JP2026016830A - 合成プロセス及び中間体 - Google Patents

合成プロセス及び中間体

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Abstract

【課題】本発明は、治療用コンジュゲートを調製するのに使用可能な合成プロセス及び合成中間化合物を提供する。【解決手段】式１の化合物を調製する方法を提供する。本発明はまた、本発明の合成方法により調製された治療用コンジュゲートを投与することにより、ヒトにおけるＨＢＶ感染症及び／またはＨＤＶ感染症を治療するための方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１９年１２月２０日出願の米国出願第６２／９５１，８３６号の優先権の利益を主張するものであり、その出願は参照により本明細書に組み込まれる。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルスファミリーのメンバーである。ＨＢＶがヒトに感染すると、肝臓の感染性炎症性疾患を引き起こす場合がある。感染個体は、長年にわたり症状を示さないこともある。世界人口の約３分の１が、その生涯において１度は感染していると推定される（慢性保菌者である３億５千万人を含む）。
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）とは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の存在下でのみ増殖可能な小型円形包膜ＲＮＡウイルスのことである。詳細には、ＨＤＶは、自身を増殖させるためにＨＢＶ表面抗原タンパク質を必要とする。ＨＢＶ及びＨＤＶの両方に感染することにより、ＨＢＶ単独による感染症と比較してより重大な合併症を引き起こすことになる。Ｂ型肝炎ウイルスと組み合わせると、Ｄ型肝炎は、全ての肝炎感染症中、最も高い死亡率を示す。
特許文献１は、例えば、ＨＢＶ及び／またはＨＤＶを治療するのに好適なｓｉＲＮＡを肝臓へと向かわせるのに有用なコンジュゲートについて記載している。現時点において、このようなコンジュゲートを調製するのに使用可能な合成プロセス及び合成中間体が求められている。
国際公開第２０１８／１９１２７８号
一態様では、本発明は、治療用コンジュゲートを調製するのに使用可能な合成プロセス及び合成中間化合物を提供する。
本発明はまた、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲートを投与することにより、ヒトにおけるＨＢＶ感染症及び／またはＨＤＶ感染症を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、治療有効量の、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲート、及びＨＢＶ及び／またはＨＤＶを治療するのに有用な第２の治療薬を、ヒト対象に投与することを含む、ヒト対象におけるＨＢＶ感染症及び／またはＨＤＶ感染症を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、本発明の方法により調製された化合物を提供する。
本発明はまた、医学的治療に使用するための、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲートを提供する。
本発明はまた、任意選択的に別の治療薬と組み合わされた、ＨＢＶ及び／またはＨＤＶの予防的または治療的治療のための、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲートを提供する。
本発明はまた、任意選択的に別の治療薬と組み合わされた、ＨＢＶ及び／またはＨＤＶの治療のための医薬品を調製するための、本発明の方法により調製された治療用コンジュゲートの使用を提供する。
特に記載しない限り、以下の定義を使用する。
用語「アルキル」自体または別の置換基の一部としての「アルキル」とは、特に明記しない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル（すなわち、Ｃ１－８とは、１～８の炭素のことを意味する）のことを意味する。例としては、（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、（Ｃ２－Ｃ８）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ６）アルキルが挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ならびにより多い相同体及び異性体が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「保護基」とは、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するのに一般的に用いられる置換基のことを意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基のことを意味する。好適な保護基としてはアセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基のことを意味する。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
本明細書で使用する場合、化学構造における結合と交わる波線
は、波結合が化学構造において残りの分子と交わっている、結合の結合点を示す。
本明細書の式の化合物内の結合を非立体化学的方法（例えば、扁平）で描写する場合、結合部が結合した原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の式の化合物内の結合を所定の立体化学的方法（例えば、太字、太字楔、破線、または破線楔）で描写する場合、立体化学結合部が結合した原子は、特に明記しない限り、描写した絶対立体異性体に濃縮されていると理解すべきである。一実施形態では、化合物は、少なくとも５１％が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも６０％が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも８０％が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９０％が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９５％が描写した絶対立体異性体であってもよい。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９９％が描写した絶対立体異性体であってもよい。
カプシド阻害剤
本明細書に記載する場合、用語「カプシド阻害剤」としては、カプシドタンパク質の発現及び／または機能を、直接または間接的のいずれかで阻害可能な化合物が挙げられる。例えば、カプシド阻害剤としては、カプシドアセンブリを阻害する、非カプシドポリマーの形成を誘導する、過剰なカプシドアセンブリまたは誤ったカプシドアセンブリを促進する、カプシドの安定化に悪影響を及ぼす、及び／または、ＲＮＡの封入を阻害する、任意の化合物を挙げてもよいがこれらに限定されない。カプシド阻害剤としてはまた、複製プロセス内の下流イベント（複数可）（例えば、ウイルスＤＮＡ合成、弛緩型開環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）の核内への輸送、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の形成、ウイルスの成熟、出芽及び／または放出など）において、カプシド機能を阻害する、任意の化合物が挙げられる。例えば、特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載のアッセイを用いて測定する際、阻害剤は、カプシドタンパク質の発現レベルまたは生物活性を検出可能に阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、ウイルスの生活環におけるｒｃＤＮＡ及び下流産物のレベルの、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％を阻害する。
用語「カプシド阻害剤」としては、以下の化合物：
を含む、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１３００６３９４、ＷＯ２０１４１０６０１９、及びＷＯ２０１４０８９２９６に記載の化合物が挙げられる。
用語「カプシド阻害剤」としてはまた、化合物、Ｂａｙ－４１－４１０９（国際特許出願公開番号ＷＯ／２０１３／１４４１２９を参照のこと）、ＡＴ－６１（国際特許出願公開番号ＷＯ／１９９８／３３５０１、及び、Ｋｉｎｇ，ＲＷ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９８，４２，１２，３１７９－３１８６を参照のこと）、ＤＶＲ－０１及びＤＶＲ－２３（国際特許出願公開番号ＷＯ２０１３／００６３９４、及び、Ｃａｍｐａｇｎａ，ＭＲ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１３，８７，１２，６９３１を参照のこと）、
ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
用語「カプシド阻害剤」としてはまた、
及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ｓＡｇ分泌阻害剤／ＲＮＡ不安定化剤
本明細書に記載する場合、用語「ｓＡｇ分泌阻害剤」としては、ＨＢＶ感染細胞由来のサブウイルス粒子及び／またはＤＮＡ含有ウイルス粒子を有するｓＡｇ（Ｓ、Ｍ及び／またはＬ表面抗原）の分泌を、直接または間接的のいずれかで阻害可能な化合物が挙げられる。本明細書で使用する場合、「ｓＡｇ分泌阻害剤」はまた「ＲＮＡ不安定化剤」としても知られており、これらの用語は同じ意味で用いられる。例えば、特定の実施形態では、例えば、当該技術分野において周知または本明細書に記載のアッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）またはウェスタンブロットを用いて測定する際、阻害剤は、ｓＡｇの分泌を検出可能に阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、ｓＡｇの分泌の、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％を阻害する。特定の実施形態では、阻害剤は、患者におけるｓＡｇの血清レベルの、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％を低下させる。
用語「ｓＡｇ分泌阻害剤」としては、米国特許番号８，９２１，３８１に記載の化合物に加え、米国特許出願公開番号２０１５／００８７６５９及び２０１３／０３０３５５２に記載の化合物が挙げられる。例えば、この用語としては、化合物、ＰＢＨＢＶ－００１及びＰＢＨＢＶ－２－１５、
ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の特定の実施形態について以下で説明する。
一実施形態では、本発明は、式１の化合物：
を調製するための方法を提供し、式１－１の化合物：
を、４０℃以上の温度で、式１－２の化合物：

と反応させて、式１の化合物を提供することを含む。反応は、無溶媒で実施してもよく、または、１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。一実施形態では、本発明は、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジクロロエテン、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、または四塩化炭素などの極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、反応は、約０℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、反応は、６０℃以上の温度で実施される。別の実施形態では、反応は、約６０℃～約８０℃の範囲の温度で実施される。
一実施形態では、本発明は、化合物３：
の結晶形態を調製するための方法を提供し、式１の化合物：
を、変換中にカラムクロマトグラフィーを使用することなく、化合物３の結晶形態へと変換することを含む。一実施形態では、化合物は、ジクロロメタンまたは酢酸エチルを含む溶媒から結晶化させてもよい。別の実施形態では、化合物は、ジクロロメタンまたは酢酸エチルから結晶化させる。
一実施形態では、本発明は、化合物３：
の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本発明は、式９の化合物：
（式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）を調製するための方法を提供し、式８の化合物：
またはその塩を、式９の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、四塩化炭素、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはトルエンなどの極性または非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約０℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約１５℃～約２５℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、Ｒ９はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである。一実施形態では、式８の化合物は、式８の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することにより、式９の化合物へと変換される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリプロピルアミンなどである。
