JP2683360B2 - Ｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンおよびその製法 - Google Patents

Ｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンおよびその製法

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JP2683360B2 JP63098467A JP9846788A JP2683360B2 JP 2683360 B2 JP2683360 B2 JP 2683360B2 JP 63098467 A JP63098467 A JP 63098467A JP 9846788 A JP9846788 A JP 9846788A JP 2683360 B2 JP2683360 B2 JP 2683360B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、記憶力を強化するのにそしてまた鎮痛剤お
よび抗うつ病剤として有用な化合物である式 〔式中、ｍは１または２であり、ｎは１または２であ
り、ｐは０または１であり、Ｒは独立して水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボ
ニルアミノ、シアノ、ホルミル、低級アルコキシカルボ
ニル、低級アルキルチオまたは低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキルチオであり、R1は独立して水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、ホルミル、低級アルキルカル
ボニル、アリール低級アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、ハロゲン、アリール低級アルケニル、アリー
ル低級アルキル、ヘテロアリール低級アルケニル、ヘテ
ロアリール低級アルキル、シアノ低級アルケニル、シア
ノ低級アルキル、メトキシ低級アルケニル、メトキシ低
級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニ
ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、シクロア
ルキル低級アルケニルまたはシクロアルキル低級アルキ
ル（ヘテロアリールなる語は式 （式中ＷはＯ、Ｓ、NHまたはCH＝Ｎである）の基を示
す）、シアノ、−CH(OH)R4、−C(OH)R4R5または−CH2OR
5（式中R4は水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたはアリールでありそしてR5は低級アルキル、アリ
ール低級アルキルまたはアリールである）であり、R2は
独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
リキニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、低
級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、アミノカル
ボニル低級アルキル、アリール低級アルキル、フエニ
ル、ニトロフエニル、シアノフエニル、トリフルオロメ
チルフエニル、アミノフエニル、低級アルカノイルアミ
ノフエニル、低級アルコキシカルボニル、アリール低級
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、低
級アルキルアミノカルボニル、アリール低級アルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノ
イル、アリール低級アルカノイル、アロイル、アルケノ
イル、アルキノイルまたは−R6−NR′Ｒ″（式中R6は低
級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレ
ンでありそしてＲ′およびＲ″はそれぞれ独立して低級
アルキルであるかまたは全体として基−NR′Ｒ″は１−
ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、
４−低級アルキル−１−ピペラジニルまたは４−アリー
ル−１−ピペラジニルである）でありそしてR3は水素、
ニトロ、アミノ、ハロゲン、低級アルカノイルアミノ、
アリール低級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ア
ルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノまたは低級
アルキルである〕の新規な化合物およびこのような化合
物の有効量を含有する薬学的組成物に関するものであ
る。
明細書および特許請求の範囲を通じて、与えられた化
学式および名称は、存在する、すべてのその立体、光学
的および幾何学的異性体、並びに、その薬学的に許容し
得る酸付加塩および例えば水和物のようなその溶媒和物
を包含する。
次の一般的な用語の説明は、明細書および特許請求の
範囲を通じて適用される。
別に説明または示さない限りは、「低級アルキル」な
る語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖
状のアルキル基を示す。該低級アルキルの例は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第２ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状
および有枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含する。
別に説明または示さない限りは、「低級アルコキシ」
なる語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または有
枝鎖状のアルコキシ基を示す。該低級アルコキシの例
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２ブトキシ、ｔ
−ブトキシおよび直鎖状および有枝鎖状のペントキシお
よびヘキソキシを包含する。
別に説明または示さない限りは、ハロゲンなる語は、
弗素、塩素、臭素または沃素を示す。
別に説明または示さない限りは、「アリール」なる語
は、それぞれが独立して低級ルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、CF3、NO2またはCNである０、１、２または３
個の置換分を有するフエニル基を意味する。
別に説明または示さない限りは、「アルキル」なる語
は、１〜20個の炭素原子の飽和炭化水素基を意味し、
「アルケニル」なる語は１個またはそれ以上の炭素−炭
素二重結合を有する１〜20個の炭素原子の炭化水素基を
意味しそして「アルキニル」なる語は１個またはそれ以
上の炭素−炭素三重結合を有する１〜20個の炭素原子の
炭化水素基を意味する。
「低級アルカン酸」なる語は、カルボキシル基が水素
または１〜５個の炭素原子のアルキル基に結合している
カルボン酸を意味する。
「低級アルカノイル」なる語は、低級アルカン酸のカ
ルボキシル基からヒドロキシ基を除去することによつて
得られた基を意味しそして例えばホルミル、アセチルな
どを包含する。
「アリール低級アルカノイル」なる語は、アリール置換
分を有する低級アルカノイル基（「低級アルカノイル」
および「アリール」なる語はそれぞれ上述した意義を有
す）を意味する。
「アロイル」なる語は、アリールカルボニル例えばベ
ンゾイルを意味する。
「アリール低級アルキル」なる語は、アリール置換分
を有する低級アルキル基（「低級アルキル」および「ア
リール」なる語はそれぞれ上述した意義を有す）を意味
する。
「アルカノイル」、「アルケノイル」および「アルキ
ノイル」なる語は、それぞれアルカン酸、アルケン酸お
よびアルキン酸のカルボキシル基からヒドロキシ基を除
去することによつて得られた基を意味する。従つて例え
ばリノール酸から誘導されたリノレイル基は、上述した
「アルケノイル」なる語の例である。
「アシル」なる語は、上述したような低級アルカノイ
ルまたはアリール低級アルカノイルを意味する。
「シクロアルキル」なる語は、３〜７個の環炭素の脂
環式基を意味する。
「ヘテロアリール」なる語は、式 （式中ＷはＯ、Ｓ、NHまたはCH＝Ｎである）の基を意味
する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、必ずしも与えられた順
