TR201807659T4 - 4-alkinil imidazol türevi ve etken madde olarak bunu içeren ilaç. - Google Patents

4-alkinil imidazol türevi ve etken madde olarak bunu içeren ilaç. Download PDF

Info

Publication number
TR201807659T4
TR201807659T4 TR2018/07659T TR201807659T TR201807659T4 TR 201807659 T4 TR201807659 T4 TR 201807659T4 TR 2018/07659 T TR2018/07659 T TR 2018/07659T TR 201807659 T TR201807659 T TR 201807659T TR 201807659 T4 TR201807659 T4 TR 201807659T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
group
compound
added
methyl
general formula
Prior art date
Application number
TR2018/07659T
Other languages
English (en)
Inventor
Ikegami Satoru
Watanabe Atsushi
Hirano Kimio
Ohyama Tadashi
Original Assignee
Kaken Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaken Pharma Co Ltd filed Critical Kaken Pharma Co Ltd
Publication of TR201807659T4 publication Critical patent/TR201807659T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, yeni 4-alkinilimidazol türevleri ve bunları bir etken madde olarak içeren farmasötik ile ilgilidir. Daha özel olarak, mevcut buluş, prostaglandin E2 (PGE2) reseptörü EP4 üzerinde antagonistik bir etkiye sahip olan yeni bileşiklerle ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, yeni 4-alkinilimidazol türevleri ve bunlari bir etken madde olarak içeren farmas'otik ile ilgilidir. Daha özel olarak, mevcut bulus, prostaglandin E2 (PGE2) reseptör'u EP4 üzerinde antagonistik bir etkiye sahip olan yeni bilesiklerle ilgilidir.
TEKNIGIN ARKA PLANI Prostaglandinler (PGiler) prostanoik asit iskeletine sahip bir dizi fizyolojik aktif maddelerdir. Bu sinifin bir üyesi olarak prostaglandin E2 (PGE2), arasidonik asit kaskadi adi verilen dört asamali bir sentez reaksiyonu ile arasidonik asitten üretilmektedir ve bir agri tetikleyici etki, inflamatuar yanit, bir hücre koruyucu etki, uterus kasilmasi, sindirim kanalina peristaltik destek, antihipnotik etki, gastrik asit salgilamasini baskilama eylemi, hipotansif bir hareket, anjiyogenik bir hareket, bir diüretik eylem ve bunun gibileri içeren çesitli eylemlere sahip oldugu bilinmektedir.
Geleneksel olarak, bu tür PG'IerIe iliskili hastaliklara yönelik terapötikler olarak, steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID'Ier) yaygin olarak kullanilmaktadir ve prostaglandin 'üretimini, arasidonik asit kaskadinda yer alan sentezlerden biri olan siklooksijenazi (COX) inhibe ederek bastirmaktadirlar; ancak, NSAID`Ier, arasidonik asit kaskadinin yukari-akim asamasini inhibe etmeleri nedeniyle, gastrointestinal bozukluklar dahil çesitli yan etkilerin komplikasyonlar olarak ortaya çikmasi gibi bir sorun sergilemektedirler. Bu gibi yan etkiler göz 'önüne alindiginda, PGE2'nin PGE2 reseptörlerine baglanmasini inhibe eden ilaçlar arzu edilmektedir.
PGE2 reseptörleri, çesitli dokular arasinda yaygin olarak dagilmis olan EP1, EP2, EP3 ve EP4 olmak 'üzere dört alt tipte bulunmaktadir.
EP4 reseptör'unün araci oldugu PGE2 aktiviteleri 'örnegin inflamatuar yanitlar (immün inflamatuar yanit dahil), düz kas gevsemesi, agrinin tetiklenmesi, lenfositlerin farklilasmasi, mezangial hücrelerin genislemesi veya proliferasyonu, gastrointestinal mukusun salgilanmasinda rol oynamaktadir. Bu nedenle, EP4 reseptör antagonistik ilaçlarinin, reseptör EP4 aracili PGE2 aktiviteleri (örnegin, çesitli agri türlerini içeren iltihapli hastaliklar ve hastaliklar gibi) ile baglantili hastaliklar için anti-inflamatuar ve/veya analjezik ilaçlar olarak umut verici oldugu düsünülmektedir. Ayrica, yakin zamanda, dendritik hücrelerin veya T hücrelerinin yüzeyleri üzerinde reseptör EP4'ün aracilik ettigi PGE2'nin faaliyetinin Th1 hücrelerinin veya Th17 hücrelerinin aktivasyonuna neden oldugu bildirilmistir; aktive edilmis Th1 veya Th17 hücreleri doku yikimina neden olmakta ve inflamasyonu uyarmaktadir, sonuçta multipl skleroz ve çesitli baska immün hastaliklari tetiklemektedir; bu nedenle, EP4 reseptör antagonistik ilaçlar, ayni zamanda, bu tür bagisiklik hastaliklarina yönelik terapötikler olarak arastirmacilarin dikkatini çekmektedir (Patent Disi Dokümanlar 1 ve 2). Bu bakimdan, farkli iskeletlere sahip olan çok sayida EP4 reseptör antagonistinin, multipl skleroz ile tiplendirilmis bagisiklik hastaliklari için hayvan modelleri olan EAE (deneysel otoimmün ensefalomiyelit) modellerinde gerçekten de etkili oldugu dogrulanmistir (Patent Disi Dokümanlar 2 ve 3).
Buna bagli olarak PGE2'nin EP4 reseptör aracili faaliyetlerine karsi antagonistik olan bilesikler akut ve/veya kronik inflamasyonlar ve yani sira immün inflamasyonlar da dahil olmak üzere çesitli inflamasyonlari içeren hastaliklarin tedavisi için ilaç olarak umut vermektedir ve EP4 reseptör antagonistik ilaçlar üzerinde simdiye kadar çesitli çalismalar yapilmistir.
Simdiye kadar bilinen EP4 reseptör antagonistik ilaçlari, örnegin, asagidaki formülle temsil edilen bilesikleri içermektedir (Patent Dokümanlari 1, 2 ve 3): (burada A halkasi fenil veya piridili temsil etmektedir; ayrintilar için yukarida belirtilen belgelere bakiniz).
EP4 reseptör antagonistleri olarak, asagidaki formülle temsil edilen bilesikler de bilinmektedir (Patent Dokümani 4): (formüldeki semboller için yukarida belirtilen belgeye bakiniz).
EP4 reseptör antagonistleri olarak, asagidaki formülle temsil edilen bilesikler de bilinmektedir (Patent Dökümani 5): (formüldeki semboller için yukarida belirtilen belgeye bakiniz).
EP4 reseptör antagonistleri olarak, asagidaki formülle temsil edilen bilesikler de bilinmektedir (Patent Dökümani 6): (R1)0-3 (formüldeki semboller için yukarida belirtilen belgeye bakiniz).
EP4 reseptör antagonistleri olarak, asagidaki formülle temsil edilen bilesikler de bilinmektedir (Patent Dökümani 7): Ö ;2, R? f( -îR-.im R` R“ iil'tsii: :i (formüldeki semboller için yukarida belirtilen belgeye bakiniz).
EP4 reseptör antagonistleri olarak, asagidaki formülle temsil edilen bilesikler de bilinmektedir (Patent Dökümani 8): (formüldeki semboller için yukarida belirtilen belgeye bakiniz).
EP4 reseptör antagonistleri olarak. asagidaki formülle temsil edilen bilesikler de bilinmektedir (Patent Dokümani 9): R1 Z_R3 (burada D halkasi, asagidaki formül ile temsil edilen bir gruptur: am . i m a. :M *M* .in-f* M. N 021- o' 3x0 "gi" ayrintilar için yukarida belirtilen belgeye bakiniz).
EP4 reseptör antagonistleri olarak, asagidaki formülle temsil edilen bilesikler de bilinmektedir (Patent Dokümani 10): R ORii› RtaRG (formüldeki semboller için yukarida belirtilen belgeye bakiniz).
EP4 reseptör antagonistleri olarak, asagidaki formülle temsil edilen bilesikler de bilinmektedir (Patent Dokümani 11) (formüldeki semboller için yukarida belirtilen belgeye bakiniz).
Ayrica, WO 02/060898 A1, Özellikle astim, kronik bronsit ve kronik obstrüktif akciger hastaligi olmak üzere, eozinofillerin aktivasyonu ve degranülasyonu ile düzenlenen hastaliklarin tedavisinde PDE4 inhibitörleri olarak yararli oldugu düsünülen asagidaki formülün bilesikleri ile ilgilidir. *1%le 6» s<\|› N:R°n Cl' 9 “ Teknigin bilinen durumuna ait bu dokümanlarin hiçbiri 4-alkinilimidazol türevlerini açiklamamakta veya önermemektedir.
ALINTI LISTESI PATENT LITERATURU PATENT DISI LITERATÜR Doküman 3: Kenzo Muramoto, "The regulation of immune response by a novel synthetic compound E6201 and EP4 antagonists and their pharmacological effects" in the Repository of Kumamoto University, lssue date: 2011-01-04, BULUSUN OZETI TEKNIK PROBLEM Mevcut bulusun bir amaci da EP4 reseptör'u antagonistik etkisine sahip olan ve EP4'ün reseptör aracili PGE2 hareketlerinden veya bu bilesiklerin tuzlarindan kaynaklanan çesitli hastaliklarin tedavisinde yararli olan yeni bilesikler saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, etken madde olarak bu yeni bilesikleri veya bunlarin tuzlarini içeren farmasotikler saglamaktir.
PROBLEMIN ÇOZUMU Mevcut mucitler yukarida belirtilen problemleri çözmek için yogun çalismalar gerçeklestirmis ve sonuçta, imidazol'un 4-k0numunda bir alkinile sahip olan asagidaki genel formül (I) ile temsil edilen istem 1'de tanimlanan bilesiklerin üstün bir EP4 reseptörü antagonistik etkisine sahip oldugunu bulmustur; mevcut bulus, bu kesfe dayanarak gerçeklestirilmistir.
Mevcut bulus asagida ayrintili olarak tarif edilmistir. Asagidaki tarifnamede, genel formül (l) ile temsil edilen 4-alkinilimidazol türevleri veya bunlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzlari, toplu olarak, “mevcut bulusun 4-aIkiniIimidazoI türevleri" olarak ifade edilmektedir.
Mevcut bulusun düzenlemeleri asagida gösterilmektedir. (1) Genel form'ul (I) ile temsil edilen bir 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup: konumunda E tarafindan ikame edilen birfenildir; B halkasi sikloalkil, aril veya heteroarildir; m, 0~2 araligindaki tam sayilardan herhangi biridir; n, 1~3 araligindaki tam sayilardan herhangi biridir; R1, bir hidrojen atomu, bir C1~C4 alkil grubu, bir Ci~C4 alkoksi grubu, bir halojen atomu veya bir Cl-C4 haloalkil grubudur; R2 ve R3"un her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, bir halojen atomu ya da bir Ci~C4 alkil grubudur ya da R2 ve R3*nin bitisik oldugu karbon atomuyla birlikte alindiginda, bir Cs~C6 karbon halkasi olusturabilir; R4 ve R5rin her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu ya da 01-04 alkil grubudur ya da R4 ve R5'nin bitisik oldugu karbon atomuyla birlikte alindiginda, bir C3~C6 karbon halkasi olusturabilir; ve R6 ve R7'nin her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, bir Ci~C4 alkil grubu, bir Ci~C4 alkoksi grubu, bir Ci~C4 hidroksialkil grubu, bir karboksil grubu, bir siyano grubu, bir halojen atomu, bir C1~C4 haloalkil grubu veya bir Ci~C4 haloalkoksi grubudur; X, -ORS, -NRQR10 veya bir halojen atomudur; R8, bir hidrojen atomu, bir C1~C4 alkil grubu ya da bir Ci~C4 haloalkil grubudur; R9 ve R1°=nun her biri bagimsiz olarak bir hidrojen atomu ya da bir Ci~C4 alkil grubudur ya da R9 ve R1°inun bitisik oldugu nitrojen atomuyla birlikte alindiginda, nitrojen içeren bir heterosikl olusturabilir, Y, bir tek bag, bir oksijen atomu veya bir sülfür atomudur; ve E, Pinin alkil, proksetil veya medoksomili temsil ettigi -CO2H, -CO2P ya da hidroksamik asit (-CO-NH-OH), sülfonamid (-NH-SOZ- Ci-Cs alkil), asilsiyanamid (-CO-NH-CN), asilsülfonamid (-CO-NH-SO2-C1~Cö alkil, -SO2-NH-CO-Ci~Ce-alkil), tetrazolil, oksadiazolonil, oksadiazoltionil, oksatiyadiazolil, tiadiazolonil, triazoltionil ve hidroksizoksazolil] tarafindan temsil edilen bir karboksil grubunun bir biyoizosteridir. (2) (1 )'de belirtilen 4-alkinilimidazol türevi veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada, yukaridaki genel formül (l)'de X. -OR8'dir (R8 (1)' de tanimlandigi gibidir) ve m O'dir. (3) (1) ya da (2)'de belirtilen 4-alkinilimidazol türevi veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada, yukaridaki genel formülde (I)*de, R2 ve R3'ün her biri bir metil grubudur. (4) (1)~(3)'ten herhangi birinde anlatildigi gibi 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; yukaridaki genel formül (I)'de, R“in, bir metil grubu, bir etil grubu, bir siklopropil grubu, bir klor atomu, bir diflorometil grubu veya bir triflorometil grubu olmasidir. (5) (4)'de belirtilen 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada, yukaridaki genel formülde (l)'de, R1, bir klor atomudur. (6) (1)~(5)'ten herhangi birinde anlatilan 4-alkinilimidazol türevi veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada yukaridaki formül (l)'de, E -CO2H veya tetrazolildir. (7) (1)~(6)'den herhangi birinde anlatilan 4-alkinilimidazol türevi veya onun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada yukaridaki formül (I)'de, B halkasi fenildir, n 1'dir ve Y tek bir bagdir. (8) (7)'de anlatilan 4-alkinilimidazol türevi veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup burada yukaridaki formül (l)ide B-halkasi 4-pozisyonunda R6 ile ikame edilen fenildir, R7 bir hidrojen atomudur, R6, bir Ci~C4 alkil grubu, bir Ci~C4 alkoksi grubu, bir siyano grubu, bir halojen atomu, bir C1~C4 haloalkil grubu ve bir Ci~C4 haloalkoksi grubundan herhangi biridir. (9) (1 )'de belirtilen 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada yukaridaki formül (I) ile temsil edilen bilesik asagidakilerden herhangi biridir: . _31-_ .N --- 5/2?' göre 002” N -- /Äif _7::;::"'~.`___.--CO;.H 0-6 I H , ci 4" H H ' I ci-<*" H ci -cîf"' l H .7_' , n '1.13 ' T 0-4 I H CH” H 1 (10) (9)!da belirtilen 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada yukaridaki form'ul (I) ile temsil edilen bilesik asagidadir: F 'AC - -<."\_-:;'lii (11) Bir etken madde olarak (1 )~(10)tdan herhangi birinde belirtilen 4-alkinilimidazol türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik. (12) (1)~(10)'dan herhangi birinde belirtilen 4-alkinilimidazol türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir EP4 reseptör antagonisti. (13) Bir inflamatuar hastalik veya bir inflamatuar agrinin tedavisinde kullanmak için (11)'de anlatilan farmasötik. (14) (13)'te anlatilan kullanim için farmasötik olup burada inflamatuar hastalik ya da inflamatuar agri, artritik agri, artiküler romatizma, 0steoartrit, Iumbago, skapulohumeral periartrit, serviko-omo-brakiyal sendrom, tendinit ve tesitten olusan gruptan seçilen en az bir hastaliktir. (15) (13) ya da (14)*ten herhangi birinde anlatildigi gibi farmasötik olup burada tedavi anti-inflamasyon ve/veya agri giderici bir tedavidir. (16) Multipl skleroz, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, atopik dermatit, sedef hastaligi ve kontakt dermatit olusan gruptan seçilen en az bir hastaliktan en az birinin tedavisinde kullanmak için (11)'de anlatilan farmasötik. (17) (16)'da anlatilan kullanim için farmasötik olup burada hastalik multipl sklerozdur.
BULUSUN AVANTAJ LI ETKILERI Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri, daha sonra verilecek Test Orneklerinde spesifik olarak tarif edildigi gibi üstün bir EP4 reseptorü antagonistik etkisine sahiptir.
Dolayisiyla mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri, EP4 reseptörünün aracilik ettigi hastaliklarin tedavisi için, Örnegin, inflamatuar hastaliklar veya çesitli agrilar içeren hastaliklar için anti-inflamatuar ve/veya analjezikler olarak kullanilan ilaçlar olarak yararlidir.
DUZENLEMELERIN AÇIKLAMASI Bundan sonra, mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri ayrintili olarak açiklanmaktadir. Asagidaki terminoloji tarifi zaman zaman mevcut bulusun temsili düzenlemelerine ve spesifik Örneklerine dayanmaktadir, ancak hiçbir sekilde bulus bu düzenleme ve spesifik 'örneklerle sinirli degildir. Burada "~" sembolüyle gösterilen sayisal araliklarin, "~" sembolünden hemen önce ve sonra konan degerlerin sirasiyla alt ve üst sinirlar olarak dahil edildigi anlasilmalidir.
Mevcut bulusun 4-Alkinilimidazol türevleri Baslangiç olarak, yukaridaki genel formül (l)'deki tekil ikame ediciler açiklanmaktadir.
Her ikame edicinin açiklamasinda kullanilan "C1~C4" sembolü, karbon atomlarinin sayisinin 1~4 araliginda oldugu anlamina gelmektedir. spesifik 'örnekleri bir metil grubu, bir etil grubu, bir n-propil grubu, bir izopropil grubu, bir siklopropil grubu, bir n-b'util grubu, bir izob'ütil grubu, birtert-b'ütil grubu, bir sek-bütil grubu, bir siklob'ütil grubu ve bir siklopropilmetil grubunu içermektedir. içindeki hidrojen atomlarinin bir veya daha fazlasi bir hidroksil grubu ile degistirilmistir ve spesifik Örnekler bir hidroksimetil grubu, bir hidroksietil grubunu içermektedir. hidrojen atomlarinin bir veya daha fazlasi bir halojen atomu veya halojen atomlari ile degistirilmistir ve spesifik örnekler bir monoflorometil grubu, bir diflorometil grubu ve bir triflorometil grubunu içermektedir. anlamina gelmektedir. ayni anlama sahip olan bir alkoksi grubu anlamina gelmektedir ve bir metoksi grubu, bir etoksi grubu, bir n-propoksi grubu, bir izopropoksi grubu, bir n-b'ütoksi grubu, bir izob'utoksi grubu, bir tert-bütoksi grubu, bir sek-bütoksi grubu ve bir siklopropilmetiloksi grubu ile örneklenebilir. tanimlananla ayni anlama sahip olan bir haloalkoksi grubu anlamina gelmektedir ve bir diflorometoksi grubu ve bir triflorometoksi grubu ile örneklenebilir.
B halkasi olarak "sikloalkil" bir siklik doymus hidrokarbon halkasini, tercih edilen sekliyle bir C4~Ca siklik doymus hidrokarbon halkasini ifade etmektedir ve siklopentil ve sikloheksil ile orneklenebilir.
A halkasi olarak sikloheksil olabilir, bu durumda, ikame edici E 4 konumunda ikame etmektedir ve konfigürasyonu trans ya da cis olabilir, trans konfigürasyonu `özellikle tercih edilmektedir.