一実施形態では、本発明は、式１０の化合物：
（式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）を調製するための方法を提供し、対応する式９の化合物：
を、式１０の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。一実施形態では、変換は、式１０の化合物を、少なくとも約８５％、９０％、または９５％、β異性体として提供する。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、またはトルエンなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約０℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約８０℃～約８５℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約３５℃～約４５℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約４５℃～約５５℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約５５℃～約６５℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、生成物のβ：α比率が最適化される温度で実施される。一実施形態では、Ｒ９はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである。一実施形態では、式９の化合物は、好適な触媒及び好適な溶媒の存在下における、式７の化合物：
を用いた処理により、式１０の化合物へと変換される。一実施形態では、触媒は、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化亜鉛、または４Ａモレキュラーシーブである。
一実施形態では、本発明は、式１０の化合物：
（式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）を調製するための方法を提供し、式８の化合物：
またはその塩を、対応する式９の化合物：
へと変換し、及びそれに続いて、対応する式９の化合物を、式９の化合物をクロマトグラフィーで精製することなく、式１０の化合物へと変換すること、を含む。
一実施形態では、本発明は、式１１の塩：
を調製するための方法を提供し、式１０の化合物：
（式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）を、好適な触媒の存在下、及び好適な溶媒の存在下で、水素及びトリフルオロ酢酸で処理することを含む。一実施形態では、好適な触媒はパラジウム炭素を含む。一実施形態では、好適な溶媒はテトラヒドロフランを含む。反応は、任意の好適な温度で実施してもよい。一実施形態では、反応は、約０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、反応は、約２０℃～約２５℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、Ｒ９はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである。
一実施形態では、本発明は、式１５Ｄの化合物：
またはその塩を調製するための方法を提供し、式１５Ｃの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）を、式１５Ｄの化合物またはその塩へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、及び／または水などの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約０℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約１５℃～約２５℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムなどの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式１５Ｃの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）を調製するための方法を提供し、式１５Ａの化合物：
またはその塩を、対応する式１５Ｂの化合物：
またはその塩と反応させて、式１５Ｃの化合物を提供することを含む。反応は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、またはジメチルアセトアミドなどの極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、反応は、約０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、反応は、約５℃～約１０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、反応は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、ヒンダードアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどである。一実施形態では、反応は、好適なカップリング剤、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥＤＣ、Ｎ，Ｎ′－ジシクロヘキシル－カルボジイミドＤＣＣ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐ）などの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式１３Ａの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）を調製するための方法を提供し、対応する式１５Ｃの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）を、式１３Ａの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、またはエタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約０℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約１５℃～約２５℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素またはＰｄ（ＯＨ）２などの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式１３Ｂの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、Ｔは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である）を調製するための方法を提供し、対応する式１３Ａの化合物：
を、式１３Ｂの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－７８℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約０℃～約３０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適なカップリング剤、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）カルボジイミドＥＤＣ、Ｎ，Ｎ′－ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＣ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）－メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐ）などの存在下で実施される。一実施形態では、式１３Ａの化合物は、式１３Ａの化合物を、好適なアミド形成条件下、対応する式６の化合物：
またはその塩（式中、ＤＭＴｒは４，４－ジメトキシトリフェニルメチルである）で処理することにより、式１３Ｂの化合物へと変換される。一実施形態では、式１３Ａの化合物は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの存在下、約０℃～約３０℃の範囲の温度で、ジクロロメタン中の式の化合物：
で処理される。
一実施形態では、本発明は、式１３Ｃの化合物：
を調製するための方法を提供し、式１３Ｂの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、Ｔは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である）を、式１３Ｃの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、及び／または水などの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約０℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約２０℃～約４０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化ナトリウムなどの存在下で実施される。一実施形態では、式１３Ｂの化合物は、メタノール及び水を含む溶媒中における水酸化カリウムを用いた処理により、式１３Ｃの化合物へと変換される。
一実施形態では、本発明は、式１３ＣＣの化合物：
の結晶性カリウム塩を調製するための方法を提供し、式１３ＣＣの化合物またはその塩をメタノール中の水酸化カリウムで処理することを含む。一実施形態では、式１３ＣＣの化合物の結晶性カリウム塩は、実施例３０に記載のとおりに調製することができる。
一実施形態では、本発明は、式１１Ｂの化合物：
を調製するための方法を提供し、式１１Ａの化合物：
またはその塩を、式１１Ｂの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約０℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約５℃～約３０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、式１１Ａの化合物は、式１１Ａの化合物またはその塩を、ジクロロメタン中の、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥＤＣ、Ｎ，Ｎ′－ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＣ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐ）で処理することにより、式１１Ｂの化合物へと変換される。
一実施形態では、本発明は、式１２の化合物：
を調製するための方法を提供し、式１１Ｂの化合物：
を、式１２の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約０℃～約３０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、ヒンダードアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、式１１Ｂの化合物は、式１１Ｂの化合物を、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下、式１１の化合物：
またはその塩で処理することにより、式１２の化合物へと変換される。一実施形態では、式１１Ｂの化合物は、式１１Ｂの化合物を、ジイソプロピルエチルアミン、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、式１１の化合物：
のトリフルオロ酢酸塩で処理することにより、式１２の化合物へと変換される。
一実施形態では、本発明は、式１３の化合物：
またはその塩を調製するための方法を提供し、式１２の化合物：
を還元して、式１３の化合物またはその塩を提供することを含む。還元は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、還元は、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、または酢酸エチルなどの極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、還元は、約０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、還元は、約０℃～約３０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、還元は、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素などの存在下で実施される。一実施形態では、式１３の化合物またはその塩は、以下の式のトリフルオロ酢酸塩：
である。
一実施形態では、本発明は、式１４の化合物：
を調製するための方法を提供し、式１３の化合物：
またはその塩を、式１４の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－７８℃～約２５℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約－２５℃～約３０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、またはトリプロピルアミンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、プロパンホスホン酸無水物などの存在下で実施される。一実施形態では、式１３の化合物は、式１３の化合物を、カップリング剤、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥＤＣ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐなどの存在下、約－１５℃～約１５℃の範囲の温度で、ジクロロメタンを含む溶媒中における式の化合物：