序である必要はないが、以下に記載する１またはそれ以
上の工程に従つてまたは組合せることによつて合成する
ことができる。簡単にするために、合成スキームの記載
をｍ＝ｎ＝１である化合物について以下に示す。しかし
ながら、ｍおよび（または）ｎが２である他の化合物が
合成スキームを利用しそして必要な変形をなすことによ
つて製造し得られることは明らかであろう。合成工程の
記載を通じて、Ｒ、R1〜R6、Ｒ′、Ｒ″、ｍ、ｎおよび
ｐの定義は別に説明または示さない限りは上述した通り
でありそして以下に出現する他の術語は別に記載または
示さない限りはそれぞれ最初の出現において定義した同
じ意義を有す。
工程Ａ 式（II）（式中R7は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、低級アル
キルチオ、または低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ルチオでありそしてR8はＨ、低級アルキル、ハロゲンま
たはシアノでありそしてR9はＨまたは低級アルキルであ
る）の化合物を式（III）（式中Ｘは塩素または弗素で
ありそしてR10はＨ、NO2、ハロゲンまたは低級アルキル
である）の化合物と反応させて式（IV）の化合物を得
る。
該反応は、典型的にはビス（２−メトキシエチル）エ
ーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエーテル、ジオ
キサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル性溶
剤またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミドまたはジメチルスルホキ
シドのような極性非プロトン性溶剤またはエタノールま
たはイソプロパノールのようなプロトン性溶剤中で約20
〜150℃の間の温度で行われる。
工程Ｂ 約−10°と50°との間の温度好適には０〜25°の温度
で適当な溶剤例えばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドを包含する極性非プロトン性溶剤およびエー
テル性溶剤または芳香族炭化水素中において工程Ａから
得られた式（IVa）の化合物を水素化ナトリウムまたは
水素化カリウムのような強塩化で処理して（IVa）の陰
イオンを形成させ、この化合物を約−10°と80°との間
の温度好適には０°と25°との間の温度で式R11−Cl
（式中R11は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ
ール低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アリー
ル低級アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカル
ボニルである）のクロライド化合物と反応させて式
（Ｖ）の化合物を得る。
工程Ｃ 工程Ｂにおけるようにして製造された化合物（IVa）
の陰イオンを式 （式中Ｙはニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルで
ある）のフルオロ−ニトロベンゼン、シアノ−フルオロ
ベンゼンまたはフルオロ−トリフルオロメチルベンゼン
と反応させて以下に示す式（VI）の化合物を得る。該反
応は、実質的に工程Ｂにおけると同じ方法で行われる。
工程Ｄ 化合物（IVa）を式R12NCO（式中R12は低級アルキル、
アリール低級アルキルまたはアリールである）の低級ア
ルキルイソシアネート、アリール低級アルキルイソシア
ネートまたはアリールイソシアネートと反応させて式
（VII）の化合物を得る。
該反応は、典型的には、ベンゼン、トルエンなどを包
含する芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはエー
テル性溶剤のような適当な溶剤中において約０〜80°好
適には30〜60℃の温度で行われる。
工程Ｅ 化合物（IVa）を式（VIII）（式中R13はアルキル、ア
リール低級アルキル、アリール、アルケニルまたはアル
キニルである）のアルカノイルクロライド、アリール低
級アルカノイルクロライド、アロイルクロライド、アル
ケノイルクロライドまたはアルキノイルクロライドと反
応させて式（IX）の化合物を得る。該反応は、典型的に
は実質的に工程Ｄにおけると同じ方法で行われる。
化合物R13COClが商業的に入手できない場合は、それ
は適当な溶剤例えばベンゼン中において還流温度で相当
するカルボン酸R13COOHおよび塩化チオニルから製造さ
れる。
工程Ｆ 工程ＡまたはＢに代る方法として、式（IVb）（式中R
14は低級アルキルである）の化合物は、化合物（IVa）
を水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような強塩
基と反応させそして次に生成物を式(R14)2SO4の硫酸ジ
低級アルキルと反応させることによつて製造することが
できる。この２工程は、工程Ｂにおいて使用されたと実
質的に同じ条件下で行われる。
工程Ｇ 工程Ｂで得られた式（Va）の化合物をホルムアルデヒ
ドおよび式HNR′Ｒ″（式中Ｒ′およびＲ″は独立して
低級アルキルであるかまたは−NR′Ｒ″が一緒になつて
１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニ
ル、４−低級アルキル−１−ピペラジニルまたは４−ア
リール−１−ピペラジニルである）の第２アミンとのマ
ンニツヒ反応にうけしめて式（Ｘ）の化合物を得る。
上記反応は、通常マンニツヒ反応の実施に対して当該
技術において使用されている条件下で行うことができ
る。典型的には、これは化合物（Va）、パラホルムアル
デヒド、HNR′Ｒ″、塩化第一銅（触媒として使用）お
よびジオキサンのようなエーテル性溶剤を包含する適当
な媒質の混合物を製造しそして混合物を25〜100°で加
熱することによつて行われる。
工程Ｈ 当該技術において知られている方法で反応条件の適当
な選択を行うことによつて化合物（Ｘ）を接触的に水素
添加して式（XI）または（XII）の化合物を得る。
工程Ｉ 上述した工程に代る方法として、当該技術において知
られている方法で式（XIII）の化合物を塩化スルフリル
(SO2Cl2)のような適当な塩素化剤と反応させることによ
つて式（XIV）（式中R15は低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル、アリール低級アルキル、ア
リール、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルカ
ノイル、アリール低級アルカノイルまたはアロイルであ
る）の化合物を製造することができる。
工程Ｊ 本明細書に記載した１またはそれ以上の反応工程の使
用によつて製造された式（XV）（式中R16は低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルケ
ノイル、アルキノイル、アリール低級アルカノイルまた
はアロイルでありそしてR17はＨ、NO2、ハロゲンまたは
低級アルキルである）の化合物をオキシ塩化燐およびジ
メチルホオルムアミドと反応させて式（XVI）の化合物
を得る。
該反応は、通常ビルスマイヤー反応の実施に対して使
用されている条件下で行うことができる。典型的には、
それは約20〜100°の温度でハロゲン化炭化水素のよう
な適当な溶剤中で行われる。
ホルミル基がインドール環の２−位にある化合物（XV
I）の位置異性体が望ましい場合は、化合物（XV）を第
２ブチルリチウムと反応させそして得られたリチウム化
合物を当該技術に知られている方法でＮ−ホルミル−Ｎ
−メチル−アニリンと反応させる。
工程Ｋ 塩化亜鉛の存在下において化合物（XV）を式R21COCl
の低級アルカノイルクロライド、アリール低級アルカノ
イルクロライドまたはアロイルクロライドと反応させて
式（XVII）の化合物を得る。反応は、典型的には約20〜
100℃の温度でハロゲン化炭化水素のような適当な溶剤
中で行われる。
基−C(O)R12がインドール環の２−位にある化合物（X
VII）の位置異性体が望ましい場合は、化合物（XV）を
第２ブチルリチウムと反応させそして得られたリチウム
化合物を当該技術において知られている方法でR12COCl
と反応させる。
工程Ｌ R18がＨ、ハロゲンまたは低級アルキルである以下の
式（XVIII）の化合物を、NaBH4、LiAlH4またはホウ化水
素複合体で以下の式（XIX）の化合物に還元する。
