頻度、刺激のバーストの調整、選択された神経標的、刺激セッションの持続時間、または刺激が適用される一日の中での時刻を含むがこれらに限定されない、処置として加えられる刺激を調整するために使用され得る。一部の実施形態では、手首装着型装置などの装着型装置は、皮膚電気活動（ＥＤＡ）センサおよび心拍数センサの両方を含むことができる。このデータの組み合わせは、一部の実施形態では、単一の測定値単独よりも、交感神経および副交感神経活動の改善された推定を有利かつ相乗的に提供することができる。一部の実施形態では、システムは、心拍数およびＨＲＶを組み合わせて皮膚電気活動を測定するための複数のセンサを含み得る。複数のセンサからのデータは、ハードウェアまたはソフトウェアプロセッサによって分析され得、そして交感神経および／または副交感神経活動のより正確な推定を提供するために組み合わされ得る。一部の実施形態では、ＥＤＡセンサおよびＨＲセンサは、有線または無線接続を介して刺激装置と通信するか、または集中リモートサーバ（例えば、クラウド）にデータを送信するための手首装着型装置内に配置することができる。とりわけ周波数またはパルス幅、神経標的位置（例えば、脛骨神経および／または伏在神経）または投与計画（例えば、刺激セッションの期間または一日の中での時刻）などの刺激パラメータは、交感神経および／または副交感神経活動の推定に基づいて調整することができる。一部の実施形態では、交感神経および／または副交感神経活動の著しい変化を用いて心室および／または心房同期不全または心律動異常の発症を予測することができ、装置は刺激を開始して同期不全事象の防止または期間を短縮することができる。調整は、リアルタイムで、またはその後の刺激セッションで行うことができる。一部の実施形態では、刺激頻度は、単一の特定の神経または複数の神経によって調節される自律神経活動を増加または減少させるように調節され得る。例えば、一部の実施形態では、標的神経の比較的低い周波数の刺激（例えば、閾値未満、例えば、約５Ｈｚ）は潜在的に神経を阻害し、したがって交感神経活動を減少させることができ、高い周波数刺激（例えば、閾値より高い、例えば、約５Ｈｚ）は潜在的に神経を興奮させ、したがって交感神経活動を増加させる可能性がある。さらに、刺激波形のパルス幅は、交感神経活動を阻害することができる皮膚線維を含む、特定のタイプの線維を多少なりとも補充するように調整することができる。副交感神経活動を調節するために、同じまたは他の標的神経で同じ作用が起こり得る。言い換えれば、一部の実施形態では、標的神経の比較的低い周波数の刺激（例えば、閾値未満、例えば、約５Ｈｚ）は潜在的に神経を阻害し、したがって副交感神経活動を減少させることができ、高い周波数刺激（例えば、閾値より高い、例えば、約５Ｈｚ）は潜在的に神経を興奮させ、したがって副交感神経活動を増加させる可能性がある。理論によって制限されないが、例えば、刺激パラメータに応じて、場合によっては、標的神経を刺激することは、交感神経活動、副交感神経活動のいずれか、またはその両方を増加または減少させることができる。一部の実施形態では、伏在神経の刺激は交感神経活動に作用し得、脛骨神経の刺激は副交感神経活動に作用し得る。

理論によって制限されないが、心房細動を含む一部の不整脈は、迷走神経活動および交感神経活動の同時放出によって引き起こされ得、それは自律神経系の両群の不均衡をもたらす。一部の実施形態では、システムおよび方法は、末梢刺激に対する反応の可能性を決定するための、心拍数変動、電気皮膚反応、および例えば心房細動事象などの不整脈の測定値を用いた交感神経迷走神経バランスの評価を含み得る。例えば、心拍数を測定するための光学ベースのセンサのようなセンサ、および／または交感神経迷走神経バランスを評価し、例えば、心房細動事象などの不整脈を検出するための電気皮膚反応、および刺激装置を組み合わせる装置を手首に装着することができる。装置は、ＨＲＶおよび／またはＧＳＲを測定し、１～３日または１週間などの指定された期間にわたって心房細動事象を検出して、交感神経迷走神経バランスの評価および不整脈事象の検出に基づいて、刺激パラメータ（例えば、刺激周波数、交番周波数、刺激期間、一日の中での刺激時刻）を調整することができる。一部の実施形態では、上肢および／または下肢における１つ、２つ、またはそれ以上の神経の刺激を、耳珠などによる迷走神経の耳介枝の刺激と組み合わせて、迷走神経活動を調節し、自律神経系のバランスを回復させることができる。図３Ｃは、耳３９０の選択的な解剖学的構造を示し、耳介側頭神経３９９によって概して神経支配された耳３９０の比較的内側の領域、耳珠３９８、耳輪３９７、耳甲介３９６、概して耳の下側端部および外側端部にある大耳神経３９５によって神経支配された領域、ならびにより中心にそして概して耳珠３９８の近傍にある迷走神経３９４の耳介枝によって神経支配された領域を含む。

耳珠の刺激は、例えば、プラグ、イヤピース、または場合によっては経皮電気刺激のための電極を含むことができる他の装置を介して非侵襲的に起こり得る。図３Ｄは、耳３９０の耳珠３９８内に配置されたイヤホン形状を有する耳珠刺激装置３９２の実施形態を示す。刺激装置３９２は、図示のように有線でもよく、または他の実施形態では無線でもよい。刺激装置３９２は、カソード３８７およびアノード３８８を含み得る遠位耳レセプタクル部分３８９と、レセプタクル部分３８９に近接するハブ３８６と、電気エネルギーなどの電磁エネルギー源への導管３８８とを含み得る。一部の実施形態では、耳珠刺激装置３９２は、本明細書の他の箇所で論じるように、刺激および／または生理学的機能に関するパラメータを測定するための１つ以上のセンサを含む。耳珠刺激装置３９２は、片側性または両側性（例えば、両方の耳に配置される）であり得る。

一部の実施形態では、システムは、互いに無線で通信し、かつ同期したパターン化刺激を提供する複数の刺激装置を含むことができる。一部の実施形態では、複数の刺激装置を複数の電極対と電気的に接続して、複数の神経を同時に刺激することができる。一実施形態では、システムは、正中神経を標的とするための手首の刺激装置と、迷走神経の耳介枝を標的とするための耳の中の刺激装置とを含むことができる。システム内の各刺激装置は、有線または無線接続を介して互いに通信することができる。複数の刺激装置は、複数の神経に同期刺激を提供することができる。刺激は、例えば、バースト、オフセット、または複数の神経間の交番であり得る。

装置はまた、胸痛、呼吸困難、ふらつき、および／または不整脈の存在を示す動悸、心同期不全、および／または場合によっては異常血圧を含む症状のいくつかのエピソードにも反応することができる。より多くのエピソードが一日に起こる場合、例えば、刺激の振幅、刺激の持続時間、または治療セッションの数を増やすことによって治療を増やすことができる。

症状のエピソード数は、システムおよび装置によって加えられる刺激を制御するために様々な方法で検出することができる。一部の実施形態では、患者は、胸痛、呼吸困難、ふらつき、および／または動悸事象を含むがこれらに限定されない心臓症状に関連する事象を携帯機器に入力することができる。

システムの一実施形態は、年齢、体重、身長、性別、民族性などを含む各ユーザについての他の関連人口統計データと共に、サーバシステム（例えば、クラウド）上の複数の装着者からの生物学的測定値を集中的に記憶することができる。複数の装着者から収集されたデータは、標準的な統計分析、機械学習、ディープラーニング、またはロジスティック回帰またはナイーブベイズ分類器（または他の分類器）などのビッグデータ技法を使用して分析することができ、生物学的尺度と他の記録された事象との間の相関関係、および心不整脈、心同期不全、および／または血圧の上昇の間の相関関係を決定することによって、心不整脈、心同期不全、血圧または血圧変化の予測を改善することができる。これらの相関関係は、治療ユニットによって適用される刺激波形のパラメータを設定するため、刺激治療を適用するための最良の時間を決定するため、および／または治療ユニットによって適用される刺激波形をリアルタイムで適応させるために使用され得る。

本システムの一実施形態では、装着型モニタは、（１）患者のコンプライアンスを追跡するため、（２）心不整脈、心同期不全、および／または血圧の測定値と組み合わせて治療効果を評価するため、（３）心不整脈、心同期不全、血圧または血圧の変化を決定または予測するために、薬の服用量と消費を自動的に検出して記録する。薬の服用量と消費は、（１）薬が消費される度にピルパックまたはボトルにマーキングを記録するための視覚的スキャナの使用、（２）薬が薬ボトルから消費される度に検出する力センサ付きスマート錠剤キャップおよび無線トランスミッタ、（３）消化によって活性化されモニタ装置と通信する、薬の各服用で消費される薬と同じサイズと形状のＲＦＩＤチップ、（４）消化によって活性化されモニタ装置と通信する、薬の各服用で消費される砂糖の錠剤に埋め込まれたＲＦＩＤチップ、（５）薬が消費される度に、モニタユニットのカメラによって走査され記録される視覚的符号化を有する錠剤、または（６）患者に服薬量を装置に記録させることによって、を含む複数の方法で検出し記録することができる。

システムはまた、各刺激セッションの後、または日、週、または月のような指定された期間の終了後に装置上の入力を介して患者の満足度を記録することができ、これは治療のフィードバック適用を助けるための別の情報を提供する。場合によっては、個人が満足していれば、治療は現在の刺激波形およびレベルで維持される。他の場合では、これは、例えば波形周波数または振幅などの刺激パラメータを変更することによって、刺激治療を最適化する必要がある可能性があることを意味し得る。

一部の実施形態では、装着型モニタは、それだけには限定されないが、心不整脈、心同期不全、血圧または血圧上昇、および／またはストレスレベル、心拍数、心拍数の変動性、または他のパラメータの上昇の予測を含む生物学的測定値の分析に基づいて、重要な事象を装着者に知らせるための視覚的、聴覚的、触覚的（例えば、圧迫バンド）、または振動触覚合図を有することができる。合図システムはまた、装着者によって設定された他の所定の事象またはリマインダを装着者に通知することもできる。合図システムは、社会的状況において他人の注意を引くことなく、心房細動などの不整脈の存在、高血圧または他の所定の事象などの情報を、より目立たない個別の方法で装着者に伝達するために使用される。

一部の実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットの形態は、手首バンドまたは腕時計、指輪、手袋、アームスリーブまたはアームバンドまたはカフ、膝バンド、靴下、脚スリーブまたはカフ、耳ピース／ヘッドフォン、ヘッドバンド、ネックレスまたはネックバンド、または身体の複数の場所に適合するコンプライアントパッチであり得る。

一実施形態では、装着型モニタは、処理ユニットおよび装着者によって入力された他のデータと共に、生物学的測定値を収集、記憶、処理、および分析するメモリを有することができる。

一部の実施形態では、装着型モニタは、食事歴、投薬歴、カフェイン摂取量、アルコール摂取量、ナトリウム摂取量などを含む事象についてのユーザ入力を受け取ることができる。モニタは加速度計を使用して特定の動作、ジェスチャ、またはタップパターンを測定し、特定のプロンプトでのユーザ入力を記録できる。抵抗ストリップまたは感圧スクリーンなどの他のタッチセンサを使用して、特定のジェスチャを測定してユーザ入力を記録できる。ユーザ入力を記録するためのこれらのジェスチャベースの手段は、ユーザデータを装置に入力するために必要とされる工程の複雑さを最小限に抑える。データはメモリに格納され、処理ユニットによって処理され得る。一部の実施形態では、データは装着型モニタから外部のコンピューティング装置に送信することができる。

一実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットは、カレンダーおよび活動ログなどの他のアプリケーションと接続して事象を同期および追跡することができ、あるいは保存されたカレンダーを装置に保存および記憶することができる。一部の実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットは、例えば、スマートフォン、スマートウォッチ、タブレット、ラップトップコンピュータ、またはデスクトップコンピュータなど、これらのアプリケーションを有する様々なコンピューティング装置と通信することができる。一部の実施形態では、装着型モニタは、携帯型血圧モニタを含み得る。

一実施形態では、モニタユニットおよび／または治療ユニットは、装着者の位置を追跡し活動を評価するためにＧＰＳまたは同様の装置を有することができる。ＧＰＳ測定値は、装着者の活動の状況（例えば、ジム、オフィス、家）を決定したり、ランニングやサイクリングなどの特定の活動中の高さの変化を決定したりするためにマッピングシステムまたはロケーションシステムと組み合わせることができる。

