JP2026053473A - 癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸 - Google Patents

癌または炎症性疾患の治療のためのヘテロ二環式カルボキシ酸

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Abstract

【課題】ＥＰ４受容体によって媒介される癌などの治療において使用するための治療製品を提供する。
【解決手段】大腸癌、メラノーマまたは肺癌の治療において使用するための治療製品であって、以下の構造を有する化合物の医薬的に許容される塩を含み、

前記医薬的に許容される塩は、ジエタノールアミノ塩またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩であり、前記化合物は、体重当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇの範囲で用量依存的に腫瘍の増殖を抑制する、治療製品とする。
【選択図】なし

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１８年２月５日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７５１９８の優先権を主張し、その内容はその全体が本明細書に組み込まれる。
プロスタグランジンは、疼痛、発熱および炎症と関連する他の症状のメディエーターである。特に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症状態を検知する主なエイコサノイドである。さらに、それは、様々な生理的および／または病理学的状態ならびに痛覚過敏、子宮収縮、消化蠕動、覚醒（ａｗａｋｅｎｅｓｓ）、胃酸分泌の抑制、血圧、血小板機能、骨代謝、血管形成などにも関与する。異なる薬理学的特性を示す４つのＰＧＥ２受容体サブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）がクローン化されている。ＥＰ４サブタイプ、Ｇｓ共役受容体は、ｃＡＭＰ生成を刺激し、広範な組織に分布しているが、これはＰＧＥ２媒介生物学的事象における主要な役割を示唆するものである。特許公報ＷＯ９６／０６８２２、ＷＯ９６／１１９０２、ＥＰ７５２４２１－Ａ１、ＷＯ０３／１６２５４、ＷＯ０５／０２１５０８、およびＷＯ０７／１２１５７８は、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用な化合物を開示している。３つのレビュー論文では、プロスタノイド受容体の特徴と治療への関連性、および最も一般的に使用されている選択的アゴニストおよびアンタゴニストについて記載されている。Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ： Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｆｏｌｃｏ， Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ， Ｍａｃｌｏｕｆ， ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６， ｃｈａｐ． １４， １３７－１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ， １９９６， １４， ８３－８７；およびＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ， ２００２， ６９， ５５７－５７３。
ＰＧＥ２は炎症性免疫応答を促進する；しかしながら、ＰＧＥ２は、多くの固形腫瘍が作り出す免疫抑制環境の重要な構成要素として暗示され（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ， ２０１０． １０， １０１９－１０３５）、腫瘍微小環境の持続的なレベルは、複数の免疫抑制細胞の蓄積を促進し、複数の免疫抑制細胞の活性を高め、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、Ｔｒｅｇ細胞、および骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）を含み、その結果、腫瘍免疫のエスケープを促進する。蓄積された証拠により、ＥＰ４によるｃＡＭＰレベルの上昇が免疫細胞の免疫抑制につながる主要なシグナルであることが示されている（Ｙｏｋｏｙａｍａ Ｕ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ２０１３， ６５：１０１０－１０５２）。研究はまた、プロスタグランジンＥ受容体４（ＥＰ４）のアンタゴニストが、プロスタグランジンＥ受容体４サブタイプとのＰＧＥ２の相互作用を介してプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）シグナル伝達を遮断することにより、効果的に炎症を誘発できることを示した（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０１０， １６０， ２９２－３１０）。マウスでのＥＰ４のノックアウトは、ＡＰＣｍｉｎ変異のバックグラウンドで野生型動物と比較して腫瘍形成の遅延を示し、宿主免疫細胞におけるＰＧＥ２－ＥＰ４シグナル伝達の腫瘍促進活性を示す（Ｍｕｔｏｈ Ｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００２， ６２：２８－３２）。一貫して、選択的ＥＰ４受容体アンタゴニストは、インビトロでの癌細胞の増殖に影響を与えることなく、さまざまな前臨床腫瘍モデルで腫瘍の進行と腫瘍転移を遅延させることが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００６， ６６：９６６５－９６７２；Ｍａｏ Ｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２０１４， ２０：４０９６－４１０６）。
そのような研究に基づいて、ＰＧＥ２受容体のＥＰ４サブタイプのアンタゴニストは、ＥＰ４受容体によって媒介される癌および炎症性疾患または症状（例えば、急性および慢性の痛み、変形性関節症、関節リウマチ）などの疾患または症状の治療に治療的価値がある。
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体のアンタゴニストであり、したがって、プロスタグランジンＥ２が媒介される疾患または症状の治療に有用である。この発明に記載されるＥＰ４アンタゴニストは、インビボでの生体内変化時にプロスタグランジンに対して拮抗作用を有し、よって、治療、特に、ヒトを含む哺乳類対象における疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、発熱またはリウマチ熱と関連する炎症、インフルエンザまたは他のウイルス感染、風邪、腰痛および頸部痛、骨痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および筋挫傷（ｓｔｒａｉｎｓ）、筋炎、神経痛、線維筋痛、滑膜炎、関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、放射線および腐食性化学薬品（ｃｏｒｒｏｓｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ）による傷害を含む熱傷、日焼け、外科的および歯科的処置後の疼痛、骨折、免疫および自己免疫疾患；細胞悪性形質転換または転移性腫瘍増殖；糖尿病性網膜症、腫瘍血管形成；月経困難症と関連するプロスタノイド誘導性平滑筋収縮、早期分娩、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息または好酸球関連障害、高グロブリン血症、キャッスルマン病、骨髄腫；アルツハイマー病、睡眠障害、内分泌障害；緑内障；骨量減少；骨粗鬆症、骨形成の促進；パジェット病：消化性潰瘍、胃炎、局所性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎または他の胃腸病変における細胞保護作用；ＧＩ出血および化学療法を受けている患者；低プロトロンビン血症、血友病、および他の出血障害から選択される血液凝固障害；腎疾患；血栓症；閉塞性血管疾患；手術前；ならびに抗血液凝固；交感神経依存性疼痛；切断に起因する疼痛、皮膚疾患（例えば湿疹または乾癬など）；眼疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば結膜炎など）；肺障害（例えば、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、またはＣＯＰＤなど）；胃腸管障害（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、または胃腸逆流疾患（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｒｅｆｌｅｘ ｄｉｓｅａｓｅ）など）；臓器移植；炎症性要素を有する他の状態、例えば血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症（ｍｙａｅｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群；血小板機能異常（例えば閉塞性血管疾患など）；利尿作用；インポテンスまたは勃起機能障害；骨代謝異常または再吸収によって特徴付けられる骨疾患、例えば骨粗鬆症；高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うまたは伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎；骨吸収、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ－２阻害剤の血行動態副作用、心血管疾患、高血圧症または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法（ｖａｒｉｃｏｓｅ ｔｈｅｒａｐｙ）；痔核；ならびに動脈圧の著しい低下と関連するショック状態（例えば敗血症ショックなど）；神経変性疾患および神経変性、例えば認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、ならびに運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変と関連する認知症；外傷；感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；ならびに、加齢と関連する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害；神経保護、および脳卒中、心停止、肺バイパス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ）、外傷性脳損傷、または脊髄損傷後の神経変性；耳鳴、１型糖尿病の合併症（例えば糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、または緑内障など）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシス；腎機能障害（例えば腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、または腎炎症候群など）、肝機能障害（肝炎、または肝硬変など）、胃腸障害（下痢など）、アルコール性肝硬変、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、心疾患、硬化症、臓器移植反応、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、歯牙欠損、骨折、多発性骨髄腫、様々な浮腫、高血圧症、月経前緊張症、尿路結石、乏尿、高リン酸尿症、掻痒（ｐｒｕｔｉｔｕｓ）蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、接触皮膚炎、ウルシ皮膚炎、頻尿、学習障害、歯肉炎（ｇｉｎｇｉｒｉｔｉｓ）、歯周炎（ｐｒｅｄｏｎｔｉｔｉｓ）、肺傷害、肝傷害、ならびに便秘からなる群から疾患または症状の治療に特に有用である。
本発明は、ＥＰ４受容体アンタゴニストとして機能する複素環式アミド誘導体を用いて炎症性疾患、新生物および癌を治療する方法に関する。同じ治療のための医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
本発明は、非毒性の治療有効量の式Ｉの化合物の治療を必要とする患者に施すことを含む非ステロイド性抗炎症剤による治療を受けやすい炎症性疾患を治療する方法を包含する。本実施態様の中には、患者が血栓性心血管イベントおよび／またはＧＩ潰瘍形成／出血の危険性をも有している場合の上記方法が包含される。
本発明の別の実施形態は、ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２阻害よりもＥＰ４を選択的に拮抗させる活性剤によって有利に治療されるプロスタグランジンＥ２媒介疾患を治療する方法を包含し、この方法は、式Ｉの化合物の非毒性の治療的に有効な量をこのような治療を必要とする患者に投与することを含む。この実施形態内では、患者がまた、血栓性心血管系事象の危険性にある上記の方法が包含される。