NaBH4を使用する場合は、還元は典型的には約０〜80
°の温度でイソプロパノールまたはエタノールのような
低級脂肪族アルコールまたは低級アルカン酸中で行われ
る。反応後水を反応混合物に加える。LiAlH4を使用する
場合は、還元は典型的には約０〜80°の温度でテトラヒ
ドロフランまたはエーテルのようなエーテル性溶剤中で
行われる。ホウ化水素複合体を使用する場合は、反応温
度は、典型的には０〜80℃である。
工程Ｍ 化合物（XVIII）を式R5MgBrのグリニヤール試薬と反
応させそして生成物をその後加水分解して以下の式（X
X）の化合物を得る。
工程Ｎ 本明細書に記載した１またはそれ以上の反応工程の使
用によつて製造された式（XXI）の化合物を水素ガスお
よびパラジウム付炭素のような適当な触媒で接触的に水
素添加して式（XXII）の化合物を得る。
該接触水素添加は、典型的には20〜50℃の温度で低級
アルカノールまたは低級アルカン酸の低級アルキルエス
テルのような適当な溶剤中で行われる。
工程Ｏ 前述した工程に代る方法として、式（Vb）のカルバミ
ン酸塩化合物を加水分解することによつて化合物（IV
a）を製造することができる。言うまでもなく、この工
程の目的は、工程Ｂの出発化合物を再び得るために前述
した工程Ｂを逆転するものではない。この工程は、例え
ば、式（IVa）のR8を水素から３−塩素に変換する目的
に対して有用であり得る。このように、この目的に対し
ては、直接化合物（IVa）との塩素化反応を行う代りに
はじめに式（IVa）のアミノ水素を工程Ｂの使用によつ
てまたは工程Ｅと同様にしてエトキシカルボニルに変換
しそして次に工程Ｉの使用によつてインドール環の３−
位に塩素原子を導入しそしてその後得られた生成物をこ
の工程の使用によつて加水分解することができる。同様
に、この工程は、また、R2が水素である場合に上記工程
Ｋによつてインドール環に基−COR12または工程Ｊによ
つて基−CHOを導入するのにもまた有用である。
該加水分解は、典型的には化合物（Vb）、NaOHのよう
なアルカリおよびエタノール＋水のような適当な媒質か
らなる混合物を約70〜100℃の温度で攪拌することによ
つて行われる。
工程Ｐ 化合物（XXII）をフエニルホルメートと反応させて式
（XXIII）の化合物を得る。
典型的には、該反応は、約20〜50℃の温度で過剰のフ
エニルホルメート中の化合物（XXII）の溶液を攪拌する
ことによつて行われる。同じ反応は、また、実質的に同
じ条件下で低級アルキルホルメートを使用して行うこと
もできる。
工程Ｑ 化合物（XXII）を式R12COClのアシルクロライドまた
は式R12CO−Ｏ−COR12の酸無水物と反応させて式（XXI
V）の化合物を得る。
該反応は、実質的に工程Ｅにおいて使用したと同じ条
件下で行われる。
工程Ｒ 上述した工程に代る方法として、式（IVc）の化合物
を式R19Li（式中R19は低級アルキルである）の低級アル
キルリチウムと反応させることによつて式（XXV）（式
中R1はＨまたは低級アルキルでありそしてR2は低級アル
キル、アリール低級アルキル、フエニル、ニトロフエニ
ルまたはトリフルオロメチルフエニルである）の化合物
を製造することができる。
該反応は、通常約−10℃〜50℃の間の温度でエーテル
性溶剤のような適当な溶剤好適にはテトラヒドロフラン
中において行われる。
工程Ｓ 以下の式（XIXa）の化合物を水素化ナトリウムまたは
水素化カリウムのような強塩基と反応させそして得られ
たアルコキシド陰イオンを式R5Xのハライドと反応させ
て以下の式（XXVI）のエーテルを得る。この２工程操作
は、上述した工程Ｂにおけると実質的に同じ方法で行わ
れる。
工程Ｔ 化合物（XVI）を式(C6H5)3P＝CR20R21のイリドとのウ
イツチヒ反応にうけしめて式（XXVII）（式中R20および
R21はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリー
ル、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リール低級アルキル、シアノ、メトキシ、低級アルコキ
シカルボニルまたは一緒になつてシクロアルキリデンを
形成する）の化合物を得る。
上記反応は、通常ウイツチヒ反応を実施するのに使用
される条件下で行うことができる。このように、はじめ
に式BrCHR20R21の臭化物およびトリフエニルホスフイン
からホスホニウム塩を製造しそしてその後無水のエーテ
ル性溶剤のような適当な溶剤中においてホスホニウム塩
を水素化ナトリウム、カリウム第３ブトキシドまたはｎ
−ブチルリチウムのような適当な塩基と反応させること
によつて常法でイリドを製造する。その後、無水のエー
テルのような適当な溶剤中の化合物（XVI）の溶液を新
たに製造したイリド溶液に加えそして混合物を約−10℃
〜80℃の間の温度で攪拌する。
基R20およびR21の適当な選択を行いそして（または）
もし必要ならば一回より多くのウイツチヒ反応を行うこ
とによつて式（XXVIII）（式中R22は低級アルケニル、
アリール低級アルケニル、ヘテロアリール低級アルケニ
ル、シアノ低級アルケニル、メトキシ低級アルケニル、
低級アルコキシカルボニル低級アルケニルまたはシクロ
アルキル低級アルケニルである）の化合物を得ることが
できることは明らかである。
工程Ｕ 化合物（XXVIII）を当該技術において知られている適
当な方法で接触的に水素添加して式（XXIX）（式中R23
は低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリー
ル低級アルキル、シアノ低級アルキル、メトキシ低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルまたは
シクロアルキル低級アルキルである）の化合物を得る。
工程Ｖ 実質的に工程ＮまたはＵに記載したと同じ水素添加技
術を使用して式（XXX）の化合物を水素添加して式（XXX
I）の化合物を得る。
工程Ｗ 実質的に工程Ｐに記載したと同じ反応技術を使用して
化合物（XXXI）を式（XXXII）の化合物に変換する。
工程Ｘ 実質的に工程Ｑに記載したと同じ反応技術を使用して
化合物（XXXI）を式（XXXIII）の化合物に変換する。
工程Ｙ 上述した工程に代る方法として、出発化合物として式
（XXXIV）のホルミル化合物を使用しそしてホルミル基
をシアノ基に変換することによつてインドール環の２−
または３−位へのシアノ基の導入を達成することができ
る。この目的に対して、はじめに化合物（XXXIV）を通
常の方法でヒドロキシルアミンと反応させて相当するオ
キシムを得そしてその後このオキシムをベンゼンスルホ
ニルクロライドと反応させて式（XXXV）のニトリル化合
物を得る。第２の工程は、典型的には反応混合物を60〜
100℃で加温することによつてエーテル性溶剤のような
適当な溶剤中で行われる。
工程Ｚ 式（Ｉ）（式中R2はアミノカルボニル低級アルキルで
ある）の化合物を製造するために、式（Ｉ）（式中R2は
低級アルコキシカルボニル低級アルキル（好適にはエト
キシカルボニル低級アルキル）である）の化合物を当業
者に知られている方法でアンモニアと反応させる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病のよ
うな減少したコリン作動性官能によつて特徴づけられる
種々な記憶機能障害の治療に有用である。
この有用性は、暗所逃避試験（Dark Avoidance Assa
y）におけるコリン作動的に欠陥のある記憶を回復する
これらの化合物の能力によつて証明される。この試験に
おいて、これらの化合物は、これまでの既知化合物より
広い投与量範囲にわたつて一般に活性であり、顕著な治
療的利点を有している。
暗所逃避試験 この試験においては、24時間不快な刺激を思い出す能
力について試験される。マウスを暗所コンパートメント
を含有する部屋に入れる。協力な白熱光がマウスを暗所
コンパートメントに追いやる。暗所コンパートメントに
おいては、床上の金属プレートによつて電気的シヨツク
が与えられる。動物を試験装置から取出しそして再び24
時間後に電気的シヨツクを思い出す能力について試験す
る。
もし記憶損傷を起すことが知られている抗コリン作動
剤であるスコポラミンを動物を試験部屋にはじめにさら
す前に投与する場合は、動物は24時間後に試験部屋に入
れた直後に暗所コンパートメントに再び入る。このスコ
ポラミンの作用を活性試験化合物によつて妨害すると暗
所コンパートメントに再入するのに、より時間が長くな
る。
活性化合物に対する結果は、試験部屋に入れられたと
きと暗所コンパートメントに再入するときとの間の増大