図４Ａ～図４Ｄに示すような一部の実施形態では、単一のモニタユニット４１２を、異なるバッテリ容量および電力出力を含む、異なるサイズ、形状、色、マーキングおよび／または機能を有する複数の治療ユニット４１４と共に使用することができる。異なる装着者および使用シナリオは異なる量の刺激期間および電力を必要とし、より小さいまたはより大きい治療ユニットがより望ましくなり、異なるシナリオにおいて装着者のニーズを満たすための選択肢を装着者に与える。一部の実施形態では、治療ユニット４１２はまた、異なる刺激パラメータおよび／または異なるタイプの治療に合わせて調整することができる治療を含む、異なるプログラミングを有することができる。例えば、１つの治療ユニットは心不整脈、心同期不全を治療するように調整することができ、他の治療ユニットは高血圧を治療するために使用することができる。一部の実施形態では、治療ユニットはそれぞれ、心不整脈、心同期不全、および／または高血圧の軽い治療用の１つのユニットと、高血圧の重度および積極的治療用、または、例えば毎日の刺激のための１単位および毎週の刺激のための１単位などの様々な使用パターンまたは投与計画のための別のユニットなど、異なる強度の治療を提供するように調整できる。治療ユニットの異なる特徴および能力は、異なるサイズ、形状、色、および／またはマーキングに対応することができる。キャリングケース４３２を使用して、バッテリ容量および電力出力または他の何らかの特徴が異なる、心不整脈、心同期不全、および／または高血圧を治療するための一組の治療ユニットなどの一組の治療ユニットを保持することができる。

一実施形態では、治療ユニットは、複数の治療ユニットを同時に充電することができる独自の充電ステーションを有する。充電ステーションは、治療ユニットへのカスタム直接電気接続を有してもよく、または近接して無線で治療ユニットを充電してもよい。同様に、一部の実施形態では、充電ステーションは同様の方法でモニタユニットを充電することができる。

一実施形態では、装着型モニタは、刺激の時間、刺激セッションの期間、および治療ユニットによって使用される電力を含む、治療ユニットによって提供される刺激に関するパラメータを追跡することができる。このデータは、装着型モニタ内のメモリに記憶され、装着型モニタによって処理され、および／または外部のコンピューティング装置に送信され得る。

一実施形態では、治療ユニットは、（１）例えば、ＲＦＩＤ、符号化ＥＥＰＲＯＭチップ、抵抗または容量ベースのＩＤ、バイナリ識別子、または表面パターンを介して固有のコードを通信する適切かつ固有の電極が設置されていることを保証するため（すなわち、異なるタイプまたは正しくないタイプの電極を使用しない）、（２）各電極の使用回数または電極の寿命を規制して過剰使用を防止するため、および（３）小さな衝撃を防ぐために電極なしで装置の使用を防ぐため、電極の接続を検出するためにスイッチまたは電気センサを使用することができる。一部の実施形態では、治療ユニットおよび／またはモニタユニットは、互いにまたは外部のコンピューティング装置に送受信することができる識別子を有することができる。識別子によって、一方のユニットが、上記の電極構成を含む他の装置の特徴、能力、および／または構成を決定することが可能になり、それによって適切な治療パラメータを使用することができ、また、電圧測定値、時間、治療セッションの数、または他のパラメータに基づき得る構成要素の使用寿命または有効期限も決定できる。一部の実施形態では、識別子を使用する代わりに、１つの装置の特徴、機能、および／または構成を、一方の装置から他方の装置へ直接、またはユーザインタフェースへの入力を通じて、または外部コンピューティング装置を通じて伝送することができる。

バンド、治療ユニット、モニタユニット、皮膚インタフェースを含む治療システムの他の構成要素はそれぞれ、上述の機能を実行する１つ以上の識別子を有することができる。これらの識別子は、本明細書に記載されるような様々な情報、ならびに所定の投与計画、初期化ルーチン、較正ルーチン、または特定のパラメータを符号化することができる。識別子は、符号化情報を記憶するルックアップテーブルと関連付けられてもよい。

一部の実施形態では、装着型モニタおよび／または治療ユニットは、データを記憶するために外部のコンピュータまたは装置（例えば、タブレット、スマートフォン、スマートウォッチ、または充電器および通信接続を含むカスタム基地局）と通信することができる。モニタと外部装置との間の通信は、直接的な物理的接続、またはブルートゥース、ＧＳＭ、またはセルラなどの無線通信接続によるものとすることができる。

装置の一実施形態では、治療ユニットは、治療ユニットと装着者の手首との間に電極配列および圧力センサなどの１つ以上のセンサを有し、電極におけるおよび／または電極の周囲の皮膚インタフェースの接触圧力を測定する。乾式電極材料の快適さのためには、皮膚インタフェースの一貫した圧力が特に重要である。この圧力データを分析して、配列内のどの電極が適切な神経を刺激するかを決定し、あるいは動きまたは他の条件による皮膚接触の変化を検出し、電極配列の刺激を最適位置に切り替えることができる。これらの方法は、（１）電極の接触不良を評価し、（２）圧力測定に基づいて刺激の振幅を調整するために使用される。

装置と装着者の皮膚との間の接触圧力を増加させること、および／または適切な接触圧力または接触圧力閾値を超える電極で刺激することは、（１）接触の表面積を増加させ、それによって不快感を減少させ、（２）深部体性疼痛末梢神経線維を活性化し、刺激による不快感を軽減し、表在性疼痛線維を活性化し、（３）標的神経の刺激を改善するので、必要な刺激振幅を低減し（例えば、電極は周囲組織の圧迫により神経に物理的に近づく）、または、（４）皮膚の動きの影響を軽減することができる。

一部の実施形態では、自律神経系の交感神経および副交感神経肢を特異的に調節することによって自律神経バランスを回復させるために、神経内の特定の線維型（例えば、選択的にＡα、Ａβ、Ａδ、Ｂ、および／またはＣ線維のうちの１つのみ、または１つ以上）を選択的に活性化（例えば、そのような特定の線維型において活動電位を発生）することができる。一部の実施形態では、システムおよび方法は、Ａα、Ａβ、Ａδ、Ｂ線維、またはＣ線維を刺激しないか、または実質的に刺激しない。

理論によって制限されないが、表在性および／または皮膚の求心性神経および／または遠心性神経の刺激は、孤束核および迷走神経核を阻害し、大動脈減圧神経を阻害し、それによって副交感神経の心臓血液拍入量を阻害することによって不整脈を予防することができ、深部求心性神経および／または遠心性神経の刺激は、弓状核－腹側中脳水道周囲灰白質－縫線核経路を興奮させ、吻側延髄腹外側野（ｒＶＬＭ）を阻害し、それによって交感神経の心臓血液拍入量を阻害することによって不整脈を予防できる。表在性線維は、感覚的情報を表在性後角に中継するより細かい（例えば、より小さな直径の）求心性神経であり、表在性後角は、後角および脊髄灰白質の異なる領域であり、深部線維は、感覚情報を深部後角に中継するより太い（例えば、より大きな直径の）求心性神経である。

一部の実施形態は、星状神経節を介する交感神経活動を阻害するための皮膚線維（例えば、Ａα、Ａβ、Ａδ、および／またはＣ）線維の優先的刺激を含み得る。手首での選択された皮膚線維の刺激は、内側皮神経および腕神経叢の内側索を介して感覚情報を伝達することができ、それはＣ８－Ｔ１のレベルで脊髄を神経支配し、次に刺激は、Ｃ７－Ｔ１のレベルの交感神経の集合である星状神経節または頸胸神経節を介して心臓交感神経活動を調節する。一部の実施形態では、末梢神経エフェクタは、内側皮神経を刺激するが正中神経、橈骨神経、尺骨神経を刺激しない、または実質的に刺激しないように、または少なくとも内側皮神経を優先的に刺激するように、例えば前腕の内側などの患者の皮膚上に配置することができる。一部の実施形態では、側方皮神経および／または筋皮神経、またはそれらの特定の線維は、優先的にまたは特異的に刺激され得る。一部の実施形態では、単一のタイプの神経線維のみが活性化され、他のタイプの神経線維は活性化されない。例えば、一実施形態では、Ａα線維のみが活性化され、Ｂ線維は活性化されない。一実施形態では、１つ以上の線維を不活性化したまま（または機能的に未刺激のまま）、１～５種類の線維を活性化する。一部の実施形態では、不活性化線維は発火せず、または活動電位を伝達しない。一部の実施形態では、Ａα、Ａβ、Ａδ、Ｂ線維、またはＣ線維のうちの１つ以上が活性化されているか、または活性化されていない。一部の実施形態では、特定の末梢神経の１つ以上の線維のタイプのうちのより多数または一部が、その末梢神経の他の線維および／または標的末梢神経に近接する他の末梢神経に対して刺激されるように、１つ以上の線維が優先的に活性化される。一部の実施形態では、神経の１つ以上の線維タイプの約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％を超える、または実質的にすべての線維が活性化され、一方、他の線維タイプの約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、またはそれ未満が活性化され、その結果、同じ神経の１つ以上の異なる線維タイプおよび／または標的末梢神経に近接する他の末梢神経に対して１つ以上の線維タイプが優先的に活性化される。

様々なタイプの神経線維の選択的活性化は、様々な方法で達成することができる。一部の実施形態では、二相方形波のパルス幅（図１３Ａに概略的に示す）などの刺激パラメータは、（例えば、他のタイプの線維を活性化することなく）特定のタイプの線維を選択的に活性化するように制御され得る。例えば、約５０～１００μｓのパルス幅は、より大きなＡα線維を選択的に刺激することができ、約１５０～２００μｓのパルス幅は、より小さなＡδ線維を選択的に刺激でき、約３００～４００μｓのパルス幅は、さらに小さなＣ線維を選択的に刺激することができる。

一部の実施形態では、正弦波パターン（図１３Ｂに概略的に示す）の周波数は、特定のタイプの線維を選択的に活性化するように制御され得る。例えば、約２０００Ｈｚ、約２５０Ｈｚ、および約５Ｈｚの周波数は、それぞれＡβ、ＡδおよびＣ求心性線維を選択的に活性化することができる。

一部の実施形態では、装置は、電極を神経軸索の長さに沿って整列させることによって表在性神経線維（例えば、皮膚の表面により近い線維）を選択的に刺激するように構成された電極を含み得る。前述の図２Ａは、手首の一例を概略的に示している。一部の実施形態では、装置の電極は、肢を横切って電極を横方向に整列させることによって深部神経線維（例えば、皮膚の表面からさらに離れた線維）を選択的に刺激するように選択的に構成することができる。前述の図２Ｂは、手首の一例を概略的に示している。

一部の実施形態では、装置は複数の電極、例えば４つの電極を含み、第１の電極対は特定の第１の周波数ｆＨｚで刺激し、第２の電極対は第１の電極対よりわずかに高いまたは低い第２の周波数ｆ±ｘＨｚで刺激し得る。一部の実施形態では、第２の周波数は、第１の周波数とは異なるが、その約±２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以内であり得る。

一部の実施形態では、図１３Ｃに示すように、２つの波形の周波数間の差である周波数、例えばｘＨｚを有する刺激の干渉パターンを生成することによって、刺激波形が特定の交差点で結合して肢部の深部線維を標的にするように、電極対は肢部上に離間させることができる。

一部の実施形態は、刺激の効率および有効性を改善するために選択された刺激パターン（例えば、バースト、パルスパターン、ランダム、擬似ランダム、またはノイズ）を含み得る。一部の実施形態では、図１３Ｄに概略的に示すように、電極の配列は、神経に沿った特定の点が例えば約１ｃｍ／秒から約１０ｃｍ／秒の間の速度で刺激されるように、規則的な間隔で隣接する電極対を刺激する神経の軸索に沿って整列され得る。一部の実施形態では、刺激は、バーストが律動（例えば、規則的な間隔で）または疑似ランダムであり得るバーストパターンで提供され得る。一部の実施形態では、超低刺激周波数（０．０１～０．１Ｈｚ）をより高い周波数の刺激（１～２００Ｈｚ）と、またはより低い周波数（１～２００Ｈｚ）を非常に高い周波数（１０００～１０ｋＨｚ）と組み合わせた刺激波形を提供することができる。

一部の実施形態では、バーストパターン、例えば、心不整脈、心同期不全、高血圧、および／または本明細書に開示するものを含むがこれらに限定されない他の様々な状態を改善するためのシータバーストパターンの形で経皮感覚刺激を利用できる装着型システムおよび方法を本明細書に開示する。非侵襲的な末梢神経シータバースト刺激は、症状を軽減し、個人の生活の質を向上させるために、場合によっては、効率的に皮質または脊椎の可塑性を促進するのに連続刺激よりも効果的な場合がある。