またはその塩で処理することにより、式１４の化合物へと変換される。
一実施形態では、本発明は、式１６の化合物：
（式中、Ｒ１６はアミン保護基である）を調製するための方法を提供し、式１３の化合物：
またはその塩を、式１６の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約－２５℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはトリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥＤＣ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐなどの存在下で実施される。一実施形態では、式１３の化合物またはその塩は、式１３の化合物を、好適なカップリング条件下、対応する式１５ＤＤの化合物：
（式中、Ｒ１６はアミン保護基である）またはその塩で処理することにより、式１６の化合物へと変換される。一実施形態では、式１３の化合物のトリフルオロ酢酸塩：
は、好適なカップリング条件下、式１５Ｄの化合物（式中、Ｒ１６はベンジルオキシカルボニルである）、
を用いて処理され、式１６の化合物（式中、Ｒ１６はベンジルオキシカルボニルである）を提供する。一実施形態では、式１３の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、トリメチルアミン、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、式１５Ｄまたは１５ＤＤの化合物で処理され、式１６の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式１８の化合物：
（式中、Ｒ１８は好適な保護基である）を調製するための方法を提供し、式１３の化合物：
またはその塩を、式１８の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約－２５℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはトリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥＤＣ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐなどの存在下で実施される。一実施形態では、式１３の化合物またはその塩は、式１３の化合物またはその塩を、好適なカップリング条件下、式１３ＣＣＣの化合物：
（式中、Ｒ１８は好適な保護基である）またはその塩で処理することにより、式１８の化合物へと変換される。一実施形態では、式１３の化合物のトリフルオロ酢酸塩：
は、好適なカップリング条件下、式１３ＣＣＣの化合物（式中、Ｒ１８は４，４－ジメトキシトリフェニルメチルである）を用いて処理され、式１８の化合物：
（式中、Ｒ１８は４，４－ジメトキシトリフェニルメチルである）を提供する。一実施形態では、式１３の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、トリメチルアミン、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、式１３ＣＣＣの化合物で処理され、式１８の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式１６－２の化合物：
を調製するための方法を提供し、式１６－１の化合物：
またはその塩を、式１６－２の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－７８℃～約１００℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約－０℃～約３０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、例えば、式１６－１の化合物を塩化オキサリルで処理することにより、式１６－１の化合物内のカルボン酸基を活性化させることにより変換を実施し、得られたカルボン酸塩化物基をｔｅｒｔ－ブタノールで処理して、式１６－２の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式１６－３の化合物：
を調製するための方法を提供し、式１６－２の化合物：
を、式１６－３の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノールまたはエタノールなどの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、反応は、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約－０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素などの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式１６－４の化合物：
を調製するための方法を提供し、式１６－３の化合物：
を、式１６－４の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約－０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはトリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥＤＣ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐなどの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式１６－５の化合物：
またはその塩を調製するための方法を提供し、式１６－４の化合物：
を、式１６－５の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、または酢酸エチルなどの極性のプロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約－０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な触媒、例えば、パラジウム炭素などの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式１６Ｄの化合物：
またはその塩を調製するための方法を提供し、式１６－５の化合物：
を、式１６Ｄの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、アミン塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、もしくはトリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング試薬、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥＤＣ、（１－［ビス（ジメチル－アミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐなどの存在下で実施される。
一実施形態では、本発明は、式１６Ｅの化合物：
またはその塩を調製するための方法を提供し、式１６Ｄの化合物：
またはその塩を、式１６Ｅの化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素などの非極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－２５℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約０℃～約５０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な酸の存在下で実施される。一実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸である。
一実施形態では、本発明は、式１６の化合物：
またはその塩を調製するための方法を提供し、式１６Ｅの化合物：
またはその塩を、式１６の化合物へと変換することを含む。変換は、任意の好適な温度で実施してもよく、無溶媒または１種または複数種の溶媒の存在下で実施してもよい。本発明の一実施形態では、変換は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、またはジメチルアミノピリジンなどの極性の非プロトン性溶媒中で実施される。一実施形態では、変換は、約－２５℃～約２５℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、変換は、約０℃～約１０℃の範囲の温度で実施される。一実施形態では、変換は、好適な塩基の存在下で実施される。一実施形態では、塩基は、ヒンダードアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、またはピリジンなどである。一実施形態では、変換は、好適なカップリング剤、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＥＤＣなどの存在下で実施される。一実施形態では、変換は、好適なヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ′－ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＣ、（１－［ビス（ジメチルアミノ）－メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ、またはプロパンホスホン酸無水物Ｔ３Ｐ）の存在下で実施される。一実施形態では、式１６Ｅの化合物またはその塩は、式１６Ｅの化合物またはその塩を、好適なカップリング条件下、式１１の化合物：
またはその塩と反応させることにより、式１６の化合物またはその塩へと変換される。
式１６及び式１８の化合物を使用して、国際特許出願公開第ＷＯ２０１８／１９１２７８号に記載の対応する治療用コンジュゲートを含む、治療用コンジュゲートを調製してもよい。
ここから以下の非限定例を挙げながら、本発明について説明する。
スキーム１
化合物１～６において、太字楔結合は絶対立体化学ではなくシス異性体を示している。本発明は、両方のシス構造を有する化合物１～６を提供する。化合物１～６を本明細書のその他の化合物に組み込む場合、化合物１～６の太字楔結合はシス構造を示し、その一方で、その内部の任意のその他の太字、太字楔、破線、または破線楔結合は絶対立体化学を示す。
実施例１．化合物３の合成
２－ＭｅＴＨＦ（２．４Ｌ）中の化合物１－１（２００ｇ、１．５８ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸ＴＦＡ（５．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６５～７０℃まで加熱し、６５～７０℃の反応温度を維持しつつ化合物１－２（４１４ｇ、１．７４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加完了後、反応の完了がＵＰＬＣによって確認される（化合物１－１の消失）まで、反応混合液を６５℃～７０℃で２時間以上加熱した。その後、反応混合液を－５～０℃まで冷却した。－５℃～０℃未満の温度を維持しつつ、Ｒｅｄ－Ａｌ（１．６Ｋｇ、４．７５ｍｏｌ、トルエン中の６０～７０％溶液）をゆっくりと加えた。次に、反応混合液を２５℃～３０℃まで暖めてから、反応の完了がＵＰＬＣによって確認される（化合物１－２の消失）まで１２時間以上攪拌した。別の反応容器－２内の１０％ＮａＯＨ溶液（４．０Ｌ）を０℃まで冷却した。３０℃未満の温度を維持しつつ冷却１０％ＮａＯＨ溶液へと移すことによって、反応混合液の反応を停止させた。移動完了後、反応停止混合液を３時間攪拌してから層を分離した。有機層を分離した。有機層を水（２．０Ｌ）、１５％食塩水（２．０Ｌ）で洗浄してから蒸発乾固させた。化合物２の粗残渣（４２４ｇ）（淡黄色油状物）を次工程でそのまま使用した。
化合物２（４２４ｇ、１．７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．７Ｌ）中に移した。活性炭（４２．４ｇ、０．１０重量／重量）を加え、４０～４５℃まで２時間加熱した。熱溶液をｈｙｆｌｏ層に通して濾過し、ＭｅＯＨ（４２４ｍＬ）で洗浄した。濾液を水素化オートクレーブフラスコに移し、脱気及びＮ２パージを２回行った。１０重量％のＰｄ／Ｃ（５０％含水、４２．４ｇ）を充填し、混合液に対して脱気及びＨ２パージを２回行った。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液をＨ２雰囲気（１００ｐｓｉ）下で２０時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びＮ２パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液をほぼ乾固するまで蒸発させてから、酢酸エチル（２×８４８ｍＬ）と共蒸留し、酢酸エチル（４２４ｍＬ）で、２５～３０℃、３時間トリチュレートした。固体を濾過し、冷却酢酸エチル（２１２ｍＬ）で洗浄してから、減圧下、＜３０℃で乾燥させた。オフホワイト固体として化合物３（１８０．０ｇ、７１％）を得た。ｍ／ｚ １６０．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２．化合物４の合成