例示的な方法で、限定することなく、本明細書に記載された化合物は、骨髄系またはリンパ系のいずれかであり得る腫瘍微小環境における宿主免疫抑制細胞を標的とする癌免疫療法のために使用され得る。一実施形態では、本明細書に記載された化合物は、高レベルの骨髄浸潤を有するものを含む様々なタイプの腫瘍を有する患者を治療するために使用され得る。このようなミエロイド浸潤のレベルは、例えば、癌ゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）などに基づいて同定され得る。このような腫瘍タイプはまた、タンパク質または遺伝的（例えば、ｍＲＮＡ）発現解析に基づいて同定され得る。
腫瘍の種類には、膵腺癌、腎性透明細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸癌（ＣＲＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、漿液性上皮性卵巣癌、子宮頸癌、移行性細胞膀胱癌、皮膚癌、膠芽腫、腎癌、前立腺癌、膵臓癌、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）が含まれるが、これらに限定されない。本発明のさらに特定の態様では、提供される方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、癌を治療する方法および／または記憶免疫応答を生成する方法である。
式Ｉ
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６フルオロシクロアルキル、およびＣ１－６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｃで任意に置換された３～６員の炭素環を完成し；もしくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯもしくはＮＲｂなどの１もしくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員環を完成し、ここでＲｂは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６フルオロシクロアルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、およびＳ（Ｏ）２アリールからなる群から選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｘは結合、＝ＣＨ－、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、またはＣ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇ）であり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、１～３個のＲｃ基で任意に置換されており；
Ｒｃは、ハロおよびＲ１から独立して選択され、
Ｒａは、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｍ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａａ、または
を表し；
Ｒａａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６シクロハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｍはエステルプロドラッグ基であり；かつ
は６，６－、５，５－、５，６－または６，５－二環式テンプレート（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｔｅｍｐｌａｔｅ）である］
一実施形態では、
は
であり、Ａ、ＢおよびＣ’の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒｃ）から選択され；Ｇは、－Ｃ（Ｏ）、－Ｃ（Ｓ）、または－Ｓ（Ｏ）２－であり；Ｌは、－ＣＨ２－、Ｓ、ＯまたはＮＲｃである。
別の実施形態では、
は
であり、Ａ、ＢおよびＣ’の各々は、独立してＮ、ＣＨ、またはＣ（Ｒｃ）であり；Ｘ、ＬおよびＧは、それぞれ独立して結合、－ＣＨ２－、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｄ）であり；Ｒｄは、Ｈ、アリール、またはアルキルである。
別の実施形態では、
は
であり、Ｒｃは、以前に定義された通りである。
別の実施形態では、
は
であり、Ａ、ＢおよびＣ’の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒｃ）から選択される。
別の実施形態では、
は
であり、－Ｋ－Ｌ－Ｍ－は、以下からなる群から選択される：－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ）－Ｎ－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ－Ｃ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ－Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－Ｎ－、－Ｃ（Ｒ４）２－Ｎ＝Ｃ－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ）＝Ｃ－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｎ＝Ｃ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ－および－Ｓ－Ｎ＝Ｃ－、ここで、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６フルオロアルコキシおよびアセチルからなる群から選択され；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４フルオロアルコキシおよびアセチルからなる群から選択される。
別の実施形態では、
は、以下の６，５－ヘテロ二環式部位から選択される。
１つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物；もしくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式Ｉの化合物；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって３～６員の炭素環を形成している式Ｉの化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、Ａｒ１が１～３個のＲｃ基で任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物；または、Ａｒ２が１～３個のＲｃ基で任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物に関する。
本発明は、式Ｉのプロドラッグも包含する。プロドラッグは、エステルもしくはアミドまたは他の適切な基であってよい。好ましいプロドラッグは、式Ｉａのエステル誘導体を含み、ここで、Ｒｄは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、または７から１２個の炭素原子を有するアラルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表す。
式Ｉａ
式Ｉの別の好ましいプロドラッグは、Ｔが任意の適当なリンカーである、１または複数の一酸化窒素放出基を含むエステル誘導体（式Ｉｂ）である。
式Ｉｂ
ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの一実施形態の化合物は、式Ｉｃの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
式Ｉｃ
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｒｅは水素、アルキルまたはアリールであり；
ＶはＯおよびＳからなる群から独立して選択され、各ＶはＣ１－１０アルキルのいずれか１つの炭素原子に独立して結合しており；
ｎは１、２、３または４である］
ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの別の実施形態の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物である。
式Ｉｄ
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｒｅは水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｖは、ＯまたはＳであり；各Ｖは、Ｃ１－１０アルキルの１つの炭素原子に独立して結合しており；
Ｒｆは、水素、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、アルキルスルホニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＨ－アルキルからなる群から選択され；
Ｗは
である］
好ましくは、ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの化合物は、式Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇの化合物である：
式Ｉｅ
［式中、ｎは、１から１０の整数である］；
式Ｉｆ
［式中、ｎおよびｍは１～１０の整数である］；
式Ｉｇ
［式中、ｎは１～６の整数であり；Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである］
本発明の化合物は、そのような治療または予防を必要とする対象における新生物の治療または予防に有用である。治療は、新生物の増殖、拡散または転移の部分的または全体的な阻害、ならびに新生物細胞の部分的または全体的な破壊を含む。用語「予防」は、臨床的に明らかな新生物の発症を完全に予防すること、または危険性を有する個人の前臨床的に明らかな新生物の段階の発症を予防することを含む。本定義によって、悪性細胞の開始を予防すること、または前悪性細胞の悪性細胞への進行を停止もしくは逆行させることが包含されることも意図する。これは、新生物を発症する危険性がある対象の予防的治療を含む。治療目的の用語「対象」は、既知の新生物のいずれか１つを有するいずれかのヒトまたは哺乳類対象を含み、好ましくはヒト対象である。予防方法のために、対象はいずれかのヒトまたは動物対象であり、好ましくは新生物が生じる危険性を有するヒト対象である。対象は、発癌物質への曝露、または新生物を有する遺伝的素因のためなどによって危険性を有し得る。
ＥＰ４アンタゴニストと：放射線；細胞障害性ｔ－１リンパ球抗原４に対する抗体（抗ＣＴＬＡ４）；プログラムされた死リガンド１に対する抗体（抗ＰＤＬ１）；プログラムされた細胞死タンパク質１に対する抗体（抗ＰＤ１）；および代謝拮抗剤との様々な組み合わせによる抗腫瘍活性が検討された。この検討の結果、単剤治療単独と比較して、ＥＰ４アンタゴニストと他の治療法との組み合わせにより、改善されたおよび／または相乗的な抗腫瘍活性が示されており、いくつかの実施形態では、これは、別の癌に対するものであっても、腫瘍に対する記憶免疫応答をもたらし得る。このように、本発明の一態様では、放射線療法、抗体療法および代謝拮抗剤化学療法からなる群から選択される治療法と組み合わせてＥＰ４アンタゴニストを投与することを含む、それを必要とする対象の癌を治療する方法が提供される。本発明のさらなる態様では、抗体療法は、ＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法、およびＰＤ１抗体療法からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は転移性癌である。本発明の別の態様では、放射線療法、抗体療法および代謝拮抗剤化学療法からなる群から選択される治療法と組み合わせて、ＥＰ４アンタゴニストの量を投与することを含む、それを必要とする対象に記憶免疫応答を発生させる方法が提供される。本発明の別のさらに特定の態様では、抗体療法は、ＣＴＬＡ４抗体療法、ＰＤＬ１抗体療法、およびＰＤ１抗体療法からなる群から選択される。本発明はまた、本発明の化合物の有効量を用いて、または本発明の化合物の有効量と有効量の放射線；細胞障害性ｔ－リンパ球抗原４に対する抗体（抗ＣＴＬＡ４）；プログラムされた死リガンド１に対する抗体（抗ＰＤＬｌ）；プログラムされた細胞死タンパク質１に対する抗体（抗ＰＤ１）；インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤；トリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤；および代謝拮抗剤との組み合わせを用いて癌を治療する方法を包含する。これらの抗体は、ＭＤＸ－０１０（イピリムマブ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）、ＣＰ－６７５，２０６（トレメリムマブ、ファイザー）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ロシュ）、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）、ラボリズマブ（メルク）、およびペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、メルク）から選択され得るが、これらに限定されない。