一部の実施形態では、刺激は末梢神経の電磁刺激のパターンを含む。パターン化刺激は、規則的な間隔（例えば、１０ミリ秒の間オン、２０ミリ秒の間オフなど）で繰り返すオン／オフパターンなどのバースト刺激、または一部の実施形態では、例えば、確率的パターンや正弦波エンベロープなどより複雑となり得る非バーストパターン化刺激であり得る。電磁刺激は、例えば、電気エネルギー、機械的エネルギー（例えば、振動）、磁気エネルギー、超音波エネルギー、高周波エネルギー、熱エネルギー、光エネルギー（例えば、赤外線または紫外線エネルギーなど）、および／またはマイクロ波エネルギー、またはそれらの組み合わせを含み得る。一部の実施形態では、刺激は電気エネルギーのみに限定される（例えば、磁気エネルギーまたは他のタイプのエネルギーは適用されない）。末梢刺激は、経皮刺激、および／または埋め込み刺激を含み得る。

一部の実施形態では、刺激は、求心性神経および／または遠心性神経を含む末梢神経の非侵襲性経皮電気的パターン化刺激またはバースト刺激を含む。理論によって制限されないが、末梢神経のバースト刺激は、従来のまたは連続的な刺激と比較して、思いがけなく、より大きな有効性、より大きな可塑性、許容度または許容性の向上、慣れの影響の減少、快適性の向上、および／または同じ有益な効果を達成するのに必要な治療時間の短縮のうちの１つ以上をもたらし得る。求心性神経を含む末梢神経のバースト刺激は、場合によっては、１つ以上の中枢神経系（例えば、脳および／または脊髄）回路の可塑性を遠隔で加速することによって、言い換えれば、例えば、約または少なくとも約６時間、１２時間、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、さらにそれ以上のように、刺激セッションの持続時間よりはるかに長い期間にわたって神経回路に可塑性を作り出すことによって、より有効な治療を提供し得る。場合によっては、末梢刺激は、中心刺激（例えば、経頭蓋刺激および／または脊髄刺激）よりもユーザにとってより便利で快適であり得、そして家庭および携帯しての使用にさらに適し得る。

一部の実施形態では、バースト刺激はシータバースト刺激を含む。シータバースト刺激（ＴＢＳ）は、バースト間間隔を変えることによって分離された高周波パルスを使用するパターン化された形態の反復刺激である。もともと海馬学習や記憶研究における長期増強の誘導のために使用されていた反復磁気刺激（ｒＴＭＳ）の形でのシータバースト刺激は、運動、感覚および視覚皮質においてヒトの可塑性を非侵襲的に誘導することが実証されている。刺激の持続時間および継続性を含む様々なパラメータに応じて、シナプス効力の代用尺度である長期増強または長期抑制（ＬＴＰ／ＬＴＤ）様効果が観察され得る。セッション数および個々の刺激セッション間の間隔もまた、誘導反応の持続時間に影響を及ぼし得る。刺激前または刺激中の筋弛緩のレベルもまた、結果として生じる可塑性誘導の方向または振幅に影響を及ぼす可能性があり、これは、前のシナプス活動に応じて可塑性の閾値を調整する恒常性メカニズムが整っていることを示唆する。シータバースト刺激で実証された神経系による可塑性の効果的な調節は、様々な神経障害の治療に大きな可能性を秘めており、他の中枢神経回路にも影響を及ぼす可能性がある。

一部の実施形態では、シータバースト刺激は、断続的シータバースト刺激（ｉＴＢＳ）、連続シータバースト刺激（ｃＴＢＳ）、および中間シータバースト刺激（ｉｍＴＢＳ）の形態をとり得る。ｉＴＢＳ、ｃＴＢＳ、およびｉｍＴＢＳの非限定的な例を図１４Ａに示す。各々は、２００ミリ秒（５Ｈｚ）のバースト間間隔で繰り返された５０Ｈｚ（各刺激間に２０ミリ秒）での３刺激のバーストを含むＴＢＳの例を示す。ｉＴＢＳのパターン例では、約２秒のＴＢＳ列が約１０秒ごとに合計１９０秒（６００パルス）繰り返される。ｉｍＴＢＳのパターン例では、約１０秒のＴＢＳ列が１５秒ごとに合計１１秒（６００パルス）繰り返される。ｃＴＢＳパターンでは、中断されていない４０秒のＴＢＳ列が与えられる（６００パルス）。バーストパターン（または２つ以上のバーストパターンの組み合わせ）は、所望の臨床結果に応じて選択することができる。場合によっては、ｃＴＢＳは阻害的であり得、ｉＴＢＳは興奮性であり得、そしてｉｍＴＢＳは興奮性でも阻害性でもあり得ないが、これはパラメータに応じて変動し得る。一部の実施形態では、交感神経および副交感神経のバランスを回復または改善することに関して、第１の神経（例えば、正中、尺骨、または橈骨神経）の阻害性刺激は、単独で、または第２の神経（例えば、正中、尺骨、または橈骨神経）の興奮性刺激と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、神経の阻害性または興奮性刺激は、刺激波形の周波数またはパルス幅を調整することによって制御することができる。

一部の実施形態では、各バーストは、約または少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはそれ以上の刺激などの複数の刺激を含むことができる。各バーストは、同じ、または可変数の刺激を持つことができる。

一部の実施形態では、バースト内周波数は、約または少なくとも約１０Ｈｚ、２０Ｈｚ、３０Ｈｚ、４０Ｈｚ、５０Ｈｚ、１００Ｈｚ、２５０Ｈｚ、５００Ｈｚ、１ｋＨｚ、またはそれ以上であり得る。一部の実施形態では、バースト内周波数は、約１０Ｈｚから約２０ｋＨｚの間で変動し得る。バースト中にバースト内周波数をランダムまたは擬似ランダムに変化させて、慣れを軽減し、および／または快適さを向上させることもできる。他の実施形態では、バースト内周波数は、振戦低減を最大にし、快適性を改善し、慣れを低減し、および／または電気刺激装置の電力消費を低減するために、約１０Ｈｚから約２５０Ｈｚの間、約５０Ｈｚから約１５０Ｈｚの間、約１０Ｈｚから約１００Ｈｚの間、約１００Ｈｚから約１５０Ｈｚの間、約５０Ｈｚから約２５０Ｈｚの間、または約５０Ｈｚから約１０００Ｈｚの間であり得る。

一部の実施形態では、バースト間周波数は、約４Ｈｚ（各バーストの開始間は２５０ミリ秒）から約１２Ｈｚ（８３ミリ秒）の間、約４Ｈｚ（２５０ミリ秒）から約８Ｈｚ（１４２ミリ秒）の間など、約１Ｈｚから約２０Ｈｚの間であり得、これは約５Ｈｚ（２００ミリ秒）を含む、または一部の実施形態では、約３．５Ｈｚから約７．５Ｈｚの間、または約６Ｈｚから約１０Ｈｚの間のシータ帯域周波数として一般に認められている。

一部の実施形態では、セッション間頻度は、例えば約５分から約１２０分、約５分から約６０分、約１０分から約３０分、約１０分から約３０分など約１分から約１２時間であり得、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７５、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０、４８０、５４０、６００、６６０、または７２０分、または前述の値の２つを組み込んだ範囲であり得る。

一部の実施形態では、約３０分などの期間にわたって約０．２Ｈｚで繰り返される短間隔周波数（１．５ミリ秒の刺激間間隔）での４つのパルスを含む、４パルス刺激として知られる反復パターン刺激を使用することができる。４パルス刺激は、長期の可塑性を誘導することが示されている。このパラダイムを使用したバースト内周波数の変動は、誘導可塑性の方向に影響を与える可能性がある。これらの反復小パルスは、２～１０パルス以上の間のどこかであり得る。

シータバースト刺激以外の他のバーストパターンもまた、代わりにまたはそれに加えて使用することができる。一部の非限定的な例は、デルタ（０～４Ｈｚ）、アルファ（８～１２Ｈｚ）、ベータ（１２～３０Ｈｚ）、およびガンマ（３０～１００Ｈｚ）のバースト間周波数を含む。一部の実施形態では、末梢バースト刺激は、正弦波、正方形、長方形、三角形、のこぎり歯、または他の波形を含み得る。

一部の実施形態では、バースト経皮末梢電気刺激は、場合によってはバースト経皮末梢磁気刺激よりも好ましい場合がある。場合によっては、経皮的末梢電気刺激は、磁気シータバーストがより多くの電力を必要とする可能性があり、および／またはより重い装置となる可能性があるため、有利であり得る。電気刺激は、電極間の電流の流れを制御することによって、または経皮針を使用することによって、在宅での携帯使用、および標的神経のより正確な刺激を有利に提供することができる。一部の実施形態では、刺激は、対象に関連する生理学的もしくは病理学的パラメータまたは症状の測定周波数について測定／調整することなく、固定バースト周波数で提供することができる。

一実施形態では、図１４Ｂおよび図１４Ｃに示すように、可塑性の持続時間を延長するために個々の刺激セッションのタイミングを変えることができる。休止間隔は、約１分の下限閾値と約２４時間の上限閾値との間であり得る。シータバースト刺激セッション間間隔の変動は、刺激セッション間の間隔を変動させるという重大な影響を及ぼし得る。症状改善期間の延長は、慢性的な反復刺激の耐容性を改善する可能性がある。一部の実施形態では、休止間隔は、下限閾値と上限閾値との間でランダム化することができる。一部の実施形態では、休止間隔は、下限閾値または下限値から上限閾値または上限値まで増加させることができる。一部の実施形態では、休止間隔は、上限閾値または上限値から下限閾値または下限値まで減少させることができる。一部の実施形態では、休止間隔は、所定のアルゴリズムまたはスケジュールによって変更することができる。一部の実施形態では、休止間隔は、加速度計または筋電計からのデータに基づくフィードバックに基づいて変更することができる。一部の実施形態では、休憩期間は、症状の追跡および／または自律神経活動の尺度（例えば、ＨＲＶ、ＥＤＡ）に基づくフィードバックに基づいて変更することができる。間隔は、ディープラーニング、ナイーブベイズネットワーク、ニューラルネットワークなどの機械学習アルゴリズム、および／またはクラウドソース化された、またはリモートの集中型サーバ（例えば、クラウド）に記憶されたデータ（例えば、装置使用、症状追跡、自律神経活動）を備えた複数のユーザから他の方法で集約されたデータセットを使用して最適化され得る。

一部の実施形態では、手首の神経（例えば、橈骨神経、正中神経、および／または尺骨神経）の交互刺激は、律動パターンまたは疑似ランダムパターンで実行され得る。理論によって制限されないが、律動パターンでのバーストは、皮質脊髄回路の可塑性を促進することによって治療上の利益の効率を改善することができる。律動または疑似ランダムなバーストパターンは、絶え間ない刺激で起こる神経の慣れを防ぐことができる。一部の実施形態では、律動バーストパターンは、Ｐ波、Ｒ波、ＱＲＳ群、ＳＴセグメント、Ｔ波などの心周期の電気的位相を含むがこれらに限定されない、システム内の心拍数モニタによって検出される心律動事象に同期させることができる。理論によって制限されないが、正中、橈骨、および／または尺骨神経への交互のバースト刺激は、延髄中の孤束核（ＮＴＳ）への入力を増加させ、かつ背側迷走神経核（ＤＶＮ）および疑核（ＮＡ）の阻害性迷走神経遠心性ニューロンに投射するＮＴＳニューロンの活動に影響を及ぼす相乗効果を有することによって不整脈を防ぐことができる。これらの迷走神経遠心性ニューロンは、迷走神経緊張を洞房結節（ＳＡ）に伝播させる。正中神経、橈骨神経、および／または尺骨神経の交互のバースト刺激はまた、尾側延髄腹外側野（ＣＶＬＭ）に興奮性投射を送達するＮＴＳニューロンを興奮させ得る。ＣＶＬＭは、脊髄の中間外側細胞柱（ＩＭＬ）における交感神経節前ニューロンへの興奮性駆動の主な供給源である延髄吻側腹外側部（ＲＶＬＭ）を阻害する。そのような反射ループの概略図を図１４Ｄに示す。この阻害は交感神経活動を減少させる可能性がある。この刺激パターンは交感神経迷走神経のバランスを改善して心不整脈の負担を減らすことができる。

理論によって制限されないが、正中、橈骨、および／または尺骨神経への交互のバースト刺激は、交感神経活動を阻害するか頸動脈洞神経を介して迷走神経緊張を調節するために腕神経叢を介して星状神経節への入力を増加させる相乗効果を有することによって、不整脈を防ぐことができる。