B halkasi olarak “aril” bir aromatik hidrokarbon halkasini, tercih edilen sekliyle bir Ce~C10 aromatik hidrokarbon halkasini ifade etmektedir ve fenil ve naftilile örneklenebilir. Fenil daha çok tercih edilmektedir.
Halka B olarak “heteroaril”, bir oksijen atomu, bir kükürt atomu ve bir nitrojen atomu veya bir benzen halkasina kaynastirilan yukaridaki monosiklik doymamis hetero halkadan olusturulan bir bisiklik doymamis hetero halka arasindan seçilen atomlari içeren halka olarak 1~4 hetero atom içeren 5~8 üyeli monosiklik doymamis bir hetero halkayi temsil etmektedir. Burada doymamis hetero halka, halkada en az bir doymamis baga sahip olan bir hetero halkasini ifade etmektedir.
Bu tür heteroarilin spesifik örnekleri arasinda pirrolil, pirazolil, imidazolil, piridil, dihidropiridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiyazolil, izotiazolil, tidiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tienil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, imidazopiridil, kuinoksalinil, benzopirimidinil, kinazolinil, benzotiazolil, benzoksazolil yer almaktadir, bunlar arasinda tercih edilenler piridil, tiyenil ve indolildir.
R4 ve R5 tarafindan olusturulan “C3~Cs karbon halkasi", bitisik olduklari karbon atomu ile birlikte alindiklarinda bir Cs~Ce siklik doymus hidrokarbon halkasi anlamina gelmektedir ve spesifik örnekler bir siklopropan halkasi, bir siklobutan halkasi, bir siklopentan halkasi ve bir sikloheksan halkasini içermektedir.
R9 ve R10 ile olusturulan “nitrojen içeren hetero halka", bitisik olduklari azot atomuyla birlikte alindiklarinda bir atom olusturan bir halka olarak en az bir nitrojen atomu içeren 3~8-üyeli monosiklik doymus bir hetero halka anlamina gelmektedir ve spesifik örnekler bir azetidin halkasi, bir pirrolidin halkasi ve bir piperidin halkasini içermektedir. özelliklere sahip olan bir atom veya atomik bir grup anlamina gelmektedir ve bu atomik grup -C02H ile mukayese edilebilir bir elektronik veya sterik konfigürasyona sahiptir ve asidik protonlari ayni sekilde salimlama kapasitesine sahiptir. Bir karboksil grubunun biyoisosteri hidroksamik asit (-CO-NH-OH), s'ülfonamid (-NH-802- Ci~Ce alkil), asilsiyanamid (-CO-NH-CN), asilsi'ilfonamid (-CO-NH-SOe-C1~Ce alkil, - SOz-NH-CO-C1~Ce alkil) veya tetrazolil, oksadiazolonil, oksadiazoltionil, oksatiyadiazolil, tiadiazolonil, triazoltionil ve hidroksiizoksazolil arasindan seçilmektedir ve tercih edilen tetrazolil veya oksadiazolonildir.
Genel formül (I) ile temsil edilen bilesiklerde asimetrik karbonun mevcut oldugu durumda, bunlarin rasematlari, diastereoizomerleri ve bunlarin optik olarak aktif formlari, mevcut bulus tarafindan kapsanmaktadir.
Genel formül (I) ile temsil edilen bilesiklerin, hidratlar veya solvatlar olusturmasi durumunda, bunlar ayrica bu bulus tarafindan kapsanmaktadir.
Genel formül (I) ile temsil edilen 4-alkinilimidazol türevlerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmas'otik olarak kabul edilebilir olduklari sürece ve örnegin inorganik bazlara sahip tuzlar, organik bazlara sahip tuzlar, organik asitli tuzlar, inorganik asitli tuzlar ve amino asitli tuzlari içerdikleri sürece ozellikle sinirli degildir. Inorganik bazli ornek tuzlar, lityum tuzu, sodyum tuzu, potasyum tuzu, kalsiyum tuzu ve magnezyum tuzu gibi alkali metal tuzlari ve alkali toprak metal tuzlarini içermektedir. Organik bazli disikloheksilamin tuzu ve dibenziletanolamin tuzunu içermektedir. Organik asitli örnek tuzlar, format, asetat, tartrat, maleat, süksinat, laktat, malat, askorbat, oksalat, glikolat, fenilasetat, metansülfonat ve benzensülfonati içermektedir. Inorganik asitlerli 'örnek tuzlar hidroklorür, hidrobromür, fosfat, sülfamat ve nitrati içermektedir. Ve amino asitli ornek tuzlar glisin tuzu, alanin tuzu, arginin tuzu, glutamat ve aspartati içermektedir.
Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri arasinda, yukaridaki genel formül (I)'deki ikame edici E'nin -CO2P oldugu bilesikler farmakolojik olarak kabul edilebilir, esterlestirilmis karboksilik asit on ilaçlari (bundan sonra "ester 'ön ilaçlari" olarak anilacaktir) olarak görev yapmaktadir. Burada, farmakolojik olarak kabul edilebilir ester ön ilaçlari, in vivo hidrolize edildiginde, uygulama dozlari ile izin verilebilir serbest formda bir alkol salimi gerçeklestirmektedir. Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri için farmakolojik olarak kabul edilebilir ester ön ilaçlari etil ester gibi alkil esterlere ve proksetil ester, medoksomil ester gibi çift esterlere dayali ester 'Ön ilaçlari arasindan seçilmektedir.
Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerinin tercih edilen düzenlemeleri, asagida genel formül (I)'de tarif edilmistir.
Halka A, sikloheksil veya fenildir.
Kisim asagida resmedilmistir: 4-konumunda E tarafindan ikame edilen sikloheksil veya 4-konumunda E tarafindan ikame edilen fenildir. Burada E, yukarida tanimlandigi gibidir ve daha tercih edilen sekliyle -COzH veya tetrazolildir.
Tercih edilen bir R1 örnegi, daha çok tercih edilen bir klorin atomuyla bir metil grubu, bir etil grubu, bir siklopropil grubu, bir klorin atomu, bir diflorometil grubu veya bir triflorometil grubudur.
B halkasinin tercih edilen bir örnegi fenildir.
Asagida gösterilen kismin tercih edilen bir örnegi: 4-pozisy0nunda R6 ile ikame edilen fenildir, R7 bir hidrojen atomudur, bu durumda R6, bir C1~C4 alkil grubu, bir C1~C4 alkoksi grubu, bir siyano grubu, bir halojen atomu, bir Ci~C4 haloalkil grubu ve bir C1~C4 haloalkoksi grubundan herhangi biridir.
Ve n tercih edilen sekliyle 1'dir ve Y tercih edilen sekliyle bir tek bagdir.
Asagidaki kismin tercih edilen bir düzenlemesi, asagida tanimlandigi gibidir: X tercih edilen sekliyle -OR8*dir (R8 yukarida tanimlandigi gibidir). R8, tercih edilen sekliyle bir hidrojen atomu veya bir metil grubu, daha tercih edilen sekliyle bir metil R2 ve R3 için tercih edilen bir durum her ikisinin de bir Ci~C4 alkil grubu oldugu ya da R2 ve R3 bitisik olduklari karbon atomu ile birlikte alindiklarinda bir C3~Ce karbon halkasi olusturmalari ve daha da tercih edilen sekliyle her Ikisinin de bir metil grubu olmasidir.
Ve m tercih edilen sekliyle sifirdir.
Mevcut Bulusun 4-Alkinilimidazol Türevlerini Uretilmesi için Yöntemler Yukaridaki genel formül (I) ile temsil edilen bilesikler çesitli yöntemlerle üretilebilirken, örnek `üretim yöntemleri asagida tarif edilmektedir.
Asagidaki `üretim yöntemlerinde kullanilacak "koruyucu grubun» spesifik `Örnekleri bir tert-b'util grubu, bir benzil grubu, bir o-metilbenzil grubu, bir p-nitrobenzil grubu, bir p- metoksibenzil grubu, bir o-klorobenzil grubu, bir 2,4-dikl0r0benzil grubu, bir p- bromobenzil grubu, bir alil grubu, bir tert-butoksikarbonil grubu, bir benziloksikarbonil grubu, bir o-metilbenziloksikarbonil grubu, bir p-nitrobenziloksikarbonil grubu, bir p- metoksibenziloksikarbonil grubu, bir o-klorobenziloksikarbonil grubu, bir 2,4- diklorobenziloksikarboniI grubu, bir p-bromobenziloksikarbonil grubu, bir alliloksikarbonil grubu, bir tert-bütildimetilsilil grubu, bir tert-butildifenilsilil grubu, bir trietilsilil grubu, birtrimetilsilil grubu, birtriizopropilsilil grubu, bir metoksimetil grubu, bir tetrahidropiranil grubu, ve karbonil grubu için koruyucu gruplari (ör., etandiol, propandiol, merkaptoetanol, merkaptopropanol, etanditiol ve propanditiole dayanan koruyucu gruplar) kapsamaktadir.
Genel form'ul (I) ile temsil edilen bilesikler arasinda, ikame edici E'nin -C02H oldugu bilesikler (l-1), asagidaki Reaksiyon Semasi 1 ile temsil edilen yöntemle 'üretilebilir (adim 1 ila adim 7).
Nîi III) Y" {" - Y 1 'n Y`Ann 1 _J ' i' _ _ '. __i e l 1 B .
R” R (viii) R? R IIXl rh' N . -›"wCO;R= 1 N I M '"- "`;,CD H R _1 H ' A ›' R 2 A i i isiep 6] ytl" 0 R" R" [Stc: v] erir 0 R R Râ, bir hidroksil grubunu veya bir halojen atomunu temsil etmektedir, Rb, 1~15 karbon atomuna sahip bir alkil grubunu temsil etmektedir ve Hal, bir halojen atomunu temsil etmektedir].
Genel formül (Il) ile temsil edilen bir 1H-imidazol-S-karboksilik asit ester türevi ve genel formül (lll) ile temsil edilen bir alkol (Ra bir hidroksil grubudur) uygun bir notr çözücü (Örnegin tetrahidrofuran, toluen veya bunlarin bir çözücü karisimi) içerisinde etil azodikarboksilat veya diizopropil azodikarboksilat gibi bir azodikarboksilik asit ester türevi ve trifenilfosfin veya tri-n-butilfosfin gibi bir fosfin t'ürevi tarafindan etki altinda birakilmis ve bu sekilde genel formül (IV) ile temsil edilen karsilik gelen bir bilesik üretilebilmistir. Genel formül (III) ile temsil edilen bir halojenür'ün (Râi bir halojen atomudur) kullanildigi durumda, genel formül (ll) ile temsil edilen bilesik ve bir baz yukaridaki halojen'ur `üzerinde etki etmis ve bu sekilde genel formül (N) ile temsil edilen karsilik gelen bir bilesik üretilebilmistir. Yukaridaki bazin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere: Iityum hidroksit, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit gibi alkali metal hidroksitler; magnezyum hidroksit, ve kalsiyum hidroksit gibi alkali toprak metal hidroksitler; sodyum karbonat, potasyum karbonat, sodyum hidrojenkarbonat ve potasyum hidrojenkarbonat gibi alkali metal karbonatlar; sodyum hidrit, ve potasyum hidrit gibi metal hidritler; ve trietilamin ve diizopropiletilamin gibi organik bazlari içermektedir. Kullanilabilecek çözüculer, inert çözücüler olduklarinda özellikle sinirli degildir ve örnegin sunlari içermektedir: benzen, tol'üen ve ksilen gibi aromatik hidrokarbonlar; diklorometan, kloroform ve 1,2-dikloroetan gibi halojenlenmis hidrokarbonlar; asetonitril, propionitril, vb. gibi nitriller; aseton gibi ketonlar; dietil eter, tetrahidrofuran ve 1,4-dioksan gibi eterler; N, N-dimetilformamit, N, N-dimetilasetamid ve dimetil sülfoksit gibi aprotik polar çözücüler. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~60 cC araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Genel formül (IV) ile temsil edilen bilesik içinde imidazol halkasinin 2-pozisyonuna bir klor atomu, bir brom atomu veya bir iyot atomu, teknik alanda siradan uzmanliga sahip bir kisi tarafindan iyi bilinen bir yöntemle yerlestirilebilir, bunun ardindan genel formül (V) ile temsil edilen ilgili bir bilesik üretilebilir. Ornegin, genel formül (IV) ile temsil edilen bilesik N,N-dimetilformamid içerisinde N-kloros'L'iksinimit üzerine etki ederek, genel formül (V) ile temsil edilen bir klorüre dönüstürülebilir. Kullanilabilecek çözücüler, inert çözücüler olduklarinda özellikle sinirli degildir ve örnegin sunlari içermektedir: benzen, tol'uen ve ksilen gibi aromatik hidrokarbonlar; diklorometan ve kloroform, 1,2- dikloroetan gibi halojenlenmis hidrokarbonlar; asetonitril, propionitril, vb. gibi nitriller; dietil eter, tetrahidrofuran ve 1,4-dioksan gibi eterler; N, N-dimetilformamit, N, N- dimetilasetamid ve dimetil sülfoksit gibi aprotik polar Çözücüler. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~80 °C araliginda olabilir.
Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Bu asamada (2) elde edilen genel formül (V) ile temsil edilen bilesik, tek basina veya bir paladyum katalizör'u ile kombinasyon halinde bir bazin varliginda, bu teknik alanda siradan uzmanliga sahip bir kisi tarafindan iyi bilinen çesitli organik tipik metal bilesikleriyle (örnegin, alkilboronik asit türevleri) veya ikame edilebilir bir hidrojen atomuna (örn., metanol) sahip bilesikler ile reaksiyona sokulabilir ve bu sekilde R1 içine yerlestirilmis olan halojen ikame edici, bir C1~C4 alkiI grubuna, bir Ci~C4 alkoksi grubuna, bir monoflorometil grubuna, bir diflorometil grubuna veya bir triflorometil grubuna dönüstürülebilir. Bu reaksiyon 2. adimin sonunda sonra gerçeklestirilebilir ya da bir sonraki adimi etkilemedigi sürece sonraki bir adimdan sonra uygun sekilde gerçeklestirilebilir. Ornegin, genel formül (V) ile temsil edilen bilesik tetrakis(trifenilfosfin) paladyum ve sezyum karbonat gibi bir baz gibi bir paladyum katalizörü varliginda, 1,4-dioksan ve su çözücü karisimi içinde siklopropilboronik asit pinakol ester gibi bir alkilboronik asit türevi ile reaksiyona sokulabilir ve bunun üzerine R“in içine yerlestirilmis olan halojen ikame edicisi, bir siklopropil grubuna dönüstürülebilir. Burada kullanilabilecek çözücünün örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, sunlari içermektedir: benzen, tolüen ve ksilen gibi aromatik hidrokarbonlar; diklorometan, kloroform ve 1,2-dikl0r0etan gibi halojenlenmis hidrokarbonlar; dietil eter, tetrahidrofuran ve 1,4-dioksan gibi eterler; N, N-dimetilformamit, N, N- dimetilasetamid ve dimetil sülfoksit gibi aprotik polar çözücüler; ve bunlarin çözücü karisimlari. Ornek bazlar, sodyum karbonat, potasyum karbonat, sodyum hidroksit ve sezyum karbonat gibi inorganik bazlari içermektedir. Ornek paladyum katalizörleri tetrakis (trifenilfosfin)paladyum, diklorobis (trifenilfosfin)paladyum, paladyum asetat ve paladyum klorür-1,1'-bis (difenilfosfino)ferroseni içermektedir. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~110 “C araliginda olabilir.
Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir. Alternatif olarak (V) genel formülüne sahip bilesik, metanol gibi bir ikame edilebilir hidrojen atomuna sahip bir bilesikte sodyum metoksit gibi bir bazla reaksiyona sokulabilir, bunun sonucunda R1'e yerlestirilmis olan halojen ikame edici, bir metoksi grubuna dönüstürülebilir. Burada kullanilabilecek çözücünün örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, metanol ve etanol gibi protik polar çözücüyü içermektedir. Ornek bazlar sodyum metoksit ve sodyum etoksiti içermektedir. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~80 °C araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Genel formül (l)'deki Rl'in bir hidrojen atomu olmasi durumunda, bu 2. adimin atlandigina ve asagidaki 3. adimin gerçeklestirildigine dikkat edilmelidir.
Genel formül (V) ile temsil edilen ester türevi, Iityum hidroksit, sodyum hidroksit veya potasyum hidroksit gibi bir alkali metal hidroksitin sulu bir çözeltisi kullanilarak hidroliz edilir, böylece genel formül (VI) ile temsil edilen bir karboksilik asit türevi üretilebilir.
Kullanilabilecek reaksiyon çözücüler, suyla karisabilen organik çözücüler oldugu sürece özellikle sinirli degildir ve sunlari içerebilir: metanol ve etanol gibi protik polar çözücüler; tetrahidrofuran ve 1,4-di0ksan gibi eterler; asetonitril ve propionitril gibi nitriller. Reaksiyon sicakligi 'özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~90 cC araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Genel formül (VI) ile temsil edilen karboksilik asit türevi ve genel formül (Vll) ile temsil edilen bir amin türevi veya bunun birtuzu, bir yogunlasma reaksiyonuna tabi tutulmakta ve bunun üzerine, genel formül (VIll) ile temsil edilen bir bilesik üretilebilmektedir.
Yogusma reaksiyonu, bir bazin varliginda veya yoklugunda inert bir çözücü içinde bir yogusturma ajani kullanilarak bir reaksiyon ile orneklenebilir. Bu durumda kullanilabilen örnek yogusturma ajanlari arasinda N,N'-disikl0heksilkarbodiimit ve O- (7-azabenzotriazoI-1-iI)-N,N,N`,N'-tetrametilüronyum heksafluorofosfat (HATU) gibi karbodiimitler yer almaktadir. Alternatif olarak, genel formül (VI) ile temsil edilen karboksilik asit türevi, önce bir karboksil grubu için bir aktivatör kullanilarak bir reaktif ara maddeye türetilebilir ve daha sonra genel formül (VII) veya bunun birtuzu ile temsil edilen amin türevi ile reaksiyona sokulabilir ve bunun sonucunda da genel formül (VIII) ile temsil edilen bilesik de üretilebilir. Bu durumda kullanilabilen bir karboksil grubu için Örnek aktivasyon ajanlari arasinda tionil klorür, fosfor oksiklorür, oksalil klorür, fosgen, trifosgen, 1,1'-karb0nildiimidazol ve etil klorokarbonat yer almaktadir. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle O °C~80 C arali ginda olabilir.
Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat ~24 saat araligindadir.
Genel formül (VIII) ile temsil edilen bilesik içinde imidazol halkasinin 4-pozisyonuna bir klor atomu, bir brom atomu veya bir iyot atomu, teknik alanda siradan uzmanliga sahip bir kisi tarafindan iyi bilinen bir yöntemle yerlestirilebilir. Ornegin, genel formül (VIII) ile temsil edilen bilesik N,N-dimetilformamid içerisinde N-bromosüksinimid üzerine etki ederek, genel formül (IX) ile temsil edilen bir bromüre dönüstürülebilir. Kullanilabilecek çözücüler, inert çözücüler olduklarinda 'özellikle sinirli degildir ve 'örnegin sunlari içermektedir: benzen, tolüen ve ksilen gibi aromatik hidrokarbonlar; diklorometan, kloroform ve 1,2-diklor0etan gibi halojenlenmis hidrokarbonlar; asetonitril, propionitril, vb. gibi nitriller; dietil eter, tetrahidrofuran ve 1,4-dioksan gibi eterler; N, N- dimetilformamit, N, N-dimetilasetamid ve dimetil sülfoksit gibi aprotik polar çözücüler.
Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~90 cC araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Genel formül (IX) ile temsil edilen bilesigin ve genel formül (X) ile temsil edilen bir alkilen türevinin bir karisimi, bir bazin varliginda bir paladyum katalizörü ve bir bakir katalizörü ile etki ederek, bunun üzerine, genel formül (XI) ile temsil edilen bir bilesik üretilebilir. Bu reaksiyon tercih edilen sekliyle bir inert gaz (örn., argon) atmosferinde gerçeklestirilmektedir. Reaksiyonda kullanilabilecek çözücüler. inert çözücüler olduklarinda özellikle sinirli degildir ve örnegin sunlari içermektedir: benzen, tolüen ve ksilen gibi aromatik hidrokarbonlar; diklorometan, kloroform ve 1,2-dikloroetan gibi halojenlenmis hidrokarbonlar; asetonitril, propionitril, vb. gibi nitriller; dietil eter, tetrahidrofuran ve 1,4-dioksan gibi eterler; N,N-dimetilf0rmamit, N, N-dimetilasetamid ve dimetil sülfoksit gibi aprotik polar çözücüler. `Ornek bazlar, trietilamin ve diizopropiletilamin gibi organik bazlari içermektedir. Bu asamada, yukarida inert çözücüler yerine, yukaridaki bazlarin çözücü olarak kullanilabilecegini dikkate aliniz.
Ornek paladyum katalizörleri tetrakis (trifenilfosfin)paladyum, diklorobis (trifenilfosfin)paladyum, paladyum asetat ve paladyum klorür-1,19-bis (difenilfosfino)ferroseni içermektedir. Paladyum katalizörü genellikle, genel formül (IX) ile temsil edilen bilesigin mol bakimindan % 1~5073i, tercih edilen sekliyle mol bakimindan yaklasik % 5~20`si kadar bir miktarda ilave edilmek üzere yeterlidir. Ornek bakir katalizörleri bakir iyodürü içermektedir. Bakir katalizörü genellikle, genel formül (lX) ile temsil edilen bilesigin mol bakimindan % 1~50isi, tercih edilen sekliyle mol bakimindan yaklasik % 20'si kadar bir miktarda ilave edilmek üzere yeterlidir.
Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~90 °C araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Burada genel formül (XI) ile temsil edilen bilesigin üretiminde, genel formül (X) ile temsil edilen bilesik, teknik alanda normal tecrübeye sahip bir kisi tarafindan bilinen veya iyi bilinen yöntemlerle ya da bunlarin modifikasyonlariyla arzu edilen bir bilesigi vermek üzere önceden hazirlanabilir; alternatif olarak, adim 6, önce mevcut olan bir dönüstürülebilir ikame edici ile gerçeklestirilebilir ve daha sonra ikame edicinin dönüsümü, teknik alanda normal tecrübeye sahip olan bir kisi tarafindan bilinen veya iyi bilinen yöntemlerle veya bunlarin modifikasyonlariyla arzu edilen bir bilesigi vermek üzere uygun sekilde gerçeklestirilir. Ikinci yaklasimin örnekleri, X ikame edicinin bir hidroksil grubu oldugu genel formül (X) ile temsil edilen bir bilesik kullanilarak adim 6'nin gerçeklestirilmesini ve daha sonra hidroksil grubunun bir flor atomuna veya bir alkoksi grubuna dönüstürülmesini içeren bir yöntemi içermektedir. Gerekli olmasi halinde, adim 6, hidroksil koruma grubunun çikarilmasini takiben bir koruyucu grup ile korunan yukaridaki hidroksil grubu ile gerçeklestirilebilir. istendigi takdirde, bu adimda elde edilen genel formül (XI) ile temsil edilen ester türevi, mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevi için farmasötik olarak kabul edilebilir bir ester ön ilaci olarak tasarlanabilir.
Genel formül (XI) ile temsil edilen ester türevi, lityum hidroksit, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit gibi bir alkali metal hidroksitin sulu bir çözeltisi kullanilarak hidroliz edilir, bunun ardindan genel formül (M) ile temsil edilen bilesik üretilebilir.
Kullanilabilecek reaksiyon çözücüler, suyla karisabilen organik çözücüler oldugu sürece özellikle sinirli degildir ve sunlari içerebilir: metanol, etanol, ve izopropanol gibi protik polar çözücüler; tetrahidrofuran ve 1,4-dioksan gibi eterler; asetonitril ve propionitril gibi nitriller; ya da bunlarin çözücü karisimlari. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~90 °C araliginda olabilir.
Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Yukaridaki Reaksiyon Semasi 1'deki genel formül (V) ile temsil edilen bilesik, asagidaki Reaksiyon Semasi 2 ile de üretilebilir (adim 8 ve adim 9).
R" “Y - , re N CHC) J.“ co R' 1 u..) riii› v * 'n _ Y “l" hidroksil grubunu veya bir halojen atomunu temsil etmektedir ve Rb, 1~15 karbon atomuna sahip bir alkil grubunu temsil etmektedir].
Genel formül (XII) ile temsil edilen bir 1H-imidazoI-S-karboksilik asit ester türevi ve genel formül (Ill) ile temsil edilen bir alkol (Rti bir hidroksil grubudur) uygun bir nötr çözücü (örnegin tetrahidrofuran, toluen veya bunlarin bir çözücü karisimi) içerisinde etil azodikarboksilat veya diizopropil azodikarboksilat gibi bir azodikarboksilik asit ester türevi ve trifenilfosfin veya tri-n-butilfosfin gibi bir fosfin türevi tarafindan etki altinda birakilmis ve bu sekilde genel formül (Xlll) ile temsil edilen karsilik gelen bir bilesik üretilebilir. Genel formül (ili) ile temsil edilen bir halojenürün (Ra bir halojen atomudur) kullanildigi durumda, genel formül (XII) ile temsil edilen bir bilesik ve bir baz yukaridaki halojenür üzerinde etki etmis ve bu sekilde genel formül (Xlll) ile temsil edilen karsilik gelen bir bilesik üretilebilmistir. Yukaridaki bazin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere: lityum hidroksit, sodyum hidroksit ve potasyum hidroksit gibi alkali metal hidroksitler; magnezyum hidroksit, ve kalsiyum hidroksit gibi alkali toprak metal hidroksitler; sodyum karbonat, potasyum karbonat, sodyum hidrojenkarbonat ve potasyum hidrojenkarbonat gibi alkali metal karbonatlar; sodyum hidrit, ve potasyum hidrit gibi metal hidritler; ve trietilamin ve diizopropiletilamin gibi organik bazlari içermektedir. Kullanilabilecek çözücüler, inert çözücüler olduklarinda özellikle sinirli degildir ve örnegin sunlari içermektedir: benzen, tolüen ve ksilen gibi aromatik hidrokarbonlar; diklorometan, kloroform ve 1,2-dikloroetan gibi halojenlenmis hidrokarbonlar; asetonitril, propionitril, vb. gibi nitriller; aseton gibi ketonlar; dietil eter, tetrahidrofuran ve 1,4-dioksan gibi eterler; N, N-dimetilformamit, N, N-dimetilasetamid ve dimetil sülfoksit gibi aprotik polar çözücüler. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle -20 CC~oda sicakligi araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Genel formül (Xlll) ile temsil edilen formil türevi, bir alkali metal hidroksit (örn., potasyum hidroksit) ve iyodin, metanol veya etanol gibi bir çözelti içinde tepkimeye sokulmakta, bunun sonucunda, genel formül (V) ile temsil edilen bir bilesik üretilebilmektedir. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle O °C~0da sicakligi araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Genel formül (I) ile temsil edilen bilesikler arasinda, ikame edici E'nin -COzP oldugu genel formül (1-2) ile temsil edilen bir bilesik, örnegin asagidaki Reaksiyon Semasi 3 (adim 10) araciligiyla yukaridaki Reaksiyon Semasi 1'deki genel formül (I-1) ile temsil edilen bilesikten üretilebilir. 1 t-Z" X :1 fit.? 1 x 1 !Tv :gril FT` N--s " .cou N -” "* CO:: 1 B 1: " B ,I i` 4)!` ` fx` (31.` 0.1› ' ` ii-2i Genel formül (H) ile temsil edilen bilesik, teknik alanda siradan bilgiye sahip bir kisi tarafindan iyi bilinen geleneksel kosullar altinda esterlestirilir, böylece genel formül (I- 2) ile temsil edilen bir ester türevine kolaylikla dönüstürülebilir. Omegin karboksilik asit (l-1), potasyum karbonat, sodyum karbonat veya sodyum hidrit gibi uygun bir baz kullanilarak, N,N-dimetilformamit, tetrahidrofuran, aseton veya asetonitril gibi uygun bir organik çözücü içinde, etil bromür gibi alkil halojenür ya da etil metansülfonat gibi bir sülfonik asit ester ile reaksiyona sokulur ve bunun sonucunda genel formül (I-2) ile temsil edilen bilesik üretilebilir. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle oda sicakligi ~1OO °C araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Yukaridaki Reaksiyon Semasi 1'de genel formül (XI) ile temsil edilen bilesik ayrica örnegin asagidaki Reaksiyon Semasi 4'te (adim 11 ila adim 14) gösterilen yöntemle de üretilebilir.
R7' ARS V_ l-I. "i-g _î-f.
Rb, 1~15 karbon atomuna sahip bir alkil grubunu temsil etmektedir ve Hal, bir halojen atomunu temsil etmektedir].
Genel formül (V) ile temsil edilen bilesik, adim 5'deki ile ayni yöntemle islenir, bunun sonucunda, genel formül (XIV) ile temsil edilen bir halojen'ure dönüstürülebilir.
Genel formül (XlV) ile temsil edilen halojen'ür, adim 6'daki ile ayni yöntemle islenir, bunun sonucunda, genel formül (XV) ile temsil edilen bir bilesige dönüstürülebilir.
Genel formül (XV) ile temsil edilen bilesik, adim Siteki ile ayni yöntemle islenir, bunun sonucunda, genel formül (XVI) ile temsil edilen bir bilesige dönüstürülebilir.
Genel formül (XVI) ile temsil edilen bilesik, adim 4'teki ile ayni yöntemle islenir, bunun sonucunda, genel formül (XI) ile temsil edilen bir bilesige dönüstürülebilir.
Genel formül (I) ile temsil edilen bilesikler arasinda, ikame edici E'nin tetrazolil oldugu bir bilesik, örnegin ayni yöntemle üretilebilir ancak buradaki fark genel formül (XlX) tarafindan temsil edilen bir ara aminin asagidaki Reaksiyon Semasi 5'te gösterilen islemle üretilmesi ve genel formül (XlX) ile temsil edilen bu ara aminin yukaridaki Reaksiyon Semasi l'in (adim 4) genel formülü (Vll) ile temsil edilen bilesigin yerine veya yukaridaki Reaksiyon Semasi 4'ün 14. adiminda genel formül (VII) ile temsil edilen bilesik yerine kullanilmasidir.
Genel formül (XVll) ile temsil edilen bilesik, teknik alanda siradan bilgiye sahip bir kisi tarafindan iyi bilinen bir yöntemle bir tetrazolil grubuna dönüstürülen siyano gruba sahiptir, bunun üzerine, genel formül (XVlll) ile temsil edilen bir bilesige dönüstürülebilir. Ornegin, genel formül (XVII) ile temsil edilen bilesik, istege bagli olarak bir asit veya baz varliginda, reaksiyona karsi inert olan bir çözücü içinde bir tetrazol halkasinin (örn., sodyum azid, Iityum azid, trimetilkait azid ve tribütiltin azit) olusturulmasi için uygun bir reaktif ile etki altina alinir ve bunun sonucunda da genel formül (XVlll) ile temsil edilen bilesik üretilebilir. Burada kullanilabilecek inert çözücünün örnekleri arasinda N,N-dimetilf0rmamit, dimetil sülfoksit ve tetrahidrofuran yer almaktadir. Kullanilabilecek örnek asitler arasinda amonyum klor`ur, hidroklorik asit ve çinko brom'ur yer almaktadir. Kullanilabilecek örnek bazlar arasinda trietilamin ve N,N-diizopropiletilamin yer almaktadir. Reaksiyon sicakligi özellikle sinirli degildir ve tercih edilen sekliyle Oda sicakligi ~150 °C araliginda olabilir. Reaksiyon süresi tercih edilen sekliyle 1 saat~24 saat araligindadir.
Genel formül (XVIll) ile temsil edilen bilesik, teknik alanda siradan bilgiye sahip kisilerce iyi bilinen bir koruma kaldirma yöntemi ile koruyucu tert-butoksikarbonil grubunun uzaklastirilmasiyla, genel formül (XlX) ile temsil edilen bir bilesige dönüstürülebilir. Korumanin kaldirilmasi yöntemleri arasinda, örnegin, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., 1999'da tarif edilenler yer almaktadir.
Bu nedenle, genel form'ul (I) ile temsil edilen bilesikler arasinda, ikame edici E'nin bir karboksil grubunun biyoizosteri oldugu bir bilesik, bir ara aminin, bilinen bir yöntem veya bunun bir modifikasyonunu kullanarak istenen bir bilesigi vermek üzere hazirlandigi, ve ardindan Reaksiyon Semasi 1 veya Reaksiyon Semasi 4 ile ayni yöntemin takip edildigi böyle bir prosesle üretilebilir. Bir karboksil grubunun yukaridaki biyoisosteresinin bir karboksilik asitten kolaylikla dönüstürülebildigi bilesikler, bilinen bir yöntemle veya onun bir modifikasyonuyla bilesik (I-1)'den de üretilebilir.
Mevcut bulusun, yukaridaki yöntemlerle 'üretilen genel formül (I) ile temsil edilen bilesikleri, serbest bilesikler, bunlarin tuzlari, hidratlari veya çesitli solvatlari (örn., etanol solvati) veya bunlarin kristal polimorfizmleri olarak izole edilir ve saflastirilir.
Mevcut bulusun bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, geleneksel tuz olusturma reaksiyonlari ile üretilebilir. Izolasyon ve saflastirma, ekstraktif ayirma, kristallestirme ve çesitli fraksiyonel kromatografik teknikleri içeren kimyasal islemler uygulanarak gerçeklestirilmektedir.
Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri, daha sonra Test Ornegi 17de gösterilecegi gibi 'üstün bir EP4 reseptör'u antagonistik etkisine sahiptir. "EP4 reseptörü antagonistik etkisi", prostaglandin E2'nin (PGE2) EP4 reseptör'u-aracili etkisinin bloke edilmesini ifade etmektedir. EP4 reseptör'ün'un araci olmasi ile, PGE2 inflamatuar yanitlar (immün inflamatuar yanit dahil), d'uz kas gevsemesi, agrinin tetiklenmesi, lenfositlerin farklilasmasi, mezangial hücrelerin genislemesi veya proliferasyonu ve gastrointestinal mukusun salgilanmasinda rol almaktadir.
Bu nedenle, EP4 reseptörü antagonistik etkisine sahip olan mevcut bulusun 4- alkinilimidazol türevleri PGE2'nin EP4 reseptör aracili etkisi ile iliskili hastaliklarin tedavisi, yani terapi ya da önlenmesi için özellikle amaçlanmis farmasötikler olarak faydalidirlar, ve özellikle de, PGE2, inflamatuar yanitlarda (bir immün inflamatuar yanit dahil) ve agri tetiklemesinde güçlü bir sekilde rol oynadigi için, mevcut bulusun 4- alkinilimidazol türevleri, PGE2'nin EP4 reseptör aracili aksiyonu ile iliskili hastaliklarin anti-inflamasyonunu ve/veya agrisini gidermek için (örnegin, inflamasyonlu hastaliklarin (bagisiklik hastaliklari dahil) inflamasyon ve/veya agri giderimi ve çesitli agrilar içeren hastaliklar) özel olarak tasarlanmis farmasötikler olarak daha yararlidir.
Ayrica, mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri ayrica, Th1 hücreleri ve/veya Th17 hücrelerinin aktivasyonu nedeniyle doku tahribati ile uyarilan inflamasyonlardan kaynaklanan immün hastaliklarin tedavisi, yani terapi veya önlenmesi için amaçlanan farmasötikler olarak özellikle yararlidir. EP4 reseptörü antagonistik etkisine sahip olan farkli iskeletlere sahip çok sayida bilesigin, yukaridaki bagisiklik hastaliklari için hayvan modelleri olan EAE (deneysel otoimmün ensefalomiyelit) modellerinde etkili oldugu dogrulandigindan beri EP4 reseptörü antagonistik etkisine sahip olan bilesikler, yukaridaki bagisiklik hastaliklarina terapötik etkiler uygulamaktadir. Bundan dolayi, üstün EP4 reseptör antagonistik etkisine sahip olan mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerinin, yukarida sözü edilen bagisiklik hastaliklari üzerinde de terapötik etkiler gösterecegi sonucuna varmak tamamen anlasilabilir bir durumdur. Ayrica, NSAID/COX inhibitörlerinin aksine, mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri, benzersiz etki mekanizmalari ile arakidonik asit kaskadini inhibe etmeyecek, ancak sadece PGE2'nin etki alanini bloke edecektir ve bu nedenle de NSAID / COX inhibitörlerinin özelligi olan yan etkilerin hiçbirini göstermemesi beklenmektedir.
PGE2'nin EP4 reseptör aracili aksiyonu ve çesitli hastaliklarla arasindaki iliski hakkinda çok sayida rapor yayinlanmistir. PGE2'nin EP4 reseptör aracili aksiyonu ile iliskili hastaliklar arasinda, tipik olanlar Inflamasyonlari (inflamatuar hastaliklar) veya inflamasyon (iltihapli sancilar) ile tetiklenen agrilari içeren hastaliklardir ve spesifik örnekleri sunlari içermektedir: artritik agri (Referans Dokümanlar 1, 2, 3), artiküler romatizma (Referans Dokümanlar 2, 3), osteoartrit (Referans Doküman 3), Iumbago (Referans Doküman 1), skapulohumeral periartrit (Referans Doküman 1), serviko- omo-brakiyal sendrom (Referans Doküman 1), tendinit (Referans Doküman 4), tesit (Referans Doküman 4), multipl skleroz (Referans Dokümanlar 2, 6), sistemik Iupus eritematozus (Referans Doküman 1), gut (Referans Doküman 1), multipl miyozit/dermatomiyozit (Referans Doküman 1), angit sendromu (Referans Doküman 1), ankilozan spondilit (Referans Doküman 1), akut nefrit (Referans Doküman 14), kronik nefrit (Referans Doküman 14), ülseratif kolit (Referans Doküman 2), Crohn hastaligi (Referans Doküman 2), atopik dermatit (Referans Doküman 6), sedef hastaligi (Referans Doküman 6), kontakt dermatit (Referans Doküman 6), bursit (Referans Doküman 5), interstisyel sistit (Referans Doküman 12), bas agrisi (Referans Doküman 15) ve arterioskleroz (Referans Doküman 1).
Yukaridaki hastaliklar arasinda, multipl skleroz, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, atopik dermatit, sedef hastaligi ve kontakt dermatit, Th1 hücrelerinin ve/veya Th17 hücrelerinin (yani, Th1 hücreleri velveya Th17 hücrelerinin dahil oldugu bagisiklik sistemi hastaliklari) aktivasyonu nedeniyle doku tahribati ile uyarilan inflamasyonyonlardan kaynaklanan bagisiklik sistemi hastaliklaridir (Referans Dokümanlar 2,6).