化合物１（ＩＮＶ－１１２１）のマウスの腫瘍増殖抑制効果を示す。
マウスの腫瘍増殖に対する化合物１の有無による異なる処理の抑制効果を示す。
Ｂ１６Ｆ１０メラノーマの増殖に対するインビボ抑制効果の結果を示す。
ルイス肺癌の増殖に対するインビボ抑制効果を示す。
被験化合物を投与したマウスの前足の温度変化を示す図である。
被験化合物を投与したマウスの前足の腫れの減少を示す図である。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いられている略語は、化学および生物学の分野におけるそれらの通常の意味を有する。
「ＥＰ４アンタゴニスト」とは、ＰＧＥ２とＥＰ４受容体との相互作用によって引き起こされる細胞内シグナル伝達を阻害または遮断する化合物を指す。例としては、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３７４８２およびＷＯ２０１０／０１９７９６に記載されているＩＮＶ－１１２０およびＩＮＶ－１１２１を含む、本明細書で教示されているような式（１）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「プロスタグランジンＥ２媒介疾患または症状を治療すること」とは、選択的ＥＰ４アンタゴニストを有利に治療または予防する任意の慢性疾患または状態を治療または予防することを意味する。該用語は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染と関連する症状、風邪、腰痛、頸部痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫および筋挫傷（ｓｔｒａｉｎｓ）、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（骨関節炎）、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、傷害、ならびに外科的処置後の疼痛および炎症を含むさまざまな状態の疼痛、発熱および炎症の軽減を含む。さらに、このような化合物は、細胞の新生物形質転換および転移性腫瘍の増殖を抑制することができ、したがって、癌の治療および／または予防に使用され得る。
用語「治療」、「治療する」、または「治療すること」は、その必要のある対象における癌の進行を緩和、抑制、および／または逆転させることを意味する。「治療すること」という用語には、癌の治療または改善における成功の兆候が含まれ、軽減；寛解；症候の軽減または損傷、病状、または症状を対象により許容しやすくすること；進行速度の遅延または緩和などの客観的または主観的パラメータを含む。治療または改善の測定は、例えば、本分野で既知の、身体検査、病理検査および／または診断検査の結果に基づいて行われ得る。また、治療することとは、癌の発生または発症、または再発（寛解期間の延長など）を、その対策をとらなかった場合に比べて減少させることを意味する場合もあり得る。
用語「新生物」は、良性および癌性の腫瘍、増殖およびポリープを含む。それゆえ、本発明の化合物は、扁平上皮細胞乳頭腫、基底細胞腫瘍、移行細胞乳頭腫、腺腫、ガストリノーマ、胆管細胞腺腫、肝細胞腺腫、腎尿細管腺腫、オンコサイトーマ、グロムス腫瘍、メラノサイト性母斑、線維腫、粘液腫、脂肪腫、平滑筋腫、横紋筋腫、良性奇形腫、血管腫、骨腫、軟骨腫および髄膜腫を含む良性の腫瘍、増殖およびポリープを治療または予防するのに有用である。本発明の化合物は、扁平上皮癌、基底細胞癌、移行細胞癌、腺癌、悪性ガストリノーマ、胆管細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌、悪性メラノーマ、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫，横紋筋肉腫、悪性奇形腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、悪性髄膜腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫および白血病を含む癌性の腫瘍、増殖およびポリープを治療または予防するのにも有用である。本明細書の目的のために、「新生物」は、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、例えば扁平上皮細胞および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに上皮、間葉または全身の血液細胞に影響する他の既知の癌を含む。本発明の化合物は、上述の癌のいずれかを治療または予防するのに有用である。本発明の化合物は、下記の細胞型の良性および癌性の腫瘍、増殖およびポリープを治療または予防するのに有用である：扁平上皮、基底細胞、移行上皮、腺上皮、Ｇ細胞、胆管上皮、肝細胞、細管上皮（ｔｕｂｕｌｅｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）、メラニン形成細胞、繊維性結合組織、心臓骨格、脂肪組織、平滑筋、骨格筋、生殖細胞、血管、リンパ管、骨、軟骨、髄膜、リンパ系細胞および造血細胞。該化合物は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を含む腺腫性ポリープを有する対象を治療するのに用いられ得る。さらに、該化合物は、ＦＡＰの危険性がある患者にポリープが形成されるのを予防するのに用いられ得る。好ましくは、本発明の化合物は、下記の癌を治療または予防するのに有用である：結腸直腸、食道、胃、乳、頭頸部、皮膚、肺、肝臓、胆嚢、膵臓、膀胱、子宮内膜、子宮頸部、前立腺、甲状腺および脳。
本明細書で使用される「癌」は、遺伝的な突然変異の結果である癌を含み得る。このような癌の例としては、乳癌、リーフラウメニ症候群に関連し得る癌、例えば、小児肉腫、白血病および脳癌、リンチ症候群に関連し得る癌、例えば、大腸癌、胆管癌、脳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、小腸癌、胃癌および尿管癌、肺癌、メラノーマ、前立腺癌、網膜芽細胞腫、甲状腺癌および子宮癌などが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、癌は、後天的な突然変異、例えば、食事、環境および／または生活様式に起因する突然変異、または体細胞突然変異の結果であり得る。このような癌の例としては、副腎癌、副腎皮質癌、膀胱癌、脳腫瘍、原発性脳腫瘍、グリオーマ、膠芽腫、乳癌、子宮頸癌、大腸癌（非限定的な例としては、結腸腺癌および結腸腺腫などの大腸癌が挙げられる）、子宮内膜癌、表皮癌、食道癌、胆のう癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（非限定的な例としては、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌が挙げられる）、リンパ腫（非限定的な例としては、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫が挙げられる）、メラノーマ、悪性黒色腫、悪性カルチノイド癌、悪性膵臓インスリノーマ、骨髄腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌（外分泌性膵臓癌など）、前立腺癌、腎細胞癌、皮膚癌、例えば、前述の他の人に加えて、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、甲状腺濾胞癌、ウィルムス腫瘍、絨毛癌、菌糸状菌症、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、毛細血管リンパ腫、バーケットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、線維肉腫、ハブドーマ肉腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経鞘腫、カポジ肉腫、多血症、本質的な血小板症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、セミノーマ、催奇形癌、骨肉腫、ブタペスト異形性皮膚腫、ケラトオクタントーマおよび網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
特段の記載がない限り、「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、直鎖（すなわち分岐していない）もしくは分岐鎖、もしくは環式炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、完全飽和、またはモノもしくはポリ不飽和であってよく、二価および多価ラジカルを含み得る。炭素原子の数が指定されたもの、例えば、Ｃ１－１０またはＣ１－６は、１～１０個または１～６個の炭素を意味する。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびに、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチルなどの相同体（ｈｏｍｏｌｏｇｓ）および異性体などの基を含み、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１または複数の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびに高級相同体（ｈｉｇｈｅｒ ｈｏｍｏｌｏｇｓ）および異性体を含み、これらに限定されない。炭化水素基に限定されたアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
「フルオロアルキル」は、１または複数の水素原子がフルオロ原子（ｆｌｕｏｒｏ ａｔｏｍｓ）に交換された、上記で定義したアルキルを意味する。
「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－などでこれらに限定されない。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般的に８個以下の炭素原子を有する。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する炭素鎖を意味し、直鎖状もしくは分岐状またはその組み合わせであってよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル、および２－ヘプチニルなどを含む。
「シクロアルキル」は、単環式または二環式飽和炭素環を意味し、そのそれぞれは３～１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの「縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇ）」は、アリールまたはヘテロアリール基に縮合し、結合点が非芳香族部分上に存在する単環式環を意味する。シクロアルキルおよびその縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇｓ）の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、およびインダニルなどを含む。
「アルコキシ」は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１－６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシなどを含む。
特段の記載がない限り、「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語と組み合わせて、少なくとも１つの炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子で構成される安定な直鎖もしくは分岐鎖、もしくは環式炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、窒素、リン、および硫黄原子は任意に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基のいずれかの内側の位置、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置にあってよい。例として、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３，－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮを含み、これらに限定されない。最大で２または３個までのヘテロ原子が連続していてよく、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などであってよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－などで、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は鎖末端のいずれかまたは両方を占有していてもよい（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、およびアルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向は、連結基の式が書かれている方向によって示されるものではない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－および－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－の両方を表す。上記のように、本明細書で用いられているヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を通じて分子の残部と結合している基を含み、例えば－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ’、－ＳＲ’、および／または－ＳＯ２Ｒ’などである。「ヘテロアルキル」が示され、続いて特定のヘテロアルキル基、例えば－ＮＲ’Ｒ”などが示されている場合、用語ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ”は重複的または相互排他的ではないと理解されるであろう。むしろ、明瞭にするために特定のヘテロアルキル基が示されている。それゆえ、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で特定のヘテロアルキル基、例えば－ＮＲ’Ｒ”などを排除するものとして解釈されるべきではない。