内部温度２０～３０℃を維持しつつ、ＤＣＭ（１３５０ｍＬ）中のセバシン酸メチル（１３５．０ｇ、８４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１００．９ｇ、８４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｇ）を攪拌しながら連続的に充填した。反応の完了がＵＰＬＣを用いたセバシン酸メチルの消失によって確認されるまで、混合液を２０℃～３０℃で２時間以上攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（６７５ｍＬ）と共蒸留してから、ＤＣＭ（６７５ｍＬ）中の溶液内に酸塩化物を生成した。別のフラスコにおいて、ＤＣＭ（６７５ｍＬ）、水（１３５０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２３９．０ｇ、２５４４ｍｍｏｌ）中の化合物３の混合液を０～５℃まで冷却した。５℃未満の温度を維持しつつ、この冷却混合液に、ＤＣＭ中の酸塩化物溶液を、１５分間間隔で４回に分けて攪拌しながらゆっくりと滴加した。次に、反応混合液を２５℃～３０℃まで暖めてから、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで１２時間以上攪拌した。混合液を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水（１３５０ｍＬ）、食塩水（６７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１３５ｇ）上で乾燥させ、減圧下、＜４５℃で蒸発乾燥させた。淡黄色液体として化合物４（２６０ｇ、８６％）を得た。ｍ／ｚ ３５８．１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．１， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．６， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ － １．２１ （ｍ， ８Ｈ）， １．０１ － ０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例３．化合物５の合成
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の化合物４（３５．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミンＴＥＡ（１４．８７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２０℃～３０℃で加えた。この混合液を０℃～５℃まで冷却してから、ＤＭＴｒＣｌ（３３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液を同一温度で２時間以上攪拌した。水（３５０ｍＬ）を加えてから、混合液を２０～３０℃まで暖め、３０分間攪拌した。水層を分離してからＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層をプールしてから、ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）、食塩水（３５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（３５．０ｇ）上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～６０％ＥＡ／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物として純粋な化合物５（３５．０ｇ、５４．１％）を得た。ｍ／ｚ ６６０．５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．１７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．７， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４．化合物６の合成
ＭｅＯＨ／水（１：１、７００ｍＬ）中の化合物５（３５．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．８６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えてから、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、混合液を１時間以上攪拌した。メタノールを蒸発させてから水を加え、混合液を０～５℃まで冷却した。リン酸二水素ナトリウム溶液を用いて混合液を約ｐＨ７．０に中和してから、５℃未満の温度維持しつつ、酢酸を用いてｐＨ６～６．５に酸性化した。水性混合液をＤＣＭ（２×３５０ｍＬ）で抽出し、完全に乾燥するまで蒸発させ、その後、真空オーブン内、４５℃で更に乾燥させた。オフホワイト固体として化合物６（２８．３ｇ、８２％）を得た。ｍ／ｚ ６４６．５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６０ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．２， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．３， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ － ２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３１．７， ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４９ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．１１ － ０．９９ （ｍ， ４Ｈ）．
スキーム２
実施例５．化合物９の合成
全ての水分を除去するためのトルエンを用いた共沸濃縮後の１９．０ｇ（１．０当量）の化合物８、及び１９０ｍＬ（１０Ｖ）のＤＣＭを、５００ｍＬの反応容器に充填した。－２０℃まで冷却した後、シリンジポンプを使用して、２０．６ｇ（０．９５当量）のＣｂｚ－Ｃｌを－２０～－１０℃で２時間ゆっくりと充填した。次に、シリンジポンプを使用して、１４．２ｇ（１．１０当量）のＴＥＡを－２０～－７℃で２時間ゆっくりと充填した。反応混合液を室温で１７時間攪拌して反応変換を完了させた。９５ｍＬ（５Ｖ）の１Ｎ ＨＣｌ、９５ｍＬ（５Ｖ）の８重量％ＮａＨＣＯ３、及び９５ｍＬ（５Ｖ）の食塩水で内容物を順番に洗浄した。次に、３８ｍＬ（２Ｖ）の精製水を有機層に加えてから、内容物を、水浴を用いて、２０トール下、６５℃で濃縮した。水を用いた（水を用いた蒸留により不純物が除去される）共沸濃縮のプロセスを２回繰り返した。共沸濃縮後、濃縮液を５７ｍＬ（３Ｖ）のＤＣＭで希釈し、１９ｇ（１Ｓ）のＮａ２ＳＯ４で処理した。内容物を濾過し、廃液を３８ｍＬ（２Ｖ）のＤＣＭで洗浄した。濾液を、水浴を用いて、２０トール下、６５℃で濃縮してから、完全な真空下、５０℃で週末の間乾燥させ、無色油状物として生成化合物９（１８５ｇ、９７％収率）を得た。ｍ／ｚ ２８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．６， ５．２， ２．２ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）
実施例６．化合物１０の合成
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の化合物９（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物７（１６．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、混合液を６０～６５℃で３時間以上攪拌した。混合液を２０℃～２５℃まで冷まし、８重量％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）、食塩水（１２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１２０ｇ）上で乾燥させ、蒸発乾固させ、淡黄色シロップとして化合物１０（２２．７ｇ、定量的収率）を得た。ｍ／ｚ ６１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２９ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ － ４．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７．化合物１１の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１０（１１０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０．５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液に対して脱気及びＮ２パージを２回行った。１０重量％のＰｄ／Ｃ（１１ｇ）を充填し、混合液に対して脱気及びＨ２パージを２回行った。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、混合液をＨ２雰囲気（７０ｐｓｉ）下で３時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びＮ２パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を完全に乾燥するまで蒸発させ、淡黄色泡状固体として化合物１１（１０６ｇ、定量的収率）を得た。ｍ／ｚ ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９６ （ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）．
スキーム３
実施例８．化合物１５Ｃの合成
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２７５．３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃まで冷却した。０～５℃の温度を維持しつつ、化合物１５－Ａ（１００ｇ、０．３５ｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２１７．１ｇ、１．１３ｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ一水和物（１７３．９ｇ、１．１３ｍｏｌ）を連続的に充填した。１０分間攪拌してから、化合物１５－Ｂ（１６３．４ｇ、１．１７ｍｏｌ）を充填した。反応混合液を２５℃～３０℃まで暖めてから、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで１６時間以上攪拌した。エタノール（１０００ｍＬ）に続いて水（４５００ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応混合液を希釈し、２５℃～３０℃で４時間以上攪拌した。形成された沈殿物を濾過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄し、固体を減圧下、＜５０℃で乾燥させた。白色固体として化合物１５Ｃ（１３４．０ｇ、８３％収率）を得た。ｍ／ｚ ４５２．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９．化合物１５Ｄの合成
ＭｅＯＨ／水（１：１、５００ｍＬ）中の化合物１５Ｃ（５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（９．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃～３５℃でゆっくりと加えた。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液を６時間以上攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた。６．０Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることによって水溶液をｐＨ約１～２へと酸性にし、ＮａＣｌで飽和させた。水層を酢酸エチル（３×７５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をプールし、Ｎａ－ＳＯ４（１００ｇ）上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗残渣をヘキサン（２５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥させた。白色固体として化合物１５Ｄ（２０．０ｇ、４９％）を得た。ｍ／ｚ ３９６．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
スキーム４
実施例１０．化合物１３Ａの合成
ＴＨＦ（２８００ｍＬ）中の化合物１５Ｃ（８０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に対して脱気及びＮ２パージを２回行った。１０重量％のＰｄ／Ｃ（５０％含水、８．０ｇ）を充填し、混合液に対して脱気及びＨ２パージを２回行った。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、混合液をＨ２雰囲気（１００ｐｓｉ）下で６時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びＮ２パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、溶媒を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）に交換した。残渣を４５℃の酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶かし、ｎ－ヘプタン（３２０ｍＬ）をゆっくりと加え、４５℃で１時間に続き０～５℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（１：２、１６０ｍＬ）の冷却溶液で洗浄し、真空オーブン内、２５～３０℃で乾燥させ、白色固体として化合物１３Ａ（４６．２ｇ、８２％収率）を得た。ｍ／ｚ ３１８．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１．化合物１３Ｂの合成