PGE2'nin EP4 reseptör aracili aksiyonu ile iliskili hastaliklar arasinda, esit olarak tipik, periferal sinir nosiseptörlerinin (yani nosiseptif agri) uyarilmasiyla tetiklenen agrilari içeren hastaliklar yer almakta ve spesifik örnekleri sunlari içermektedir: postoperatif agri (Referans Doküman 1), ekstraksiyon sonrasi agri (Referans Doküman 1), travma sonrasi sisme / agri (çürük, burkulma, kontüzyon, yanik) (Referans Doküman 1), kanserli agri (Referans Doküman 1) ve dis eti iltihabi (Referans Doküman) 1). Bunlara ilaveten PGE2'nin EP4 reseptör aracili aksiyonu ile iliskili hastaliklar ayrica belirli bir nedenden ötürü bozulmus bir sinirin tetikledigi bir agriyi içeren hastaliklar olan nöropatik agrilari kapsamakta (Referans Doküman 7) ve spesifik örnekler sunlari içerebilmektedir: allodini, postherpetik agri, fibromiyalji, diyabetik komplikasyonlara eslik eden agri veya uyusukluk, siyatik ve bunlarin yani sira felç veya omurilik yaralanmasina bagli agrilar.
Yine EP4 reseptör aracili PGE2 aksiyonuyla iliskili diger hastaliklar sunlari içermektedir: Alzheimer hastaligi (Referans Doküman 8), malign tümörler (Referans Doküman 9) ve metastazlari (Referans Doküman 10), aort anevrizmasi (Referans Doküman 11), asiri aktif mesane (Referans Doküman 12), böbrek yetmezligi (Referans Doküman 14), patent duktus arteriosus (Referans Doküman 13), akut akciger hasari/akut respiratuar distres sendromu (Referans Doküman 16), diyabetik retinopati (Referans Doküman 17), yasa bagli mak'uier dejenerasyon (Referans Doküman 17) ve postoperatif adhezyon (Referans Doküman 18). Bununla birlikte, PGE2'nin EP4 reseptör aracili aksiyonuyla iliskili hastaliklarin hiçbir sekilde yukarida listelenen örneklerle sinirli olmadigi dikkate alinmalidir.
REFERANS LITERATURU Referans Doküman 1: Handbook on How to Select and Use NSAIDs, ed. by S. Sano, Yodosha Referans Doküman 9: Katoh H, ve ark., Inflammation and Regeneration, 31, 316-324, Referans Doküman 13: Wright DH, ve ark., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, Referans Doküman 16: Aso H, ve ark. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 302, L266- 73, 2011 Daha sonra tarif edilecek olan Test Orneklerinde gösterildigi gibi, bu bulusun 4- alkinilimidazol türevleri, karajenin ile indüklenen agri modelleri ve adjuvanin indükledigi kronik artrit modellerinde agri esiklerini önemli ölçüde artirarak üstün bir analjezik etki göstermisler ve ayni zamanda monoiodoasetik asit kaynakli eklem agrisi modelleri eklem agrilarini da bastirmislardir.
Bunlara ilaveten, daha sonra tarif edilecek olan Test Orneklerinde gösterildigi gibi, mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri, karajenin ile indüklenen inflamasyon modellerinde üstün bir anti-inflamatuar etki göstermis ve ayni zamanda, adjuvan tarafindan indüklenen kronik artrit modellerinde üstün bir anti-inflamatuar etki göstermistir.
Bu gerçeklerden, mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerinin, akut ve/veya kronik inflamatuar agri modellerinde üstün bir anti-inflamatuar ve/veya analjezik etkiye sahip oldugu görülebilir.
Bu nedenle, PGE2'nin EP4 reseptör aracili aksiyonu ile iliskili hastaliklara karsi, inflamasyon (inflamatuar hastaliklar) veya inflamasyon (inflamatuar agrilar) tarafindan tetiklenen agrilari içeren hastaliklarin anti-inflamasyon ve/veya agrilarinin hafifletilmesi için özellikle amaçlanmis bu bulusun farmasötikleri daha çok tercih edilmektedir; hatta bu farmasötikler artritik agri, artiküler romatizma, osteoartrit, lumbago, skapulohumeral periartrit, serviko-omo-brakiyal sendrom, tendonit ve tesitisten olusan gruptan seçilen en az bir hastaligin anti-inflamasyon ve/veya agri giderimi için özel olarak tasarlanmislardir.
Bunlara ilaveten, mevcut bulusun üstün bir EP4 reseptörü antagonistik etkisine sahip olan 4-aIkiniIimidazoI türevleri EP4 reseptör antagonistleri olarak yararlidir ve ayni zamanda Th1 hücrelerinin ve/veya Th17 hücrelerinin aktivasyonu nedeniyle doku tahribati ile uyarilan inflamasyonlardan kaynaklanan bagisiklik hastaliklarinin (yani, Th1 hücrelerinin ve/veya Th17 hücrelerinin dahil oldugu bagisiklik hastaliklari) tedavisi için 'Özel olarak amaçlanan farmasötik maddeler olarak da yararlidir. Ozellikle, multipl skleroz, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, atopik dermatit, sedef hastaligi ve kontakt dermatitten olusan gruptan seçilen en az bir hastaligin tedavisi için kullanilacak farmasötikler olarak daha fazla tercih edilirler ve hatta multipl sklerozun tedavisi için özel olarak tasarlanmis farmasötikler olarak daha da fazla tercih edilirler.
Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerini içeren farmasötikler, oral veya parenteral bir yolla, örnegin transdermal, transnazal, transtrakeal, transpulmoner, oftalmik, intravenöz enjeksiyon, hipodermik enjeksiyon ve intrarektal gibi sistematik veya topikal olarak uygulanmaktadir. Dozaj formlari uygulama yolu için uygun olarak seçilebilir ve örnegin tabletler, yuvarlak haplar, dil alti tabletleri, seker kapli tabletler, kapsüller, haplar, tozlar, granüller, sivilar, emülsiyonlar, kremler, merhemler, losyonlar, jeller, süspansiyonlar, suruplar, göz damlalari, burun damlalari, inhalanlar, fitiller ve enjeksiyonlari içermektedirler. ilaveten, mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerini içeren farmasötikler, farmakolojik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, yani yardimci maddeler içerebilir ve ihtiyaca bagli olarak, ayrica baglayicilar, dagiticilar, kaplama maddeleri, kayganlastiricilar, antiseptikler, islatici maddeler, emülsiyonlastiricilar, stabilizatörler, koruyucular, renklendirici maddeler, tatlandiricilar ve çözündürücüler dahil olmak üzere yaygin olarak kullanilan çesitli katki maddeleri içerebilirler; bu gibi farmasötikler, teknik alanda bilinen geleneksel yöntemlere uygun olarak hazirlanabilirler.
Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerini içeren farmasötiklerin dozaji, uygulandiklari hasta, uygulama yolu ve kontrol edilecek semptomlar dahil olmak üzere çesitli kosullar için uygun sekilde belirlenebilir; örnegin, yetiskin bir hastaya oral uygulama durumunda, etken madde olarak mevcut bilesigin tek bir dozu genellikle günde bir ile üç kez günlük dozlama tercih edilmektedir.
ORNEKLER Örnekler ve Test Ornekleri, mevcut bulusun özelliklerini daha spesifik bir sekilde tarif etmek için asagida verilmistir. Materyaller, kullanildiklari miktarlar, oranlari, islemin özellikleri ve prosedürleri uygun sekilde degistirilebilir. Bu nedenle, bu bulusun kapsami, asagida belirtilen spesifik örneklerle sinirli bir sekilde yorumlanmamalidir.
Asagida gösterilen 1H-NMR spektrumlarinin, çözücü olarak döterokloroform (CDCl3), döterometanol (CDsOD) veya döteryumlanmis dimetil sülfoksit (DMSO-de) ve bir iç standart olarak da tetrametilsilan (TMS)kuIlanilarak, JNM-ECA400 Model Spektrometresi ( ile ölçüldügünü dikkate aliniz. Olçülen kimyasal kaymalar, ppm cinsinden ö degerleri ve Hz cinsinden J degerleri (kuplaj sabiti) ile belirtilmistir. Kisaltmalar 5, d, t, q, m ve br sirasiyla tekli, çift, üçlü, dörtlü, çoklu ve genisi göstermektedir. Kütle spektrumunun ölçümü için (elektrosprey iyonizasyon: ESI-MS), Thermo Fisher Scientific K. K. tarafindan üretilen Exactive kullanilmistir. imidazol-S- karboksamido} metil) siklohekzankarboksilik asit (Bilesim l) Bilesik 1 asagida gösterilen reaksiyon semasina göre 'üretilmistirz .q ._ ._2 . h _, "Mj x,- __ NUH .w i_ ` r~. ' - ;iiic WM. EMF A' T-F “__H 3.-4 H :L A Ni . _ ::Cg'ihi `av-..i i!' ,GIbI/i- F'üîliîî'r'l'ilr. CU' '. '2.-9 C› Ml` "GUN i -' ,.
L2,?` Dw pir; ' ;1: ;4 v (1) Tetrahidrofuran (THF) ( (5.0 9, 39 mmol) çözeltisine p-triflorometil benzil alkol (a-2) ( ve trifenilfosfin (PPha) (12 g, 47 mmol) eklenmis ve bir tolüen çözeltisi (25 mL, 48 mmol) damla damla eklendikten sonra, elde edilen karisim 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilip uzaklastirildiktan sonra, kalinti silika jel kolon kromatografisi (n- heksanzetil asetat = 50:50 ~ 0:100) ile aritilmis ve tekrar silika jel (NH) kolon (triflorometil) benziI]-1H-imidazoI-5-karboksilat (a-S) (miktar, 7,7 9; verim, % 69) elde edilmistir. (2) N,N-dimetilf0rmamid (DMF) (54 mL) içindeki yukaridaki bilesigin bir çözeltisine (a- 3) ( eklenmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi eklenmis ve etil asetat ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulduktan sonra, çözücüler indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n-heksan: ImidazoI-S-karboksilat (a-4) (miktar, 3,7 9; verim, % 43) elde edilmistir. (3) THF (80 mL) ve metanolün (80 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (a- karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina, pH'i 5'e veya altina ayarlamak için 6 mol/L hidroklorik asit eklenmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilarak 2-kloro-1-[4-(triflor0metiI)benzil] -1H-imidazol-S-karboksilik asit (a-5) (miktar, 3.50 9; verim, % 98) elde edilmistir. (4) DMF ( bir çözeltisine metil trans-4-amin0metil sikloheksankarboksilat hidroklorür (a-6) (0.293 9, azabenzotriazoI-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilüronyum heksaflorofosfat (HATU) (0.535 9, 1.41 mmol) eklenmis ve elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su eklenmis ve ekstraktsiyon etil asetat ile gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksan:etil asetat imidazoI-5-karboksamido}metil)siklohekzankarboksilat (a-7) (miktar, 0.516 9; verim, % 88) elde edilmistir. çözeltisine, N-bromosukinimid (NBS) (0.261 9, 1.47 mmol) ilave edilmis ve elde edilen karisim 6 saat 60 *C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimina su eklenmis ve ekstraktsiyon etil asetat ile gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksan:etil asetat = 70:30 ~ 30:70) ile saflastirilarak metil trans-4- ({4-bromo-2-k|oro-1-[4-(triflorometil) benzil]-1H-imidazoI-5-karboksamido} metil)siklohekzankarboksilat (a-8) (miktar, 0.536 9; verim, % 82) elde edilmistir. (6) DMF ( bir çözeltisine, 2-metiI-3-butin-2-ol (a-9) ( eklenmistir. Çözelti içerisindeki elde edilen karisim gazdan arindirilmis ve diklorobis mmol) ilave edildikten sonra, karisim gece boyunca 60 cC'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n-heksan: metil-1-bütin-1-il)-1-[4- (triflorometil) benzil] -1H-imidazoI-5-karboksamido} metil) siklohekzankarboksilat (a-10) (miktar, 0.442 9; verim, % 92) elde edilmistir. (7) THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (a-10) bir çözeltisine (68 mg, 0.13 mmol), 2 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( eklenmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi 2 mol/L hidroklorik asit ile nötralize edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 982 ~ 90:10) ile saflastirilarak trans-4-({2-kloro- 4-(3-hidroksi-3-metiI-1-bütin-1-iI)-1-[4- (triflorometil) benzil]-1H-imidazoI-5- karboksamido} metil) siklohekzankarboksilik asit (Bilesik 1) (miktar, 59 mg; verim, % 90) elde edilmistir. Bilesik 11in yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. ve 39 numarali Bilesikler, sirasiyla karsilik gelen baslangiç materyallerinden üretilmistir. Bu bilesiklerin yapisal formülleri ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. karboksamido}metil) benzoik asit (Bilesik 2) Bilesik 2, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: li ;ti .- . . .NZ '-7'::`V"i"'coîwe ”"53, .::1- . GÜR** .11 N› ~ ~ %5 u" --^' v 5;.' a 9 C1_" __ v` r :i'- I 'i nlu-4 :91.- I: . .. H “3: PrtCJ;ijPPr:i, Ct.: -7- »__J 'ri ”IMD" " î' _ ' ö mmol) çözeltisine metil p-(aminometil) benzoat hidroklorid (a-11) (6.9 9, 34 mmol), DIPEA (12 mL, 71 mmol) ve HATU (12 g, 31 mmol) ilave edilmis ve elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su eklenmis ve etil asetat ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka ard arda su ve doymus tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat 'üzerinde kurutulduktan sonra, çözücüler indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kloro-1- [4- (triflorometil) benzil] -1H-imidazoI-5-karboksamid} metil) benzoat (a-12) (miktar, 11 g; verim, % 85) elde edilmistir. (2) DMF ( bir çözeltisine NBS (24 mg, 0.14 mmol) ilave edilmis ve elde edilen karisim, oda sicakliginda bir saat karistirilmis, daha sonra 3 saat boyunca 60 °C'de kari stirilmistir.
Reaksiyon karisimina su eklenmis ve etil asetat ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka su ve doymus tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n-heksan: etil asetat = 90:10 ~ imidazoI-5-karboksamido} metil)benzoat (a-13) (miktar, 44 mg; verim, % 66) elde edilmistir. (3) DMF ( bir çözeltisine, 2-metiI-3-butin-2-0l (a-9) ( eklenmistir. Çözelti içerisindeki elde edilen karisim gazdan arindirilmis ve diklorobis edildikten sonra, ortaya çikan karisim 3 saat boyunca 60 °C'de kari stirilmistir.
Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir.
Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n- metil-1-bütin-1-iI)-1-[4- (triflorometil)benzil] -1H-imidazoI-5-karboksamid0}metil) benzoat (a-14) (miktar, 4.5 9; verim, % 65) elde edilmistir. (4) THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (a-14) bir çözeltisine (31 mg, 0.058 mmol), 2 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi (87 pL, 0.17 mmol) eklenmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 2 mol/L hidroklorik asit ile nötralize edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 982 ~ 80:20) ile 1H-imidazoI-5-karboksamid0}metil)benzoik asit (Bilesik 2) (miktar, 19 mg; verim, % 70) elde edilmistir. Bilesik 2rnin yapisal formülü ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. (5) Ayni sekilde, daha sonra Tablo 1'de listelenen 3~5 ve 44 numarali Bilesikler, sirasiyla karsilik gelen baslangiç materyallerinden üretilmistir. Bu bilesiklerin yapisal formülleri ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. karboksamido] metil} siklohekzankarboksilik asit (Bilesik 21) Bilesik 21, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: N 7. i.15 u . NCS k N” WDH ac L.] 7, 0-1 :-16 I 17 :-18 l_t(. `in, __i ,gorus ~ ›. ,_ &Jr ”attim FA?” DPFA - '_ 'J :WF . . Ü .- 'M i., ,__,LJU;Me . n... ,ÇQH ..9 Cl N "3“ N '3 :i . '4 tami uiw - __ . edilmis ve bir damla damla eklendikten sonra, ortaya çikan karisim oda sicakliginda 15 saat karistirilmistir. Çözücüler indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirildiktan sonra saflastirma silika jel kolon kromatografisi (n-hekzan: etil asetat =1:1) ile gerçeklestirilmis ve metil edilmistir.
NCS (2.7 9, 21 mmol) eklenmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi eklenmis ve etil asetat ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulduktan sonra, çözücüler indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n-heksan: etil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil 2-kloro-1- (4-metilbenziI)-1H-imidazoI-5-karboksilat (a-17) (miktar, (3) THF (5 mL) ve metanolün (5 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (a-17) bir çözeltisine (0.54 9, 2.0 mmol), 2 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi (3.1 mL, 6.1 mmol) eklenmis ve ortaya çikan karisim 12 saat oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina, pH'i 5'e veya altina ayarlamak için 1 mol/L hidroklorik asit eklenmis ve çöken kati maddeler, 2-kloro-1- (4-metilbenzil)-1H-imidazol-5-karboksilik asit (a-18) (miktar, 0.42 9; verim, % 81) vermek üzere filtrasyon ile geri kazanilmistir. mmol) metil trans-4-aminometil sikloheksankarboksilat hidroklorür (a-6) (0.45 9, 2.2 mmol), DlPEA ( eklenmis ve elde edilen karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su eklenmis ve ekstraktsiyon etil asetat ile gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksan:etil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil trans-4-{[2- klor0-1-(4-metilbenziI)-1H-imidazol-5-karboksamido]metil} siklohekzankarboksilat (a- 19) (miktar, 0.56 9; verim, % 83) elde edilmistir. mmol), NBS (0.32 9, 1.8 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca 60 çözeltisi eklenmis ve ekstraktsiyon etil asetat ile gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksan:etil asetat = 3:1) ile saflastirilarak metil trans- 4-{[4-bromo-2-kloro-1- (4-metilbenziI)-1H-imidazol-5-karboksamido] metil} siklohekzankarboksilat (a-20) (miktar, 0.44 9; verim, % 66) elde edilmistir. mmol), 2-metiI-3-butin-2-ol (a-9) (56 uL, 0.57 mmol) ve trietilamin ( eklenmistir. Çözelti içerisindeki karisim gazdan arindirilmis ve diklorobis edildikten sonra, ortaya çikan karisim 5 saat boyunca 50 cC'de kari stirilmistir.
Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir.
Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n- heksan: etil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil trans-4-{[2-kl0ro-4- (3-hidr0ksi-3-metil- 1-bütin-1-il)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazoI-5- karboksamido]metiI}siklohekzankarboksilat (a-21) (miktar, 0.097 9; verim, % 53) elde edilmistir. (7) THF (1 mL) ve metanolün (1 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (a-21) bir çözeltisine (97 mg, 0.20 mmol), 2 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi (1 mL, 2.0 mmol) eklenmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 1 mol/L hidroklorik asit ile nötralize edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 1011) ile saflastirilaraktrans- karboksamido] metil} sikloheksankarboksilik asit (Bilesik 21) (miktar, 81 mg; verim, % 86) elde edilmistir. Bilesik 21 'in yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazoI-5-karboksamido}metil) sikloheksankarboksilik asit (Bilesik 10) Bilesik 10, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: 4 I. .3 _._' "`r-' ' û (1) Ornek 1'de elde edilen bilesigin (a-10) (81 mg, 0.15 mmol) metanol ( içerisindeki bir çözeltisine metansülfonik asit (MsOH) (10 pL, 0,15 mmol) eklenmis ve ortaya çikan karisim 4 saat 60 cC'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogutulmus ve doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmistir. Ekstraksiyon etil asetat ile gerçeklestirilmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulduktan sonra, çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n-heksan: etil asetat = 90:10 ~ (triflorometil) benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido} metil) siklohekzankarboksilat (b-1 (miktar, 70 mg; verim, % 84) elde edilmistir. (2) THF (1 mL) ve metanolün (1 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (b-1) bir çözeltisine (70 mg, 0.13 mmol), 2 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( eklenmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 2 mol/L hidroklorik asit ile nötralize edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 9822 ~ 90:10) ile saflastirilarak trans-4-({2-kloro-4-(3-metoksi-3-metiI-1-bütin-1-il)-1-[4- (triflorometil) benzil]-1H-imidazoI-5-karboksamido} metil) siklohekzankarboksilik asit (Bilesik 10) (miktar, 60 mg; verim, % 88) elde edilmistir. Bilesik 10'nun yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. 45, 66 ve 69 numarali Bilesikler, sirasiyla karsilik gelen baslangiç materyallerinden üretilmistir. Bu bilesiklerin yapisal formülleri ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. karboksamido] metil} sikloheksankarboksilik asit (Bilesik 22) Bilesik 22, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: MeCN _ .h ' lk!- uaow _ s" s' ' (3-2 22 içerisindeki bir çözeltisine MsOH ( eklenmis ve ortaya çikan karisim saat 60 'C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina sogutulmus ve doymus bir 5qu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmistir. Ekstraksiyon etil asetat ile gerçeklestirilmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulduktan sonra, çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n-heksan: etil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil trans-4- {[2-kloro-4-(3-metoksi-B-metil-1-bütin-1-il)-1-(4- metilbenzil)-1H-imidazoI-5-karboksamido]metil} sikloheksankarboksilat (b-2) (miktar, 2.8 mg; verim, % 74) elde edilmistir. (2) THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (b-2) bir çözeltisine (23 mg, 0.047 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( eklenmis ve ortaya çikan karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 2 mol/L hidroklorik asit ile n'otralize edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 421) ile imidazoI-5-karboksamido] metil} sikloheksankarboksilik asit (Bilesik 22) (miktar, 18 mg; verim, % 77) elde edilmistir. Bilesik 22'nin yapisal formülü ve 'özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazol-S-karboksamido}metil) sikloheksankarboksilik asit (Bilesik 14) Bilesik 14, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: :MSI ci .IJ F* , i. u - _Oh_- naim a:: - ( __ 'N I- | .
J 1' (i sülfat triflorür (DAST) (29 uL, 0.22 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, 0 C(3'de 3 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 70:30 ~ 0:100) ile saflastirilarak metil imidazoI-S-karboksamido} metil) siklohekzankarboksilat (c-1) (miktar, 68 mg; verim, % 68) elde edilmistir. (2) Yukaridaki bilesik (0-1), Ornek 1 (7)rdeki ile ayni yöntemle hidrolize edilmis ve imidazol-5-karb0ksamido}metil) siklohekzankarboksilik asit (Bilesik 14) elde edilmistir.
Bilesik 141ün yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. -karb0ksamido}metil) sikloheksankarboksilik asit (Bilesik 18) Bilesik 18, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: x - CAD FP'u "r" "eo“ ' -“" “r" ` 6" 6-2 dd .:4 F9: !Iphil'z 11“' > 4 i':- " i':i .-F “'3_ I' "r-:I i"l (1) THF (80 mL) içerisindeki 2-etil-1 H-imidazoI-5-karbaldehidin (d-1) bir çözeltisine 9.7 mmol) ilave edilmis ve elde edilen karisim 0 °C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimina, bir toluen çözeltisi ( 1.9 mol / L DlAD ilave edilmis ve elde edilen karisim, oda sicakliginda 17 saat karistirilmistir. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat 1H-imidazoI-S-karbaldehid (d-2) elde edilmistir. Yukaridaki bilesigin (d-2) metanol (5.6 mL) içindeki bir çözeltisine, metanol (60 mL) içinde bir iyot çözeltisi (4.10 9, 16 mmol) ve metanol (41 mL) içinde bir potasyum hidroksit (1.80 9, 32 mmol) çözeltisi 0 *C sicaklikta ilave edilmis ve elde edilen karisim 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina, pH*i yaklasik 5'e ayarlamak için 1 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve doymus bir sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi eklendikten sonra etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir.
Kalinti, silika jel kolon kromatografisi (n-heksan: etil asetat = 60:40 ~ 02100) ile saflastirilarak metil 2-etiI-1-[4-(trifl0rometil)benzil] -1H-imidazoI-S-karboksilat (d-3) (miktar, 780 mg; verim, % 31 (2 adimda)) elde edilmistir. (2) THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (d-3) bir çözeltisine (250 mg, 0.801 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 4 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 1 mol/L hidroklorik asit ile nötralize edilmis ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilarak (kloroform: metanol = 99z1 ~ 80:20) ham ürün halinde 2-etiI-1-(4-(triflorometil)benziI-1H-imidazol-5-karboksilik asit (d-4) elde edilmistir. Yukaridaki bilesigin (d-4) DMF ( içerisindeki bir çözeltisine, arka arkaya metil trans-4-aminometil sikloheksankarboksilat hidroklorür (a-6) (270 mg, 1.30 ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus amonyum klorür çözeltisi ilave edilmis ve ekstraktsiyon kloroform ile gerçeklestirilmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmis (kloroform: metanol = 99z1 ~ 70:30) ve yine silika jel (NH) kolon kromatografisi ile saflastirilmis (n-heksan: etil asetat = 60:40 ~ 0:100) ve bu sekilde metil trans-4 - ({2-etiI-1-[4-(trifl0r0metil)benzil]-1H-imidazoI-5- karboksamid0}metil) siklohekzankarboksilat (d-5) (miktar, 240 mg; verim, % 57 ( 2 adim)) elde edilmistir. (3) DMF ( bir çözeltisine (50 mg, 0.11 mmol) N-iyodosüksinimit (MS) (75 mg, ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 15 saat boyunca 100 “Cide kari stirilmistir.
Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmus, sirasiyla doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ve doymus bir sulu sodyum tiyos'ulfat çözeltisi ile yikanmis ve etil asetat ile ekstraksiyona tabi tutulmustur. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi ile saflastirilmistir (kloroform: metanol = 99:1 ~ 70:30) ve yine silika jel (NH) kolon kromatografisi ile saflastirilmis (n- (triflorometil) benzil]-1H-imidazol-5-karboksamido} metil) siklohekzankarboksilat (d-6) (miktar, 40 mg; verim, % 63) elde edilmistir. (4) DMF ( bir çözeltisine (73 mg, 0.13 mmol), 2-metil-3-butin-2-ol (a-9) (, mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 16 saat boyunca 60 °Cide kari stirilmistir.
Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir amonyum klorür çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve indirgenmis basinç altinda çözücüler damitilarak uzaklastirildiktan sonra kalinti silika jel (NH) kolon kromatografisi hidroksi-3-metiI-1-bütin-1-iI)-1-[4-(triflorometil)benzil] -1H-imidazoI-5-karboksamido} metil) siklohekzankarboksilat (d-7) (miktar, 69 mg; verim, % 100) elde edilmistir. (5) THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (d-7) bir çözeltisine (22 mg, 0.040 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina nötralizasyon için 1 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra, organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel etil-4-(3-hidroksi-3-metiI-1-bütin-1-iI)-1-[4-(trif|orometil) benzil]-1H-imidazoI-5- karboksamid0} metil)sikl0hekzankarboksilik asit (Bilesik 18) (miktar, 21 mg; verim, % 98) elde edilmistir.
Bilesik 18'i kullanarak, Bilesik 19'u üretmek için Ornek 4'te tarif edilen ile ayni yöntem uygulanmistir.
Bu bilesik 18 ve 19'un yapisal formülleri ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazol-karboksamid0} metil) benzoik asit ( Bilesik 20) Bilesik 20, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: F3:) J ._. 'Il'îli [- (_' - 'I' . 5159`!“ :5:53: :3: V' -`-' " 'W ' !kült . ..N . ;:- 77 '. _ h__ r', ”4 L".;_.Me N ` i .fîûzuu Fy. -__, Hun UIP.“ ar.' *" ›____. J _WF ni* . : H ..9 i .i ww r- 1 k karbon tetraklorür ( ve 2,2'- azobis (izobutironitril) (AlBN) (53 9, 0.323 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, saat boyunca 60 cC'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir sulu sodyum hidrojensülfit çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n- heksanzetil asetat = 2:1) ile saflastirilarak metil 2-brom0-1-[4-(trifl0rometil)benzil]-1 H- imidazol-5-karb0ksilat (f-1) (miktar, 1.48 9; verim, % 63) elde edilmistir. (2) 1,4-di0ksan ( çözücü karisimi içindeki yukaridaki bilesigin mL, 3.06 mmol) eklenmis ve ardindan ortaya çikan karisim gazdan arindirilmistir.
Reaksiyon karisimina tetrakis (trifenilfosfin) paladyum (236 9, 0.204 mmol) ve sezyum Reaksiyon karisimina su ilave edilmis ve ekstraktsiyon etil asetat ile gerçeklestirilmis, bunu da susuz sodyum sülfat üzerinde kurutma islemi takip etmistir. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n- heksanzetil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil 2-sikl0propiI-1-[4-(triflorometil) benzil]- 1H-imidazol-5-karboksilat (f-3) (miktar, 80,5 mg; verim, % 12) elde edilmistir. (3) THF (1 mL) ve metanolün (1 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (f-3) bir çözeltisine (142 mg, 2.04 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, nötralizasyon için 1 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 1021) ile saflastirilarak 2-siklopropiI-1-[4- (triflorometil)benzil] -1H-imidazol-5-karboksilik asit (f-4) (miktar, 153 mg; verim, % 100) elde edilmistir. (4) DMF ( bir çözeltisine (136 9, 0.438 gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su eklenmis ve etil asetat ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka arka arkaya su ve doymus tuzlu su ile yikanmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi kloroform: metanol = 10: 1) ile saflastirilarak metil 4-({2- siklopropiI-1-[4-(triflor0metil) benzil]-1H-imidazol-5-karb0ksamido} metil)benzoat (f-6) (miktar, 178 mg; verim, % 89) elde edilmistir. (5) DMF ( N-iyodosüksinimit (74 mg, ilave edilmis ve elde edilen karisim gece boyunca 100 °C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi kloroform: metanol = 10: 1) ile saflastirilarak metil 4- ({2-sikl0propiI-4-iyod0-1-[4- (triflorometil) benzil] -1H-imidazoI-5- karboksamido} metil) benzoat (f-7) (miktar, 38 mg; verim, % 59 ) elde edilmistir. (6) DMF ( bir çözeltisine, 2-metiI-3-butin-2-0I (a-9) ( eklenmistir. Reaksiyon karisimi gazdan arindirilmis ve diklorobis (trifenilfosfin) paladyum (2.1 mg, 3.0 umol) ve bakir iyodür (1.1 mg, 60 iJmol) ilave edilmis, ardindan bir saat boyunca 50 sogutulmus ve doymus bir sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmus ve çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmistir. Kalinti, silika jel kolon kromatografisi kloroform: metanol = 10: 1) ile (triflorometil)benzil]-1H-imidazoI-5-karboksamido}metil) benzoat (f-8) (miktar, 23 mg; verim, % 70) elde edilmistir. (7) THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (f-8) bir çözeltisine (22 mg, 0.041 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi 2 mol/L hidroklorik asit ile nötralize edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 1021) ile saflastirilarak 4-({2-siklopropil-4-(3- hidroksi-3-metiI-1-bütin-1-iI)-1-[4- (triflorometil) benzil]-1H-imidazoI-5-karboksamido} metil) benzoik asit (Bilesik 20) (miktar, 22 mg; verim % 100) elde edilmistir.
Bilesik 20ryi kullanarak, Bilesik 46°yi üretmek için Ornek 4'te tarif edilen ile ayni yöntem uygulanmistir.
Bu bilesik 20 ve 46'nin yapisal formülleri ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazol-5-karb0ksamido}metil) benzoik asit (Bilesik 47) Bilesik 47, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: 1 "'- '4'i r ' " :1 :w: 9 i '-' g 2 r 4' ve i› 1 9. 1 1.945) i _ .. "-1, 51. i H :'F N f` MI' .7 .. i '- z ' ,i ' _- _ 94 '- .:2 H i; 7 . -. .-7 o . i› .- '-1 II-.ii-i-id i:i;::v::i, i,.- r_ MF Ueûw 4 ii -* 4 i i: oioin tsü - ' ' - Ü 9' 7 l' ' `V` l` ' 4 _. 4` 47 (1) Ornekler 1~3 ile ayni yöntemle elde edildigi gibi, metil 1-[2-(4-klorofenoksi)etil]-1 H- ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, 5 saat boyunca 60 Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir sulu sodyum hidrojens'ulfit çözeltisi ilave edildikten sonra, kloroform ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla doymus bir sulu sodyum hidrojensülfit çözeltisi, su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve daha sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 111) ile saflastirilarak metil 2-bromo-1-[2-(4- klorofenoksi) etil]-1H-imidazoI-S-karboksilat (g-2) (miktar, 398 g; verim % 31) elde edilmistir. (2) THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (g-2) bir çözeltisine (388 mg, 1.08 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, 2 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve çöken kati maddeler, filtrasyon ile geri kazanilmis ve su ile yikanmistir. Elde edilen (miktar, 325 mg; verim, % 87) elde etmek için indirgenmis basinç altinda kurutulmustur. (3) DMF ( bir çözeltisine (314 9, 0.909 boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis ve ekstraktsiyon etil asetat ile gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 10:1) ile saflastirilarak 4-({2-bromo-1-[2-(4- klorofenoksi)etiI]-1H-imidazoI-5-karb0ksamid0} metil)benzoat (g-4) (miktar, 398 mg; verim, % 89) elde edilmistir. (4) DMF ( bir çözeltisine (175 g, 0.354 mmol) N-iyodosüksinimit (MS) ( ilave edilmis ve elde edilen karisim gece boyunca 100 °C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir 5qu sodyum hidrojensülfit çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla doymus bir sulu sodyum hidrojensülfit çözeltisi, su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve daha sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil 4-({2-bromo-1- (miktar, 88.8 mg; verim, % 41) elde edilmistir. mmol), trietilamin ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim gazdan arindirilmistir.
Reaksiyon karisimina, 2-metiI-3-bütin-2-ol (a-9) (, mmol) ilave edilmis ve elde edilen karisim, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina su ilave edilmis ve ekstraktsiyon etil asetat ile gerçeklestirilmistir.
Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksan2etil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil 4-({2- karboksamid0} metil)benzoat (9-6) (miktar, 120 m9; verim % 75) elde edilmistir. (6) Metanol ( bir çözeltisine MsOH ( ilave edilmis ve elde edilen karisim, 60 cCide saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat metil-1-bütin-1-iI)-1H-imidazoI-5-karboksamido} metil)benzoat (9-7) (miktar, 38 m9; verim, % 76) elde edilmistir. (7)1,4-dioksan ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (9-7) bir çözeltisine, sikloheksilboronik asit (9-8) (32 mL, 0.31 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim gazdan arindirilmistir. Sezyum karbonat (60 m9, 0.18 mmol) ve tetrakis(trifenilfosfin) paladyum (7.1 mg, 6.1 umol) Ilave edilmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca 100 °C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve doymus bir sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil 4-({1-[2-(4- klorofenoksi)etiI]-2-siklopropiI-4- (3-metoksi-3-metil-1-bütin-1-il)-1H-imidazoI-5- karboksamid0} metil)benzoat (9-9) (miktar, 21 mg; verim, % 64) elde edilmistir. (8)THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (46 uL, 0.19 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, thi yaklasik 5'e ayarlamak için 2 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir.
Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (kloroform: metanol = 10:1) ile saflastirilarak 4-({1-[2-(4- 3-metiI-1-bütin-1-il)-1H-imidazoI-5- karboksamid0}metil) benzoik asit (Bilesik 47) (miktar, 20 mg; verim % 100) elde Klorofenoksi) etil]-2-sikl0pr0pil-4-(3-metoksi- edilmistir. Bilesik 477nin yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir.
Ornek 10 karboksamido]metil}benzoik asit (Bilesik 56) ) Bilesik 56, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: H .Joya Tl-F F. 1_ F. ::J ro` : :I ..1 'i 2 no !+4 Pal: Blm-"UU Ciil :I '17-' 3'- ' nu" "di-"u -- im: ::vi = '- . t :. î .4 357.#- ii,r\_,,-›= .. "om Ciua r »mu nivLA i." i' ws “eC- 4._- `. h i “ metanol (h-1) ( ve DIAD (2.2 mL, 11 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve etil asetat ve n- hekzan ilave edilmistir; ortaya çikan katilar filtrasyon ile geri kazanilmistir. Filtrat içindeki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon florobenziI)-1H-imidazoI-5-karb0ksilat (h-2) (miktar, 1.6 9; verim % 73) elde edilmistir. (1.0 9, 7.7 mmol) bir çözeltisi gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka su ve doymus tuzlu su ile yikanmis, ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 90:10 ~ 50:50) ile saflastirilarak metil 2-kloro-1-(4-florobenziI)-1H-imidazoI-5-karboksilat (h- 3) (miktar, 0.96 9; verim % 52) elde edilmistir. (3) DMF ( ve 1,3- dibromo-S,5-dimetilimidazolin-2,4-dionun (1.0 9, 3.6 mmol) bir çözeltisi gece boyunca 60 °C sicaklikta kari stirilmistir. Karistirilan çözeltiye, ayrica 1,3-dibromo-5,5- dimetilimidazolin-2,4-dion (3.6 9, 13 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 4 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina, doymus bir sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi ve doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis; organik tabaka su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat -karb0ksilat (h-4) (miktar, 0.82 9; verim, % 66) elde edilmistir. iyodürrün (36 mg, 0.19 mmol) ve trietilaminrin ( bir çözeltisi gazdan arindirilmis ve ardindan sirali olarak diklorobis(trifenilfosfin) paladyum (66 mg, 0.094 mmol) ve 2-metil-3-bütin-2-ol ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim bir argon atmosferinde gece boyunca 60 cCrde kari stirilmistir. Karistirilmis çözeltiye, su ve etil asetat ilave edilmis ve ortaya çikan karisim Celite*den dogru filtre edilmistir; filtrattaki organik tabaka doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksan:etil asetat = 70:30 ~ il)-1H-imidazol-5-karboksilat (h-5) (miktar, 0.45 9; verim % 68) elde edilmistir. (5) Metanol ( bir çözeltisine MsOH ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, 60 Ilde 2 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimina doymus sulu bir sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n- (6) THF ( bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (h-6) bir çözeltisine (0.34 mg, 0.94 mmol), 2 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina nötralizasyon için 2 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve daha sonra çözücüler indirgenmis basinç altinda damitilmistir; kalintiya kloroform ve su ilave edilmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak asit (h-7) (miktar, 0.35 9; verim, % 100) elde edilmistir. (7) DMF ( ve metil 4- aminometilbenzoat hidroklorürün (f-5) (67 mg, 0.33 mmol) bir çözeltisine, DIPEA ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina, su ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis; organik tabaka doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 70:30 ~ elde edilmistir. (8) THF (24 mL) ve metanolün (24 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (h- 8) bir çözeltisine (4.8 9, 9.6 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksit damla damla ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 5 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, nötralizasyon için 3 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve çöken kati maddeler, 4-{[2- metil}benzoik asit (Bilesik 56) (miktar, 4.3 9; verim, % 93) vermek üzere filtrasyon ile geri kazanilmistir. Bilesik 59'un yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. numarali Bilesikler, sirasiyla karsilik gelen baslangiç materyallerinden üretilmistir.