された間隔によつて示されるようなスコポラミンの作用
が妨害される動物群の％として示される。
本発明の若干の化合物の結果をフイゾスチグミンの結
果と一緒に第１表に示す。
更に、本発明の若干の化合物は、抗うつ病活性を示
す。この活性は特に、アルツハイマー病にかかつた患者
に対して役に立つ。抗うつ病活性は、本発明において
は、マウスにおけるテトラベナジン−誘起眼瞼下垂（Pt
osis）の防止を基にして評価する。試験方法および結果
は以下に記載する通りである。
マウスにおけるテトラベナジン−誘起眼瞼下垂の防止 テトラベナジン（TBZ）は、レセルピンと同様にマウ
スにおいて、眼瞼下垂とともに行動うつ病を誘起する。
モノアミネオキシダーゼ阻止剤および三環系抗うつ薬の
抗うつ病化合物はこれらの作用を防止または拮抗するこ
とが知られておりそして拮抗の程度は臨床効能と相関す
る。マウスにおけるTBZ−誘起眼瞼下垂の防止は、潜在
的な抗うつ病活性に対する予備的スクリーンとして使用
される。本発明において使用された方法は次の通りであ
る。
体重20〜30gの雄のマウスを５匹の被試験動物からな
る試験群に使用する。化合物は、すべて、適当な表面活
性剤とともに蒸溜水に溶解または懸濁しそして体重1kg
当り10mlの容量で投与する。TBZ溶液はメタンスルホネ
ート塩から製造しそして濃度は腹腔内（i.p.）注射によ
つて体重1kg当り60mgの投与を可能にするように調節す
る。
前処理時間は、投与のときから観察まで測定される。
それ故に、30分の前処理を利用する場合は、薬剤および
TBZは同時に与える。比較対照群には、薬剤群と同じ間
隔で溶剤およびTBZを与える。一次スクリーンに対して
は、薬剤は腹腔内（i.p.）的に投与されそして５匹の動
物からなる群サイズが使用される。投与量範囲に対して
は８匹の動物／群が使用される。
TBZ後30分に、動物を白色ノイズの存在下において個
々のプラスチツク容器（10.5×８×６インチ）に入れそ
して移動１分後に次のスケールで眼瞼下垂について計算
する。眼をとじる＝４、眼を3/4とじる＝３、眼を1/2と
じる＝２、眼を1/4とじる＝１、眼を開く＝０。それ故
に、一次スクリーンにおける５匹の動物からなるそれぞ
れの群に対する全体のスコアーは０〜20でありそしてこ
れらのスコアーを薬剤活性の指標として使用する。
ベヒクル比較対照群スコアーを、それぞれの試験の有
効性の決定要素として使用する。比較対照群スコアーが
17より小さい場合は、結果は捨てそしてその試験を反復
する。眼瞼下垂の阻止％の計算は次の通りである。
ED50評価に対しては、評価値を一まとめにするために
４または５の投与量を投与するそしてED50評価の正確さ
を確実にするために27〜32のベヒクル比較対照スコアー
のみを使用する。
一次回帰分析を使用してED50値および95％信頼間隔を
評価する。
本発明の若干の化合物の結果をデシプラミン（従来の
技術の化合物）に対する結果と一緒に第２表に示す。
本発明の化合物（Ｉ）は、また、哺乳動物における苦
痛を軽減する能力のために鎮痛剤として有用である。化
合物の活性は、無痛覚に対する標準試験であるマウスに
おける２−フエニル−1,4−ベンゾキノン−誘起もだえ
（PQW）試験〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.95巻729頁（19
57年）〕および変形したハフナー無痛覚において証明さ
れる。
マウスの尾上に動脈クリツプ（長さ2 1/2インチ）を
おくことによる圧力ストレスに対するマウスの感受性の
薬剤−誘起変化を測定することによつて鎮痛活性を評価
するために後者の試験を使用する。使用した操作は、ハ
フナー〔Dtsch.Med.Wschr.55巻731頁（1929年）〕によ
り開発された試験の変形法でありそしてそれは以下に記
載する通りである。
方法 体重18〜30gの雄のマウス（チヤーレスリバーCD−
１）を、この試験に使用する。動脈クリツプをマウスの
尾の根本（体から約1/2インチ）に適用して苦痛を誘起
させる。動物は、クリツプまたはクリツプの位置をかむ
ことによつてこの有害な刺激に対してすみやかに応答す
る。刺激開始と応答との間の間隔であるこの反応時間
は、ストツプウオツチによつて1/10秒変化量で記録す
る。
時間応答に対しては、試験前無制限に餌および水を与
えた動物にスクリーニング投与量（20mg/kg）を皮下的
に投与（10ml/kg）する。経口的に化合物を与える動物
は、薬剤投与前18〜24時間絶食させる。試験される薬剤
は蒸溜水を使用して製造しそしてもし不活性である場合
は表面活性剤１滴を加える。
28匹の動物（７匹／群）に薬剤を試験前15、30、45お
よび60分に投与する。
すべて時間で示した比較対照マウスの合した応答潜伏
のｘ平均＋３標準偏差（SD）をとることによつてカツト
−オフタイム（Cut−Off time）（CO）を測定する。
CO＝Ｘ＋3SD（秒） 次の薬剤試験においては、それ故にCO（同じ時間の）
より大である反応時間はすべて正規ガウス分布の99％を
超えそして鎮痛活性の指標である“陽性応答（positive
response）”と称される。時間応答は、投与後の最大
の鎮痛作用の時間を示す。薬剤活性のピーク時において
ED50を測定する。最小３つの投与群を使用する。ED
50は、コンピュター分析を使用して計算する。
本発明の若干の化合物の結果を従来の技術の化合物の
結果と一緒に第３表に示す。
本発明の化合物の有効量は、種々な方法によつて例え
ばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶液または
懸濁液の形態で非経口的に、そしてある場合においては
滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与することができ
る。遊離塩基最終生成物は、それ自体有効であるけれど
も安定性、結晶化の便利さ、増大される溶解性などのた
めに薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で処方および投
与することができる。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造に対して
有用な酸は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸および過塩素酸ならびに有機酸例えば酒石酸、
クエン酸、酢酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、
フマール酸および蓚酸を包含する。
本発明の活性化合物は、例えば不活性稀釈剤または可
食担体とともに経口的に投与できるまたは活性物質をゼ
ラチンカプセルに封入することができるまたは活性化合
物を錠剤に圧搾することができる。経口的治療投与の目
的のために、本発明の活性化合物を賦形剤と混合しそし
て錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シ
ロツプ、ウエハース、チユーインガムなどの形態で使用
することができる。これらの製剤は、活性化合物少なく
とも0.5％含有しなければならないが特定の形態によつ
て変化することができそして都合のよいことには単位の
重量の約４〜70％の間にある。このような組成物中の活
性化合物の量は、適当な使用量が得られるような量であ
る。本発明による好適な組成物および製剤は、経口使用
単位形態が活性化合物1.0〜300mgを含有するように製造
される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の
成分を含有することができる。結合剤例えば微小結晶性
セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤例
えば殿粉またはラクトーズ、崩壊剤例えばアルギン酸、
プリモゲル、玉蜀黍殿粉など、潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウムまたはステロテツクス、滑走剤例えばコ
ロイド二酸化珪素および甘味剤例えばスクロースまたは
サツカリンまたは風味剤例えばハツカ、サリチル酸メチ
ルまたはオレンジ風味料。使用単位形態がカプセルであ
る場合は、それは前述した型の物質のほかに脂肪油のよ
うな液状担体を含有することができる。他の使用単位形
態は、例えば被膜のような使用単位の物理的形態を変性
する他の種々な物質を含有することができる。このよう
に、錠剤または丸薬は、糖、セラミツクまたは他の腸溶
性被覆剤で被覆することができる。シロツプは、活性化
合物のほかに甘味剤としてのスクロース、ある種の防腐
剤、染料、着色剤および風味料を含有することができ