ＤＣＭ及びＤＩＰＥＡ（５．９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃まで冷却した。０～５℃を維持しつつ、化合物６（１５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（４．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を連続的に充填した。混合液を１０分間を攪拌し、化合物１３Ａ（７．７４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を充填し、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、０～５℃で２１時間以上攪拌した。３０℃未満を維持しつつ、精製水（１５０ｍＬ）を充填した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０５ｍＬ）及び１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、溶媒を酢酸エチルに２回（３００ｍｌ及び１５０ｍＬ）交換した。総体積が４Ｖのときにｎ－ヘプタンを加え、５０～５５℃で１時間加熱し、その後、０～５℃で１時間冷却した。固体を濾過し、母液、ｎ－ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄し、固体を減圧下、４０～４５℃で乾燥させた。白色固体として化合物１３Ｂ（１７．９ｇ、８１％）を得た。
ｍ／ｚ ９４６．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２．化合物１３Ｃの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１３Ｂ（１０．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃まで冷却した。ＫＯＨ溶液（５０ｍＬの水中の１．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を５℃未満で加えた。反応混合液を２５～３０℃まで暖めてから、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで４時間以上攪拌した。混合液を０～５℃まで冷却し、１０℃未満の温度を維持しつつ、リン酸二水素ナトリウム水溶液でｐＨを約７．０に調節した。２－メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を充填した。１０℃未満の温度を維持しつつ、１Ｎ ＨＣｌを使用することによりｐＨを４～５に調節した。混合液を２５～３０℃で２０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフランで逆洗した。有機層をプールし、１０％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層にトリエチルアミン（４．３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌してから蒸発させ、溶媒をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に交換し、次に、完全に乾燥するまで蒸発させ、更に真空オーブン内で乾燥させた。白色吸湿性固体として化合物１３Ｃ（ＴＥＡ塩）（９．０ｇ、８４％）を得た。ｍ／ｚ ８８９．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
スキーム５
実施例１３．化合物１２の合成
ＤＣＭ（４１５ｍＬ）中の化合物１６－１（４１．５ｇ、１９６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（４９．７ｇ、４３２．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（８２．９ｇ、４３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了して化合物１１Ｂが形成されることがＴＬＣによって確認されるまで、反応混合液を２５℃～３０℃で１６時間以上攪拌した。反応混合液を２～３Ｖとなるまで蒸発させ、水（４１５ｍＬ）を加え、固体を２５～３０℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、水（４１５ｍＬ）で洗浄し、含水固体を、ＮａＨＣＯ３水溶液（４１５ｍＬ）で、２５～３０℃、１時間トリチュレートした。固体を再度濾過し、水（４１５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４５℃未満で乾燥させ、白色固体として化合物１１Ｂ（４５．０ｇ、５６％収率）を得た。
ＤＣＭ（１１００ｍＬ）中の化合物１１（１１０．０ｇ、１８５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃まで冷却した。化合物１１Ｂ（３３．８５ｇ、８３．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７．９ｇ、３７１．３ｍｍｏｌ）を１０℃未満で充填し、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、２０℃～２５℃で３時間以上攪拌した。混合液に水（１１００ｍＬ）を３０℃未満で加え、４５分間攪拌した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１１００ｍＬ）、及び１５％ＮａＣｌ水溶液（１１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、溶媒をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に交換してＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中に溶かし、２５～３０℃で３時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、＜５０℃で乾燥させた。淡黄色発泡固体として化合物１２（９０．０ｇ、８６％収率）を得た。ｍ／ｚ １１３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４．化合物１３の合成
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の化合物１２（３９ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に対して脱気及びＮ２パージを２回行った。１０重量％のＰｄ／Ｃ（３．９ｇ）を充填し、混合液に対して脱気及びＨ２パージを２回行った。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液をＨ２雰囲気下で４時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びＮ２パージを行い、セライトパッド（３９ｇ）に通して濾過した。濾液を完全に乾燥するまで蒸発させ、灰色発泡固体として化合物１３（３６．４ｇ、９５％収率）を得た。ｍ／ｚ １１０２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５．化合物１４の合成
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１３（３０ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）及びＮ－カルボベンゾキシグリシン（７．９７ｇ、３８．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃まで冷却し、以下、ＴＥＡ（７．６ｍＬ、５４．４４ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（２９．２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％溶液）を攪拌しながら５℃未満で連続的に充填した。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液を０℃～５℃で３時間以上攪拌した。水（１１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１１０ｍＬ）、食塩水（１１０ｍＬ）で反応混合液を連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４（６０ｇ）上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させ、灰色発泡固体として化合物１４（３２ｇ、９１％収率）を得た。ｍ／ｚ １２９３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６．化合物１５の合成
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物１４（６８ｇ、５２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に対して脱気及びＮ２パージを２回行った。１０重量％のＰｄ／Ｃ（６．８ｇ）及びＴＦＡ（４．４ｍＬ、５７．８４ｍｍｏｌ）を充填し、混合液に対して脱気及びＨ２パージを２回行った。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液をＨ２雰囲気下で４時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びＮ２パージを行い、セライトパッド（６８ｇ）に通して濾過した。濾液を完全に乾燥するまで蒸発させ、灰色発泡固体として化合物１５（６３ｇ、９５％収率）を得た。ｍ／ｚ １１５９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （遊離塩基）。
スキーム６
実施例１７．化合物１６－２の合成
内部温度２０～３０℃を維持しつつ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の化合物１６－１（５０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（６９ｇ、５４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１７２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら連続的に充填した。反応の完了がＵＰＬＣを用いた化合物１６－１の消失によって確認されるまで、混合液を２０℃～３０℃で１２時間以上攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、残渣をトルエン中に溶かした。トルエン溶液にｔ－ＢｕＯＨ（５２．５ｇ、７０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６６．３ｇ、５４３ｍｍｏｌ）を充填した。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、混合液を２０℃～２５℃で４時間以上攪拌した。混合液を濾過し、濾液を５％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４（１００ｇ）上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をｎ－ヘキサン（２５０ｍＬ）と共沸し、蒸発乾燥させ、オフホワイト固体として化合物１６－２（７３ｇ、９５％収率）を得た。ｍ／ｚ ３４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， １８Ｈ）．
実施例１８．化合物１６－３の合成
ＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）中の化合物１６－２（３０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して脱気及びＮ２パージを２回行った。１０重量％のＰｄ／Ｃ（３ｇ）を充填し、混合液に対して脱気及びＨ２パージを２回行った。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、混合液をＨ２雰囲気下で６時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びＮ２パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を完全に乾燥するまで蒸発させ、オフホワイト固体として化合物１６－３（２６ｇ、９５％収率）を得た。ｍ／ｚ ２９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， １８Ｈ）．
実施例１９．化合物１６－４の合成
ＤＣＭ（３５５ｍＬ）中の化合物１６－３（２３．７ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、以下、Ｎ－カルボベンゾキシグリシン（２３．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（９２．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％溶液）を攪拌しながら１５～２５℃で連続的に充填した。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、混合液を１５℃～２５℃で２時間以上攪拌した。水（２４０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２４０ｍＬ）、食塩水（２４０ｍＬ）で混合液を連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４（４８ｇ）上で乾燥させ、完全に乾燥するまで蒸発させ、淡黄色固体として化合物１６－４（４６．２ｇ、１１８％収率）を得た。ｍ／ｚ ４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， １８Ｈ）．