Ayrica Ornek 10 ile ayni sekilde, daha sonra Tablo 1'de listelenen 58 ve 59 numarali Bilesikler, bir hidroksil grubunun bilesik (h-5) 'den bilesik (h-6)' ya kadar olan bir metoksi grubuna dönüstürülmesi için reaksiyonun gerçeklestirilmemesi sartiyla, sirasiyla karsilik gelen baslangiç materyallerinden üretilmistir. -karb0ksamido}siklopr0pil)benzoik asit (Bilesik 42) Bilesik 42, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: F-.C ; : ::pr Dw F-J-F h~9 n-io ini mcoii " H“'J- DW& 1" var; DW HC› 4 _ N ._ . CûgMe 'r _. ”39;“ -. 5 r- -- l' Maçi» 4 o ini› McUH n .- (1) Ornek 1'de elde edilen bilesigin (a-4) ( içerisindeki cC'de kari stirilmistir. Karistirilan çözeltiye, ayrica 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolin- karistirilmistir. Karistirilan çözeltiye, doymus bir sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi ve doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis; organik tabaka su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kloro-1-[4- (triflorometil) benziI]-1H-imidazoI-5-karb0ksilat (h-9) (miktar, 3.9 9; verim, % 79) elde edilmistir. (2) DMF (, bakir iyodür'ün (14 mg, 0.075 mmol) ve trietilaminrin ( bir çözeltisi gazdan arindirilmis ve ardindan sirali olarak diklorobis(trifenilfosfin) paladyum (53 mg, 0.075 mmol) ve 2-metiI-3-bütin-2-ol (a-9) ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim bir argon atmosferinde gece boyunca 60 C'de kar istirilmistir. Karistirilmis çözeltiye, su ve etil asetat ilave edilmis ve ortaya çikan karisim Celitetden dogru filtre edilmistir; filtrattaki organik tabaka doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n- verim, % 72) elde edilmistir. (3) THF (2 mL) ve metanolün (2 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (h-10) bir çözeltisine (0.22 9, 0.55 mmol), 2 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( damla damla ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina nötralizasyon için 2 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve daha sonra çözücüler indirgenmis basinç altinda damitilmistir; kalintiya kloroform ve su ilave edilmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak karboksilik asit (h-11) (miktar, 0.21 9; verim, % 100) elde edilmistir. (4) DMF ( ve metil damla DlPEA ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina, su ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis; organik tabaka doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksan:etil asetat = 70:30 ~ (triflorometil) benzil] -1H-imidazol-5-karb0ksamido} siklopropil)benzoat (h-13) (miktar, (5) Metanol (2 mL) içerisindeki yukaridaki bilesigin (h-13) (98 mg, 0.18 mmol) bir çözeltisine MsOH ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, 60 hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmis ve kloroform ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n- 3-metiI-1-bütin-1-iI)-1-[4- (triflorometil) benzil]-1H-imidazoI-5-karboksamido} siklopropil) benzoat (h-14) (miktar, 96 mg; verim, % 95) elde edilmistir. (6) THF (1 mL) ve metanolün (1 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (h-14) bir çözeltisine (96 mg, 0.17 mmol), 2 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( damla damla eklenmis ve ortaya çikan karisim 2 saat boyunca 50 “C sicaklikta karistirilmistir. Reaksiyon karisimina nötralizasyon için 1 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve bunun ardindan etil asetat ilave edilmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve silika jel kolon kromatografisi (kloroform: il)-1-[4- (triflorometil)benziI]-1H-imidazoI-5-karboksamido}siklopropil)benzoik asit (Bilesik 42) (miktar, 58 mg; verim, % 62) vermistir. Bilesik 42'nin yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. karboksamido} siklopropil) benzoik asit (Bilesik 67) Bilesik 67, asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: N .17.70 N* 75' 3" r» h 15 ?1-15 'I 17 I. .s'f 7` ;CORE -' Titi' lik-CH ` H“'U-D'pîö " ri '- i` _s ._*_.vCD..Mc u., .. L *H* çözeltisi 5 saat boyunca 60 °C sicaklikta kari stirilmistir. Karistirilan çözeltiye, doymus bir sulu sodyum tiyos'ulfat çözeltisi ve doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis; organik tabaka su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 2:1) ile (miktar, 5.6 9; verim, % 58) elde edilmistir. (2) DMF (, bakir arindirilmis ve ardindan sirali olarak diklorobis(trifenilfosfin)paladyum (0.22 mg, 0.31 mmol) ve 2-metil-3-bütin-2-ol (a-9) ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim bir argon atmosferinde 20 saat boyunca 90 cC sicaklikta karistirilmistir.
Karistirilan karisima, doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis; organik tabaka su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözüc'uler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 21) ile saflastirilarak etil 2-kloro- (miktar, 4.2 9; verim% 75) elde edilmistir. (3) THF (16 mL) ve metanolün (16 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (h- 17) bir çözeltisine (4.1 9, 11 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksit damla damla ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, nötralizasyon için 2 mol/L hidroklorik asit ilave edilmis ve çöken kati maddeler, 2-kloro- 4-(3-hidroksi-3-metil-1-bütin-1-iI)-1-(4-metilbenzil)-1H-imidazol-S-karboksilik asit (h- 18) (miktar, 3.8 9 verim, % 100) vermek üzere filtrasyon ile geri kazanilmistir. 22 mmol) damla damla ilave edilmis; ardindan HATU (3.7 g, 9.8 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi suya eklenmis ve ardindan çökelen kati maddeler 4-(1-{2-kloro-4- (3-hidroksi- 3-metiI-1-bütin-1-il)-1-(4-metilbenziI)-1H-imidazoI-5-karboksamido}siklopropil)benzoat (h-19) (miktar, 4.2 9; verim, % 93) elde etmek üzere filtrasyon ile geri kazanilmistir. (5) Metanol (20 mL) içerisindeki yukaridaki bilesigin (h-19) (4.1 mg, 8.1 mmol) bir çözeltisine MsOH ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, 60 cC sicaklikta 5 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisine eklenmis ve çökelen kati maddeler filtrasyon ile geri kazanilmistir, bunun ardindan silika jel kolon kromatografisi (n-hekzan: etil asetat = 1: 1) ile saflastirma gerçeklestirilmis ve sonucunda metil 4-(1-{2-kloro-4-(3-metoksi-3- metil-1-bütin-1-iI)-1-(4-metilbenziI)-1H-imidazol-5-karboksamido}siklopropil) benzoat (h-20) (miktar, 3.3 9; verim, % 78) elde edilmistir. (6) THF (9 mL) ve izopropanolün (9 mL) bir çözücü karisiminda yukaridaki bilesigin (h-20) bir çözeltisine (3.3 mg, 6.3 mmol), 4 mol/L sodyum hidroksitin sulu bir çözeltisi ( damla damla eklenmis ve ortaya çikan karisim 5 saat boyunca 90 cC sicaklikta kari stirilmistir. Reaksiyon karisimina, 2 mol/L hidroklorik asit eklenmis ve çökelen katilar filtrasyon ile geri kazanilmistir; bunun ardindan silika jel kolon kromatografisi ile (kloroform: metanol = 10:1) ile saflastirma gerçeklestirilerek 4-(1-{2- klor0-4- (3-metoksi-3-metiI-1-bütin-1-il)-1- (4-metilbenziI)-1H-imidazoI-S- karboksamid0}siklopropil) benzoik asit (Bilesik 67) (miktar, 2.1 9; verim, % 67) elde edilmistir. Bilesik 677nin yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. (7) Bilesik (h-19), Ornek 12 (6)'daki ile ayni yöntemle hidrolize edilmis ve daha sonra Tablo 1'de tanimlanacak olan Bilesik 68 elde edilmistir. 1H-imidazoI-5- karboksamid0}metil) siklohekzankarboksilik asit (Bilesik 63) Asagida gösterilen reaksiyon semasina göre bilesik (i-5)*i yaptiktan sonra, Bilesik 63'ü üretmek için Ornekler 1~3'te tarif edilenlerle ayni prosedürler kullanilmistir.
N'` \ _. __ _"_'; ”1 H' s.` ____':z__+ ”"r i` ..H .12912, hk ~.._, n ;““Fm' . I' , N. -.. si 1 ..i i 3 u -.s (1) Ornekler 1~3 ile ayni sekilde elde edildigi gibi, metil 1-[2-(4-kl0rofenoksi)etil]-1H- imidazoI-5-karboksilatin (g-1) (4.1 9, 15 mmol) karbon tetraklorür ( içindeki bir edilmis ve elde edilen karisim, gece boyunca 60 cC'de kari stirilmistir.
Reaksiyon karisimi, sirasiyla doymus bir sulu sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ve doymus bir sulu sodyum tiyosülfat çözeltisi ile yikanmis; etil asetat ile ekstraksiyondan sonra, organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil 1-[2- elde edilmistir. (2) 1,4-dioksan ( çözücü karisimi içindeki yukaridaki bilesigin (i- mmol) eklenmis ve ardindan reaksiyon karisimi gazdan arindirilmistir.
Reaksiyon karisimina tetrakis (trifenilfosfin) paladyum (0.14 9, 0.12 mmol) ve sezyum karbonat (1.2 9, 3.7 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, mikrodalga isimasi altinda 110 cC sicaklikta 30 dakika sigortali bir t üp içerisinde karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, su ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis; organik tabaka su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur.
Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 1:1) ile saflastirilarak verim, % 42) elde edilmistir. (3) Diklorometan ( olusan bir çözücü karisiminin içindeki yukaridaki bilesigin (i-3) bir çözeltisi (80 mg, 0.26 mmol) -78 cC sicaklikta karistirilarak bir saat süreyle ozon ile kabarciklandirilmistir. Reaksiyon karisimina, dimetil sülfür (96 uL) ilave edilmis ve sonra karisim oda sicakligina getirilerek 3 saat daha karistirilmistir. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 1:1) ile saflastirilarak 1-[2-(4- klorofenoksi)etiI]-2-f0rmiI-1H-imidazoI-S-karboksilat (i-4) (miktar, 74 mg; verim, % 92) elde edilmistir. (4) Yukaridaki bilesigin (i-4) (50 mg, 0.16 mmol) diklorometan ( içindeki bir çözeltisi, 0 °C'ye kadar so gutulmustur. Sogutulmus çözeltiye, etanol (5 pL) ve bis (2- metoksietil) aminosülfat triflorür (Deoxo Flu0r®) (36 uL, 0.19 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, 0 “C sicaklikta 3 saat boyunca kari stirilmistir. Reaksiyon karisimina, su ilave edilmis ve kloroform ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis; organik tabaka su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur.
Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil 1-[2-(4- klorofenoksi)etiI]-2-(diflorometil)-1H-imidazol-S-karboksilat (i-5) (miktar, 45 mg; verim, (5)Bilesik 63, Ornek 1~3 ve Ornek 4 ile ayni yöntemle elde edilmis, ancak bilesik (a- 4) bilesik (i-5) ile degistirilmistir. (5) Bilesik 64, Ornek 1~3 ve Ornek 4 ile ayni yöntemle elde edilmis, ancak bilesik (a- 4) bilesik (i-5) ile degistirilmis ve bilesik (a-G) bilesik (f-5) ile degistirilmistir.
Bilesik 63 ve 64'ün yapisal formülleri ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazoI-5-karb0ksamido} metil)sikloheksankarboksilik asit (Bilesik 60) Asagida gösterilen reaksiyon semasina göre [4-(diflor0metil)fenil] metanolü (j-3) sentezlendikten sonra, Bilesik 60'i üretmek için Ornek 10'da tarif edilen ayni üretim yöntemi uygulanmistir. Ö DAST 2: LIA1H4 O Asagida, [4-(diflorometil)fenil] metanolü (j-3) üretmek için yöntem açiklanmaktadir. (1)(Dietilamin0) sülfat triflorür (DAST) ( içindeki bir metil 4- formilbenzoat (j-1) (0.90 9, 5.5 mmol) çözeltisi gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 0 °C'ye so gutulmus ve damla damla su eklenmistir.
Etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmis ve organik tabaka su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 1:1) ile saflastirilarak metil 4-(diflor0metil) benzoat (j-2) (miktar, 0.98 9; verim, °/o 96) elde edilmistir. (2) THF (27 mL) içerisindeki yukaridaki bilesigin (j-2) (1.0 9, 5,4 mmol) bir çözeltisi 0 (Üye so gutulmustur. Sogutulmus çözeltiye, lityum alüminyum hidrit (0.20 9, 5.4 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, oda sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina, susuz sodyum sülfat eklenmis, ardindan Celiteiden dogru filtrasyon gerçeklestirilmistir. Filtrattaki çözücü, [4-(diflor0metil) fenil]metanol (j-3) (miktar, 0.60 9; verim, % 70) elde etmek üzere indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmistir. (3) Bilesik 60, Ornek 10 ile ayni yöntemle elde edilmis, ancak bilesik (h-1) bilesik (j- 3) ile degistirilmis ve bilesik (f-5) bilesik (a-6) ile degistirilmistir. Bilesik 60,in yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazoI-S-karboksamido}metil) sikloheksankarboksilik asit (Bilesik 61) (1) 1-{[2,2-DimetiI-3-butin-1-iI]oksi] metil}-4-metoksibenzen (Bilesik k-4) Bilesik (k-4) , asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: -iizi .ca M` D). mu::- : ma ._. - WM. ' L' M“ ,__ wav:: (2) THF ( çözeltisi, 0 °C'ye kadar so gutulmus ve sodyum hidrit (yag içinde % 60 , 0.38 9, 9.6 mmol) ilave edildikten sonra, ortaya çikan karisim 0 “C sicaklikta 50 dakika boyunca karistirilmistir.
Daha sonra, tetra-n-bütilamonyum iy0d`ur (3.6 9, 120 mmol) ve p-metoksibenzil klor'ür (PMBC1) (1.5 9, 9.6 mmol) ardisik olarak eklenmis, ardindan oda sicakliginda 6 saat boyunca karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina, doymus sulu bir amonyum klor'ur çözeltisi eklenmis ve etil asetat ile ekstraksiyon yapilmistir; bunun ardindan organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon metoksibenzil) oksi]-2,2-dimetilpropan-1-ol (k-2) (miktar, 1.5 9; verim, % 70) elde edilmistir. (3) Diklorometan (33 mL) içerisindeki yukaridaki bilesigin (k-2) (1.5 9, 6.7 mmol) bir çözeltisine, buz sogutmasi altinda Dess-Martin periodinani (3.4 9, 8.0 mmol) ilave edilmis ve ortaya çikan karisim 4 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina, doymus sodyum tiyos'ülfat ilave edilmis ve etil asetat ile ekstraksiyondan sonra organik tabaka susuz sodyum sülfat `üzerinde kurutulmustur.
Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksan:etil asetat = 80:20 ~ 20:80) ile mmol) potasyum karbonat (1.3 9, 9.5 mmol) ve dimetil (1-diazo-2-oksopropil) fosfonat ( eklenmis ve ortaya çikan karisim oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina etil asetat eklenmis ve organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve ardindan susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 80:20 ~ (miktar, 0.66 9; verim, % 95) elde edilmistir. il)-1H-imidazol -5-karboksamid0} metil) siklohekzankarboksilat (Bilesik k-6) Yukaridaki bilesik (k-4)'ü kullanarak, metil trans-4-[(2-kloro-1-[2- (4-klorofenoksi)etil]- 4-{4- [(4-metoksibenzil)oksi]-3,3-dimetil-1-bütin-1-il-1H-imidazoI-5- karboksamido)metiI]siklohekzankarboksilat (k-5) üretmek için Ornek 1ideki ile ayni y'ontem uygulanmistir. Bunun ardindan, asagida gösterilen reaksiyon semasina uygun olarak, yukarida belirtilen bilesikten (k-5) p-metoksibenzil grubu uzaklastirilarak bilesik (k-6) elde edilmistir: N g , .-`-_:_,CÜ;”C ILIi . N 7;. . .. -._..-':iC"-Jle (6) Diklorometan ( bir çözeltisine damla damla TFA ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 4 saat boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimina nötralizasyon için doymus sulu bir sodyum hidrojenkarbonat çözeltisi ilave edilmis ve ardindan kloroform eklenmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur.
Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis il)-1H-imidazol-5-karboksamido}metil) siklohekzankarboksilat (k-6) (miktar, 83 mg; verim, % 70) elde edilmistir. (7) Ornek 1(7) ile ayni sekilde, Bilesik 611 üretmek için Bilesik (k-6) hidrolize edilmistir.
Ayrica Ornek 15 ile ayni sekilde, Bilesik 65 karsilik gelen baslangiç materyallerinden üretilmistir. Bilesik 61 ve 65'in yapisal formülleri ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazoI-5 -karboksamido}metil) siklohekzankarboksilat (Bilesik 62) Ornek 15'te sentezlenen bilesik (k-6), asagida gösterilen reaksiyon semasina uygun olarak islenmis ve böylece metil trans-4-({2-kl0ro-1-[2- (4-klorofen0ksi)etil]-4- (4- metoksi-3,3-dimetiI-1-b'ütin-1-iI)-1H-imidazoI-5-karboksamido}metil) siklohekzankarboksilat (Bilesik k-7) üretilmistir: k& 1: . N--u'uq/ ._-' (1) THF ( bir çözeltisine, sodyum hidrit (yag içinde % 60, 21 mg, 0.52 mmol) ilave edilmis ve elde edilen karisim 30 dakika boyunca 0 °C sicaklikta kari stirilmistir; daha sonra reaksiyon karisimina bromometan ( ilave edilmis ve bu da daha sonra oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir.
Reaksiyon karisimina doymus sulu bir amonyum klorür ve kloroform çözeltisi ilave edilmis ve organik tabaka susuz sodyum sülfat 'üzerinde kurutulmustur. Organik tabakadaki çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve metil imidazoI-5-karboksamido}metil) siklohekzankarboksilat (k-7) (miktar, 25 mg; verim, % 18) elde edilmistir. (2) Ornek 1(7) ile ayni sekilde, Bilesik 62'yi 'üretmek için Bilesik (k-7) hidrolize edilmistir.
Bilesik 62rnin yapisal formülü ve özellikleri ile ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. karboksamido}metil) nikotinik asit ( Bilesik 6) Metil 6-(aminometil)nikotinat hidroklorür (1-2), asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: (1) Metanol ( (201 mg, 1.32 mmol) çözeltisine tiyonil klorür ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, 70 °Crde gece boyunca kari stirilmistir. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve bir ham ürün olarak metil 6-(aminometil) nikotinat hidroklorür (1-2) elde edilmistir. (2) Bilesik 6, Örnek 1~3 ile ayni yöntemle üretilmistir, ancak farkli olarak bilesik (a-ö) bilesik (1-2) ile degistirilmistir. Bilesik 6'nin yapisal formülü ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazol-S-karboksamido) metil )-1-(2H-tetrazoI-5-il) sikloheksan (Bilesik 8) (1) Trans-4-(2H-tetrazoI-5-il) sikloheksilmetanamin hidroklorür (m-S) Bilesik (m-3), asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: m 1 m.: !“03 (1) DMF (15 mL) içerisindeki tert-bütil trans-4-siyanosikloheksilmetilkarbamat (m-1) cC sicaklikta 5 saat kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve su ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir.
Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel kolori kromatografisi (kloroform:metanol = 982 ~ 90:10) ile saflastirilarak tert-bütil trans-4-(2H-tetrazoI-S-il) sikloheksilmetilkarbamat (m- 2) (miktar, 1.35 9; verim, % 76) elde edilmistir. (2) 1,4-diyoksan (13 mL) içerisinde yukaridaki bilesigin (m-2) bir çözeltisine (1.35 mg, ilave edilmis ve ortaya çikan karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimindaki çözücü, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve trans-4-(2H-tetrazoI-5-il)sikloheksilmetanamin hidroklorür (m-3) (miktar, 1.09 9; verim, % 100) elde edilmistir. (3) Bilesik 8, Ornek 1 ile ayni yöntemle üretilmistir, ancak farkli olarak bilesik (a-6) yukaridaki bilesik (m-3) ile degistirilmistir.