る。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、
薬学的に純粋であり且つ使用される量において無毒性で
なければならない。
非経口的治療投与の目的に対して、本発明の活性化合
物は溶液または懸濁液に混合することができる。これら
の製剤は、活性化合物少なくとも0.1％を含有しなけれ
ばならないがその重量の約0.5〜30％の間に変化するこ
とができる。このような組成物中の活性化合物の量は、
適当な使用量が得られるような量である。本発明による
好適な組成物および製剤は、非経口的使用単位が活性化
合物0.5〜100mgを含有するように製造される。溶液また
は懸濁液はまた次の成分を含有することができる。注射
用の水のような滅菌稀釈剤、生理食塩溶液、不揮発油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コール、または他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルア
ルコールまたはメチルパラベン、抗酸化剤例えばアスコ
ルビン酸または亜硫酸ナトリウム、キレート剤例えばエ
チレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えばアセテート、シト
レートまたはホスフエートおよび等張液例えば塩化ナト
リウムまたはデキストロース。非経口的製剤はガラスま
たはプラスチツク製の使い捨て注射器または多数回投与
バイアルに封入することができる。
本発明の化合物の例は次の通りである。
Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミ
ン Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミン Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミン Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インド
ール−１−アミン ５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミン−３−カルバルデヒド Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミン−３−カルバルデヒド Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミン−N1−オキシド Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミン−N1−オキシド ３−エテニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−1H−インドール−１−アミン ３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
1H−インドール−１−アミン ５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミン ５−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−1H−インドール−１−アミン ５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミン ５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
1H−インドール−１−アミンおよび ５−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−1H−インドール−１−アミン 実施例１ Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン
マレイン酸塩 イソプロパノール250ml中の1H−インドール−１−ア
ミン（30g）、４−クロルピリジン塩酸塩（34g）および
ピリジン（18g）の溶液を85°で1.5時間攪拌しそしてそ
の後冷却し、氷水と一緒に攪拌し、炭酸ナトリウムで塩
基性となし次にジクロロメタンで抽出する。有機抽出液
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に濃縮して暗色の
油を得る。この油をフラツシユクロマトグラフイー（シ
リカ、酢酸エチル）により精製しそしてその後カラムク
ロマトグラフイー（アルミナ、エーテル）により精製し
て油24gを得る。3.6gの試料を高速液体クロマトグラフ
イー（以後HPLC）（シリカ、酢酸エチル）によつて精製
して油3.5gを得る。この油をマレイン酸塩に変換しそし
てメタノール／エーテルから２回再結晶して針状晶3.8g
を得る。d145〜146°。
分析値（C13H11N3・C4H4O4として） 計算値:C 62.76％ H 4.65％ N 12.92％ 実測値:C 62.62％ H 4.81％ N 12.73％ 実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミンマレイン酸塩 ジメチルホルムアミド30ml中のＮ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン（7.4g）の溶液を、
NaHの氷冷懸濁液（鉱油中の60％NaH分散液1.6gをヘキサ
ンで洗浄し、液体部分を傾瀉分離しそして残留固体をジ
メチルホルムアミド10mlに分散する）に加える。陰イオ
ン形成後、ジメチルホルムアミド10ml中の硫酸ジメチル
（5g）の溶液を加える。周囲温度で１時間攪拌した後、
反応混合物を氷水とともに攪拌しそしてエーテルで抽出
する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次
に濃縮して油8gを得る。この油をフラツシユクロマトグ
ラフイー（シリカ、酢酸エチル）、カラムクロマトグラ
フイー（アルミナ、エーテル）およびHPLC（シリカ、酢
酸エチル）によつて精製して油2.9gを得る。この油をマ
レイン酸塩に変換しそしてメタノール／エーテルから２
回再結晶せしめて結晶2.1gを得る。
融点103〜104°。
分析値（C14H13N3・C4H4O4として） 計算値:C 63.70％ H 5.05％ N 12.39％ 実測値:C 63.36％ H 4.93％ N 12.39％ 実施例３ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミンマレイン酸塩 水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（鉱油中の60％NaH分
散液1.7gをヘキサンで洗浄し、液体を傾瀉分離しそして
残留固体をジメチルホルムアミド5mlに分散する）に、
ジメチルホルムアミド25ml中のＮ−（４−ピリジニル）
−1H−インドール−１−アミン（7.6g）の溶液を徐徐に
加える。陰イオン形成後、ジメチルホルムアミド10ml中
の硫酸ジエチル（6.4g）の溶液を徐々に加える。１時間
後に、混合物を氷水とともに攪拌し次に酢酸エチルで抽
出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
次に濃縮して油11gを得る。この油をフラツシユクロマ
トグラフイー（シリカ、酢酸エチル）によつて精製して
油6.2gを得る。この油をカラムクロマトグラフイー（ア
ルミナ、エーテル）によつて精製して油6gを得る。3gの
試料をマレイン酸塩に変換しそしてエタノール／エーテ
ルそしてその後メタノール／エーテルから再結晶して結
晶2.7gを得る。融点119〜120°。
分析値（C15H15N3・C4H4O4として） 計算値:C 64.58％ H 5.42％ N 11.89％ 実測値:C 64.27％ H 5.49％ N 12.11％ 実施例４ Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドー
ル−１−アミンマレイン酸塩 ジメチルホルムアミド25ml中のＮ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミン（6g）の溶液を、Na
Hの氷冷懸濁液（鉱油中の60％NaH分散液1.3gをヘキサン
で洗浄し、液体を傾瀉分離しそして残留固体をジメチル
ホルムアミド5mlに分散する）に徐々に加える。陰イオ
ンの形成後、ジメチルホルムアミド5ml中の１−ブロモ
プロパン（4g）の溶液を加える。周囲温度で１時間の攪
拌後に、反応混合物を氷水とともに攪拌し次にジクロロ