「シクロアルコキシ」は、酸素原子と結合した、上記で定義したシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピルオキシなどである。
「フルオロアルキル」は、１または複数の水素原子がフルオロ原子（ｆｌｕｏｒｏ ａｔｏｍｓ）に交換された、上記で定義したアルコキシを意味する。
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環式または二環式芳香族環を意味する。アリールの「縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇ）」は、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合し、結合点が芳香族部分上に存在するアリール基を意味する。アリールおよびその縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇｓ）の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、および１，４－ベンゾジオキサニルなどを含む。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、各環が５～６個の原子を含有する単環式または二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの「縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇ）」は、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合し、結合点が芳香族部分上に存在するヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３－ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、およびイソキノリルなどを含む。
Ａｒ１およびＡｒ２の定義において言及された該アリール基および該ヘテロアリール基は、非置換、または置換基αからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；該置換基αは、ハロゲン原子、１～４個の炭素原子を有するアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３～７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、２つの隣接するｘ基は任意に一緒になって３または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成する、アミノカルボニル基、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイルおよびアルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイルおよび各アルキル部分の両方に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノカルボニル基、１～６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノスルフィニル基、１～６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、各アルキル部分に１～６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基、ならびに１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式または二環式飽和環であって、該環の各々が３～１０個の原子を有し、結合点が炭素または窒素であってよい環を意味する。ヘテロシクリルの「縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇ）」は、アリールまたはヘテロアリール基に縮合し、結合点が非芳香族部分上に存在する単環式ヘテロ環を意味する。「ヘテロシクリル」およびその縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇｓ）の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３－ジヒドロフロ（２，３－ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロイソキノリニル、およびジヒドロインドリルなどを含む。該用語は、芳香族ではない部分的不飽和の単環式環、例えば窒素を通じて結合した２－もしくは４－ピリドンまたはＮ置換－（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジン－２，４－ジオン（Ｎ置換ウラシル）なども含む。
特段の記載がない限り、「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、および３－ブロモプロピルなどを含み、これらに限定されないことを意図する。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。例えば、それらは経口投与によって体内に吸収され利用され得る一方、親薬物はそうではない。プロドラッグは、医薬組成物中で、親薬物よりも溶解度の改善を示すこともあり得る。プロドラッグの非限定的例として、式Ｉの化合物をエステル（「プロドラッグ」）として投与して水溶性が移動の弊害となる細胞膜を横切る送達を促進し、次いで水溶性が有利な細胞内に入った時点で代謝的に加水分解してカルボン酸、活性物質（ａｃｔｉｖｅ ｅｎｔｉｔｙ）となる。プロドラッグのさらなる例として、先と同様に該用語の範囲を限定することを意図するものではないが、短いペプチドが酸性基と結合し、細胞内で活性部分に変換されるものが挙げられる。
治療される癌は、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、膠芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、髄芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌および尿路癌からなる群から選択される。
本発明のより特定の態様では、提供される方法は、癌を治療する方法および／または記憶免疫応答を生成する方法である。このような方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む：
式Ｉ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６フルオロシクロアルキル、およびＣ１－６フルオロアルキルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって、Ｒｃで任意に置換された３～６員の炭素環を完成し；もしくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが共に結合している炭素原子と一緒になってＳ、ＯもしくはＮＲｂなどの１もしくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員環を完成し、ここでＲｂは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６フルオロシクロアルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｘは結合、＝ＣＨ－、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるか、またはＣ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの縮合類似体（ｆｕｓｅｄ ａｎａｌｏｇ）であり、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、１～３個のＲｃ基で任意に置換されており；
Ｒｃは、ハロおよびＲ１から独立して選択され、
Ｒａは、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｍ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａａ、または
を表し；
Ｒａａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６シクロアルキル、Ｃ１－６シクロハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｍはエステルプロドラッグ基であり；
は６，６－５，５－５，６－または６，５－二環式テンプレートである］
一実施形態では、
は
であり、Ａ、ＢおよびＣ’の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（Ｒｃ）であり；Ｇは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり；Ｌは、－ＣＨ２－、Ｓ、ＯおよびＮＲｃから選択される。
別の実施形態では、
は
であり、Ａ、ＢおよびＣ’の各々は、独立してＮ、ＣＨ、またはＣ（Ｒｃ）から選択され；Ｘ、ＬおよびＧは、独立して結合、－ＣＨ２－、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｒｄ）から選択され；Ｒｄは、Ｈ、アリール、またはアルキルである。
別の実施形態では、
は
であり、Ｒｃは、以前に定義された通りである。
別の実施形態では、
は
であり、Ａ、ＢおよびＣ’の各々は、独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣ（Ｒｃ）から選択される。
別の実施形態では、
は
であり、－Ｋ－Ｌ－Ｍ－は、以下からなる群から選択される：－Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ）－Ｎ－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ－Ｃ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ－Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－Ｎ－、－Ｎ＝Ｎ－Ｎ－、－Ｃ（Ｒ４）２－Ｎ＝Ｃ－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｃ（Ｒ）＝Ｃ－、－Ｎ（Ｒ４）－Ｎ＝Ｃ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ－および－Ｓ－Ｎ＝Ｃ－、ここで、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６フルオロアルコキシおよびアセチルからなる群から選択され；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４フルオロアルコキシおよびアセチルからなる群から選択される。
別の実施形態では、
は、以下の６，５－ヘテロ二環式部位から選択される。
１つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物；もしくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルである式Ｉの化合物；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが共に結合している炭素原子と一緒になって３～６員の炭素環を形成している式Ｉの化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、Ａｒ１が１～３個のＲｃ基で任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物；または、Ａｒ２が１～３個のＲｃ基で任意に置換されたフェニルである式Ｉの化合物に関する。