一部の実施形態では、腕神経叢での相乗効果のために、正中、橈骨、および／または尺骨刺激を組み合わせることができる。正中神経、橈骨神経、および尺骨神経は、腕神経叢の様々なレベルの脊髄を神経支配し、経路は様々な標的部位および器官に進む。一部の実施形態は、腕神経叢内の標的化を制御して、星状神経節と交感神経の連鎖につながる、腕神経叢における神経活性化の相乗効果を提供するために、正中神経、橈骨神経、および／または尺骨神経に対して同時にまたは遅延して時限刺激を提供し得る。この相乗効果は、より少ない不快感およびより少ない電流（例えば、より少ない電力でより長いバッテリ寿命）でより大きな治療上の利益という利点を提供することができる。刺激のタイミングは同時であってもよく、または信号が腕神経叢に同時に到達するように異なる神経の伝導速度の差を考慮するために遅延を伴ってもよい。理論によって制限されないが、腕神経叢の同時またはほぼ同時の活性化は、星状神経節への経路を介した刺激を増強し、そして交感神経系の効果（例えば、阻害）を増大させることができる。例えば、橈骨神経、正中神経、および尺骨神経の感覚神経の平均伝導速度は、それぞれ約５１ミリ秒、６０ミリ秒、および６３ミリ秒である。１パーセンタイル女性から９９パーセンタイル男性までの手首から腕神経叢までの神経の長さの変化に基づくと、これには正中神経と橈骨神経との間で約１．３から約１．７ミリ秒の、正中神経と尺骨神経との間で約０．３ミリ秒から約０．４ミリ秒の、および橈骨神経と尺骨神経との間で約１．６ミリ秒から約２．１ミリ秒の刺激の遅延が必要となる。一部の実施形態では、第１の神経と第２の神経との間の刺激の遅延は、約０．３ミリ秒から約１．７ミリ秒、または約０．２ミリ秒から約２．０ミリ秒、約１．２ミリ秒から約２．１ミリ秒、または約１ミリ秒から約２ミリ秒であり得る。正中神経、橈骨神経、および／または尺骨神経の組み合わせにおけるより低い閾値の刺激は、有利には、個々の神経に対するより低い閾値の刺激を必要とし得、その結果、腕神経叢において相乗効果をもたらす。一部の実施形態では、システムは、刺激源を神経の遠位部分に適用し、測定電極を神経の近位部分に適用して、個体の神経伝導速度を測定し、かつ個別の測定に基づいて時限遅延を変更することによる神経伝導速度測定を含み得る。

一部の実施形態では、システムは、律動または疑似ランダムであり得る交互パターンで神経（例えば、橈骨、正中、および／または尺骨）を刺激するための電極構成を含み得る。周期的な交互パターンの場合、交番周波数は１～１００Ｈｚの範囲内とすることができ、これは皮質脊髄回路の可塑性を促進することによって治療効率を改善することが示されている。一部の実施形態では、装置の実施形態は、神経の刺激（例えば、橈骨、正中、および／または尺骨）を交互にし、例えば、心拍変動（ＨＲＶ）を測定し、絶対低周波（ＬＦ）と絶対高周波（ＨＦ）パワーの比、つまり本明細書の他の箇所に記載されているように測定されたＨＲＶのＬＦ／ＨＦとして交感神経迷走神経バランスを分析することにより、自律神経バランスの評価に基づいて刺激パラメータ（例えば、刺激周波数、交流周波数、刺激期間、刺激時間）を調整するための電極構成を含み得る。

図１４Ｅ～図１４Ｇに概略的に示すように、装置の一態様は、２つの神経（例えば、正中および橈骨）を電気的に刺激するための３つの電極のみの使用であり、電極３０２、３０４が２つの神経３０６、３０８のそれぞれの皮膚上またはこれに近接して配置され、第３の電荷均衡電極３００が２つの神経３０６、３０８と対向する身体部分（例えば、手首）に配置される。図１４Ｅは、ユーザの手首の背側（左側）および腹側（右側）を示し、２つの神経を標的とするためのユーザの手首上の３つの電極３００、３０２、３０４の配置の一例を示す。３つの電極３００、３０２、３０４はすべて、図１４Ｅに概略的に示すように、神経の標的刺激を調節するために単一の制御装置３０１に動作可能に接続されてもよい。一部の実施形態では、第３の電極３００（例えば、電荷均衡電極）は、腕または手首の背側の長手方向中央線のほぼ上に配置され得る。一部の実施形態では、第１の電極３０２は、正中神経を標的とするために、腕または手首の腹側の長手方向中央線のほぼ上に配置することができる。一部の実施形態では、第２の電極３０４を電荷均衡電極３００と腹側に配置された電極３０２との間に配置して橈骨神経を標的にすることができる。一部の実施形態では、尺骨神経を標的とするためにさらに別の電極（図示せず）を配置することができ、または尺骨神経を標的とする電極を、正中神経３０６を標的とする第１の電極３０２または橈骨神経３０８を標的とする第２の電極３０４のいずれかと置き換えることができる。

図１４Ｆおよび図１４Ｇは、患者の手首や腕を遠位から見た横断面における電荷均衡電極３００、腹側に配置された電極３０２、ならびに正中神経２０６および橈骨神経２０８に対する橈骨電極３０４の位置を示す。電極２００、２０２、２０４は、腕または手首の横断面への射影において、正中神経３０６と電荷均衡電極３００の中心を結ぶ線と、正中神経３０６と腹側に配置された電極３０３の中心を結ぶ線との間に９０度から１８０度の角度α１があるように配置され、橈骨神経３０８と電荷均衡電極３００を結ぶ線と、橈骨神経３０８と橈骨電極３０４を結ぶ線との間に９０度から１８０度の角度α２があるように配置される。角度α１およびα２はそれぞれ、反時計回りの方向（α１が図１４Ｆに示されるように）または時計回りの方向（α１が図１４Ｇに示されるように）のいずれかで測定され得る。より一般的には、電極３００、３０２、３０４は、電極３００、３０２、３０４が患者の手首の周囲に周方向に配置されたときに各電極対とその標的神経との間に形成される角度の１つが約９０度から１８０度の間であるように、所定の距離だけ離間して配置することができる。そのような配向は、電極対の各電極が一般的に標的神経の両側に配置されることをもたらす。言い換えれば、標的神経は、電極対のほぼ間に位置している。

個々の刺激セッションの効果は、プライミング刺激セッションによって調節されてもよく、その一例を図１５に示す。シナプス活動の以前の履歴は、Ｂｉｅｎｅｎｓｔｏｃｋ－Ｃｏｏｐｅｒ－Ｍｕｎｒｏ（ＢＣＭ）理論による可塑性誘導パラダイムへの応答に影響を与える可能性がある。プライミングプロトコルは、強度（例えば、刺激振幅）、刺激周波数、刺激の持続時間、および／またはプライミングセッションと刺激セッションとの間の持続時間間隔を含む刺激波形パラメータを、その後のシータバースト刺激セッションに対する効果のその後の変動と共に変化させ得る。波形パラメータは、快適であるかまたは快適さを増すように変化し得る。固定周波数での反復末梢神経刺激は、周波数が低い（３～１０Ｈｚ）かより高い（５０～２００Ｈｚ以上）かによって、神経回路の興奮性（例えば、運動皮質または脊髄反射回路）に影響を及ぼし得る。例えばシータバーストなどのバースト刺激による脳の興奮性に対する所望の効果に応じて、例えば固定周波数刺激を使用した初期プライミングセッションは、塑性効果の方向またはレベルを制御することを可能にし得る。一部の実施形態では、各刺激セッションはプライミングセッションによって先行されてもよい。一部の実施形態では、プライミングセッションは、他のすべての刺激セッションなどの刺激セッションのすべてではなく一部のみに先行してもよい。一部の実施形態では、プライミングセッションは、加速度計、ジャイロスコープ、筋電計、ＨＲＶモニタ、またはＥＤＡセンサなどのセンサからのフィードバックに基づいて送達されてもよい。例えば、センサによって測定された交感神経活動の量がその日の平均交感神経活動よりも多いまたは少ない場合、プライミングセッションの期間は増加する可能性がある。プライミングセッションの持続時間は、刺激セッションの持続時間まで、または約、少なくとも約、または最大で約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％、または刺激セッションの持続時間であり得る。一部の実施形態では、バースト内刺激周波数（２０１）は、電力を節約するため、または刺激の有効性を向上させるために変更することができる。バースト内周波数は、例えば、本明細書の他の箇所に開示されている通りであり得る。

一部の実施形態では、刺激周波数は、ホワイトノイズ（等しいエネルギーを有する全ての周波数、周波数には依存しない）、グレーノイズ（等しい音量を有する全ての周波数、周波数に依存しない）、ピンクノイズ（パワーは１／ｆに比例した割合で減少）、レッドまたはブラウンノイズ（パワーは１／ｆ²に比例した割合で減少）、またはブラックノイズ（パワーは１／ｆ³に比例した割合で減少）を含むノイズ分類によって決定され得る。

一実施形態では、治療ユニットは、柔軟な気密材料でできている膨張式リストバンドまたはアームカフの形態をしている。膨張式バンドまたはカフは、特に乾燥電極または皮膚インタフェース材料に関しては、皮膚と電極との間の良好な接触および適合性を維持するために一貫した圧力を加えるために有利である。気泡を空気で満たし、圧力を増大させて接触表面積を増大させるために、ユーザによって小型ポンプが作動され、それによって不快感が軽減される。一部の実施形態では、ポンプはリストバンドに組み込まれており、ユーザによって機械的に作動させるか、またはバッテリによって電気的に駆動することができる。他の実施形態では、ポンプはリストバンドから分離することができる。一部の実施形態では、バンドまたはカフは血圧センサを含むことができる。

一実施形態では、膨張式リストバンドまたはアームカフを有する治療ユニットは、刺激電子機器および電極に加えて、心拍数、血圧、または他の心臓パラメータを測定するためのピエゾ抵抗トランスデューサなどの圧力センサを有する。血流の音を検出するためのマイクロフォンなど、他のタイプの心臓または血圧センサも使用することができる。膨張式バンドまたはカフは、肢部内の血流を遅くする圧力まで膨張することができ、次いで、血流がマイクロフォンによって検出されるまで圧力を下げることができる。図１０Ａ～図１０Ｄに示すように、ユニットを手首、前腕、肘、上腕、または脇の下に装着して、刺激および血圧測定のための理想的な標的を見つけることができる。一部の実施形態では、システムは機能を別々の装置に分離することができる。例えば、腕に装着した装置を使用して正中神経を刺激することができ、腕に装着した腕カフを使用して血圧を測定することができ、心臓を覆って胴体に装着した装置を使用して心拍数、心拍数変動、および同期不全を測定できる。図１０Ａは、リストバンド装置１０９０の一実施形態を示す。図１０Ｂは、前腕にある腕カフ１０９２の実施形態を示す。図１０Ｃは、肘にある腕カフ１０９２の実施形態を示す。図１０Ｄは、脇の下または上腕にある腕カフ１０９４の実施形態を示す。

一実施形態では、圧力は、柔らかい連続気泡フォームまたは一連のミニスプリング（例えば、ポゴピン）のような、バンド内のコンプライアント材料によって提供される。

図５Ａ～図５Ｉは、使い捨てバンド５００と、使い捨てバンド５００に可逆的に取り付けることができる治療ユニット５０２とを含む二部構成治療システムの別の実施形態を示す。使い捨てバンド５００は、バンドの皮膚に面する表面または内側表面に配置された２つ以上の電極５０４と、治療ユニット５０２を可逆的に受容するためのレセプタクル５０６または受容部分とを有することができる。バンド５００内には、治療ユニット５０２がレセプタクル５０６内に配置されているときに電極５０４を治療ユニット５０２に電気的に接続するために電極５０４からレセプタクル５０６まで延びる可撓性回路５０５を形成するワイヤおよび／または導電トレースがある。一部の実施形態では、可撓性回路５０５のワイヤおよび／または導電性トレースは、その屈曲能力を向上させるために波状または波形パターンで配置される。図５Ｆに示すような一部の実施形態では、レセプタクル５０６は、治療ユニット５０２からピン５０９などの１つ以上の相補的電気接点を受けるための、１つ以上のピン穴５０７などの１つ以上の電気接点を有することができる。可撓性回路５０５は、ピンがピン穴に挿入されたときに電気的接続が形成されるように、ピン穴５０７まで延びることができる。一部の実施形態では、図５Ｇ～図５Ｉに示すように、レセプタクル５０６は、クリップ、保持リップ、磁石、スナップフィット、ツイストフィット、フック、ラッチ、スライド機構、または治療ユニット５０２をバンド５００に可逆的に固定するための他の固定機構を有することができる。図５Ｇは、治療ユニット５０２の周囲にスナップフィットを形成するためにバネ仕掛けであってもなくてもよいクリップ５１１を示す。図５Ｈは、治療ユニット５０２がレセプタクル５０６に挿入された後に治療ユニット５０２を保持するために使用することができる、レセプタクルの開口部の周りの可撓性リップ５１３を示す。図５Ｉは、治療ユニット５０２およびレセプタクル内の相補的位置に配置することができる磁石５１５を示す。一部の実施形態では、クリップ、磁石、スナップフィット機構、ツイストフィット機構、フック、または他の固定機構は、金属または他の導電材料で作られ、ワイヤおよび／または導電トレースを介して電極に電気的に接続され得る。電極５０４は乾式電極とすることができ、または導電性ゲルで被覆することができる。