実施例２０．化合物１６－５の合成
ＭｅＯＨ（１１５０ｍＬ）中の化合物１６－４（４６．２ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して脱気及びＮ２パージを２回行った。１０重量％のＰｄ／Ｃ（４．６ｇ）を充填し、混合液に対して脱気及びＨ２パージを２回行った。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、混合液をＨ２雰囲気下で３時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びＮ２パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）中に溶かし、完全に乾燥するまで蒸発させ、淡黄色固体として化合物１６－５（３２．４ｇ、９７％収率）を得た。ｍ／ｚ ３５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５９ （ｓ， １８Ｈ）．
実施例２１．化合物１６Ｄの合成
塩化メチレン（４５５ｍＬ）中の化合物１６－５（３２．５ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１５Ａ（１１．７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（５２．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃～２５℃の内部温度を維持しつつ、この混合液にＴＥＡ（２８．１ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液を同一温度で６時間以上攪拌した。反応混合液を水（３２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（３２０ｍＬ）、食塩水（３２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％～１００％ＥＡ／ヘキサン）で精製し、白色固体として化合物１６Ｄ（４５．２ｇ、５１％収率）を得た。ｍ／ｚ ９４６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ７．９， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３６Ｈ）．
実施例２２．化合物１６Ｅの合成
１５℃～２５℃の内部温度を維持しつつ、塩化メチレン（６００ｍＬ）中の化合物１６Ｄ（３０．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０８．４ｇ、９５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了が１Ｈ ＮＭＲによって確認されるまで、反応混合液を２０℃～２５℃で１２時間以上攪拌した。混合液を蒸発乾固させ、残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）中に溶かし、再度蒸発乾固させた。得られた残渣を塩化メチレン（３００ｍＬ）と８重量％ＮａＨＣＯ３水溶液とに分画した。有機層を分離し、水層を再度塩化メチレン（３００ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレン層を廃棄した。水層を３Ｎ ＨＣｌ（約６００ｍＬ）で酸性化してｐＨ３～４に調節した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、４５℃で１２時間以上乾燥させ、白色固体として化合物１６Ｅ（１６．４ｇ、９５％収率）を得た。ｍ／ｚ ７２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．３０ （ｓ， ０Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ０Ｈ）， ２．３５ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．０， ９．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例２３．化合物１６の合成
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の化合物１５（４０ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１５Ａ（４．０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１４．５ｇ、３８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０℃～１５℃まで冷ましてから、１０℃～１５℃の内部温度を維持しつつ、ＴＥＡ（１０．６ｍＬ、７６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２０℃～２５℃まで暖めてから、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで３時間以上攪拌した。水（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えることによって、反応混合液の反応を停止させた。水層を分離してからＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層をプールし、水（５×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、完全に乾燥するまで蒸発させた。淡黄色発泡固体として化合物１６（３１．７ｇ、８７％収率）を得た。ｍ／ｚ ２５６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４．化合物１６の合成
無水ＤＭＦ（９ｍＬ）中の化合物１１（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１６Ｅ（０．２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を連続的に加え、混合液を０℃～５℃まで冷却した。０℃～５℃の内部温度を維持しつつＤＩＰＥＡ（４５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、同一温度で２４時間以上攪拌した。反応混合液を水（１１ｍＬ）で希釈してから、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をカラム（２～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、泡状固体として純粋な化合物１６（３６０ｍｇ、４９．５％収率）を得た。
実施例２５．化合物１６の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物１５Ｄ（１．６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び化合物１３（１０ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃～１０℃まで冷却した。ＴＥＡ（１．８４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１０．３４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％溶液）を攪拌しながら０～１０℃で連続的に充填した。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液を２５℃～３５℃で６時間以上攪拌した。水（２００ｍＬ）を加えることによって反応を停止させた。水層を分離してからＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層をプールし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）、１．０Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、１０％ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４（２５ｇ）上で乾燥させ、約２０ｇになるまで蒸発させた。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加え、完全に乾燥するまで蒸発させ、減圧下、４５℃で更に乾燥させた。淡黄色固体として化合物１６（１０．３ｇ、８９％収率）を得た。
実施例２６．化合物１７の合成
ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中の化合物１６（２．７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に対して脱気及びＮ２パージを２回行った。１０重量％のＰｄ／Ｃ（０．２７ｇ）及びＴＦＡ（１５６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を充填し、混合液に対してＨ２パージを行った。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液をＨ２雰囲気下で３時間以上攪拌した。混合液に対して脱気及びＮ２パージを行い、セライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）中に溶かし、完全に乾燥するまで蒸発させ、灰色泡状固体として化合物１７（２．４ｇ、９０％収率）を得た。ｍ／ｚ ２４２８．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２７．化合物１８の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物１７（１．０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物６（０．２９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１５℃～２５℃まで冷ました。１５℃～２５℃の内部温度を維持しつつＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、２０℃～２５℃で２．５時間以上攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をカラム（２～１８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、オフホワイト泡状固体として純粋な化合物１８（８６０ｍｇ、７２．５％収率）を得た。ｍ／ｚ （ｚ＝２） １３７８．５ ［Ｍ－ＤＭＴｒ＋２Ｈ］２＋．
実施例２８．化合物１８の合成
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の化合物１３Ｃ（３９．８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及び化合物１３（９３ｇ、８４．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０～１０℃まで冷却した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２０．３ｇ、２００．９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％溶液）を攪拌しながら０～１０℃で連続的に充填した。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、反応混合液を２５～３５℃で１８時間以上攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８００ｍＬ）（１０ｍＬ）及び２－ＭｅＴＨＦ（８００ｍＬ）を加えることによって、反応混合液の反応を停止させた。水層を分離した。有機層を５％ＮａＨ２ＰＯ４（８００ｍＬ）、１０％ＮａＣｌ水溶液（８００ｍＬ）で連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。溶媒をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に交換し、３～４時間攪拌し、完全に乾燥するまで蒸発させ、減圧下、４５℃で更に乾燥させた。固体として粗化合物１８（１２０ｇ）を得た。粗原料をカラムクロマトグラフィーで≧９７％の純度に精製し、次工程で使用した。ｍ／ｚ （ｚ＝２） １３７８．５ ［Ｍ－ＤＭＴｒ＋２Ｈ］２＋．
実施例２９．化合物１９の合成
２５℃の温度を維持しつつ、ＤＣＭ（１．１Ｌ）中の化合物１８（１．１Ｋｇ、１６３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２６ｇ、１２６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと充填した。次に、２５℃の温度を維持しつつ、化合物１８Ａ（１２６ｇ、１２６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ充填した。反応の完了がＵＰＬＣによって確認されるまで、得られた混合液を４０～４５℃で７２時間以上攪拌した。反応混合液を２０℃～２５℃まで冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、完全に乾燥するまで蒸発させた。オフホワイト固体として化合物１９（１．０Ｋｇ）を得た。遊離酸用： ｍ／ｚ （ｚ＝２） １４２８．５ ［Ｍ－ＤＭＴｒ＋２Ｈ］２＋．
実施例３０．式１３ＣＣの化合物の結晶性カリウム塩の合成：
５．０ｇ（１．０当量）の化合物１３ＢＢ及び２５ｍＬ（５Ｖ）のＭｅＯＨを反応容器（１００ｍＬ）に充填した。溶解後、内容物を０～５℃に調節した。別の反応容器において、６５３ｍｇ（２．２当量）のＫＯＨを２５ｍＬ（５Ｖ）のＭｅＯＨで溶解した。ＭｅＯＨ中のＫＯＨを内容物へとゆっくりと充填し、反応混合液をゆっくりと４０℃に調節した。反応が完了するまで反応混合液を攪拌した。最小体積まで濃縮した後、１０ＶのＣＰＭＥを充填し、内容物を５０～６０℃で攪拌した。攪拌中に淡黄色スラリーが形成された。スラリーを減圧下、最小体積まで濃縮させた。１０Ｖのヘプタンを充填した後、スラリーを５０～６０℃で１時間攪拌し、ゆっくりと０～５℃に調節した。１時間の攪拌後、内容物を濾紙で濾過し、含水ケーキを２Ｖのヘプタンで洗浄した。オフホワイト固体として５．２ｇの生成物を得た。