本発明は、式Ｉのプロドラッグも包含する。プロドラッグは、エステルもしくはアミドまたは他の適切な基であってよい。好ましいプロドラッグは、式Ｉａのエステル誘導体を含み、ここで、Ｒｄは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、または７から１２個の炭素原子を有するアラルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表す。
式Ｉａ
式Ｉの別の好ましいプロドラッグは、Ｔが任意の適当なリンカーである、１または複数の一酸化窒素放出基を含むエステル誘導体（式Ｉｂ）である。
式Ｉｂ
ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの一実施形態の化合物は、式Ｉｃの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
式Ｉｃ
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｒｅは水素、アルキルまたはアリールであり、
ＶはＯおよびＳからなる群から独立して選択され各ＶはＣ１－１０アルキルのいずれか１つの炭素原子に独立して結合しており；
ｎは１、２、３または４である］
ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの別の実施形態の化合物は式Ｉｄの化合物である。
式Ｉｄ
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲｅであり、Ｒｅは水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｖは、ＯまたはＳであり；各Ｖは、Ｃ１－１０アルキルの１つの炭素原子に独立して結合しており；
Ｒｆは、水素、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、アルキルスルホニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＨ－アルキルからなる群から選択され；
Ｗは
である］
好ましくは、ＥＰ４アンタゴニストの一酸化窒素放出性プロドラッグの化合物は、式Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇの化合物である：
式Ｉｅ
［式中、ｎは、１から１０の整数である］；
式Ｉｆ
［式中、ｎおよびｍは１～１０の整数である］；
式Ｉｇ
［式中、ｎは１～６の整数であり；Ｒｇは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである］
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
またはその医薬的に許容される塩である。
当然のことながら、特定の式Ｉの化合物（または塩、プロドラッグ、もしくは抱合体）は、互変異性体、シスまたはトランス異性体、および光学活性体、ラセミ体、またはジアステレオ異性体を含む異性体にて存在し、単離されてよい。本発明は、互変異性体のいずれかもしくはその混合物として存在する式Ｉの化合物；またはジアステレオマーの混合物として、および個々のジアステレオマーの形態として存在する式Ｉの化合物を包含し、本発明は、エナンチオマーの混合物として、および個々のエナンチオマーの形態として存在する式Ｉの化合物を包含し、その混合物または形態のいずれもＥＰ４受容体に対する拮抗作用を有し、特定の形態を製造または単離する方法、および下記で述べる試験を含む標準的試験によってＥＰ４受容体に対する拮抗作用を決定する方法は当該技術分野で周知であると理解されるべきである。
さらに、式Ｉの化合物（またはその塩、プロドラッグもしくは抱合体）は多形を示してよく、または水もしくは有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本発明は、そのようないかなる多形、いかなる溶媒和物またはそのいかなる混合物も包含する。
上記のように、本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を含む。本発明の塩基性化合物は、生理的に許容される対イオンを生じる多数の無機および有機酸のいずれかと反応し、医薬的に許容される塩を形成するのに十分な塩基性を持つ１または複数の官能基を有する。本発明は、通常の様式にてアミノ、ヒドロキシ、またはカルボキシ基などの化合物の官能基と形成される式Ｉのプロドラッグの他の許容される形態も包含する。
本発明は、式Ｉの化合物の有効量を投与することによってＥＰ４受容体に拮抗する方法にも関する。
本発明は、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される状態に苦しむヒトまたは動物対象を治療する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を該対象に投与することを含む方法も包含する。
本発明は、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される疾患または状態の治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用も包含する。
光学異性体－ジアステレオマー－幾何異性体－互変異性体
式Ｉの化合物は１または複数の不斉中心を含有し、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉ～式Ｉｇの化合物の全ての該異性体を包含することを意図する。
本明細書で記載している化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含有し、特段の記載がない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。
本明細書で記載している化合物は、水素が異なる結合点に存在してよく、それは互変異性体と呼ばれる。例えば、ケトンおよびそのエノール型は、ケト－エノール互変異性体として知られている。個々の互変異性体およびその混合物は、式Ｉ～式Ｉｇの化合物に包含される。
式Ｉの化合物は、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃまたはその混合物などの適切な溶媒からの分別再結晶によってエナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離されてよい。そのようにして得られたエナンチオマーは、例えば分割剤としての光学活性体アミンの使用、またはキラルＨＰＬＣカラムなどの通常の方法によって、個々の立体異性体に分離されてよい。
あるいは、式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を用いた立体特異的合成によって得られ得る。
塩
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチル－モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ならびにトロメタミンなどの塩を含む。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造されてよい。該酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
本明細書で用いられている式Ｉの化合物への言及は、医薬的に許容される塩も含むことを意図すると理解されるであろう。
用語「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」とは、化合物（またはその塩または溶媒和物）が異なる結晶パッキング配列で結晶化し得る結晶構造を意味し、これらはすべて同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性が異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度などの要因により、一つの結晶形態が支配的になることがあり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件で結晶化することにより調製され得る。本開示の化合物は、結晶形態、結晶形態の混合物、またはその無水物もしくは水和物の形態で存在してもよいことが理解される。
式Ｉの化合物は、例えば、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤（特に前立腺癌の場合）またはゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤または白金化合物（ｐｌａｔｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性もしくはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的にし／減少させる化合物、さらなる抗血管形成化合物または細胞分化プロセスを誘導する化合物、ブラジキニンＩ受容体またはアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、エベロリムスなどのラパマイシン誘導体、ヘパラナーゼ阻害剤（ヘパラン硫酸分解を予防する）、例えばＰＩ ８８、生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン、例えばインターフェロンｉｆ、ユビキチン化阻害剤、または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤、Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤、例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－ＲａｓもしくはＮ－Ｒａｓ、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ－７４４、８３２もしくはＤＫ８Ｇ５５７、テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）もしくはその誘導体、またはプロテアソーム阻害剤、例えばＰＳ３４１、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＭＧ０１０３またはＭＳ２７５）の化学療法剤と組み合わせて用いることもできる。
ＰＴＰ １Ｂ阻害剤
別段の明記がない限り、治療への言及は、確立した症状の治療および予防的治療の両方を含むと理解されるべきである。
用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求される、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬物または医薬品の量を意味することを意図する。該用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて予防するために研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求される、生物学的または医学的イベントの発生の危険性を予防または減少するであろう医薬の量も包含する。ＥＰ４アンタゴニストは、通常の用量レベルまでの用量レベルで投与されてよい。適切な用量レベルは、選択したＥＰ４アンタゴニストの効果に依存するであろうが、典型的には、適切なレベルは約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５～３０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。化合物は、１日１回、２回または３回の投与計画で投与されてよい。
製剤
本発明は、上記の治療方法に使用するための医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、ＥＰ４受容体に拮抗するのに十分な量にて含み、医薬的に許容される担体および任意に他の治療成分も含有してよい。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ならびにトロメタミンなどの塩を含む。
本明細書の治療方法の考察において、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容される塩も含むことを意図すると理解されるであろう。
有効成分（すなわち式Ｉの化合物）を含有する医薬組成物は、経口使用のための適切な形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、もしくはシロップ剤またはエリキシル剤であってよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で周知のいずれかの方法に従って製造されてよく、該組成物は、医薬的に洗練され、口当たりがいい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１または複数の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）など、ならびに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させる既知の技術によってコーティングされていてよく、それによって、長期にわたる持続作用を提供してよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が利用されてよい。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号（その内容は参照することによって本明細書に援用される）に記載されている技術によってコーティングされてもよく、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成してよい。