一部の実施形態では、治療ユニット５０２は、充電式であり得るバッテリと、電極を通して患者の神経に電気刺激を送達するための電子機器とを含み得る。電子機器は、刺激装置およびマイクロ制御装置を含むことができ、メモリおよび、血圧センサおよび／または心拍数および／または心拍数変動および／または電気皮膚反応を測定するためのセンサなどの１つ以上のセンサ、または非同期性を測定するための１つ、２つ、またはそれ以上のＥＣＧ電極も含むこともできる。一部の実施形態では、装置は、皮膚インタフェースに対する電極の完全性を評価するために電極のインピーダンスを感知することができる。一部の実施形態では、バンドと治療ユニットとの間の接続の完全性を検出するための電気的表示（例えば、チップの読み取り、コネクタ上のセンサの押し込みなど）があり得る。一部の実施形態では、治療ユニット５０２は、治療ユニット５０２がバンド５００に接続されているかどうか、治療ユニット５０２のバッテリに残っている電力、刺激が伝達されているかどうか、刺激レベル、データが送信されているかどうか、センサ測定が行われているかどうか、較正ルーチンが実行されているかどうか、治療ユニット５０２が初期化されているかどうか、治療ユニット５０２がスマートウォッチおよび／またはスマートフォンのような他の装置と対になっているかどうか、バッテリが充電されているかどうかなど、治療ユニット５０２の状態を示すことができる１つ以上のＬＥＤ、ミニＯＬＥＤスクリーン、ＬＣＳ、またはインジケータ５０１を有することができる。一部の実施形態では、治療ユニット５０２はまた、１つ以上のボタンなどのユーザインタフェース５０３を含み得る。

図５Ｂは、ユーザに送達することができる手首装着型装置を含むキットを示す。キットは、異なるサイズ、形状、色などの複数のバンド５００を含み、足首、腕、指、および脚などの異なる手首サイズまたは他の身体部分サイズを有する患者に対応し、二次ディスプレイ（例えばスマートウォッチ）のような異なるタイプの接続付属品を収容することができる。一部の実施形態では、キットは、手首サイズの大部分に対応するための３つのバンドを有する。一部の実施形態では、キットは、ほとんどのサイズをカバーするために２つのバンドを有する。さらに、キットは、１つ以上の電子ユニット５０２を含み得る。キット内に複数の電子ユニット５０２が設けられている場合、異なる使用タイプに対応するために、異なる電子ユニット５０２のバッテリ容量は異なり得る。例えば、比較的小容量のバッテリをオンデマンド刺激に使用することができ、一方、比較的大容量のバッテリをマイクロ制御装置によって駆動される自動および／または応答刺激に使用することができる。一部の実施形態では、単一の電子ユニットのみが提供される。他の実施形態では、単一のバンドが提供されながらも複数の電子ユニットが提供される。キットはまた、治療ユニット５０２を充電するための充電器５０８を含み得る。一部の実施形態では、充電器５０８は、治療ユニット５０２を誘導的に充電することができる。他の実施形態では、充電器５０８は、治療ユニット内の電源ポートに挿入することができる充電ケーブルで治療ユニットを充電することができる。一部の実施形態では、治療ユニット５０２は、充電のために充電器５０８とドッキングすることができる。

図５Ｃは、アップルウォッチなどのスマートウォッチ５１０が、治療ユニット５０２を有してもよいバンド５００に可逆的または恒久的に固定されている実施形態を示す。一部の実施形態では、スマートウォッチ５１０は、治療ユニット５０２のためのディスプレイおよびユーザインタフェースを提供してもよい。スマートウォッチ５１０は、ブルートゥースまたはＷｉ－Ｆｉを介するなどの無線で、またはスマートウォッチ内のデータポートおよび治療ユニット５０２内のデータポートを介する直接接続で、治療ユニット５０２と通信することができる。一部の実施形態では、電子ユニット５０２および／またはスマートウォッチ５１０は、本明細書に記載されるように、スマートフォン５１２と通信して、データを送信し、または治療ユニット５０２および／またはスマートウォッチ５１０上のソフトウェアおよび／または刺激パラメータを更新し得る。一部の実施形態では、スマートウォッチ５１０がバンド５００に可逆的に取り付け可能である一方で、バンド５００と治療ユニット５０２とは恒久的に固定されるかまたは互いに一体化される。スマートフォン５１２および／またはスマートウォッチ５１０は、治療ユニット５０２とインタフェースをとるように構成された、クラウドまたはコンピュータを通してダウンロードすることができるアプリケーションを含むことができる。

図５Ｄおよび５Ｅは、装着型二部構成システムを一日を通して装着および使用できることを示している。治療ユニットのバッテリに残っている電力が少ないとき、治療ユニット５０２は充電器５０８で再充電することができる。充電は夜間またはバッテリの残量が少ないとき、あるいは希望するときに実行できる。一部の実施形態では、治療ユニットは充電前にバンドから取り外すことができる。一部の実施形態では、ユーザが常に治療ユニットを装着することができるように、ユーザは低充電治療ユニットを高充電治療ユニットと交換することができる。

一部の実施形態では、図５Ｂに示すキットは診断試験キットとして使用することができる。患者は、最初は、約、少なくとも約、または約１日から約９０日まで、あるいは約または少なくとも約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、またはそれ以上、あるいは所定の期間、治療システムを装着することができる。この初期期間は、心律動、血圧プロファイル、または他の関連する測定値、または他の疾患を特徴付け、そして患者が様々な治療にどれだけ反応しているかを特定するため、試験期間中の治療に対する患者の反応を評価するために、治療ユニットおよび／またはバンド内のセンサでデータを収集するために使用される。センサデータは、治療ユニット内のメモリに記憶することができ、および／またはネットワークを介してクラウドまたはサーバもしくは他のコンピューティング装置に送信することができ、それらは患者の医師、会社または他の第三者によってアクセスすることができる。

神経心臓回路に関連する交感神経および／または副交感神経系の活動を減少させることを含むがこれに限定されない、交感神経および副交感神経系の活動のバランスを回復することによって心機能不全に関連する障害を治療できる方法論のさらなる具体例を本明細書に開示する。

図１６Ａは、本発明の一部の実施形態による、心不整脈、高血圧または他の心機能不全を治療するための治療プロトコルの一例のフローチャートを示す。任意の数の工程を、フィードバック情報を受け取るためおよびそのような工程の実行のためのメモリおよびプロセッサを含む装置によって自動的に実行することができる。一部の実施形態では、１６００で、交感神経および副交感神経活動は、心拍数、心拍数変動、および／または皮膚電気活動を測定するセンサを使用して、ベースライン期間中（例えば、一部の実施形態では約２４時間～約３０日）に評価できる。１６０２で、心拍数およびＨＲＶは様々な方法で測定することができ、交感神経の過活動または活動低下を、手首に装着した装置の光学センサ、電気活動の変化を測定するチェストストラップまたはパッチ、指に装着したパルスオキシメータなどで評価する。交感神経および副交感神経活動はまた、本明細書の他の箇所に記載されているように、皮膚電気活動センサを使用して測定することができる。一部の実施形態では、単一の装置は、交感神経活動および副交感神経活動の推定を改善するために、光学的心拍数センサおよび皮膚電気活動センサの両方を含むことができる。１６０４で、（例えば、ＨＲＶおよび／または他の自律神経測定値から）異常な交感神経活動が識別された場合、正中、尺骨、または橈骨神経刺激（または、例えば交感神経活動に関連して本明細書に開示するような他の神経の刺激）を開始することができる。１６０６で、異常な副交感神経活動が識別された場合、耳珠神経刺激（または、例えば副交感神経活動に関連して本明細書に開示するような他の神経の刺激）を開始することができる。１６０７で、ある期間（例えば、約１～４週間）の刺激の後、制御された自律神経機能の測定値、例えばＨＲＶを再評価することができる。

一部の実施形態では、交感神経および副交感神経の活動は、特定の神経標的、刺激波形、刺激パラメータ、または刺激の投与（例えば、時刻、刺激の持続時間、１日または週あたりの回数）を選択するために初期刺激の前に評価される。他の方法では、１６０８で、デフォルト刺激が試行的に適用され、１６０９で、ＨＲＶが測定され、選択された治療期間中（例えば、約１～４週間）に症状が追跡される。許容可能な治療反応がある場合、１６１０で治療は継続され、１６１２で、個人が治療に反応しない場合にのみ、図１６Ｂおよび図１６Ｃに示すように、交感神経および副交感神経活動が評価される。１６１４で、異常な副交感神経活動が識別された場合、耳珠神経刺激（または、例えば、副交感神経活動に関連して本明細書に開示するような他の神経の刺激）を開始することができる。１６１８で、正中神経（または例えば、交感神経活動に関連して本明細書に開示されているように他の神経の刺激）にもかかわらず異常な交感神経活動が識別された場合、正中神経の刺激パラメータを修正することができる。次いで、１６２０で、ＨＲＶまたは他のパラメータを、その後の治療期間に（例えば、場合によっては約１～４週間）測定することができる。他の方法では、自律神経活動の変化を測定するために、治療の初期期間中、交感神経および副交感神経活動を１日または複数日にわたって評価する。

一部の実施形態では、個人が治療に反応しない場合、セッション期間（例えば、２０から１２０分）、１日または１週間あたりのセッション数（例えば、１日に２回から１週間に３回）、昼または夜の刺激の時刻、刺激頻度、バーストまたは他の刺激パターン（バースト周波数を含む）、神経標的（例えば、正中または耳珠）、および／または刺激振幅などの増加または減少、あるいは他の方法での任意の数の変更を含むがこれらに限定されずに、いくつかのパラメータを治療を修正するために変更することができる。

図１７は、本発明の一部の実施形態による、心機能不全を有する対象についての診断、評価、および処方のフローチャートを概略的に示す。医師は、対象を診断し、次いで、例えば連続的または断続的な手首装着型ＨＲＶモニタなどの自律神経系活動モニタ装置、およびＡＦ事象を含む心臓症状を追跡するためのアプリケーションを含み得る評価キットを利用することができる。医師は評価データを確認し、評価データに基づいてカスタマイズされた治療法を処方することができる。

一部の実施形態では、治療セッションの頻度および期間、または治療ユニットによって適用される波形の特性（例えば、パルス幅、周波数、および振幅）は、治療システムによって収集および記憶された測定値およびデータに基づいて調整され得る。例えば、装置によって毎日収集され記憶される心不整脈、心同期不全、および／または血圧の測定値が特定の閾値を超える場合、治療セッションの頻度は増加する可能性がある。心不整脈、心同期不全、および／または血圧が閾値を下回ると、図９Ａに示すように、治療の頻度は減少する可能性がある。Ｒ波対Ｒ波（ＲＲ）間隔の変動性（心拍数変動とも呼ばれる）を含むがこれに限定されない、心不整脈および／または心同期不全の既存の分類に基づいて複数の閾値を確立することができる。例えば、ＲＲ間隔が例えば特定の閾値を超えて増加した場合、刺激を適用したり、パラメータを修正したりすることができる。例えば以下の表に記載されているように、例えば高血圧または心房細動の既存の分類に基づいて、複数の閾値を設定することもできる。

心房細動については、測定基準は心房細動症状スコアまたは心房細動負荷を含むことができ、これは持続期間、頻度、および他の負荷変数の集合であり得る。測定基準はまた、例えば、鬱血性心不全の有無、高血圧、７５歳以上の年齢、真性糖尿病、以前の発作、ＴＩＡ、または血栓塞栓症、血管疾患（例えば末梢動脈疾患、心筋梗塞、大動脈プラーク）、６５から７４歳の年齢、または性別カテゴリ（例えば、男性または女性）などの任意の数の発作危険因子を考慮に入れた、例えばＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃスコアなどのＣＨＡＤＳスコアを含む心房細動に関連する発作危険因子スコアを含み得る。