全ての刊行物、特許、及び特許文献は、あたかも個別に参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。様々な特定及び好ましい実施形態及び手法を参照しながら、本発明について記載してきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲を維持しつつ、多数の変更及び改良を行うことができるということを理解すべきである。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
式１の化合物：
を調製する方法であって、
式１－１の化合物：
を、式１－２の化合物：
と、４０℃以上の温度で反応させることを含む、前記方法。
［実施態様２］
前記式１－１の化合物を、テトラヒドロフランを含む溶媒中で、前記式１－２の化合物と反応させる、実施態様１に記載の方法。
［実施態様３］
前記式１－１の化合物を、テトラヒドロフランを含む溶媒中、６０℃以上の温度で、前記式１－２の化合物と反応させる、実施態様１または実施態様２に記載の方法。
［実施態様４］
化合物３：
の結晶形態を調製するための方法であって、
式１の化合物：
を、変換中にカラムクロマトグラフィーを使用することなく、前記化合物３の結晶形態へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様５］
化合物３：
の結晶形態。
［実施態様６］
式９の化合物：
（式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）
を調製するための方法であって、
式８の化合物：
またはその塩を、前記式９の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様７］
Ｒ９はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである、実施態様６に記載の方法。
［実施態様８］
前記式８の化合物は、前記式８の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することにより、前記式９の化合物へと変換される、実施態様６に記載の方法。
［実施態様９］
式１０の化合物：
（式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）
を調製するための方法であって、
対応する式９の化合物：
を、前記式１０の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様１０］
前記式９の化合物は、好適な触媒及び好適な溶媒の存在下における、式７の化合物：
を用いた処理により、前記式１０の化合物へと変換される、実施態様９に記載の方法。
［実施態様１１］
前記触媒はＳｃ（ＯＴｆ）３であり、前記好適な溶媒はジクロロエタンを含む、実施態様１０に記載の方法。
［実施態様１２］
式１０の化合物：
（式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）
を調製するための方法であって、
式８の化合物：
またはその塩を、対応する式９の化合物：
へと変換すること、
及びそれに続いて、前記対応する式９の化合物を、前記式９の化合物をクロマトグラフィーで精製することなく、前記式１０の化合物へと変換すること、
を含む、
前記方法。
［実施態様１３］
式１０の化合物：
（式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）
を、好適な触媒の存在下、及び好適な溶媒の存在下で、水素及びトリフルオロ酢酸で処理することを含む、
式１１の塩：
を調製するための方法。
［実施態様１４］
前記好適な触媒はパラジウム炭素を含み、前記好適な溶媒はテトラヒドロフランを含む、実施態様１３に記載の方法。
［実施態様１５］
式１５Ｄの化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、
式１５Ｃの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
を、前記式１５Ｄの化合物またはその塩へと変換することを含む、
前記方法。
［実施態様１６］
式１５Ｃの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
を調製するための方法であって、
式１５Ａの化合物：
またはその塩を、対応する式１５Ｂの化合物：
またはその塩と反応させて、前記式１５Ｃの化合物を提供することを含む、前記方法。
［実施態様１７］
式１３Ａの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
を調製するための方法であって、
対応する式１５Ｃの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
を、前記式１３Ａの化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様１８］
式１３Ｂの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、Ｔは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である）
を調製するための方法であって、
対応する式１３Ａの化合物：
を、前記式１３Ｂの化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様１９］
前記式１３Ａの化合物を、好適なアミド形成条件下、対応する式６の化合物：
またはその塩で処理することにより、前記式１３Ａの化合物を、前記式１３Ｂの化合物へと変換する、実施態様１８に記載の方法。
［実施態様２０］
式１３ＣＣの化合物：
を調製するための方法であって、
式１３ＢＢの化合物：
（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
を、前記式１３ＣＣの化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様２１］
前記式１３ＢＢの化合物は、好適な溶媒中における水酸化リチウムを用いた処理により、前記式１３ＣＣの化合物へと変換される、実施態様２０に記載の方法。
［実施態様２２］
式１３ＣＣの化合物：
のカリウム塩を調製するための方法であって、
式１３ＣＣの化合物またはその塩を、好適な溶媒中、炭酸カリウムで処理して、前記式１３ＣＣの化合物の前記カリウム塩を提供することを含む、前記方法。
［実施態様２３］
式１１Ｂの化合物：
を調製するための方法であって、
式１１Ａの化合物：
またはその塩を、前記式１１Ｂの化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様２４］
前記式１１Ａの化合物は、前記式１１Ａの化合物または前記その塩を、好適な溶媒中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドで処理することにより、前記式１１Ｂの化合物へと変換される、実施態様２３に記載の方法。
［実施態様２５］
式１２の化合物：
を調製するための方法であって、
式１１Ｂの化合物：
を、前記式１２の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様２６］
前記式１１Ｂの化合物は、前記式１１Ｂの化合物を、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下、式１１の化合物：
またはその塩で処理することにより、前記式１２の化合物へと変換される、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様２７］
式１３の化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、
式１２の化合物：
を還元して、前記式１３の化合物または前記その塩を提供することを含む、前記方法。
［実施態様２８］
前記式１３の化合物またはその塩は、以下の式のトリフルオロ酢酸塩：
である、実施態様２７に記載の方法。
［実施態様２９］
式１４の化合物：
を調製するための方法であって、
式１３の化合物：
またはその塩を、前記式１４の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様３０］
前記式１３の化合物は、前記式１３の化合物を、好適なカップリング条件下、式の化合物：
またはその塩で処理することにより、前記式１４の化合物へと変換される、実施態様２９に記載の方法。
［実施態様３１］
式１６の化合物：
（式中、Ｒ１６はアミン保護基である）
を調製するための方法であって、
式１３の化合物：
またはその塩を、前記式１６の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様３２］
前記式１３の化合物または前記その塩は、前記式１３の化合物を、好適なカップリング条件下、式１５ＤＤの化合物：
（式中、Ｒ１６はアミン保護基である）
またはその塩で処理することにより、前記式１６の化合物へと変換される、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３３］
式１３の化合物のトリフルオロ酢酸塩：
は、好適なカップリング条件下、式１５Ｄの化合物：
を用いて処理され、式１６の化合物：
（式中、Ｒ１６はベンジルオキシカルボニルである）
を提供する、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３４］
前記式１３の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、前記式１５Ｄまたは１５ＤＤの化合物で処理され、前記式１６の化合物を提供する、実施態様３１から実施態様３３のいずれかに記載の方法。
［実施態様３５］
式１８の化合物：
（式中、Ｒ１８は好適な保護基である）
を調製するための方法であって、
式１３の化合物：
またはその塩を、前記式１８の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様３６］
前記式１３の化合物または前記その塩は、前記式１３の化合物を、好適なカップリング条件下、式１３ＣＣＣの化合物：
（式中、Ｒ１８は好適な保護基である）
またはその塩で処理することにより、前記式１８の化合物へと変換される、実施態様３５に記載の方法。
［実施態様３７］
式１３の化合物のトリフルオロ酢酸塩：
は、好適なカップリング条件下、式１３ＣＣＣの化合物（式中、Ｒ１８は４，４－ジメトキシトリフェニルメチルである）を用いて処理され、式１８の化合物：
（式中、Ｒ１８は４，４－ジメトキシトリフェニルメチルである）
を提供する、実施態様３５に記載の方法。
［実施態様３８］
前記式１３の化合物は、プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下、前記式１３ＣＣＣの化合物で処理され、前記式１８の化合物を提供する、実施態様３５から実施態様３７のいずれかに記載の方法。
［実施態様３９］
式１６－２の化合物：
を調製するための方法であって、
式１６－１の化合物：
またはその塩を、前記式１６－２の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様４０］
式１６－３の化合物：
を調製するための方法であって、
式１６－２の化合物：
を、前記式１６－３の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様４１］
式１６－４の化合物：
を調製するための方法であって、
式１６－３の化合物：
を、前記式１６－４の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様４２］
式１６－５の化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、
式１６－４の化合物：
を、前記式１６－５の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様４３］
式１６Ｄの化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、
式１６－５の化合物：
を、前記式１６Ｄの化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様４４］
式１６Ｅの化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、
式１６Ｄの化合物：
またはその塩を、前記式１６Ｅの化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様４５］
式１６の化合物：
またはその塩を調製するための方法であって、
式１６Ｅの化合物：
またはその塩を、前記式１６の化合物へと変換することを含む、前記方法。
［実施態様４６］
前記式１６Ｅの化合物または前記その塩は、前記式１６Ｅの化合物または前記その塩を、好適なカップリング条件下、式１１の化合物：
またはその塩と反応させることにより、前記式１６の化合物または前記その塩へと変換される、実施態様４５に記載の方法。
［実施態様４７］
からなる群から選択される化合物またはその塩（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、それぞれのＴは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である）。
［実施態様４８］
からなる群から選択される化合物またはその塩（式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）。
［実施態様４９］
以下の塩：
［実施態様５０］
前記式１８の化合物を式１９の化合物：
（式中、Ｒ１９は、ＨＢＶ及び／またはＨＤＶを治療するのに好適なｓｉＲＮＡを含む基である）