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な癌または状態の治療／予防／抑制に有用な他の薬物と組み合わせて用いられてよい。そのような他の薬物は、それらに一般に用いられる経路および量にて、式Ｉの化合物と同時にまたは連続して投与されてよい。式Ｉの化合物が１または複数の他の薬物と同時に用いられる場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１または複数の他の有効成分も含有するものを含む。本発明の化合物が他の治療薬と組み合わせて用いられる場合、該化合物はいずれかの都合のよい経路によって連続して、または同時に投与されてよい。
それゆえ本発明は、さらなる態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩を、さらなる治療薬または薬剤と共に含む組み合わせを提供する。
上記で言及した組み合わせは、医薬製剤の形態にて使用するために都合よく存在してよく、それゆえ医薬的に許容される担体または賦形剤との上記で定義した組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。該組み合わせの個々の成分は、別々の、または組み合わせた医薬製剤にて連続して、または同時に投与されてよい。
本発明のいくつかの実施形態では、腫瘍増殖を阻害または癌を治療する方法が提供され、ＥＰ４アンタゴニストは、腫瘍増殖を阻害および／または癌を治療するために有用なさらなる治療または薬剤、すなわち併用療法と組み合わせて投与される。本明細書で使用されるように、２つ以上の薬剤／治療法（ＥＰ４拮抗剤、放射線療法、抗体療法、抗代謝物化学療法、またはそれらの任意の組み合わせを含む）の「併用」の投与は、一方の投与または存在が他方の生物学的効果を変化させるほど、時間的に十分に密接に投与されることを意味する。治療法は、同時に（共に）投与してもよいし、順次投与してもよい。同時投与は、例えば、投与前に２種以上の薬剤を混合することによって、または薬剤／治療法を同じ時点で投与するが、異なる解剖学的部位で投与するか、または異なる投与経路を使用することによって、または観察される結果が、薬剤／治療法が同じ時点で投与されたときに達成される結果と区別できないように十分な時間に投与することによって、実施され得る。例えば、１または複数の薬剤と放射線との同時投与は、放射線の適用と同じ時点で薬剤を投与することによって、または観察された結果が、薬剤と放射線とが同じ時点で投与されたときに達成された結果と区別がつかないように十分に近い時点で投与することによって実施され得る。逐次投与は、異なる時点で薬剤／治療法を投与することによって行われてもよく、例えば、１または複数の他の薬剤／治療法の投与の前または後のある時点で薬剤を投与することによって、薬剤／治療法の併用投与が癌治療の治療効果を高めるように行われてもよい。いくつかの実施形態では、ＥＰ４アンタゴニストは、放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法の最初の投与に先立って、ある時点で投与される。あるいは、放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法は、ＥＰ４アンタゴニストの投与前のある時点で投与されてもよく、任意に、ＥＰ４アンタゴニストの投与後のある時点で再度投与されてもよい。いくつかの実施形態では、放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法と組み合わせてＥＰ４アンタゴニストを投与すると、前記放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法が、例えば、より少ない用量の放射線療法、抗体療法および／または抗代謝物化学療法が治療に有効であるように増強される。本発明のいくつかの実施形態では、癌の治療は、アブスコパール効果を含み得、および／または記憶免疫応答を提供し得る。「アブスコパール」効果とは、特定の腫瘍または癌を例えば放射線療法で局所的に治療することにより、局所的に治療した部位から離れた転移に起因するような非局所的な疾患、腫瘍または癌が縮小して消失することにより、対象または患者全体で疾患、腫瘍または癌が消失するようになる、転移性癌の治療における現象である。アブスコピック効果は、局所的な治療に隣接する組織に生じ得る効果、例えば、放射線療法によって生じ得るバイスタンダー効果などとは異なる。「記憶免疫応答」は、提供された癌の治療が、対象または患者において治療されている疾患、腫瘍または癌の直腸または再発を遅らせる、減少させる、または防ぐ、すなわち寛解の時間を長くする能力において、対象または患者の免疫系および免疫応答の適応を容易にする場合に生じる。いくつかの実施形態では、記憶免疫応答は、例えばエピトープ拡散を介して、治療されている癌とは異なる腫瘍または癌の発生を遅らせ、減少させ、または防止することができる。本明細書で使用されるＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、公知の技術に従って、製薬用担体中に投与するために製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （９ｔｈ Ｅｄ． １９９５）を参照のこと。本発明に従った医薬製剤の製造において、活性化合物（その生理的に許容される塩を含む）は、典型的には、特に許容される担体と混合される。担体は、製剤中の他の成分と相溶性があるという意味で許容されなければならず、患者に劇物であってはならない。担体は、固体または液体、またはその両方であってもよく、好ましくは、化合物を単位用量製剤、例えば錠剤として製剤化し、この錠剤は、活性化合物を０．０１または０．５重量％から９５重量％または９９重量％まで含有してもよい。本発明の製剤には、１種以上の活性化合物が組み込まれてもよく、この製剤は、成分を混合することを含む医薬的によく知られた技術のいずれかによって調製されてもよく、この成分は、任意に１種以上の付属成分および／または賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物、担体、付属成分、賦形剤、および／または製剤のいずれかは、天然または非天然の供給源からの成分を含む。他の実施形態では、本発明の組成物、担体、付属成分、賦形剤および／または製剤の任意の成分は、無菌形態で提供され得る。無菌担体の非限定的な例としては、エンドトキシンを含まない水またはパイロジェンを含まない水が挙げられる。ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、経口（口腔を介した投与を含み、さらには経口胃栄養チューブを介した投与を含む）、腹腔内、非経口、吸入スプレーによる、局所（すなわち、気道表面を含む皮膚および粘膜表面の両方）、経皮、直腸、経鼻（経鼻胃栄養チューブを含む）、嚥下、頬部、経膣または移植されたリザーバーを介してを含む任意の好適な経路で対象に投与され得る。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、関節内、髄腔内、胸腔内、肝内、鼻腔内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。特定の実施形態では、ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、経口投与される。別の特定の実施形態では、ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、単一の剤形の組成物を製造するために賦形剤材料と組み合わせてもよいＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物の量は、治療された宿主、および特定の投与経路に依存して変化しよう。いくつかの実施形態では、ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物は、ＥＰ４アンタゴニスト、抗体および／または抗代謝物、ならびに許容可能な担体および／または賦形剤を含む無菌組成物／製剤の一部として提供される。いくつかの実施形態では、ＥＰ４アンタゴニストは、有効量で対象に投与される。有効量は、一般に１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される組成物は、これらの組成物を受ける患者に、化合物の１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの体重当たりの用量（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、０．７５ｍｇから７．５ｇまたは１５ｇの用量）が投与され得るように製剤化され得る。特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇから７０ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、０．７５ｍｇから５．２５ｇの用量）を提供するように製剤化される。いくつかの実施形態では、ＥＰ４アンタゴニストの有効量は、約０．５から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２から約２００ｍｇ／ｋｇ、約３から約１２０ｍｇ／ｋｇ、約５から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１０から約２００ｍｇ／ｋｇ、または約２０から約１２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、有効量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇｌ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇを含む。投与形態は、例えば、錠剤またはカプセルの形態であってもよく、有効量は、１または複数の錠剤、カプセルなどで提供され得、１日１回または１日を通して、例えば、４時間、８時間または１２時間の間隔で提供されてもよい。錠剤またはカプセルは、例えば、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、または１２５０ｍｇの化合物を含み得る。例えば、いくつかの実施形態におけるＥＰ４アンタゴニストのヒト対象への投与は、１００～１２５０、１５０～１０００、２００～８００、または２５０～７５０ｍｇの範囲のＥＰ４アンタゴニストの１日用量を含み得、これらの１日用量は、１日に１回全体として投与されてもよいし、１日を通して間隔をおいて投与されるうちの一部分として投与されてもよい。液状製剤はまた、どのような用量でも容易かつ便利に分注できるように調製され得る。抗体、例えば、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１は、一般に、投与に先立って、非毒性で医薬的に許容される担体物質（例えば、通常の生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）と混合され、任意の医学的に適切な手順、例えば、静脈内または動脈内投与、および脳脊髄液中への注射を含むがこれらに限定されない、を用いて投与され得る。特定の場合では、腹腔内、腔内、髄腔内投与、または腫瘍もしくは腫瘍を供給する動脈への直接投与が有利であり得る。いくつかの実施形態では、抗体の有効量は、約５から約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１０から約２００ｍｇ／ｋｇ、または約２０から約１２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、有効量は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇを含む。投与形態は、例えば、錠剤またはカプセルの形態であってもよく、有効量は、１または複数の錠剤、カプセルなどで提供され得、１日１回または１日を通して、例えば、４時間、８時間または１２時間の間隔で提供されてもよい。錠剤またはカプセルは、例えば、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの抗体を含み得る。液状製剤はまた、どのような用量でも容易かつ便利に分注できるように調製され得る。いくつかの実施形態では、抗体は有効量で対象に投与される。有効量は、一般に１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される組成物は、これらの組成物を受ける患者に、化合物の１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの体重当たりの用量（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、０．７５ｍｇから７．５ｇまたは１５ｇの用量）が投与され得るように製剤化され得る。特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇから７０ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、０．７５ｍｇから５．２５ｇの用量）を提供するように予め製剤化される。抗体の有効量は、例えば、１回あたり０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇまたは８ｍｇ／ｋｇ（例えば、７５ｋｇのヒトに基づいて、３．７５ｍｇから６００ｍｇまでの用量）であり得る。本発明の抗体の用量は、治療期間中、１週間に１回、２回、３回、４回、５回以上、１週間に１回、２週間に１回、さらには３週間に１回の割合で投与され得る。投与のタイミングは、毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回とし得る。抗体を含む製剤は、任意の用量を容易かつ便利に分注できるように調製され得る。