一部の実施形態では、心不整脈および／または心同期不全測定値は、胸部またはその近く、あるいは手首部のセンサを用いて測定することができ、これには、橈骨パルス、または足の足背パルスまたは後脛骨パルスが含まれるがこれらに限定されない。

一部の実施形態では、心臓モニタは、閉ループシステムにおいて、徐脈を検出し、振幅または周波数、あるいは刺激が適用される期間または回数などの刺激のパラメータを調整することができる。迷走神経緊張が高すぎると徐脈が生じることがあるので、場合によっては過剰刺激を制限することが目的となり得る。

一部の実施形態では、患者はキットを医師またはキットの製造業者に返却することができ、データはシステムから取り出されて患者の医師に送信され得る。

システムからのデータを使用して、医師は患者の心不整脈または心同期不全、または高血圧、血圧または他の疾患を特徴付け、診断を生成し、そして適切な治療システムおよび刺激パラメータの選択、および／または薬物療法の変更を含み得る患者の適切な治療を決定することができる。

図６は、装着型治療装置を使用して高血圧または他の疾患または状態を治療するためのシステムの実施形態を示す。上述のように、治療装置は、バンド５００および治療ユニット５０２の２つの部分を有することができる。上述のキット内の充電器に代わることができる基地局６００を、治療装置の充電と、治療装置とクラウド６０２とのデータの送受信との両方に使用することができる。基地局６００と治療装置との間の通信は、ブルートゥースおよび／またはＷｉ－Ｆｉなどを介して無線であり得、基地局６００とクラウド６０２との間の通信は、３Ｇまたは４Ｇ接続を使用するセルラネットワークを介するもの、または、例えば、ＤＳＬ、ケーブル、イーサネットなどを使用したインターネットへの有線接続によるものであり得る。医師または他のユーザは、オンラインポータルまたは医師のウェブポータル６０４を使用してクラウド６０２に記憶されているデータを閲覧および／または取得することができる。さらに、医師は、ウェブポータル６０４を使用してクラウド６０２および基地局６００を介して治療ユニット５０２上の治療計画を処方および／または修正することができる。

一部の実施形態では、基地局６００は、約１０ＭＢから１００ＭＢ／日、あるいは約１０、２０、３０、４０、または５０ＭＢ／日であり得る、治療装置からの生データの送信のような、高帯域幅を必要とし得る比較的大量のデータを送受信するために使用される。一部の実施形態では、データは、基地局６００のメモリに記憶され、送信帯域幅の拡大とともに、毎週または週に２回などの別の間隔で送信されてもよい。生データの高帯域幅送信は、通常の充電期間である夜間など、治療装置が充電されている間に毎日起こり得る。一部の実施形態では、生データは、クラウドおよび／または医師によって処理されて処理済データとなり、治療装置に送り返され得る。

一部の実施形態では、システムは、患者のための二次ディスプレイおよびユーザインタフェースを提供するための、および治療装置をより容易に制御したり生データおよび処理済データを見たりするためのアプリケーションを実行するための、スマートフォンまたはタブレットなどのポータブルコンピューティング装置６０６を任意に含み得る。ポータブルコンピューティング装置は、刺激パラメータおよび投薬の調整など、患者または医師による治療装置への調整を行うために使用することができ、および、装置が使用された日時、エラー、振幅などの治療パラメータ、およびパラメータがいつ設定され送達されたかなどの装置に関するデータを含む装置状態データを、治療装置から受け取ることができる。一部の実施形態では、ポータブルコンピューティング装置６０６は、例えば、セルラネットワークを通じて、および／またはＷｉ－Ｆｉを使用するインターネット接続を通じて、クラウド６０２から処理済データを受け取ることができる。

図７は、治療ユニット７００、バンド７０２、および基地局７０４に含めることができる様々な構成要素を示す。これらの構成要素は、１つの特定の実施形態として上記および下記に詳細に記載する。例えば、治療ユニット７００は、例えば、ＬＥＤとすることができる１つ以上のインジケータ７０６と、押しボタンとすることができるユーザインタフェース７０８とを含む。治療ユニット７００はまた、刺激電子機器を有する刺激装置７１０を有することができ、電流および電圧を測定する能力を含み得る。治療ユニット７００はまた、誘導性であり得る充電回路７１４を使用して再充電され得る、充電式であり得るバッテリ７１２を有し得る。治療ユニット７１０は、本明細書に記載の機能を実現するためのプログラムおよび命令を記憶し実行するためのプロセッサ７１６およびメモリ７１８をさらに含み得る。治療ユニット７１０はまた、血圧センサなどのセンサ７２０と、無線であり得、基地局７０４および／または二次ディスプレイ／コンピューティング装置と通信し得る通信モジュール７２２とを含み得る。

バンド７０２は電極７２４を有することができ、識別情報を記憶するためのメモリを含むこともでき、または本明細書で説明するような他の何らかの形式の識別子７２６を含むこともできる。

基地局７０４は充電回路７２８を含むことができ、充電回路７２８は誘導性でもよく、治療ユニット７００上の相補型充電回路７１４に電力を送信することができる。基地局７０４はまた、命令およびプログラムを記憶し実行するためのプロセッサおよびメモリを有することができる。基地局７０４は、クラウドと通信するためのセルラであり得る通信モジュール７３２と、無線であり得、治療ユニットと通信するために使用され得る別の通信モジュール７３４とをさらに含むことができる。

一部の実施形態では、装置は、心拍数モニタ、ＥＣＧモニタ、または身体に装着された他の心臓モニタ、または血圧計カフであり得、これらはそれぞれ一体型の神経刺激装置を含み得る。一部の実施形態では、神経刺激装置および心臓モニタおよび／または血圧装置は、無線で通信する別々の装置とすることができる。一部の実施形態では、装置は、数分、数時間、数日、数週間、および／または数ヶ月にわたって心臓の律動および／または血圧を測定し、患者の心不整脈、心同期不全、および／または血圧が上昇、下降、または同じままであるかどうかを判断することができる。一部の実施形態では、心律動および／または血圧測定値は、日、週、または月であり得る窓にわたって時間平均される。一部の実施形態では、運動センサ、ＩＭＵ、またはＧＰＳなどのセンサを使用して、心律動および／または血圧測定に影響を及ぼし得る、患者の活動を検出することができる。一部の実施形態では、患者が活動的であるときには、心律動および／または血圧測定は行われない。一部の実施形態では、心律動および／または血圧測定は、患者活動センサが患者が安静であると判断したときにのみ行われる。一部の実施形態では、センサは、電気皮膚反応を測定する電極とすることができ、電気皮膚反応はストレス、ならびに心律動、血圧、および／または交感神経活動の変化に相関し得る。一部の実施形態では、測定の一貫性を改善し、変動性を低減するために、心律動および／または血圧は同じ条件で毎日同じ時刻に測定される。一部の実施形態では、腕の１つの末梢神経、例えば正中神経、あるいは特定の神経位置、例えば指圧点または経絡を刺激するために、刺激装置を一方の手首または腕に適用する。

他の実施形態では、図１１に示すように、正中神経または指圧点などの手首および／または腕の神経を両側から刺激するために、刺激装置を手首／腕の両方に適用する。一部の実施形態では、装置は、手首、前腕、または上腕、あるいは膝の下や膝の上といった脚の周り、または足首の近く、あるいは耳の中または耳珠の上に装着することができる。一部の実施形態では、２つの両側性装置を同時に操作して両方の神経を同時に刺激することができる。各装置の刺激パラメータは同じでも異なってもよい。２つの装置は、装置間で波形を同期または相殺するために無線で通信することができる。波形は、心不全に関連する同期不全、不整脈、または心臓組織の収縮性などを改善するために心拍のペーシング（すなわち、左心室および右心室の収縮のタイミング）に影響を与えるように相殺されてもよい。場合によっては、心律動のペーシングは、迷走神経に関連する神経動力学に影響を及ぼすことによって、または心臓の直接的な電気的活動によって達成され得る。一部の実施形態では、２つの両側性装置は、一度に１つの装置だけが刺激を送達するように交互に動作することができる。交互装置は、時間、日、週、または月ごとに刺激を交互にすることができ、交替の頻度は血圧の測定値に基づいて修正することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載の装置の刺激パラメータは、約１ｍＡから約２０ｍＡの間、例えば約１ｍＡから約１０ｍＡの間、または約２ｍＡから約５ｍＡの間の振幅である。一部の実施形態では、周波数は、約１Ｈｚから約１００ｋＨｚの間、約１Ｈｚから約１５０Ｈｚの間、または約１Ｈｚから約１０Ｈｚの間であり得る。一部の実施形態では、パルス幅は約１０μＳから約１０００μＳであり得る。一部の実施形態では、パルス間隔は約０μＳから約１０００μＳであり得る。一部の実施形態では、周波数は高周波刺激であり得、約１００Ｈｚから約１００ｋＨｚの周波数を含む。一部の実施形態では、刺激波形は、二相性（すなわち、パルスの正の部分の実質的に直後にパルスの負の部分が続く、またはその逆）、または単相の方形波、正弦波、三角波、または他の形状である。他の実施形態は、最大振幅へのまたは最大振幅からのランプアップおよび／またはランプダウン期間があり得る曲線波形を含み得る。一部の実施形態では、刺激は対称的または非対称的である。一部の実施形態では、非対称波形は、正方向パルスの下の面積が負方向パルスの下の面積と等しくなり得るように電荷均衡になるように構成され得る。一部の実施形態では、先行パルスは正極性または負極性を有する。

特徴または要素が本明細書で別の特徴または要素の「上に」あると言及される場合、それは別の特徴または要素の上に直接あることができ、または介在する特徴および／または要素も存在してもよい。対照的に、特徴または要素が別の特徴または要素の「上に直接」あると言及される場合、介在する特徴または要素は存在しない。特徴または要素が他の特徴または要素に「接続」、「取り付け」または「結合」されていると言及される場合、それは他の特徴または要素に直接接続、取り付けまたは結合されることができ、または介在する特徴または要素が存在してもよいことを理解されたい。対照的に、特徴または要素が他の特徴または要素に「直接接続」、「直接取り付け」または「直接結合」されていると言及される場合、介在する特徴または要素は存在しない。１つの実施形態に関して記載または図示されているが、そのように記載または図示された特徴および要素は、他の実施形態に適用することができる。別の特徴に「隣接して」配置された構造または特徴への言及が、隣接する特徴と重なり合うかまたはその基礎となる部分を有することができることも当業者には理解されよう。

本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定するものではない。例えば、本明細書中で使用される場合、文脈上明らかに別段の指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数形も含むことを意図する。本明細書で使用される場合、用語「含む」は、述べられた特徴、工程、動作、要素、および／または構成要素の存在を特定するが、１つ以上の他の特徴、工程、動作、要素、構成要素、および／またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではないことをさらに理解されたい。本明細書で使用される場合、用語「および／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意のすべての組み合わせを含み、「／」と省略されることがある。

「下」、「上」などの空間的に相対的な用語は、本明細書では、説明を容易にするために、図に示されているような１つの要素または特徴と別の要素または特徴との関係を説明するために使用され得る。空間的に相対的な用語は、図面に描かれている向きに加えて、使用または動作中の装置の異なる向きを包含することが意図されていることが理解されよう。例えば、図中の装置が逆向きにされる場合、他の要素または特徴の「下」または「真下」として説明されている要素は、他の要素または特徴の「上」の向きになるであろう。したがって、「下」という例示的な用語は、「上」と「下」の両方の向きを包含することができる。装置は、他の方向を向いていてもよく（９０度または他の向きに回転されてもよい）、本明細書で使用される空間的に相対的な記述子はそれに応じて解釈される。同様に、「上に」、「下に」、「垂直に」、「水平に」などの用語は、特に明記しない限り、本明細書では説明目的だけに使用される。

本明細書では「第１」および「第２」という用語を（工程を含む）様々な特徴／要素を説明するために使用することができるが、文脈上別段の指示がない限り、これらの特徴／要素はこれらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語は、ある特徴／要素を別の特徴／要素と区別するために使用することができる。したがって、本発明の教示から逸脱することなく、以下に説明する第１の特徴／要素は第２の特徴／要素と呼ぶことができ、同様に、以下に説明する第２の特徴／要素は第１の特徴／要素と呼ぶことができる。