メタンで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し次に濃縮して油8gを得る。この油をHPLC（シ
リカ、酢酸エチル）によつてその後カラムクロマトグラ
フイー（アルミナ、エーテル）によつて精製して油6.4g
を得る。この油をマレイン酸塩に変換しそしてメタノー
ル／エーテルから再結晶して結晶6.8gを得る。融点115
〜116°。
分析値（C16H17N3・C4H4O4として） 計算値:C 65.38％ H 5.76％ N 11.44％ 実測値:C 65.26％ H 5.71％ N 11.34％ 実施例５ ５−メトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）
−1H−インドール−１−アミンマレイン酸塩 水素化ナトリウムの氷冷懸濁液（鉱油中の60％NaH分
散液0.5gをヘキサンで洗浄し、液体を傾瀉分離しそして
残留固体をジメチルホルムアミド5mlに分散する）に、
ジメチルホルムアミド20ml中の５−メトキシ−Ｎ−（４
−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン（2.3g）
の溶液を加える。陰イオン形成後、ジメチルホルムアミ
ド5ml中の１−ブロモプロパン（1.4g）の溶液を加え
る。１時間の攪拌後に、反応混合物を氷水とともに攪拌
しそしてジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し次に濃縮して油2.3gを得
る。この油をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ、
酢酸エチル）によつて精製して油2.1gを得る。この油を
メタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変換して結晶
2.0gを得る。融点138〜139°。
分析値（C17H19N3O・C4H4O4として） 計算値:C 63.46％ H 5.83％ N 10.58％ 実測値:C 63.26％ H 5.77％ N 10.47％ 実施例６ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミン−３−カルバルデヒドマレイン酸塩 氷冷ジメチルホルムアミド（4g）に、オキシ塩化燐
（7g）を徐々に加える。複合体形成後に、ジクロロエタ
ン50ml中のＮ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−
インドール−１−アミン（5g）の溶液を加える。85°で
１時間の攪拌後に、反応混合物を冷却し、水25ml中の酢
酸ナトリウム（5g）の溶液で加水分解し、再び冷却し、
炭酸ナトリウムで塩基性にしそしてジクロロメタンで抽
出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム液で
洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次
に濃縮して油6gを得る。この油をフラツシユクロマトグ
ラフイー（シリカ、酢酸エチル）により精製して油4.6g
を得る。この油をマレイン酸塩に変換しそしてエタノー
ル／エーテルからそしてその後メタノール／エーテルか
ら再結晶して結晶2.6gを得る。d162〜163°。
分析値（C15H13N3O・C4H4O4として） 計算値:C 62.12％ H 4.66％ N 11.44％ 実測値:C 61.71％ H 4.62％ N 11.14％ 実施例７ Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミン−３−カルバルデヒドマレイン酸塩 氷冷ジメチルホルムアミド（2.2g）に、オキシ塩化燐
（4.5g）を徐々に加える。複合体形成後、ジクロロエタ
ン50ml中のＮ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−
インドール−１−アミン（3.5g）の溶液を加える。混合
物を80°で１時間攪拌しそしてその後水25ml中の酢酸ナ
トリウム（5g）の溶液で加水分解し、冷却し、炭酸ナト
リウムで塩基性となしそしてジクロロメタンで抽出す
る。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に
濃縮して油5gを得る。この油をフラツシユクロマトグラ
フイー（シリカ、酢酸エチル）により精製して油3.5gを
得る。この油をマレイン酸塩に変換しそしてエタノール
／エーテルそしてその後メタノール／エーテルから再結
晶して固体3gを得る。d170〜171°。
分析値（C16H15N3O・C4H4O4として） 計算値:C 62.98％ H 5.02％ N 11.02％ 実測値:C 62.97％ H 5.08％ N 11.06％ 実施例８ Ｎ−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミンN1−オキシド エタノール25ml中の３−フルオロ−４−ニトロ−ピリ
ジン−Ｎ−オキシド（5g）および1H−インドール−１−
アミン（4.2g）の溶液を還流下で４時間攪拌する。溶液
を冷却しそして生成物を集めそして乾燥して固体4gを得
る。ｄ＝195°。この物質をエタノール／エーテルから
再結晶して固体2.2gを得る。d200〜201°。
分析値（C13H10N4O3として） 計算値:C 57.77％ H 3.73％ N 20.74％ 実測値:C 57.56％ H 3.74％ N 20.53％ 実施例９ Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミンN1−オキシド エタノール250ml中のＮ−（４−ニトロ−３−ピリジ
ニル）−1H−インドール−１−アミンN1−オキシド（5
g）および酸化白金0.5gの混合物を50psi（平方インチ当
りのポンド）で４時間水素添加する。混合物を過しそ
して過液体を濃縮して暗色の残留物を得、これをフラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカ、ジクロロメタン中
メタノール10％）により精製して固体2.5gを得る。ｄ＝
235°。この物質をメタノール／エーテルから再結晶し
て結晶2.1gを得る。d235°。
分析値（C13H12N4Oとして） 計算値:C 64.98％ H 5.03％ N 23.32％ 実測値:C 64.74％ H 5.12％ N 23.04％ 実施例10 ３−エテニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
1H−インドール−１−アミンマレイン酸塩 無水エーテル100ml中のメチルトリフエニルホスホニ
ウムブロマイド（13g）の氷冷懸濁液に、カリウムｔ−
ブトキシド（4g）を加える。ホスホラン形成後に、エー
テル50mlおよびテトラヒドロフラン50ml中のＮ−エチル
−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミ
ン−３−カルバルデヒド（7.5g）の溶液を加える。１時
間の攪拌後に、反応混合物を水とともに攪拌しそしてエ
ーテルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し次に濃縮して油20gを得る。この油をフラツ
シユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）によつ
て精製して油7gを得る。試料3.5gをエタノール中でマレ
イン酸塩に変換しそしてメタノール／エーテルから再結
晶して結晶3gを得る。融点153〜154°。
分析値（C16H15N3・C4H4O4として） 計算値:C 65.74％ H 5.24％ N 11.50％ 実測値:C 65.94％ H 5.39％ N 11.45％ 実施例11 ３−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H
−インドール−１−アミン塩酸塩 酸化白金0.5gを含有するエタノール250ml中の３−エ
テニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−イ
ンドール−１−アミン（5g）の溶液を、50psiで１時間
水素添加する。混合物を過しそして過液体を濃縮し
て油5gを得る。この油をフラツシユクロマトグラフイー
（シリカ、酢酸エチル）によつて精製して油3.5gを得
る。この油をエタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し
そして次にメタノール／エーテルから再結晶して結晶3.