用語「同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）投与すること」は、１または複数の治療薬を実質的に同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）投与することを意味する。用語「同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）投与すること」は、単一医薬剤形中の２つの薬剤を投与することのみならず、それ自体の別々の医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）中にある各活性薬剤の投与をも包含する。別々の製剤（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が用いられる場合、薬剤は本質的に同じ時、すなわち、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）投与され得る。
用語「連続して投与すること」は、別々の分離した時間（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｔｉｍｅｓ）に薬剤を投与することを意味する。それゆえ、例えば、薬剤は、アスピリンおよび本発明の化合物の有利な医薬効果が実質的に同じ時に患者によって実現されるように連続して投与され得る。それゆえ、例えば、本発明の化合物およびアスピリンが共に１日１回ベースで投与される場合、２つの薬剤の連続投与の間の分離間隔は、最大１２時間まで離れていてよい。
「有効量」または「治療有効量」とは、臨床検査および評価、患者観察および／または同様のものにより認められた癌の治療に有効な量をいう。「有効量」は、生物学的または化学的活性に検出可能な変化を引き起こす量をさらに指定し得る。検出可能な変化は、関連する機構またはプロセスについて当業者であれば、検出および／またはさらに定量化され得る。さらに、「有効量」は、所望の生理的状態を維持する量、すなわち、著しい低下を減少させるか、または防止する量、および／または状態の改善を促進する量を指定し得る。「有効量」は、さらに治療的に有効な量を指し得る。本明細書で使用される「対象」は、哺乳類の対象、特にヒトの対象を指し、男性または女性の対象を含み、新生児、乳児、少年、青年、成人または老人の対象を含み、さらには様々な人種および民族を包含する。
本明細書で使用される用語「抗体」および「抗体」は、本明細書で開示される医療用途に適し得る、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ、またはその断片を含む、すべてのタイプの免疫グロブリンを包含する。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであってもよく、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、またはヒトを含む任意の種の由来であり得る。本発明で使用される抗体によって結合されたタンパク質またはエピトープ、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤＬ１またはＰＤ１に対する特異的結合を保持する抗体断片は、用語「抗体」の範囲に含まれる。このような断片は、公知の技術によって製造され得る。本発明の抗体は、特に治療目的で使用する場合には、キメラ化されたものであってもよいし、ヒト化されたものであってもよい。本発明の抗体は、本分野で知られている方法を用いて得られてもよいし、調製されてもよい。「抗体療法」とは、癌を治療するため、および／または対象の癌細胞の認識、攻撃および／または破壊をもたらす対象の免疫応答を刺激するため、そして本発明のいくつかの実施形態では、対象の癌細胞のその後の認識、攻撃および／または破壊をもたらす対象の記憶免疫応答を活性化または刺激するために標的細胞またはタンパク質に結合する抗体の医学的使用を指す。「ＣＴＬＡ４抗体療法」とは、細胞障害性ｔ－リンパ球抗原４（抗ＣＴＬＡ４）を標的とした抗体を使用して、対象の免疫応答を調節することを指す。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４抗体は、癌細胞の攻撃および破壊におけるＴ細胞活性化の阻害をもたらすＣＴＬＡ４シグナル伝達の作用を阻害または遮断する。この使用のための好適な抗体には、ＣＴＬＡ４アンタゴニストである抗体、または米国特許第８，６８５，３９４号および第８，７０９，４１７号に記載されているようなＣＴＬＡ４抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗体のいくつかの実施形態には、ＭＤＸ－０Ｉ０（イピリムマブ、ブリストル・マイヤーズ スクイブ）およびＣＰ－６７５，２０６（トレメリムマブ、ファイザー）が含まれる。特定の実施形態では、抗体はイピリムマブである。「ＰＤＬ１抗体療法」とは、プログラムされた死リガンド１（抗ＰＤＬ１）を標的とした抗体を使用して、対象の免疫応答を調節することを指す。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１とプログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ１）との相互作用を阻害または遮断し、ＰＤＬ１とＰＤ１との相互作用の遮断は、癌細胞を攻撃および破壊するためのＰＤ１によるＴ細胞活性化の負の調節を阻害する。この使用に適した抗体には、米国特許第８，２１７，１４９号、第８，３８３，７９６号、第８，５５２，１５４号および第８，６１７，５４６号に記載の抗体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ（ロシュ）である。「ＰＤ１抗体療法」とは、対象の免疫応答を調節するために、プログラムされた細胞死タンパク質１のＰＤ１（抗ＰＤ１）に向けられた抗体を使用することを指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ１抗体は、ＰＤ１とＰＤＬ１との相互作用を阻害または遮断し、ＰＤＬ１とＰＤ１との相互作用の阻害または遮断は、癌細胞を攻撃および破壊するためのＰＤ１によるＴ細胞活性化の負の調節を阻害する。この使用のための好適な抗体は、米国特許第７，０２９，６７４号、第７，４８８，８０２号、第７，５２１，０５１号、第８，００８，４４９号、第８，３５４，５０９号、第８，６１７，５４６号および第８，７０９，４１７号に記載されている抗体を含むが、これらに限定されない。抗体の特定の実施形態には、ニボルナブ（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）、ラブロリズルナブ（メルク）、およびペルンブロリズルナブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ、メルク）が含まれる。
「抗代謝物化学療法」は、対象の治療に抗代謝物化学療法の使用を指す。「抗代謝物」は、ＤＮＡおよびＲＮＡの合成を阻害する分子群を指す。抗代謝物の例は、抗フォレート、フルオロピリミジン、デオキシヌクレオシド類似体、およびチオプリンが挙げられるが、これらに限定されない。抗フォレートは、メトトレキサートおよびペメトレキセドを含む。フルオロピリミジンは、フルオロウラシルおよびカペシタビンを含む。デオキシヌクレオシド類似体は、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、５’－アザシチジン（ＶＩＤＡＺＡ）、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビンおよびペントスタチンを含む。チオプリンは、チオグアニンおよびメルカプトプリンを含む。一実施形態では、抗代謝物はゲムシタビンである。別の実施形態では、抗代謝物はカペシテビンである。本明細書に記載された発明をより完全に理解され得るようにするために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的のためだけのものであり、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
（実施例）
実施例１．マウスにおける大腸癌ＣＴ２６移植腫瘍の増殖に関するインビボ薬力学的試験
１．１ 細胞培養
ＣＴ２６腫瘍細胞株を、空気中の５％のＣＯ２の雰囲気下で３７℃で１０％の熱不活化子牛胎児血清を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地中で単層培養としてインビトロで維持した。腫瘍細胞をトリプシン－ＥＤＴＡ処理により週２回、４～５回の継代培養を超えないように日常的に亜培養した。指数増殖期に増殖した細胞を収穫し、腫瘍接種のためにカウントした。
１．２ 腫瘍の接種方法
各マウスは、腫瘍発生のために０．１ｍＬの無血清ＲＰＭＩ １６４０培地中の９５％生存可能な腫瘍細胞（３×１０５）の単細胞懸濁液を右下脇腹に皮下接種した。各マウスには、平均腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に達したときに、本発明の試験化合物が投与された。各群は６匹のマウスからなる。マウスを、「群および治療」の下の表に示すように、異なる治療群に無作為に割り付けた。マウスは移植前に軽く麻酔をかけた。滅菌した鉗子で皮膚の折り目を持ち上げ、細胞を注入することで、皮下送達を確実に行うように注意が払われた。完全にまたは部分的に皮内（ＩＤ）または筋肉内（ＩＭ）に成長した腫瘍は使用しなかった。
１．３ インビボ抗腫瘍薬理学
ＣＴ２６細胞は、３７℃で１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０培地で３７℃、５％のＣＯ２雰囲気で維持した。細胞の剥離は、標準的なトリプシン化法、細胞数の定量化、およびＮＣ－２００自動細胞カウンターを用いた生存率情報を用いて得た。動物への経口投与（ｐ．ｏ．）の前に、化合物１（ＩＮＶ－１１２１）を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に４℃で１５分間超音波処理することにより完全に懸濁した。ＢＡＬＢ／ｃマウスに１Ｘ１０５個の４Ｔ１生細胞を皮下注射（ｓ．ｃ．）した。マウスは５日間で約３６ｍｍ３の腫瘍を発症した。ＣＴ２６腫瘍担持マウスを無作為化し、それぞれ１０匹のマウスのる５群にマッピングした：Ａ群はビヒクル（０．５％ＭＣ）を受けた；Ｂ群は０．１ｍｇ／ｋｇの化合物１を投受けた；Ｃ群は１ｍｇ／ｋｇの化合物１を受けた；Ｄ群は２５ｍｇ／ｋｇの化合物１を受けた；そしてＥ群は１５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を受けた。すべての処置は、化合物１ ｐ．ｏ．を２１日間連続して毎日与えた。腫瘍体積および体重を週２回測定した。腫瘍細胞注入から２７日後に試験を終了した。腫瘍体積は、平均値として表された：ｔ ＳＥＭ。２７日目に処置したマウス群間の腫瘍体積の差を、一方向ＡＮＯＶＡに続いてテューキーの検定を用いて分析した。Ｐ＜０．０５の値は有意と考えられた。
１．４ 測定パラメータ
日常的な監視のために、すべての試験動物は、腫瘍の増殖だけでなく、移動性、餌および水の消費量などの行動（ケージサイドチェックのみによる）、体重（ＢＷ）、目／毛のマッティングおよびその他の異常な影響を監視した。すべての死亡および／または異常な臨床徴候が記録された。
１．４．１ 体重
すべての動物の体重は、研究を通して２回／週で測定される。測定日は研究デザインとして指定する。重量％で表される体重変化は、以下の式を用いて算出した：
ＢＷ変化（％）＝（（ＢＷ日Ｘ－ＢＷ日０）／ＢＷ日０）×１００
１．４．２ 腫瘍測定
腫瘍の大きさの測定は、ノギスを用いて週２回行い、以下の式を用いて腫瘍体積（ｍｍ３）を推定する。ＴＶ＝ａ×ｂ２／２、［式中、「ａ」および「ｂ」は、それぞれ腫瘍の長径および短径である］式を用いて腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ、抗腫瘍効果の指標）値を算出するためにＴＶを用いた：ＴＧＩ＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％、［式中、「Ｔ」および「Ｃ」は、それぞれ、処置群および対照群における腫瘍の平均相対体積（％腫瘍成長）である］平均腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超えるか、重度の体重減少が生じた時点で実験を終了した。