本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈が他の意味を要求しない限り、「含む」という語およびその変形は、方法および物品において様々な構成要素（例えば、装置および方法を含む組成物および装置）を共同で使用することができることを意味する。例えば、「含む」という用語は、任意の記載された要素または工程の包含を意味するが、他の要素または工程の排除を意味するものではないと理解される。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合（実施例で使用される場合を含む）および他に明示的に指定されない限り、すべての数字は、その用語が明示的に現れない場合でも、「約」または「およそ」という語句を頭に付けたものとして読むことができる。「約」または「およそ」という語句は、記載された値および／または位置を記述するときに、記述する値および／または位置が、値および／または位置の合理的な予想される範囲内にあることを示すため使用することができる。例えば、数値は、記載された値（または値の範囲）の±０．１％の値、記載された値（または値の範囲）の±１％の値、記載された値（または値の範囲）の±２％の値、記載された値（または値の範囲）の±５％の値、記載された値（または値の範囲）の±１０％の値などを有してもよい。本明細書に示す任意の数値はまた、文脈上別段の指示がない限り、その約またはおよその値を含むと理解されるべきである。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」も開示されている。本明細書に列挙された任意の数値範囲は、その中に包含されるすべての下位範囲を含むことが意図される。当業者によって適切に理解されるように、ある値が開示される場合、その値「以下」、「その値以上」および値の間の可能な範囲もまた開示することも理解される。例えば、値「Ｘ」が開示されている場合、「Ｘ以下」および「Ｘ以上」（例えば、Ｘが数値である場合）も開示する。本出願を通して、データはいくつかの異なるフォーマットで提供され、かつこのデータは終点および開始点、およびデータ点の任意の組み合わせの範囲を表すこともまた理解される。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０～１５より大きい、１０～１５以上、１０～１５未満、１０～１５以下、および１０～１５と同じ、も１０～１５の間と同様に開示されている見なされることが理解される。２つの特定のユニット間の各ユニットもまた開示されていることも理解される。例えば、１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３、および１４も開示されている。

以上、様々な例示的実施形態を上記に説明したが、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態に対していくつかの変更を行うことができる。例えば、説明された様々な方法工程が実行される順序は、代替の実施形態ではしばしば変更されてもよく、他の代替実施形態では、１つ以上の方法工程が完全に省略されてもよい。様々な装置およびシステムの実施形態の任意選択の特徴は、一部の実施形態に含まれてもよく、他の実施形態に含まれなくてもよい。したがって、上記の説明は主に例示的な目的のために提供されるものであり、本発明の範囲が特許請求の範囲に記載されるものに限定されると解釈すべきではない。

本明細書に含まれる例および図解は、本発明を実施することができる特定の実施形態を図示するものであり、限定するものではない。上述したように、本開示の範囲から逸脱することなく、構造的および論理的な置換および変更を行うことができるように、他の実施形態を利用したりそこから導出したりできる。本発明の主題のそのような実施形態は、単に便宜的に、および発明または発明の概念の１つ以上が実際に開示されている場合は本出願の範囲を任意の単一の発明または発明の概念に自発的に限定することなく、「発明」という用語によって個々にまたは集合的に本明細書で言及されてもよい。したがって、特定の実施形態を本明細書に図示し説明してきたが、同じ目的を達成するために計算された任意の構成を、示された特定の実施形態に置き換えることができる。この開示は、様々な実施形態の任意のおよびすべての改造または変形を網羅することを意図している。上記の実施形態の組み合わせ、および本明細書に具体的に記載されていない他の実施形態は、上記の説明を検討すれば当業者には明らかであろう。本明細書に開示された方法は、施術者によって取られる特定の行動を含むが、方法は、これらの行動に関する第三者の指示を明示的または暗示的に含むこともできる。例えば、「求心性末梢神経を経皮的に刺激する」などの行動は、「求心性末梢神経の刺激を指示すること」を含む。

Claims (127)