へと変換することを更に含む、実施態様３５から実施態様３８のいずれかに記載の方法。
［実施態様５１］
前記式１９の化合物は、式２０の化合物：
（式中、前記ｓｉＲＮＡはＨＢＶ及び／またはＨＤＶを治療するのに好適である）
である、実施態様５０に記載の方法。
［実施態様５２］
ヒト対象におけるＨＢＶ感染症及び／またはＨＤＶ感染症を治療するための方法であって、治療有効量の、実施態様５０または実施態様５１に記載のとおりに調製された式１９または式２０の化合物、及びＨＢＶ及び／またはＨＤＶを治療するのに有用な第２の治療薬を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
［実施態様５３］
前記第２の治療薬はＨＢＶカプシド形成阻害剤またはＨＢＶ ＲＮＡ不安定化剤である、実施態様５２に記載の方法。
［実施態様５４］
前記ＨＢＶ ＲＮＡ不安定化剤はＨＢＶ表面抗原阻害剤である、実施態様５３に記載の方法。
［実施態様５５］
前記式１９または式２０の化合物及び前記第２の治療薬は別々に投与される、実施態様５２から実施態様５４のいずれかに記載の方法。

Claims (55)

  1. 式１の化合物を調製する方法であって、
    式１－１の化合物：
    を、式１－２の化合物：
    と、４０℃以上の温度で反応させることを含む、方法。
  2. テトラヒドロフランを含む溶媒中において、式１－１の化合物を式１－２の化合物と反応させる、請求項１に記載の方法。
  3. テトラヒドロフランを含む溶媒中において、６０℃以上の温度で、式１－１の化合物を式１－２の化合物と反応させる、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 化合物３の結晶形態を調製するための方法であって、
    式１の化合物：
    を、変換中にカラムクロマトグラフィーを使用することなく、前記化合物３の結晶形態に変換することを含む、方法。
  5. 化合物３の結晶形態。
  6. 式９の化合物を調製するための方法であって、
    （式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）
    式８の化合物：
    またはその塩を、式９の化合物に変換することを含む、方法。
  7. Ｒ９はベンジルオキシカルボニルまたはニトロベンジルオキシカルボニルである、請求項６に記載の方法。
  8. 好適な塩基の存在下、好適な溶媒中において、塩化ベンジルオキシカルボニルで式８の化合物を処理することにより、式８の化合物を式９の化合物に変換する、請求項６に記載の方法。
  9. 式１０の化合物を調製するための方法であって、
    （式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）
    対応する式９の化合物：
    を、式１０の化合物に変換することを含む、方法。
  10. 好適な触媒及び好適な溶媒の存在下における、式７の化合物：
    を用いた処理により、式９の化合物を式１０の化合物に変換する、請求項９に記載の方法。
  11. 前記触媒はＳｃ（ＯＴｆ）３であり、前記好適な溶媒はジクロロエタンを含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 式１０の化合物を調製するための方法であって、
    （式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）
    式８の化合物：
    またはその塩を、対応する式９の化合物：
    に変換すること、
    及びそれに続いて、前記対応する式９の化合物を、式９の化合物をクロマトグラフィーで精製することなく、式１０の化合物に変換すること、
    を含む、方法。
  13. 式１１の塩を調製するための方法であって、
    式１０の化合物：
    （式中、Ｒ９は任意選択的に置換されたベンジルオキシカルボニル基である）
    を、好適な触媒の存在下及び好適な溶媒の存在下において、水素及びトリフルオロ酢酸で処理することを含む、方法。
  14. 前記好適な触媒はパラジウム炭素を含み、前記好適な溶媒はテトラヒドロフランを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 式１５Ｄの化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式１５Ｃの化合物：
    （式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
    を、式１５Ｄの化合物またはその塩に変換することを含む、方法。
  16. 式１５Ｃの化合物を調製するための方法であって、
    （式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
    式１５Ａの化合物：
    またはその塩を、対応する式１５Ｂの化合物：
    またはその塩と反応させて、式１５Ｃの化合物を提供することを含む、方法。
  17. 式１３Ａの化合物を調製するための方法であって、
    （式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
    対応する式１５Ｃの化合物：
    （式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
    を、式１３Ａの化合物に変換することを含む、方法。
  18. 式１３Ｂの化合物を調製するための方法であって、
    （式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、Ｔは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である）
    対応する式１３Ａの化合物：
    を、式１３Ｂの化合物に変換することを含む、方法。
  19. 式１３Ａの化合物を、好適なアミド形成条件下において、対応する式６の化合物：
    またはその塩で処理することにより、式１３Ａの化合物を式１３Ｂの化合物に変換する、請求項１８に記載の方法。
  20. 式１３ＣＣの化合物を調製するための方法であって、
    式１３ＢＢの化合物：
    （式中、それぞれのＲ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）
    を、式１３ＣＣの化合物に変換することを含む、方法。
  21. 好適な溶媒中における水酸化リチウムを用いた処理により、式１３ＢＢの化合物を式１３ＣＣの化合物に変換する、請求項２０に記載の方法。
  22. 式１３ＣＣの化合物のカリウム塩を調製するための方法であって、
    好適な溶媒中において、式１３ＣＣの化合物またはその塩を炭酸カリウムで処理して、式１３ＣＣの化合物のカリウム塩を提供することを含む、方法。
  23. 式１１Ｂの化合物を調製するための方法であって、
    式１１Ａの化合物：
    またはその塩を、式１１Ｂの化合物に変換することを含む、方法。
  24. 好適な溶媒中において、式１１Ａの化合物またはその塩を１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドで処理することにより、式１１Ａの化合物を式１１Ｂの化合物に変換する、請求項２３に記載の方法。
  25. 式１２の化合物を調製するための方法であって、
    式１１Ｂの化合物：
    を、式１２の化合物に変換することを含む、方法。
  26. 好適な塩基及び好適な溶媒の存在下において、式１１Ｂの化合物を、式１１の化合物：
    またはその塩で処理することにより、式１１Ｂの化合物を式１２の化合物に変換する、請求項２５に記載の方法。
  27. 式１３の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式１２の化合物：
    を還元して、式１３の化合物またはその塩を提供することを含む、方法。
  28. 式１３の化合物またはその塩が、以下の式のトリフルオロ酢酸塩：
    である、請求項２７に記載の方法。
  29. 式１４の化合物を調製するための方法であって、
    式１３の化合物：
    またはその塩を、式１４の化合物に変換することを含む、方法。
  30. 好適なカップリング条件下において、式１３の化合物を、以下の式の化合物：
    またはその塩で処理することにより、式１３の化合物を式１４の化合物に変換する、請求項２９に記載の方法。
  31. 式１６の化合物を調製するための方法であって、
    （式中、Ｒ１６はアミン保護基である）
    式１３の化合物：
    またはその塩を、式１６の化合物に変換することを含む、方法。
  32. 好適なカップリング条件下において、式１３の化合物を、式１５ＤＤの化合物：
    （式中、Ｒ１６はアミン保護基である）
    またはその塩で処理することにより、式１３の化合物またはその塩を式１６の化合物に変換する、請求項３１に記載の方法。
  33. 好適なカップリング条件下において、式１３の化合物のトリフルオロ酢酸塩：
    を、式１５Ｄの化合物：
    で処理して、式１６の化合物：
    （式中、Ｒ１６はベンジルオキシカルボニルである）
    を提供する、請求項３１に記載の方法。
  34. プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下において、式１３の化合物を式１５Ｄまたは１５ＤＤの化合物で処理して、式１６の化合物を提供する、請求項３１から請求項３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 式１８の化合物を調製するための方法であって、
    （式中、Ｒ１８は好適な保護基である）
    式１３の化合物：
    またはその塩を、式１８の化合物に変換することを含む、方法。
  36. 好適なカップリング条件下において、式１３の化合物を、式１３Ｃの化合物：
    で処理することにより、式１３の化合物またはその塩を式１８の化合物に変換する、請求項３５に記載の方法。
  37. 好適なカップリング条件下において、式１３の化合物のトリフルオロ酢酸塩：
    を、式１３Ｃの化合物で処理して、式１８の化合物：
    （式中、Ｒ１８は４，４－ジメトキシトリフェニルメチルである）
    を提供する、請求項３６に記載の方法。
  38. プロパンホスホン酸無水物、及びジクロロメタンを含む溶媒の存在下において、式１３の化合物を式１３Ｃの化合物で処理して、式１８の化合物を提供する、請求項３６から請求項３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 式１６－２の化合物を調製するための方法であって、
    式１６－１の化合物：
    またはその塩を、式１６－２の化合物に変換することを含む、方法。
  40. 式１６－３の化合物を調製するための方法であって、
    式１６－２の化合物：
    を、式１６－３の化合物に変換することを含む、方法。
  41. 式１６－４の化合物を調製するための方法であって、
    式１６－３の化合物：
    を、式１６－４の化合物に変換することを含む、方法。
  42. 式１６－５の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式１６－４の化合物：
    を、式１６－５の化合物に変換することを含む、方法。
  43. 式１６Ｄの化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式１６－５の化合物：
    を、式１６Ｄの化合物に変換することを含む、方法。
  44. 式１６Ｅの化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式１６Ｄの化合物：
    またはその塩を、式１６Ｅの化合物に変換することを含む、方法。
  45. 式１６の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式１６Ｅの化合物：
    またはその塩を、式１６の化合物に変換することを含む、方法。
  46. 好適なカップリング条件下において、式１６Ｅの化合物またはその塩を、式１１の化合物：
    またはその塩と反応させることにより、式１６Ｅの化合物またはその塩を式１６の化合物またはその塩に変換する、請求項４５に記載の方法。
  47. からなる群から選択される化合物またはその塩（式中、各Ｒ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり、各Ｔは任意選択的に置換されたトリフェニルメチル基である）。
  48. からなる群から選択される化合物またはその塩（式中、各Ｒ１５は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）。
  49. 以下の塩。
  50. 式１８の化合物を、式１９の化合物：
    に変換することを更に含む、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 式１８の化合物を、式２０の化合物：
    （式中、前記ｓｉＲＮＡはＨＢＶ及び／またはＨＤＶを治療するのに好適である）
    に変換することを更に含む、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  52. ヒト対象におけるＨＢＶ感染症及び／またはＨＤＶ感染症を治療するための方法であって、治療有効量の、請求項５０または請求項５１に記載のとおりに調製された式１９または式２０の化合物、及びＨＢＶ及び／またはＨＤＶを治療するのに有用な第２の治療薬を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
  53. 前記第２の治療薬はＨＢＶカプシド形成阻害剤またはＨＢＶ ＲＮＡ不安定化剤である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記ＨＢＶ ＲＮＡ不安定化剤はＨＢＶ表面抗原阻害剤である、請求項５３に記載の方法。
  55. 式１９または式２０の化合物と前記第２の治療薬が別々に投与される、請求項５２～５４のいずれか一項に記載の方法。
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