0gを得る。d262°。
分析値（C16H17N3・HClとして） 計算値:C 66.77％ H 6.30％ N 14.60％ 実測値:C 66.87％ H 6.33％ N 14.57％ 実施例12 ５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミンマレイン酸塩 イソプロパノール100ml中の５−クロロ−1H−インド
ール−１−アミン（9g）、４−クロロピリジン塩酸塩
（12g）およびピリジン（6.4g）の溶液を還流下で１時
間攪拌し、冷却しそして氷水とともに攪拌し次に混合物
を炭酸ナトリウムで塩基性となし、ジクロロメタンで抽
出し次に過する。有機抽出液を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し次に濃縮して暗色の油を得る。この油をフラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）によ
つて精製して油6.2gを得る。この油をメタノール−エー
テル中でマレイン酸塩に変換して結晶7gを得る。融点14
8〜150°。試料2.6gをメタノール／エーテルから再結晶
して結晶2.4gを得る。d150〜152°。
分析値（C13H10ClN3・C4H4O4として） 計算値:C 56.75％ H 3.92％ N 11.68％ 実測値:C 56.71％ H 4.00％ N 11.62％ 実施例13 ５−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
1H−インドール−１−アミンマレイン酸塩 ジメチルホルムアミド15ml中の５−クロロ−Ｎ−（４
−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン（3.3g）
の溶液を、ジメチルホルムアミド5ml中の水素化ナトリ
ウム（60％油分散液0.65gをヘキサンで洗浄した）の氷
冷懸濁液に徐々に加える。陰イオン形成後、ジメチルホ
ルムアミド5ml中の１−ブロモプロパン（2g）の溶液を
加える。１時間後、反応混合物を氷水とともに攪拌しそ
してジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し次に濃縮して油5gを得る。この
油をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチ
ル）によつて精製して油3.1gを得る。この油をエタノー
ル−エーテル中でマレイン酸塩に変換しそしてその後メ
タノール／エーテルから再結晶して結晶3.4gを得る。融
点130°。
分析値（C16H16ClN3・C4H4O4として） 計算値:C 59.77％ H 5.02％ N 10.46％ 実測値:C 59.97％ H 5.13％ N 10.35％ 実施例14 ５−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミンマレイン酸塩 イソプロパノール100ml中の５−ブロモ−1H−インド
ール−１−アミン（13g）、４−クロロピリジン塩酸塩
（14g）およびピリジン（7.2g）の溶液を還流下で１時
間攪拌し、冷却し次に氷水とともに攪拌し、その後混合
物を炭酸ナトリウムで塩基性となし、ジクロロメタンで
抽出し次に過する。有機抽出液を水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し次に濃縮して暗色の油を得る。この油をフ
ラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）に
より精製して油11gを得る。この油をエタノール−エー
テル中でマレイン酸塩に変換して固体13gを得る。d155
〜157°。試料3gをメタノール−エーテルから再結晶し
て結晶2.8gを得る。d161〜162°。
分析値（C13H10BrN3・C4H4O4として） 計算値:C 50.51％ H 3.49％ N 10.40％ 実測値:C 50.46％ H 3.56％ N 10.40％ 実施例15 ５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H
−インドール−１−アミンマレイン酸塩 ジメチルホルムアミド20ml中の５−ブロモ−Ｎ−（４
−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン（2.7g）
の溶液を、ジメチルホルムアミド5ml中の水素化ナトリ
ウム（60％油分散液0.45gをヘキサンで洗浄した）の氷
冷懸濁液に徐々に加える。陰イオン形成後、ジメチルホ
ルムアミド5ml中の硫酸ジメチル（1.4g）の溶液を加え
る。１時間後に、反応混合物を氷水とともに攪拌しそし
てジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し次に濃縮して油2gを得る。この油
をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチ
ル）によつて精製して油1.4gを得る。この油をエタノー
ル−エーテル中でマレイン酸塩に変換して結晶1.2gを得
る。融点110〜111°。
分析値（C14H12BrN3・C4H4O4として） 計算値:C 51.69％ H 3.86％ N 10.05％ 実測値:C 51.55％ H 3.89％ N 10.14％ 実施例16 ５−ブロモ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
1H−インドール−１−アミンマレイン酸塩 ジメチルホルムアミド25ml中の５−ブロモ−Ｎ−（４
−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン（4.9g）
の溶液を、ジメチルホルムアミド5ml中の水素化ナトリ
ウム（60％油分散液0.8gをヘキサンで洗浄する）の氷冷
懸濁液に徐々に加える。陰イオン形成後、ジメチルホル
ムアミド5ml中の１−ブロモプロパン（2.5g）の溶液を
加える。１時間後に、反応混合物を氷水とともに攪拌し
そしてジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過し次に濃縮して油5gを得る。こ
の油をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エ
チル）によつて精製して油4.5gを得る。この油をエタノ
ール−エーテル中でマレイン酸塩に変換して固体5.4gを
得る。d150〜152°。この固体をメタノール−エーテル
から再結晶して結晶4.8gを得る。d157〜158°。
分析値（C16H16BrN3・C4H4O4として） 計算値:C 53.82％ H 4.52％ N 9.42％ 実測値:C 53.63％ H 4.62％ N 9.40％ 実施例17 ５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミン塩酸塩 イソプロパノール175ml中の５−ニトロ−1H−インド
ール−１−アミン（4.5g）および４−クロロピリジン塩
酸塩（4.5g）の溶液を、還流下で２時間攪拌し、更に４
−クロロピリジン塩酸塩の相当量を加えそして混合物を
更に２時間還流する。次に、反応混合物を冷却し、水と
ともに攪拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となしそして酢
酸エチルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、過し次に
濃縮して暗色の油9gを得る。この油をフラツシユクロマ
トグラフイー（シリカ、酢酸エチル）によつて精製して
明るい褐色の固体3.8gを得る。融点183〜184°。この物
質を塩酸塩に変換し次にメタノール／エーテルから再結
晶してオレンジ色の針状晶3.5gを得る。d300〜302°。
分析値（C13H10N4O2・HClとして） 計算値:C 55.71％ H 3.81％ N 19.28％ 実測値:C 53.55％ H 3.77％ N 19.17％ 実施例18 ５−メチル−５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H
−インドール−１−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH懸濁液1.2gをヘキサンで洗浄しそして
残留物をジメチルホルムアミド5mlに懸濁することによ
つて製造した氷冷NaH懸濁液に、ジメチルホルムアミド2
0ml中の５−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−イ
ンドール−１−アミン（6g）の溶液を、徐々に加える。
陰イオン形成後に、ジメチルホルムアミド10ml中の硫酸
ジメチル（3.7g）の溶液を加える。１時間後に、反応混
合物を水とともに攪拌しそして酢酸エチルで抽出する。
有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、過し次に濃縮して暗色の油6g
を得る。これをフラツシユクロマトグラフイー（シリ
カ、酢酸エチル）によつて精製してオレンジ色の固体2.