Ayrica Bilesik 7, Ornek 1 ile ayni yöntemle üretilmistir, ancak bilesik (m-3) ile ayni sekilde hazirlanan 4- (2H-tetrazoI-5-il) fenilmetanamin hidroklorür, bilesik (a-6) için ikame edilmistir. Bu bilesikler 7 ve &in yapisal formülleri ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir. imidazoI-5-karboksamido metil)-fenil]-1,2,4-0ksadiazoI-5 (4H) -on (Bilesik 9) 3-[4-(Aminometil)feniI]-1,2,4-oksadiazoI-5(4H)-on hidroklorür (n-5), asagida gösterilen reaksiyon semasina göre üretilmistir: . _ !Igr-tCl-` [IN INS-.J . UI' BocHN i *- 'UN cvrnirc liN _:5 14 nci :ne bu , .. (1) Diklorometan ( (5,00 9, 29,7 mmol) çözeltisine sodyum karbonat (7,54 9, 71,2 mmol) eklenmistir.
Reaksiyon karisimi O cC'ye so gutulmus ve di-tert-bütil dikarbonat ( eklenmistir; ortaya çikan karisim, gece boyunca karistirilirken oda sicakligina getirilmistir. Reaksiyon karisimina su ilave edilmis ve ekstraktsiyon etil asetat ile gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve kalinti silika jel (NH) kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat = 121) ile saflastirilarak tert-bütil 4-siyanobenzilkarbamat (n-2) (miktar, 6,48 9; verim, % 94) elde edilmistir. (2) Dimetil sülfoksit ( içerisindeki hidroksilamin hidroklorürün (2,24 9, 32,3 mmol) bir çözeltisine trietilamin ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim, oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. Çökelen tuz filtrelenmis ve THF ile yikanmistir. THF, indirgenmis basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve saat boyunca 75 “C'de kari stirilmistir. Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve su ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir.
Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler düsük basinç altinda damitilarak uzaklastirilmis ve tert-bütil 4-(N'-hidroksikarbamimidoil)benzilkarbamat (n-3) (miktari, 1,70 9; verim, % 99) elde edilmistir. (3) Piridin ( bir çözeltisi O °C'ye so gutulmustur. Sogutulmus çözeltiye, etil kloroformat (0,550 mL, 5,78 mmol) ilave edilmis ve bir saat süreyle 0 CC'de kari stirildiktan sonra reaksiyon sicakligi 100 °C'ye yükseltilmis ve gece boyunca daha fazla karistirilmaya devam edilmistir.
Reaksiyon karisimi, oda sicakligina kadar sogutulmus ve su ilave edildikten sonra, etil asetat ile ekstraksiyon gerçeklestirilmistir. Organik tabaka sirasiyla su ve doymus tuzlu su ile yikanmis ve susuz sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilmis ve kalinti silika jel kolon kromatografisi (n-heksanzetil asetat il)benzilkarbamat (n-4) (miktar, 1.14 9; verim, % 71) elde edilmistir. mmol), 4 mol/L hidrojen klorür'ün bir 1,4-diyoksan çözeltisi ( ilave edilmis ve ortaya çikan karisim bir saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücüler, indirgenmis basinç altinda damitilarak 3-[4-(aminometil)feniI]-1,2,4-oksa diyazol-5(4H)-on hidroklorür (n-5) (122 mg, % 100) elde edilmistir. (5) Bilesik 9, Ornek 1 ile ayni yöntemle üretilmistir, ancak farkli olarak bilesik (a-ö) bilesik (n-5) ile degistirilmistir. Bilesik 9'un yapisal formülü ve özellikleriyle ilgili veriler, daha sonra Tablo 1'de gösterilecektir.
Bilesik N Yapisal formül NMR, MASS Faz/Q2 O d, J = 8.2 Hz).
ESl-MS m/z: : ESl-MS m/z: +. 1H-NMR (DMSO-dß) Ö: 1.42 (3 H, d, J: Bilesik N Yapisal formül NMR, MASS ESI-MS m/z: +.
ESI-MS m/z: +.
ESI-MS m/z: +.
Esi-Ms m/z: +.
ESI-MS m/z: -. 801-808 (1 H, m).
Esi-Ms m/z: +. 01%l H ESI-MS: m/z -.
ESI-MS m/z: +.
ESl-MS m/z: +. ßwaOzH ESl-MS m/z: +.
ESl-MS m/z: +. (2 H, d, J = 8.2 Hz).
ESl-MS m/z: +. 0 ESl-MS m/z: +.
ESl-MS m/z: 552 (ivi+H)+.
MÜ o Esi-ivis m/z: +.
ESI-MS m/z: 520 (ivi+H)+.
N / cozH ESI-MS m/z: +. 8.4 Hz).
Esi-ivis: m/z +. 1H-NMR (DMSO-dö) 6: 084-095 (2 H, m), ESl-MS m/z: +. 23 N .“«CozH ..4. 00 1H-NMR (CDClS) ö: 0.92-1.06 (2 H, m), 7.13 (5 H, m).
ESl-MS: m/z +. 1H-NMR (DMSO-dö) ö: O.84-O.95 (2 H, m).
ESl-MS m/z: +.
ESl-MS m/z: 492, +. 27 4,0' / ßwozH VONCOZH 7.28 (2 H, d, J = 8.2 Hz).
Esi-Ms: m/z +. 1H-NMR (CDCIS) ö: 0.93-1.06 (2 H, m), ESI-MS m/z: +. 724-731 (1 H, m).
ESI-MS m/z: +. 31 N `",\(3C)2[“I ESI-MS m/z: +. 7.96-8.02 (1 H, m).
ESI-MS m/z: +. 1H-NMR (CDCI3) ö: O.95-1.08 (2 H, m), ESI-MS m/z: +.
ESI-MS m/z: +. (1 H, d, J= 7.8 Hz).
ESI-MS m/z: 473 (ivi+H)+.
ESI-MS: m/z +.
Ci_ ESI-MS: m/z 504 (ivi-H): 6.0 Hz), 12.04 (1 H, 3).
ESI-MS: m/z 520 (ivi+H)+. 6.0 Hz), 12.03 (1 H, 5).
ESl-MS: m/z +. 1H-NMR (Diviso-d6) ö: 0.92-103 (2 H, = 6.0 Hz), 12.04 (1 H, 5).
ESI-MS: m/z 568 (ivi-H)-.
ESl-MS mlz: '. 1H-NMR (DMSO-dö) 6: 0.90- 39 N ,(cozH ESl-MS: m/z +. 40 ci- ci- (:30 ,, 1H-NMR (DMSO-dö) 6: 0.91- 12.02 (1 H, 5).
ESl-MS: m/z +. 1H-NMR (CDCI3) 6: 1.38 (6 H, (2 H, d, J = 8.7 Hz).
ESl-MS m/z: 534 (ivi+H)+. 1H-NMR (CDCI3) 6: 139-147 ESl-MS m/Z: +. 1H-NMR (CDCI3) 6: 1.57 (6 H, ESl-MS: m/z 562 (ivi+H)+. 1H-NMR (DMSO-dö) 6: 1.36 (6 Esi-Ms: m/z 516 (ivi+H)+. 1H-NMR (DMSO-dö) 6: 1.34 (6 ESl-MS: mIz +. 1H-NMR (CD30D) ö: O.95-1.00 F3C1©Ä ESl-MS m/z: 540 (ivi+i-i)+. 1H-NMR (CDCIS) 6: 103-108 (2 H, m), 112-117 (2 H, m), 8.07 (2 H, d, J = 8.2 Hz).
ESI-MS: m/z +. 1H-NMR (CDCIS) 6: 095-105 (2 H, m), 137-160 (9 H, m), ESl-MS m/z: *. o 232% 1H-NMR (CDC13) 6: 1.37 (6 H, 8.06 (2 H, d, J = 7.9 Hz).
ESl-MS m/z: 550 (ivi+H)+. 1H-NMR (CDCI3) 6: 1.50 (3 H, Esi-Ms m/z: 564 (ivi+H)+. 1H-NMR (CDCI3) 5: 095-105 (2 H, m), 137-148 (3 H, m), ßNCOgH F2HC0 ESl-MS m/z: +. 1H-NiviR (CDCi3) 621.38 (6 H, 8.07 (2 H, d, J = 8.2 Hz).
Esi-Ms m/z: +. 1H-NMR (CDCi3) 6: 095-105 (2 H, m), 1.37-1.48 (3 H, m), ESl-MS m/z: +. 55 N ,JCOZH ESI-MS m/z: +. 1H-NMR (CDCI3) 6: 095-105 (2 H, m), 1.37159 (9 H, m), 714-722 (3 H, m).
ESI-MS m/z: 490 (ivi+H)+. 1H-NMR (CDCI3) 6: 1.38 (8 H, (2 H, m), 720-723 (2 H, m), 8.2 Hz).
ESl-MS m/z: +. 1H-NMR (CDCIS) 6: 1.50 (3 H, (2 H, d, J = 8.2 Hz).
ESl-MS m/z: +. 6.9 Hz), 409-422 (2 H, m), 7.99 (2 H, d, J = 8.2 Hz).
Esi-Ms m/z: +. 1H-NMR (CDBOD) 6: 1.41- 1.51 (4 H, m), 1.55 (6 H, 6), 9.6 Hz), 7.38 (2 H, d, J= 8.7 ESI-MS m/z: +. 1H-NMR (CDCl3) 6: 092-107 (2 H, m), 1.34-1.48 (2 H, m), (2 H, m), 1.98-2.10 (2 H, m), 61 01'( | H 62 CI- 7.45 (2 H, d, J = 7.8 Hz).
ESI-MS m/z: 522 (ivi+H)+. (2 H, m), 127-150 (8 H, m), (4 H, m), 220-234 (1 H, m), 6.0 Hz).
ESI-MS m/z: 536 (ivi+H)+. 1H-NMR (CDCl3) 6: 091-105 (2 H, m), 128-166 (9 H, m), (2 H, m), 220-231 (1 H, m), 7.56 (1 H, I, J = 8.2 Hz).
ESI-MS m/z: +. 1H-NiviR (CDCI3) ö: O.98-1.12 (2 H, m), 1.38-1.51 (2 H, m), ESl-MS m/z: 552 (ivi+H)+. 1H-NMR (CDCI3) 6: 1.38 (6 H, 8.08 (2 H, d, J = 7.8 Hz).
ESl-MS m/z: 546 (ivi+H)+. 1H-NMR (CDSOD) 6: 092-103 (2 H, m), 1.28-1.61 (9 H, m), 7.56 (2 H, d, J = 8.2 Hz).
N ,500211 Esi-Ms m/z: +. (2 H, m), 1.37148 (3 H, m), Esi-Ms m/z: +. 1H-NMR (DMSO-dö) 6: 122-134 (1 H, 5).
ESI-MS m/z: +. 1H-NMR (DMSO-dß) ö: 1.27-1.34 (1 H, 5).
ESl-MS m/z: +.
FEC H, t, J = 5.0 Hz).
ESl-MS m/z: +.
Test Örnegi 1 Raportör Analizi Yöntemi ile Siçan EP4 Reseptör Antagonist Eyleminin Degerlendirilmesi için Test Ilk adim siçan EP4 reseptörünün klonlanmasidir. Toplam RNA, siçanlardan ekstrakte edilen böbrekten hazirlanmistir. Bir sablon olarak kullanilan toplam RNA ile, siçan EP4 reseptör geni RT-PCR ile klonlanmis ve transle edilen bölgesi bir siçan EP4 reseptörü ekspres eden vektörü (siçanEP4-pShooter) hazirlamak için pShooter (Invitrogen) ekspresyon vektörüne entegre edilmistir.
Bir sonraki adimda, raportör analizinde kullanilmak üzere siçan EP4 reseptörü ekspres eden hücreler hazirlanmistir. CCS-7 hücreleri (Cercopithecus aethiops'un böbreginden elde edilen), 75-cm2 hücre kültürü sisesi içinde Dulbecco Modifiye Eagle Ortami (DMEM) (% 10 fetal sigir serumu ile takviye edilmis) içinde kültüre alinmistir.
Hücreler, bir subkonfluent duruma çogaldiktan sonra, ortam uzaklastirilmis ve fosfat tamponlu fizyolojik salin (PBS) ile durulanmistir. Hücreleri toplamak için tripsin-EDTA ve bir büyüme ortami kullanilmis ve bunlar daha sonra santrifüje tabi tutulmustur.
Süpematan çikarilmis ve hücreler DMEM içinde süspanse edilmistir. Hücre süspansiyonu, 2><104hücrel100 uL/kuyucuk yogunlukta 96 kuyucuklu bir plaka üzerine ekilmis ve kültüre alinmistir. DMEM, bir transfeksiyon çözeltisi hazirlamak için Plus reaktifi, Lipofectamine 2000, siçan EP4 reseptörü ekspres eden vektör (ratEP4- pShooter) ve bir CRE-LUC raportörvektörü (CLONTECH) ile karistirilmistir. Hücrelerin ekilmesinden üç saat sonra, 50 pL ortam uzaklastirilmis ve 50 uL/kuyucuk transfeksiyon çözeltisi eklenmis, ardindan gece boyunca kültüre alinmistir. Negatif kontrol hücreleri, reseptör ekspres eden vektörün yerine pShooter kullanilarak hazirlanmistir. Hücreler, raportör analizi için 96 kuyucuklu bir plaka üzerine ekilmis ve kültüre alinmistir. 96 kuyucuklu plaka üzerindeki ortam uzaklastirilmis ve 50 uL/kuyucukluk bir miktarda bir test bilesigi ilave edilmistir. Yaklasik 30 dakikalik bir kültürden sonra, bir PGE2 çözeltisi (2><1O8 mol/L) kuyucuk basina 50 |JL'IIk bir miktarda ilave edilmistir (nihai PGE2 konsantrasyonu: 1><108 mol/L). Bir PGE2 içermeyen kontrol olarak, bir test ortaminin kuyucuk basina 50 uL miktarinda eklendigi kuyucuklar saglanmistir. Yaklasik üç saat sonra, ortam uzaklastirilmis ve Steady-Glo Lusiferaz Analiz Sistemi kitine eslik eden protokole göre raportör analizi gerçeklestirilmistir. Isik yogunlugu bir mikroplaka okuyucusu (Fusion-FPoi, PerkinElmer) ile ölçülmüs ve EP4 reseptörü antagonistik aktivitesi (%) asagidaki hesaplama formülü ile belirlenmistir: EP4 reseptör antagonist aktivitesi (%) = [1 - (RLU(A,X) - RLU(O))/(RLU(PGE2) - RLU(A,X): Test bilesigi (A) X (mol/L) ve PGE2 8'8 mol/L'nin her ikisinin de eklendigi durumda, göreceli Iüminesans birimlerinde (RLU) ifade edilen isik siddeti; RLU(PGE2): Sadece PGE2 10'8m0I/Lrnin eklendigi durum için isik siddeti.
RLU(O): Ne test bilesigi ne de PGEz'nin eklenmedigi durum için isik siddeti.
Buna ilaveten, her test bilesiginin degisen konsantrasyonlarinda EP4 reseptörü antagonistik aktivitelerinden bir doz-yanit egrisi çizilmis ve asagidaki yaklasiklik formülünü kullanarak, bilesigin EP4 reseptör antagonistik aktivitesinin yogunlugunu belirlemek için lC50 degeri (PGE2'nin indükleyici aktivitesini % 50 oraninda inhibe etmek için gerekli test bilesiginin konsantrasyonu) hesaplanmistir.
Sonuçlar Tablo 2'de gösterilmektedir: Y = Alt: + (Ust - AIt)/{1 + 10^(LogIC50 - LogX)} X: Test bilesiginin konsantrasyonu (mol / L) Y: EP4 reseptör antagonist aktivitesi (%) Tablo 2: EP4 Reseptör Antagonist Aktivitesinin Yogunlugu ilesik No. IC50 (nmol/L) (Degerlerin her biri 'üç olgunun geometrik ortalamasidir.) Test Örnegi 2 Siçanlarda Karajenina Bagli Pati Odeminde Anti-Inflamatuar Etkinin Degerlendirilmesi Için Test Hayvanlar erkek Wistar siçanlariydi (7 haftalik). Sag arka bacagin pati hacmi, bir pati hacim ölçer (PLETHYSMOMETER, Ugo Basile Model 7141 ya da 7150) ile ölçülmüst'ur. 10 mg/5 mL/kg'lik bir dozda bir test bilesiginin oral yolla uygulanmasindan bir saat sonra, bir karajenin tedavi grubuna, % 1 agirlik/hacim oraninda bir karajenin çözeltisi verilmis ve tedavi edilmeyen gruba damitilmis su verilmis ve bunlarin her ikisi de subkutan olarak sag arka bacagin ayak tabanina 0,1 mL'Iik bir dozda uygulanmistir.
Karajenin (veya damitilmis su) ile tedaviden dört saat sonra pati hacmi ölçülmüs ve pati hacmindeki degisiklik tedavi öncesiyle karsilastirilarak hesaplanmistir. Test bilesiginin anti-inflamatuar etkisi, bir gösterge olarak pati ödemi supresyon (asagiya bakiniz) yüzdesi kullanilarak dogrulanmistir. Mevcut deney modellerinde Cerecoxib (piyasada halihazirda bir anti-inflamatuar/analjezik ajan olarak mevcut olan COX inhibitörü) bir pozitif kontrol olarak kullanilmistir. Cerecoxib, mevcut modellerde uygulandiginda, 10~30 mg/kg'lik dozlarda maksimum etkinlik sergilemistir ve asagida tanimlandigi gibi pati ödemi bastirma yüzdesi maksimumda etkinlikte 32~37 (%) degerine sahiptir.
Pati ödemi supresyon yüzdesi (%) = [(kontrol grubunda pati hacmi - her tedavi grubunda pati hacmi) / (kontrol grubunda pati hacmi degisimi -tedavi olmayan grupta pati hacmi degisimi)] x 100 Mevcut bulusa ait bilesiklerin sonuçlari Tablo 3'te verilmistir. Mevcut bulusun 4- alkinilimidazol türevlerinin, yüzde pati ödemi supresyonu açisindan anti-inflamatuar bir etkiye sahip olduklari dogrulanmistir.
Tablo 3: Siçanlarda Karajenina Bagli Pati Odeminde Anti-Inflamatuar Etkisi Bilesik No. Pati ödemi supresyonunun yüzdesi (%) (Degerler 5~8 vakanin ortalamasidir.) Test Örnegi 3 Siçanlarda Karajenina Bagli Hiperaljezinin Analjezik Etkisini Degerlendirmek Için Test Hayvanlar, erkek SD siçanlariydi (5 haftalik). Karajenin (veya damitilmis su) ile tedavi edilmeden önce, siçanlar RandaII-Selitto yöntemi ile sag arka bacaklarinda nosiseptif esikler için ölçülmüs ve nosiseptif esikte homojenlik saglamak amaciyla bir karajenin tedavi grubuna ve tedavi edilmeyen bir gruba olmak üzere ikiye bölünmüstür. Karajenin tedavi grubuna, % 1 agirlik/hacim oraninda bir karajenin çözeltisi verilmis ve tedavi edilmeyen gruba damitilmis su verilmis ve bunlarin her ikisi de subkutan olarak sag arka bacagin ayak tabanina 0,1 mL'lik bir dozda uygulanmistir. Tedaviden bes saat sonra, nosiseptif esikler 'olçülmüs ve esik degerlerinde düsüs olan bireyler seçilerek esikte gruplar arasi fark olmayacak sekilde gruplandirilmistir. Tedaviden alti saat sonra, her test bilesigi 10 mg/5 mL/kg'lik bir dozda oral olarak uygulanmistir. Kontrol grubuna % 0,5 metilselüloz uygulanmistir. Test bilesiginin verilmesinden iki saat sonra (tedaviden 8 saat sonra), nosiseptif esik ölçülmüstür. Test bilesigi grubundaki nosiseptif esikleri [kontrol grubunun ortalama nosiseptif esigi + 2 X standart sapma]'dan daha büyük olan hayvanlar "etkili hayvanlar“ olarak bulunmus ve her bilesigin etkinliginin yüzdesi hesaplanmistir.