１．５ インビボ抗腫瘍活性
上記のように、化合物１（ＩＮＶ－１１２１）で、マウス結腸ＣＴ２６シンジニー腫瘍モデルを用いて、腫瘍増殖における活性が調べられた。本化合物を毎日経口投与することにより、概して０．１ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇの範囲で用量依存的に腫瘍の増殖を抑制した（図１）。試験した低用量（０．１および１．０ｍｇ／ｋｇ）では、いくつかの阻害が観察されたが、統計的な有意差は認められなかった。一方、２５ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇの用量では、有意かつ同等の抗腫瘍活性が検出され、インビボでは２５ｍｇ／ｋｇの用量が最適な有効量に達していることが示された。いずれの用量でも、動物の体重および動物全体の行動から判断して総体的な毒性を示しておらず（図１）、インビボでの試験動物種における優れた忍容性を示した。化合物１の腫瘍増殖抑制効果を図１に示す。
実施例２：皮下紫斑結腸腺癌（ＭＣ３８）の結腸癌増殖に対するインビボ薬力学的試験
すべての動物実験は、マサチューセッツ州ボストンにあるベス・イスラエル・ディーコネス医療センターの動物実験委員会によって審査され、承認された。動物は、無菌の水と餌を無制限に利用できる病原体のない施設で、ケージごとに最大５匹まで収容されていた。日々の福祉評価および動物の犠牲は、委員会のガイドラインに沿って実施された。ＭＣ３８マウス結腸腺癌細胞（米国マサチューセッツ、ボストン、ケラファスト）を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ、０．１ｍＭ非必須アミノ酸（ミリポアシグマ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ミリポアシグマ）、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ミリポアシグマ）、および５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン硫酸塩（ミリポアシグマ）で補充したＤＭＥＭ中で培養した。付着細胞をトリプシン化し、ペレット化し、ヘモサイトメーターで計数し、ＰＢＳ中で１ｘ１０６細胞／ｍＬでマウスに注入した。
細胞を、６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ジャクソン研究所、バーハーバー、メイン）の正中背骨に１００μＬ／マウスで皮下注射した。マウスを、化合物１（ＩＮＶ－１１２０、６０ｍｇ／ｋｇ／日）、および抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）、ＩＮＶ－１１２０（６０ｍｇ／ｋｇ／日）、抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）、またはビヒクル（０．４５％メチルセルロース）を、総量１００μＬの量で、経口的に経腹投与により全身的に処置した。腫瘍細胞注入後１０日目に治療を開始し、腫瘍が約２００４ｍｍ３から２２４ｍｍ３に達した時点で処置を開始した。腫瘍の大きさは、ノギス（幅２×長さ×０．５２＝ｍｍ３）で測定された。
処置の１５日後、６０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＮＶ－１１２０（ｎ＝５匹のマウス）は、原発性ＭＣ３８マウス結腸腺癌（ｐ＜０．０００１）対対照（ｎ＝５匹のマウス）を阻害した。
処置の２１日後、抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）（ｎ＝５マウス）は、原発性ＭＣ３８マウス結腸腺癌（ｐ＜０．０１）対対照（ｎ＝５マウス）を阻害した。
処置の２１日後、６０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＮＶ－１１２０および抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）（ｎ＝５マウス）は、ＭＣ３８原発性マウス結腸腺癌（ｐ＜０．００００１）対対照（ｎ＝５マウス）を阻害した。
化合物１の有無にかかわらず、腫瘍成長に対する異なる処理の阻害効果を図２に示す。
実施例３：Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ（Ｂ１６Ｆ１０）の増殖に関するインビボ薬力学的試験
Ｂ１６Ｆ１０（１ｘ１０６細胞）を、６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ジャクソン研究所、バーハーバー、メイン）の正中背骨に１００μＬ／マウスで皮下注射した。マウスを、化合物１（ＩＮＶ－１１２０、９０ｍｇ／ｋｇ／日）、および抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）、ＩＮＶ－１１２０（９０ｍｇ／ｋｇ／日）、抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）、またはビヒクル（０．４５％メチルセルロース）を、総量１００μＬの量で、経口的に経腹投与により全身的に処置した。腫瘍細胞注入後１０日目に治療を開始し、腫瘍が約１００ｍｍ３から１１６ｍｍ３に達した時点で処置を開始した。腫瘍の大きさは、ノギス（幅２×長さ×０．５２＝ｍｍ３）で測定された。
処置の８日後、９０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＮＶ－１１２０（ｎ＝５匹のマウス）は、原発性１６Ｆ１０メラノーマ増殖（ｐ＜０．００１）対対照（ｎ＝５匹のマウス）を阻害した。
処置の８日後、抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）は、原発性ＭＣ３８マウス結腸腺癌（ｎ＝５マウス）（ｐ＜０．０１）対対照（ｎ＝５マウス）を阻害した。
処置の８日後、９０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＮＶ－１１２０および抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）（ｎ＝５マウス）は、原発性１６Ｆ１０メラノーマ増殖（ｐ＜０．０００１）対対照（ｎ＝５マウス）を阻害した。
実施例４： ＬＬＣ（ルイス肺癌）の増殖に関するインビボ薬力学的試験
ＬＬＣ（１ｘ１０６細胞）を、６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ジャクソン研究所、バーハーバー、メイン）の正中背骨に１００μＬ／マウスで皮下注射した。マウスを、ＩＮＶ－１１２０（９０ｍｇ／ｋｇ／日）、抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）、ＩＮＶ－１１２０（９０ｍｇ／ｋｇ／日）、抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）、またはビヒクル（０．４５％メチルセルロース）を、総量１００μＬの量で、経口的に経腹投与により全身的に処置した。腫瘍が約２４９ｍｍ３～２９７ｍｍ３に達した時点で治療を開始した。腫瘍の大きさは、ノギス（幅２×長さ×０．５２＝ｍｍ３）で測定された。
処置の９日後、９０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＮＶ－１１２０（ｎ＝５匹のマウス）は、原発性ルイス肺癌増殖（ｐ＜０．０１）対対照（ｎ＝５匹のマウス）を阻害した。
処置の９日後、抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）（ｎ＝５マウス）は、原発性ルイス肺癌増殖；ｐ＜０．０５６対対照（ｎ＝５マウス）を阻害した。
処置の９日後、９０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＮＶ－１１２０および抗ＰＤ１（２００ｕｇＱ３日）（ｎ＝５マウス）は、原発性ルイス肺癌増殖（ｐ＜０．０１）対対照（ｎ＝５マウス）を阻害した。
図４はルイス肺癌の増殖に対するインビボ抑制効果を示す。
実施例１～４で上述し、図１～４に示すデータは、本発明の複素環アミドＥＰ４アンタゴニストが、様々な免疫不全動物癌モデルにおいて有意な抗腫瘍増殖活性を有していたことを示す証拠を提供する。複素環アミドＥＰ４アンタゴニストとモノクローナル抗体の併用処置で、抗体単独での治療に比べて抗腫瘍活性が有意に向上し、そのため癌治療のために臨床で治療的に使用し得る。
実施例５．インビボでの抗炎症作用
動物実験では、式（Ｉ）の塩類の関節炎に対する活性を調べた。
動物の準備
８～１０週齢の雄のルイスラットに、２０±２℃で、１２時間明暗サイクルの光の下、湿度４５～７０％の環境下で、一定量の餌と自由に水を与えた。すべてのマウスは、試験に使用する前に３日間、調整された生活を提供された。このようなマウスのうち５６匹を７つのグループに分け、各グループに８匹のマウスを配置した。１群は対照群で１％のＣＭＣＮａ溶液のみを与えられ；１群はモデル群であり同様に１％のＣＭＣＮａ溶液のみを与えられ、；１群は陽性群であり１８ｍｇ／ｋｇのセレコキシブを与えられ、他の４群はそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの用量で試験化合物の溶液を与えられた。
製剤の調製
１００ｍＬの蒸留水と１．００２７７ｇのＣＭＣ－ＮａをＣＭＣ－Ｎａが完全に溶解するまで６０℃の水浴で加熱し、１％のＣＭＣ－Ｎａを調製した。
１８ｍｇ／ｋｇのセレコキシブカプセル：１８．０９ｍｇのセレコキシブを粉砕機に入れ、１％のＣＭＣ－Ｎａ溶液１０ｍＬをゆっくりと添加した。混合物をセレコキシブが完全に溶解するまで粉砕した。
１０ｍｇ／ｋｇのＣ－００３溶液：試験化合物（４－（１－｛［２－メチル－４－（４－トリフルオロメチル－ベンジル）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－３－カルボニル］－アミノ｝シクロプロピル）－安息香酸ジエタノールアミノ塩（以下、ＩＮＶ－１１２０ジエタノールアミノ塩と記す）１０．０８ｍｇを粉砕機に入れ、１％のＣＭＣ－Ｎａ溶液１０ｍＬをＩＮＶ－１１２０ジエタノールアミノ塩が完全に溶解するまでゆっくりと添加した。
３０ｍｇ／ｋｇのＩＮＶ－１１２０溶液：粉砕機にＩＮＶ－１１２０ジエタノールアミノ塩３０．３ｍｇを入れ、１％のＣＭＣ－Ｎａ溶液１０ｍＬをＩＮＶ－１１２０ジエタノールアミノ塩が完全に溶解するまでゆっくりと添加した。
１０ｍｇ／ｋｇのＩＮＶ－１１２０ジエタノールアミノ塩溶液１．０ｍＬに１％のＣＭＣ－Ｎａ９ｍＬを混合して１ｍｇ／ｋｇのＩＮＶ－１１２０を調製した。
３０ｍｇ／ｋｇのＩＮＶ－１１２０ジエタノールアミノ塩溶液１．０ｍＬに１％のＣＭＣ－Ｎａ９ｍＬを混合して３ｍｇ／ｋｇのＩＮＶ－１１２０を調製した。
ＡＩＡモデルの確立
マウスに麻酔をかけた後、右足を医療用アルコールで洗浄した。対照群のマウスには５０ｕＬのＰＢＳを投与し、他の群のマウスには５０ｕＬのＣＤＡ溶液で右足を処置した。モデル確立の前日に各マウスの基本サイズ（体積）を測定し、モデル確立日をＤ１とし、Ｄ１３から試験化合物を１ｍＬ／１００ｇで毎日１２日間（Ｄ２４日で終了）胃に投与した。
動物の定期検査
３日ごとに水の摂取量、餌の摂取量、体重；４日ごとに後足の体重に耐えられるかどうかを調べ；３日ごとに足の腫れ量および腫れの厚さ、および温度、行動についてマウスを検査し、写真を撮影した。
試験結果は、図５～６に示すように、試験化合物は、関節炎マウスの足の温度を低下させ、腫れ（体積および厚みともに）を減少させる効果があることが示された。また、試験化合物を投与したマウスは、試験化合物を投与していないマウスと比較して、体重増加および体重に耐える能力が高いことが示された。さらに、試験動物は、行動パターン（例えば、バランス能力）が改善されたことを示した。
実施例６．インビボでの抗炎症作用
また、４－（１－｛［２－メチル－４－（４－トリフルオロメチル－ベンジル）－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－３－カルボニル］－アミノ｝－シクロプロピル｝安息香酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩はまた、マウスの関節炎を治療するための活性については、上記のような研究で使用された。この塩は、マウスの関節炎の足の腫れをさらに効果的に減少させ、この化合物との治療後のマウスにより良いバランス能力、またはより良い調整能力をもたらした。

Claims (3)

  1. 大腸癌、メラノーマまたは肺癌の治療において使用するための治療製品であって、以下の構造を有する化合物の医薬的に許容される塩を含み、
    前記医薬的に許容される塩は、ジエタノールアミノ塩またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩であり、前記化合物は、体重当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇの範囲で用量依存的に腫瘍の増殖を抑制する、治療製品。
  2. 前記治療製品は、プログラムされた細胞死タンパク質１に対する抗体（抗ＰＤ１抗体）と組み合わせて使用される、請求項１に記載の治療製品。
  3. 前記範囲は、体重当たり１～３０ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の治療製品。
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