1. 選択的活性化を用いて心不整脈および高血圧の少なくとも１つを治療するための経皮方法であって、
   患者の四肢の前記患者の皮膚に第１の末梢神経エフェクタを配置する工程、
   前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに第１の電気神経刺激信号を経皮的に送達する工程を含み、
   ここで前記第１の電気神経刺激信号は、前記第１の末梢神経のＡα、Ａβ、Ａδ、またはＣ線維のうちの１つ以上を優先的に活性化する、方法。
2. 前記第１の末梢神経が、正中神経、橈骨神経、内側皮神経、外側皮神経、筋皮神経、および尺骨神経からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記第１の末梢神経が、脛骨神経、伏在神経、総腓骨神経、大腿神経、仙骨神経、坐骨神経、および腓腹神経からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＡα線維を優先的に活性化する、請求項１に記載の方法。
5. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＡβ線維を優先的に活性化する、請求項１に記載の方法。
6. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＡδ線維を優先的に活性化する、請求項１に記載の方法。
7. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＣ線維を優先的に活性化する、請求項１に記載の方法。
8. 前記第１の電気神経刺激信号がバースト刺激を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記第１の電気神経刺激信号が二相方形波形を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記第１の電気神経刺激信号が、約５０μｓから約１００μｓの間のパルス幅を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記第１の電気神経刺激信号が、約１５０μｓから約２００μｓの間のパルス幅を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記第１の電気神経刺激信号が、約３００μｓから約４００μｓの間のパルス幅を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記第１の電気神経刺激信号が正弦波形を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記第１の電気神経刺激信号が約２，０００Ｈｚの周波数を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記第１の電気神経刺激信号が約２５０Ｈｚの周波数を含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
16. 前記第１の電気神経刺激信号が約５Ｈｚの周波数を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記第１の末梢神経エフェクタが第１の電極と第２の電極とを含み、前記方法が、前記第１の電極と前記第２の電極とをそれらが神経軸索の長さに沿って実質的に整列するように配置する工程をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
18. 患者の四肢の前記患者の皮膚上に第２の末梢神経エフェクタを配置する工程、少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正し、そして前記患者の副交感神経または交感神経系の活動のバランスをとるのに十分に第２の末梢神経を刺激するための前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を送達する工程をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記第２の末梢神経が、前記第１の末梢神経とは異なり、前記正中神経、前記橈骨神経、前記尺骨神経、前記内側皮神経、前記外側皮神経、および前記筋皮神経からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記第２の末梢神経が、前記脛骨神経、前記伏在神経、前記総腓骨神経、前記大腿神経、前記仙骨神経、前記坐骨神経、および前記腓腹神経からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
21. 前記患者の自律神経系活動に関する入力を受け取る工程をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記患者の自律神経系活動に関する入力を受け取る工程が、前記患者の心拍数変動を測定するセンサからデータを受け取る工程を含む、請求項２１に記載の方法。
23. 前記患者の自律神経系活動に関する入力を受け取る工程が、前記患者の皮膚電気活動、温度測定、およびＥＣＧ情報のうちの少なくとも１つを測定するセンサからデータを受け取る工程を含む、請求項２１に記載の方法。
24. 第１末梢神経エフェクタをＣ６皮膚分節上に配置する工程を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
25. 第１末梢神経エフェクタをＣ７皮膚分節上に配置する工程を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
26. 第１末梢神経エフェクタをＣ８皮膚分節上に配置する工程を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
27. 第１末梢神経エフェクタをＴ１皮膚分節上に配置する工程を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
28. 第１末梢神経エフェクタをＴ２皮膚分節上に配置する工程を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記正中神経、橈骨神経、または尺骨神経からずれた位置で、患者の四肢の前記患者の皮膚上に第１の末梢神経エフェクタを配置し、前記第１の末梢神経が皮神経である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
30. 心不整脈を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記心不整脈が心房細動である、請求項３０に記載の方法。
32. 前記心不整脈が心房粗動である、請求項３０に記載の方法。
33. 前記心不整脈が上室性頻拍である、請求項３０に記載の方法。
34. 前記心不整脈が心室頻拍である、請求項３０に記載の方法。
35. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＡα、Ａβ、Ａδ、またはＣ線維のうちの１つのみを優先的に活性化する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
36. 選択的活性化を伴う心不整脈または高血圧を治療するための装着型経皮システムであって、
    制御装置、
    患者の四肢の前記患者の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、
    フィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を含み、
    前記制御装置は、前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに第１の電気神経刺激信号を経皮的に生成するように構成され、
    ここで前記第１の電気神経刺激信号は、前記第１の末梢神経のＡα、Ａβ、Ａδ、またはＣ線維のうちの１つ以上を優先的に活性化する、システム。
37. 前記患者の前記四肢上の前記患者の皮膚上に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタをさらに含み、前記制御装置が、前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第２の末梢神経を刺激するために、前記第２の末梢神経エフェクタに第２の電気神経刺激信号を経皮的に生成するように構成され、
    ここで前記第２の電気神経刺激信号は、前記第２の末梢神経のＡα、Ａβ、Ａδ、またはＣ線維のうちの１つ以上を選択的に優先的に活性化する、請求項３６に記載のシステム。
38. 前記フィードバック情報が心拍数変動を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
39. 前記フィードバック情報が電気皮膚反応を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
40. 前記第１の末梢神経が、前記正中神経、前記橈骨神経、および前記尺骨神経からなる群から選択される、請求項３６または３７に記載のシステム。
41. 前記第１の末梢神経が前記皮神経を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
42. 前記第１の末梢神経が、前記脛骨神経、前記伏在神経、前記総腓骨神経、前記大腿神経、前記仙骨神経、前記坐骨神経、および前記腓腹神経からなる群から選択される、請求項３６または３７に記載のシステム。
43. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＡα線維を優先的に活性化する、請求項３６または３７に記載のシステム。
44. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＡβ線維を優先的に活性化する、請求項３６または３７に記載のシステム。
45. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＡδ線維を優先的に活性化する、請求項３６または３７に記載のシステム。
46. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＣ線維を優先的に活性化する、請求項３６または３７に記載のシステム。
47. 前記第１の電気神経刺激信号がバースト刺激を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
48. 前記第１の電気神経刺激信号が二相方形波形を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
49. 前記第１の電気神経刺激信号が、約５０μｓから約１００μｓの間のパルス幅を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
50. 前記第１の電気神経刺激信号が、約１５０μｓから約２００μｓの間のパルス幅を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
51. 前記第１の電気神経刺激信号が、約３００μｓから約４００μｓの間のパルス幅を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
52. 前記第１の電気神経刺激信号が正弦波形を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
53. 前記第１の電気神経刺激信号が約２，０００Ｈｚの周波数を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
54. 前記第１の電気神経刺激信号が約２５０Ｈｚの周波数を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
55. 前記第１の電気神経刺激信号が約５Ｈｚの周波数を含む、請求項３６または３７に記載のシステム。
56. 前記第１の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経のＡα、Ａβ、Ａδ、またはＣ線維のうちの１つのみを優先的に活性化する、請求項３６に記載のシステム。
57. 心不整脈または高血圧を治療するための方法であって、
    患者の上肢の前記患者の皮膚に第１の末梢神経エフェクタを配置して、前記患者の正中神経、橈骨神経、および尺骨神経のうちの１つからなる群から選択される第１の末梢神経を刺激する工程、
    前記第１の末梢神経とは異なる第２の末梢神経を刺激するために、前記患者の前記上肢の前記患者の皮膚に第２の末梢神経エフェクタを配置する工程、
    前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に前記第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を送達する工程、および、
    前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に前記第２の末梢神経を刺激するために、前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を送達する工程を含み、
    ここで、前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号が、前記第１の末梢神経エフェクタからの刺激および前記第２の末梢神経エフェクタからの刺激が同時に腕神経叢を活性化するように調整される、方法。
58. 前記第２の電気神経刺激信号を送達する工程が、前記第１の電気神経刺激信号を送達する工程と同時に行われる、請求項５７に記載の方法。
59. 前記第２の電気神経刺激信号を送達する工程が、前記第１の電気神経刺激信号を送達する工程から時間的にずらされている、請求項５７から５８のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記第２の電気神経刺激信号を送達する工程が、前記第１の電気神経刺激信号を送達する工程から約１．０ミリ秒～約２．１ミリ秒の間だけ時間的にずらされている、請求項５８に記載の方法。
61. 前記第１の末梢神経および前記第２の末梢神経の神経伝導速度を測定するために神経伝導研究を実施する工程をさらに含み、ここで前記時間的ずれは、前記第１の末梢神経および前記第２の末梢神経の前記測定された神経伝導速度から決定される、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号が交互パターンで送達される、請求項５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号が律動パターンで送達される、請求項５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記律動パターンが、約４Ｈｚから約１２Ｈｚの間の交番周波数で送達される、請求項６３に記載の方法。
65. 前記交番周波数が心律動事象にタイミングが合わせられる、請求項６４に記載の方法。
66. 前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号が疑似ランダムパターンで送達される、請求項５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記患者の自律神経バランスに関して受け取ったフィードバックに基づいて、前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号のうちの少なくとも１つを調整することをさらに含む、請求項５７から６６のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記フィードバックが、前記患者の測定された心拍数変動を含む、請求項６７に記載の方法。
69. 前記フィードバックが、前記患者の心拍数変動の絶対低周波数と絶対高周波数との比を含む、請求項６８に記載の方法。
70. 前記第１の末梢神経エフェクタおよび前記第２の末梢神経エフェクタが前記患者の複数の皮膚分節にまたがる、請求項５８から６９のいずれか一項に記載の方法。
71. 前記複数の皮膚分節が所定の間隔で刺激される、請求項７０に記載の方法。
72. 心不整脈または高血圧を治療するための装着型システムであって、
    制御装置、
    患者の四肢の前記患者の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、
    前記患者の前記四肢の前記患者の皮膚上に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタ、
    フィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を含み、
    ここで前記制御装置は、前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を生成するように構成され、
    ここで前記制御装置は、前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第２の末梢神経を刺激するために、前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を生成するように構成され、
    ここで前記制御装置は、前記第１の末梢神経エフェクタからの刺激および前記第２の末梢神経エフェクタからの刺激が同時に腕神経叢を活性化するように、前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号を調整するように構成される、システム。
73. 前記制御装置が、前記第１の電気神経刺激信号を送達する工程と同時に前記第２の電気神経刺激信号を送達するように構成されている、請求項７２に記載のシステム。
74. 前記制御装置が、前記第１の電気神経刺激信号を送達する工程より時間的にずらして前記第２の電気神経刺激信号を送達するように構成されている、請求項７２に記載のシステム。
75. 前記制御装置が、前記第１の電気神経刺激信号を送達する工程より約１ミリ秒～約２．１ミリ秒の間だけ時間的にずらして前記第２の電気神経刺激信号を送達するように構成されている、請求項７４に記載のシステム。
76. 前記制御装置が、前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号を交互パターンで送達するように構成されている、請求項７２から７５のいずれか一項に記載のシステム。
77. 前記パターンが、約４Ｈｚから約１２Ｈｚの間の交番周波数で送達される、請求項７６に記載のシステム。
78. 前記制御装置が、前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号を律動パターンで送達するように構成されている、請求項７２から７５のいずれか一項に記載のシステム。
79. 前記律動パターンが、測定された心律動事象とタイミングを合わせるかまたは同期される、請求項７８に記載のシステム。
80. 前記制御装置が、前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号を擬似ランダムパターンで送達するように構成されている、請求項７２から７８のいずれか一項に記載のシステム。
81. 前記制御装置が、前記患者の自律神経バランスに関して受け取られたフィードバックに基づいて、前記第１の電気刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号のうちの少なくとも一方を調整するように構成されている、請求項７２から８０のいずれか一項に記載のシステム。
82. 前記フィードバックが、前記患者の測定された心拍数変動を含む、請求項７２から８０のいずれか一項に記載のシステム。
83. 前記フィードバックが、前記患者の心拍数変動の絶対低周波数と絶対高周波数との比を含む、請求項８２に記載のシステム。
84. 前記制御装置が、前記第１の末梢神経および前記第２の末梢神経の前記神経伝導速度に関して記録された測定値を受け取り、前記記録された測定値に基づいて前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号を調整するように構成されている、請求項７２から８３のいずれか一項に記載のシステム。
85. 心不整脈または高血圧を治療するための方法であって、
    患者の上肢の前記患者の皮膚に第１の末梢神経エフェクタを配置して、前記患者の正中神経、橈骨神経、および尺骨神経のうちの１つからなる群から選択される第１の末梢神経を刺激する工程、
    前記患者の副交感神経経路に関連する第２の末梢神経を刺激するために、前記患者の耳の耳珠上に第２の末梢神経エフェクタを配置する工程、
    前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に前記第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を送達する工程、および、
    前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に前記第２の末梢神経を刺激するために、前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を送達する工程を含み、
    ここで、前記第１の電気神経刺激信号および前記第２の電気神経刺激信号は、前記患者の副交感神経系および交感神経系の活動のバランスをとるように構成されている、方法。
86. 前記患者における交感神経活動および副交感神経活動をモニタする工程をさらに含む、請求項８５に記載の方法。
87. 前記患者における異常な交感神経活動を識別したときに前記第１の電気神経刺激信号を調整する工程をさらに含む、請求項８６に記載の方法。
88. 前記患者における異常な副交感神経活動を識別したときに前記第２の電気神経刺激信号を調整する工程をさらに含む、請求項８６または８７に記載の方法。
89. 心不整脈または高血圧を治療するための装着型システムであって、
    患者の四肢の前記患者の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、
    前記患者の耳の耳珠上に配置されるように構成された第２の末梢神経エフェクタ、
    フィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を含み、
    ここで前記制御装置は、前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに経皮的に第１の電気神経刺激信号を生成するように構成され、
    ここで前記制御装置は、前記第２の末梢神経エフェクタに経皮的に第２の電気神経刺激信号を発生させて、前記患者の副交感神経経路に関連する第２の末梢神経を刺激して、前記心不整脈または高血圧に関連する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するように構成され、
    ここで制御装置は、前記患者の副交感神経系および交感神経系の活動のバランスをとるために、前記第１の電気神経刺激信号と前記第２の電気神経刺激信号とを調整するように構成される、システム。
90. 前記制御装置が、前記患者における異常な交感神経活動を識別したときに前記第１の電気神経刺激信号を調整するように構成されている、請求項８９に記載のシステム。
91. 前記制御装置が、前記患者における異常な副交感神経活動を識別したときに前記第１の電気神経刺激信号を調整するように構成されている、請求項８９または９０に記載のシステム。
92. 心不整脈または高血圧を治療するための方法であって、
    対象の交感神経活動および副交感神経活動のうちの少なくとも１つを評価し、前記対象における異常な交感神経または副交感神経活動の存在を判定する工程、
    異常な交感神経活動が存在する場合に、前記腕神経叢に作動可能に接続された第１の神経を心不整脈または高血圧に対して治療効果をもたらすのに十分に刺激する工程、
    異常な副交感神経活動が存在する場合に、心不整脈または高血圧に対して治療効果をもたらすのに十分に前記耳の前記耳珠を刺激する工程を含む、方法。
93. 刺激工程が電気経皮刺激のみを含む、請求項９２に記載の方法。
94. 刺激工程が、前記第１の神経の神経活動を阻害する工程を含む、請求項９２または９３に記載の方法。
95. 刺激工程が、前記第１の神経の神経活動を興奮させる工程を含む、請求項９２または９３に記載の方法。
96. 異常な交感神経活動および異常な副交感神経活動の両方が存在する場合、前記第１の神経と前記耳の耳珠との両方を刺激する工程を含む、請求項９２から９５のいずれか一項に記載の方法。
97. 対象の交感神経活動および副交感神経活動のうちの少なくとも一方を評価する工程が、前記対象におけるＨＲＶを測定する工程を含む、請求項９２から９６のいずれか一項に記載の方法。
98. ＨＲＶが手首装着型装置を用いて測定される、請求項９７に記載の方法。
99. 前記対象における心拍数を測定する工程をさらに含む、請求項９２から９８のいずれか一項に記載の方法。
100. 前記対象における皮膚電気活動を測定する工程をさらに含む、請求項９２から９９のいずれか一項に記載の方法。
101. 前記腕神経叢に作動可能に接続された前記第１の神経が前記正中神経を含む、請求項９２から１００のいずれか一項に記載の方法。
102. 前記腕神経叢に作動可能に接続された前記第１の神経が橈骨神経を含む、請求項９２から１００のいずれか一項に記載の方法。
103. 前記腕神経叢に作動可能に接続された前記第１の神経が尺骨神経を含む、請求項９２から１００のいずれか一項に記載の方法。
104. 前記腕神経叢に作動可能に接続された前記第１の神経が内側皮神経を含む、請求項９２から１００のいずれか一項に記載の方法。
105. 心不整脈または高血圧を治療するための方法であって、
     第１の末梢神経を電気的に刺激する工程、
     対象の交感神経活動および副交感神経活動の少なくとも一方を評価し、前記対象における異常な交感神経または副交感神経活動を判定する工程、および
     交感神経活動および副交感神経活動の前記少なくとも一方を評価する工程に基づいて前記電気刺激を調整する工程を含む、方法。
106. 前記電気刺激を調整する工程が、前記患者における異常な交感神経または副交感神経活動を識別する工程と、前記第１の神経の刺激の頻度を調整する工程とを含む、請求項１０５に記載の方法。
107. 前記電気刺激を調整する工程が、前記患者における異常な交感神経または副交感神経活動を識別する工程と、前記第１の神経の電気刺激を中断する工程と、第２の神経の電気刺激を開始する工程とを含む、請求項１０５に記載の方法。
108. 前記第１の神経が前記腕神経叢に作動可能に接続された神経である、請求項１０５から１０７のいずれか一項に記載の方法。
109. 前記第１の神経が、前記脛骨神経、前記伏在神経、前記総腓骨神経、前記大腿神経、前記仙骨神経、前記坐骨神経、および前記腓腹神経のうちの１つである、請求項１０５から１０７のいずれか一項に記載の方法。
110. 前記第１の神経が、前記耳の前記耳珠に関連する神経である、請求項１０５から１０７のいずれか一項に記載の方法。
111. 前記第２の神経が前記耳の前記耳珠を神経支配する、請求項１０５から１０８のいずれか一項に記載の方法。
112. 前記第２の神経が前記腕神経叢に作動可能に接続された神経である、請求項１１０に記載の方法。
113. 前記第２の神経が、前記脛骨神経、前記伏在神経、前記総腓骨神経、前記大腿神経、前記仙骨神経、前記坐骨神経、および前記腓腹神経のうちの１つである、請求項１０５から１１０のいずれか一項に記載の方法。
114. 刺激工程が電気経皮刺激のみを含む、請求項１０５から１１３のいずれか一項に記載の方法。
115. 対象の交感神経活動および副交感神経活動のうちの少なくとも一方を評価する工程が、前記患者におけるＨＲＶを測定する工程を含む、請求項１０５から１１４のいずれか一項に記載の方法。
116. 薬物療法および経皮的電気刺激の組み合わせを使用して、心不整脈および高血圧のうちの少なくとも１つを治療するための方法であって、
     ある量の強心配糖体を患者に投与する工程、
     前記患者の四肢の患者の皮膚に第１の末梢神経エフェクタを配置する工程、
     前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに第１の電気神経刺激信号を経皮的に送達する工程を含む、方法。
117. 前記強心配糖体がジゴキシンである、請求項１１６に記載の方法。
118. 投与されるジゴキシンの１日量が約２．０ｍｃｇ／ｋｇ／日未満である、請求項１１７に記載の方法。
119. 投与されるジゴキシンの１日量が約１．０ｍｃｇ／ｋｇ／日未満である、請求項１１７に記載の方法。
120. 前記患者のジゴキシン血中レベルの結果をさらに受け取り、約１．０ｎｇ／ｍｌ未満の目標血中レベルまでさらなる量の強心配糖体を投与する、請求項１１７から１１９のいずれか一項に記載の方法。
121. 前記患者のジゴキシン血中レベルの結果をさらに受け取り、約０．５ｎｇ／ｍｌ未満の目標血中レベルまでさらなる量の強心配糖体を投与する、請求項１１７から１１９のいずれか一項に記載の方法。
122. 心不整脈または高血圧を治療するための薬物療法と電気刺激の組み合わせシステムであって、
     装着型装置を含み、前記装着型装置は、
     制御装置、
     患者の四肢の前記患者の皮膚上に配置されるように構成された第１の末梢神経エフェクタ、
     フィードバック情報を提供するように構成された少なくとも１つの生物医学的センサまたはデータ入力源を含み、
     前記制御装置は、前記心不整脈または高血圧に関する少なくとも１つの脳または脊髄の自律神経フィードバックループを修正するのに十分に第１の末梢神経を刺激するために、前記第１の末梢神経エフェクタに第１の電気神経刺激信号を経皮的に生成するように構成され、
     そしてシステムが患者への投与のための強心配糖体を含む、システム。
123. 前記強心配糖体がジゴキシンを含む、請求項１２２に記載のシステム。
124. 前記ジゴキシンが約６２．５ｍｃｇ以下の用量で提供される、請求項１２３に記載のシステム。
125. 前記ジゴキシンが約３１．２５ｍｃｇ以下の用量で提供される、請求項１２３に記載のシステム。
126. 前記ジゴキシンが約１６ｍｃｇ以下の用量で提供される、請求項１２３に記載のシステム。
127. 前記ジゴキシンが約８ｍｃｇ以下の用量で提供される、請求項１２３に記載のシステム。

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