Sonuçlar Tablo 4'de gösterilmektedir. Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerinin, yüzde etkililikleri açisindan analjezik bir etkiye sahip olduklari dogrulanmistir.
Tablo 4: Siçanlarda Karajenine Bagli Hiperaljezinin Analjezik Etkisi Bilesik No. Yüzde Verimlilik (%0) 100 39 100 40 100 67 100 (Degerler 5~7 vakanin ortalamasidir.) Test Örnegi 4 Siçanlarda Adjuvan Kaynakli Artritte Anti-Inflamatuar ve Analjezik Etkilerin Degerlendirilmesi Için Test Hayvanlar, erkek Lewis siçanlariydi (6 haftalik). Bir artrit modelinin olusturulmasi için her hayvanin sol arka bacaginin ayak tabanina 0,1 mL'lik bir dozda bir adjuvan çözelti (2 mg/mL) uygulanmistir. Pati hacmi, bir pati hacim Ölçer (PLETHYSMOMETER, Ugo Basile Model 7141) ile ölçülmüstür. Agri esiklerini degerlendirmek üzere, Basinç Uygulama Olçümü (PAM, Ugo Basile Model 38500) sens'or alanina yerlestirilen bir sonda, bir siçanin ayak tabanini agriya veya rahatsizliga isaret edene kadar (dorsifleksiyon) çevirmek için kullanilmis (seslendirme )ve uygulanan yük ölçülmüstür.
Adjuvan ile tedaviden sekiz gün sonra, tedavi edilen her ayagin pati hacmi ve agri esigi ölçülmüs ve hayvanlar tedaviden sonra 9. günde baslayip 17. günde biten, günde tek sefer olmak 'üzere 9 gün boyunca uygulanacak sekilde her bir test bilesiginin (0,3 mg/kg) oral yoldan uygulanmasi için gruplandirilmistir. Tedaviden sonraki 18. günde, tedavi edilmeyen her ayagin pati hacmi ve agri esigi ölçülmüstür.
Test bilesiginin anti-inflamatuar etkisi, bir gösterge olarak pati ödemi supresyon yüzdesi kullanilarak dogrulanmistir.
Pati ödemi supresyon yüzdesi (%) = [(kontrol grubunda pati hacmi - her tedavi grubunda pati hacmi) / (kontrol grubunda pati hacmi degisimi -tedavi olmayan grupta pati hacmi degisimi)] x 100 Analjezik etkide oldugu gibi, test bilesigi grubundaki nosiseptif esikleri [kontrol grubunun ortalama nosiseptif esigi + 2 x standart sapma]'dan daha büyük olan hayvanlar "etkili hayvanlar" olarak bulunmus ve her bilesigin etkinliginin yüzdesi hesaplanmistir.
Anti-inflamatuar etki için sonuçlar Tablo 5'de verilmistir ve analjezik etki için sonuçlar Tablo 6'da verilmistir. Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerinin, yüzde pati ödemi supresyonu açisindan anti-inflamatuar bir etkiye ve yüzde etkinligi açisindan analjezik bir etkiye sahip olduklari dogrulanmistir.
Tablo 5: Siçanlarda Adjuvan Kaynakli Artritin Anti-Inflamatuar Etkisi Bilesik No. Pati ödemi supresyonunun yüzdesi (%) (Degerler 8~10 vakanin ortalamasidir.) Tablo 6: Siçanlarda Adjuvan Kaynakli Artritin Analjezik Etkisi Bilesik No. Yüzde Verimlilik (%) (Degerler 8~10 vakanin ortalamasidir.) Test Örnegi 5 Siçanlarda Monoiodoasetik Asit Kaynakli Eklem Agrisi Uzerine Analjezik Etkinin Degerlendirilmesi Için Test Hayvanlar, erkek SD siçanlariydi (6 haftalik). Her bir hayvanin sag dizinde eklem agrisi indüklemek için hayvanlar intraartiküler monoiodoasetik asit (MIA) ile tedavi edilmistir.
MlA tedavisinden üç gün sonra, bir test bilesigi (10 mg/kg) oral yoldan uygulanmis ve iki saat sonra, sag ve sol arka bacaklardaki yükler bir yetersizlik test cihazi (Linton) ile ölçülmüstür. Anlasilacagi üzere, Bilesikler 10, 22 ve 42'nin uygulandigi gruplarda, sag diz eklem agrisinin bastirilmasi, sag ve sol arka bacaklardaki yükler arasindaki oranin bir göstergesi olarak alinmasiyla dogrulanmistir.
Sonuç olarak Test Örnegi 5 tarafindan da, mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevlerinin tatmin edici bir analjezik etkiye sahip oldugu dogrulanmistir.
ENDUSTRIYEL UYGULANABILIRLIK Mevcut bulusun 4-alkinilimidazol türevleri (l), üstün bir EP4 reseptörü antagonistik etkisine sahiptir ve özellikle EP4 reseptörü ile baglantili hastaliklarin tedavisi için amaçlanan farmasötikler olarak faydalidirlar. Ornegin, inflamatuar hastaliklar ve çesitli agrilar içeren hastaliklar için anti-inflamatuar ve/veya analjezik ilaçlar olarak etkilidirler.
Bunlara ilaveten, Th1 hücrelerinin ve/veya Th17 hücrelerinin aktivasyonu nedeniyle doku tahribati ile uyarilan inflamasyonlardan kaynaklanan bagisiklik hastaliklarinin tedavisi için de yararlidirlar.

Claims (17)

ISTEMLER
1. Genel formül (I) ile temsil edilen bir 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi: burada A halkasinin 4-konumunda E tarafindan ikame edilen bir sikloheksil veya 4- konumunda E tarafindan ikame edilen bir fenil olmasi; B halkasinin sikloalkil, aril veya heteroaril olmasi; m'nin, O~2 araligindaki tam sayilardan herhangi biri olmasi; 10 ninin, 1~3 araligindaki tam sayilardan herhangi biri olmasi; Rl'in, bir hidrojen atomu, bir Ci~C4 alkil grubu, bir Ci~C4 alkoksi grubu, bir halojen atomu veya bir Ci~C4 haloalkil grubu olmasi; R2 ve R3"L'in her birinin bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, bir halojen atomu ya da bir C1~C4 alkil grubu olmasi ya da R2 ve R3'nin bitisik olduklari karbon atomuyla birlikte 15 alindiginda, bir C3~Ce karbon halkasi olusturabilmeleri; R4 ve R5'in her birinin bagimsiz olarak bir hidrojen atomu ya da bir C1~C4 alkil grubu olmasi ya da R4 ve R5iin bitisik olduklari karbon atomuyla birlikte alindiginda, bir C3~Ce karbon halkasi olusturabilmeleri, ve R6 ve R7'nin her birinin bagimsiz olarak bir hidrojen atomu, bir C1~C4 alkil grubu, bir 20 C1~C4 alkoksi grubu, bir Ci~C4 hidroksialkil grubu, bir karboksil grubu, bir siyano grubu, bir halojen atomu, bir C1~C4 haloalkil grubu veya bir C1~C4 haloalkoksi grubu olmasi; X'in -ORS, -NR9R10 ya da bir halojen atomu olmasi; Röiin bir hidrojen atomu, bir C1~C4 alkil grubu ya da bir C1~C4 haloalkil grubu olmasi; R9 ve Rloinun her birinin bagimsiz olarak bir hidrojen atomu ya da bir Ci~C4 alkil grubu olmasi ya da R9 ve Rlo'nun bitisik olduklari nitrojen atomuyla birlikte alindiginda, nitrojen içeren bir heterosikl olusturabilmeleri, Y'nin bir tek bag, bir oksijen atomu veya bir sülfür atomu olmasi; ve Ernin, P'nin alkil, proksetil veya medoksomili temsil ettigi -COzH, -COzP ya da hidroksamik asit (-CO-NH-OH), sülfonamid (-NH-SOz- Ci~Cö alkil), asilsiyanamid (- CO-NH-CN), asilsülfonamid (-CO-NH-SO2-Ci~Cs alkil, -SOz-NH-CO-Ci~Ce-alkil), tetrazolil, oksadiazolonil, oksadiazoltionil, oksatiyadiazolil, tiyadiazolonil, triazoltionil ve hidroksizoksazolil tarafindan temsil edilen bir karboksil grubunun bir biyoizosteri olmasidir.
2. Istem 1ie göre 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; yukaridaki genel formül (I)'de, X'in -OR8 (R8 istem 1*de tanimlandigi gibidir) olmasi ve m*nin 0 olmasidir.
3. Istem 1 ya da ?ya göre 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; burada, yukaridaki genel formülde (l)'de, R2 ve R3'ün her ikisinin bir metil grubu olmasidir.
4. Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; yukaridaki genel formül (l)'de, R“in bir metil grubu, bir etil grubu, bir siklopropil grubu, bir klor atomu, bir diflorometil grubu veya bir triflorometil grubu olmasidir.
5. Istem 47e göre 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; burada, yukaridaki genel formül (I)'de, R“in bir klor atomu olmasidir.
6. Istemler 1 ila 5rten herhangi birine göre 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; burada yukaridaki formül (I),de, Ernin -C02H veya tetrazolil olmasidir.
7. Istem 1 ila öldan herhangi birine göre 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; yukaridaki formül (l),de, B halkasinin fenil, n'nin 1 ve Y=nin tek bir bag olmasidir.
8. Istem 7'ye göre 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; burada yukaridaki formül (I)'de B halkasi 4- pozisyonunda R6 ile ikame edilen fenil olmasi, R7'nin bir hidrojen atomu olmasi ve Reinin bir C1~C4 alkil grubu, bir Ci~C4 alkoksi grubu, bir siyano grubu, bir halojen atomu, bir C1~C4 haloalkil grubu ve bir Ci~C4 haloalkoksi grubundan herhangi biri olmasidir.
9. Istem 1,e göre 4-aIkiniIimidazoI türevi ya da bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; yukaridaki formül (I) ile temsil edilen bilesigin asagidakilerden herhangi birisi olmasidir:
10. Istem 973 göre 4-alkinilimidazol türevi veya bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; burada yukaridaki formül (I) ile temsil edilen bilesigin asagidaki gibi olmasidir:
11. Bir farmasötik olup, özelligi; etken madde olarak istem 1 ila 10!dan herhangi birine göre 4-alkinilimidazol türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesidir.
12. Bir EP4 reseptör antagonisti olup, özelligi; istem 1 ila 10'dan herhangi birine göre 4-alkinilimidazol türevini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesidir.
13. Istem 11'de tanimlandigi gibi farmasötik olup, özelligi; bir inflamatuar hastalik veya bir inflamatuar agrinin tedavisinde kullanima yönelik olmasidir.
14. Istem 13,9 göre kullanim için farmasötik olup, özelligi; inflamatuar hastalik ya da inflamatuar agrinin artritik agri, artik'L'iler romatizma, osteoartrit, Iumbago, skapulohumeral periartrit, serviko-omo-brakiyal sendrom, tendonit ve tesitten olusan gruptan seçilen en az bir hastalik olmasidir.
15. istem 13 ya da 14ie göre kullanim için farmasötik olup, özelligi; tedavinin anti- inflamasyon ve/veya agri giderici bir tedavi olmasidir.
16. Istem 11”de tanimlandigi gibi farmasötik olup, özelligi; multipl skleroz, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, atopik dermatit, sedef hastaligi ve kontakt dermatitten olusan gruptan seçilen en az bir hastaligin tedavisinde kullanima yönelik olmasidir.
17. Istem 16'ya göre kullanim için farmasötik olup, özelligi; hastaligin multipl skleroz olmasidir.
TR2018/07659T 2013-06-12 2014-06-12 4-alkinil imidazol türevi ve etken madde olarak bunu içeren ilaç. TR201807659T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013123968 2013-06-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807659T4 true TR201807659T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=52022361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07659T TR201807659T4 (tr) 2013-06-12 2014-06-12 4-alkinil imidazol türevi ve etken madde olarak bunu içeren ilaç.

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9593081B2 (tr)
EP (1) EP3009426B1 (tr)
JP (1) JP6276760B2 (tr)
KR (1) KR102212981B1 (tr)
CN (1) CN105431416B (tr)
AU (1) AU2014279113B2 (tr)
BR (1) BR112015030315B1 (tr)
CA (1) CA2914997C (tr)
DK (1) DK3009426T3 (tr)
ES (1) ES2669977T3 (tr)
HR (1) HRP20180703T1 (tr)
HU (1) HUE039015T2 (tr)
IL (1) IL242912A0 (tr)
LT (1) LT3009426T (tr)
MX (1) MX369804B (tr)
MY (1) MY168609A (tr)
NO (1) NO3009426T3 (tr)
NZ (1) NZ715837A (tr)
PH (1) PH12015502745B1 (tr)
PL (1) PL3009426T3 (tr)
PT (1) PT3009426T (tr)
RS (1) RS57406B1 (tr)
RU (1) RU2662806C2 (tr)
SG (1) SG11201510121RA (tr)
SI (1) SI3009426T1 (tr)
TR (1) TR201807659T4 (tr)
WO (1) WO2014200075A1 (tr)
ZA (1) ZA201600135B (tr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2914997C (en) * 2013-06-12 2021-07-20 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
EP3541801A4 (en) * 2016-11-18 2020-04-29 Dow AgroSciences LLC 4- (6- (2- (2,4-DIFLUORPHENYL) -1,1-DIFLUOR-2-HYDROXY-3- (5-MERCAPTO-1H
TWI768043B (zh) 2017-05-18 2022-06-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 N-取代吲哚衍生物
US11839613B2 (en) 2017-05-18 2023-12-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
PE20191814A1 (es) 2017-05-18 2019-12-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
TW201900179A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
KR102612140B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 피리미딘 유도체
JP7211358B2 (ja) 2017-05-22 2023-01-24 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN111727044A (zh) * 2018-02-05 2020-09-29 深圳市原力生命科学有限公司 用于治疗癌症或炎性疾病的杂二环羧酸
CN108997252B (zh) * 2018-07-27 2020-04-28 常州大学 一种恶二唑衍生物的绿色合成方法
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1489588A (zh) * 2001-01-31 2004-04-14 �Ʒ� 用作pde4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物
CN101284773A (zh) * 2001-08-09 2008-10-15 小野药品工业株式会社 羧酸衍生物及以它为活性成分的药剂
CN1662551A (zh) 2002-05-23 2005-08-31 瑟瑞技术公司 前列腺素e2受体亚型ep4的拮抗肽
KR100747401B1 (ko) 2003-09-03 2007-08-08 화이자 인코포레이티드 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물
JP4054369B2 (ja) 2004-05-04 2008-02-27 ファイザー株式会社 オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物
MXPA06011555A (es) 2004-05-04 2006-12-15 Pfizer Compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituida.
JP2008530179A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ カンナビノイドｃｂ２受容体モジュレーターとしての１ｈ−イミダゾール誘導体
ES2392192T3 (es) 2006-04-24 2012-12-05 Merck Canada Inc. Derivados de indol amida como antagonistas del receptor EP4
WO2007143825A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
US8969394B2 (en) 2006-08-11 2015-03-03 Merck Frosst Canada Ltd. Thiophenecarboxamide derivatives as EP4 receptor ligands
CA2679175C (en) 2007-02-26 2015-01-13 Merck Frosst Canada Ltd. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
CA2691662A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists
JP5408434B2 (ja) 2007-07-03 2014-02-05 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
EP2565191B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
JP5536773B2 (ja) 2008-08-14 2014-07-02 ベータ・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのヘテロ環式アミド誘導体
PE20131343A1 (es) 2010-09-21 2013-11-18 Eisai Randd Man Co Ltd Derivados de acido benzoico
WO2012076063A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012103071A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds and compositions
DK2729445T3 (en) 2011-07-04 2016-01-18 Rottapharm Biotech Srl CYCLIC AMINE DERIVATIVES AS EP4 RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2914997C (en) * 2013-06-12 2021-07-20 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014279113A1 (en) 2016-01-21
NZ715837A (en) 2020-01-31
SI3009426T1 (en) 2018-06-29
PT3009426T (pt) 2018-06-08
EP3009426B1 (en) 2018-05-02
RS57406B1 (sr) 2018-09-28
WO2014200075A1 (ja) 2014-12-18
LT3009426T (lt) 2018-07-25
RU2015155585A (ru) 2017-07-17
SG11201510121RA (en) 2016-01-28
JPWO2014200075A1 (ja) 2017-02-23
BR112015030315A2 (pt) 2017-07-25
ZA201600135B (en) 2017-04-26
US20170128431A1 (en) 2017-05-11
PL3009426T3 (pl) 2018-09-28
CA2914997C (en) 2021-07-20
US9855257B2 (en) 2018-01-02
KR102212981B1 (ko) 2021-02-04
RU2662806C2 (ru) 2018-07-31
NO3009426T3 (tr) 2018-09-29
CA2914997A1 (en) 2014-12-18
PH12015502745B1 (en) 2019-01-25
US20160130232A1 (en) 2016-05-12
JP6276760B2 (ja) 2018-02-07
PH12015502745A1 (en) 2016-03-14
CN105431416A (zh) 2016-03-23
EP3009426A1 (en) 2016-04-20
HK1221215A1 (zh) 2017-05-26
HRP20180703T1 (hr) 2018-06-15
EP3009426A4 (en) 2016-10-19
MY168609A (en) 2018-11-14
ES2669977T3 (es) 2018-05-29
MX369804B (es) 2019-11-21
DK3009426T3 (en) 2018-05-28
CN105431416B (zh) 2019-01-08
US9593081B2 (en) 2017-03-14
KR20160018745A (ko) 2016-02-17
BR112015030315B1 (pt) 2022-10-04
IL242912A0 (en) 2016-02-01
HUE039015T2 (hu) 2018-12-28
MX2015017161A (es) 2016-04-06
AU2014279113B2 (en) 2018-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807659T4 (tr) 4-alkinil imidazol türevi ve etken madde olarak bunu içeren ilaç.
AU2009247262B2 (en) Amide compound
AU2015230127B2 (en) Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
RU2735546C2 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
EA022912B1 (ru) Производные 4-бензиламино-1-карбоксиацилпиперидина как ингибиторы бпхэ (белка-переносчика холестерилового эфира), применимые для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия или артериосклероз
AU2006203845A1 (en) Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
CA2794176C (en) Novel benzamide derivatives
JP4851085B2 (ja) オキシトシン拮抗物質としてのピロリジン誘導体
AU2008230115A1 (en) Mineralocorticoid receptor modulators
AU2009294668A1 (en) Ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
JP2008239616A (ja) Ｈｄｌ上昇剤
JPWO1994027973A1 (ja) １−（２−ベンズイミダゾリル）−１，５−ジアザシクロオクタン誘導体