7gを得る。融点149〜150°。これをマレイン酸塩に変換
しそしてメタノール／エーテルから２回再結晶してオレ
ンジ色の結晶2.7gを得る。d174〜175°。
分析値（C14H12N4O2・C4H4O4として） 計算値:C 56.25％ H 4.20％ N 14.58％ 実測値:C 56.14％ H 4.27％ N 14.46％ 実施例19 ３−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）−1H−インドール
−１−アミン蓚酸塩 イソプロパノール200mlに４−クロロピリジン塩酸塩
（7.5g）および３−メチル−1H−インドール−１−アミ
ン（7.6g）を加える。混合物を90℃で６時間攪拌しそし
てその後氷水400mlに注加しそして５分攪拌する。pHをN
a2CO3溶液で10に調整し次に酢酸エチルで抽出する。有
機層を水および飽和NaClで洗浄し次に乾燥（無水のMgSO
4）する。
過後、溶剤を蒸発して濃厚な褐色油8.4gを得、これ
をHPLC（シリカゲルカラム）によつて処理し酢酸エチル
で溶離する。所望のフラクシヨンを合しそして濃縮して
褐色の油7.4gを得る。この油の試料2.3gをエタノール50
mlに溶解しそしてpHを蓚酸のエタノール性溶液で１に調
整しそして溶液をエーテルでうすめる。得られた白色の
沈殿を集めそして乾燥して4.0gを得る。d130〜135°。
この物質をエタノール／エーテル（1:1）から再結晶し
て3.8gを得る。d137°。
分析値（C14H13N3・C2H2O4として） 計算値:C 61.33％ H 4.83％ N 13.41％ 実測値:C 61.41％ H 4.96％ N 13.28％ 実施例20 ３−メチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−
1H−インドール−１−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH懸濁液0.8gをヘキサンで洗浄しそして
残留物を乾燥DMF15mlに懸濁することによつて製造した
冷NaH懸濁液に、乾燥DMF25ml中の３−メチル−Ｎ−（４
−ピリジニル）−1H−インドール−１−アミン（4.0g）
の溶液を10分内に加える。
混合物を周囲温度で30分攪拌し、氷水200mlに注加
し、５分攪拌しそして次に酢酸エチルで抽出する。有機
層を水および飽和NaClで洗浄し次に乾燥（無水のMgS
O4）する。
過後、溶剤を蒸発して褐色の油5gを得る。これをHP
LC（シリカゲルカラム）によつて処理し酢酸エチルで溶
離する。所望のフラクシヨンを合し次に濃縮して褐色の
油2.6gを得る。
この油をエーテルに溶解し、pHをエーテル性マレイン
酸で１に調整しそして得られた白色の沈殿を集め次に乾
燥して4.0gを得る。d148℃。この物質をメタノール／エ
ーテル（1:10）から再結晶して白色の結晶3.5gを得る。
融点148〜149℃。
分析値（C17H19N3・C4H4O4として） 計算値:C 66.13％ H 6.08％ N 11.02％ 実測値:C 66.15％ H 6.02％ N 11.00％ 実施例21 Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−
1H−インドール−１−アミン イソプロパノール200mlに、４−クロロ−３−フルオ
ロピリジン塩酸塩（10g）および３−メチル−1H−イン
ドールアミン（5.9g）を加える。混合物を90℃で４時間
攪拌し、冷却し次に氷水500mlに注加する。pHをNa2CO3
溶液で10に調整しそして混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水および飽和NaClで洗浄し次に乾燥（無水
のMgSO4）する。
過後、溶剤を蒸発して暗色油約10gを得る。これを
フラツシユクロマトグラフイー（シリカゲルカラム）に
よつて処理しはじめにジクロロメタン次にエーテル／石
油エーテル（1:1）で溶離する。所望のフラクシヨンを
合しそして濃縮して黄色の固体6.2gを得る。融点45℃。
この物質の試料をイソプロピルエーテル／ヘキサン（1:
1）から再結晶して黄色の固体を得る。融点141〜142
℃。
分析値（C14H12FN3として） 計算値:C 69.69％ H 5.02％ N 17.42％ 実測値:C 69.52％ H 5.01％ N 17.57％ 実施例22 Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル
−３−メチル−1H−インドール−１−アミン塩酸塩 油中の60％NaH懸濁液0.5gをヘキサンで洗浄しそして
残留物をDMF10mlに懸濁することによつて製造したNaH懸
濁液に、10分内に氷浴温度でDMF20ml中のＮ−（３−フ
ルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−1H−インドー
ル−１−アミン（3.0g）の溶液を加える。混合物を更に
５分攪拌しそしてその後DMF10ml中の臭化プロピル（1.2
ml）の溶液を５分内に加える。
混合物を周囲温度で30分攪拌し、氷水10mlに注加し次
に酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、水および飽和
NaClで洗浄し次に乾燥（無水のMgSO4）する。
過後、溶剤を蒸発して褐色の油4gを得る。これをHP
LC（シリカカラム）によつて処理し酢酸エチル20％/DCM
で溶離する。所望のフラクシヨンを合しそして濃縮して
濃厚な黄色油3.4gを得る。
この油をエーテルに溶解し、pHをエーテル性HClで１
に調整しそして得られた白色の沈殿を集め次に乾燥して
3.4gを得る。この物質をエタノール／エーテル（1:20）
から再結晶して白色結晶2.7gを得る。d193℃。
分析値（C17H18FN3・HClとして） 計算値:C 63.84％ H 5.99％ N 13.14％ 実測値:C 64.11％ H 6.01％ N 13.20％ 実施例23 Ｎ−（２−プロペン−１−イル）−Ｎ−（４−ピリジニ
ル）−1H−インドール−１−アミンマレイン酸塩 油中の60％NaH懸濁液2gをヘキサンで洗浄しそして残
留物をジメチルホルムアミド10mlに懸濁することにより
製造した氷冷NaH懸濁液に、ジメチルホルムアミド40ml
中のＮ−（４−ピリジニル）−1H−インドール−１−ア
ミン（8g）の溶液を加える。陰イオン形成後、ジメチル
ホルムアミド10ml中の臭化アリル（6g）の溶液を加え
る。１時間後に、反応混合物を氷水とともに攪拌しそし
て次に酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、
過し次に濃縮して油を得る。この油をはじめにフラツシ
ユクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチル）によつて
精製し次にカラムクロマトグラフイー（アルミナ、エー
テル）によつて精製して油5gを得る。この油をメタノー
ル／水中でマレイン酸塩に変換して淡黄色の固体6gを得
る。融点105〜107°。これを前の反応からの生成物1.8g
と合しそしてメタノール／エーテルから再結晶して淡黄
色の結晶5gを得る。融点111〜112°。
分析値（C16H15N3・C4H4O4として） 計算値:C 65.74％ H 5.24％ N 11.50％ 実測値:C 65.80％ H 5.24％ N 11.51％ 実施例24 Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−プロピル
−1H−インドール−１−アミン塩酸塩 油中の60％NaH懸濁液0.6gをヘキサンで洗浄しそして
残留物を冷DMF10mlに懸濁することによつて製造したNaH
懸濁液に、DMF25ml中のＮ−（３−フルオロ−４−ピリ
ジニル）−1H−インドール−１−アミンの溶液を加え
る。
混合物を５℃で10分攪拌しそしてその後DMF10ml中の
ブロモプロパン（1.4ml）の溶液を加える。混合物を周
囲温度で30分攪拌し、氷水200mlに注加し、５分攪拌し
そして酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和Na
Clで洗浄しそして次に乾燥（無水のMgSO4）する。
過後溶剤を蒸発して褐色の油3.2gを得る。これをHP
LC（シリカゲルカラム）により処理し、酢酸エチル10％
/DCMで溶離する。所望のフラクシヨンを合しそして濃縮
して褐色の油2.4gを得る。これを無水エタノール40mlに
溶解する。pHをエーテル性HClで１に調整しそして溶液
をエーテル400mlでうすめる。得られた灰白色の沈殿を
集めそして乾燥して2.1gを得る。融点198〜200℃（分
解）。
分析値（C16H16FN3・HClとして） 計算値:C 62.85％ H 5.60％ N 13.71％ 実測値:C 62.80％ H 5.60％ N 13.66％

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） を有する化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。 上記式中、ｍは１または２であり、ｎは１または２であ
    り、ｐは０または１であり、Ｒは独立して水素、ハロゲ
    ン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
    ロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボ
    ニルアミノ、シアノ、ホルミル、低級アルコキシカルボ
    ニル、低級アルキルチオまたは低級アルコキシカルボニ
    ル低級アルキルチオであり、R1は独立して水素、低級ア
    ルキル、低級アルケニル、ホルミル、低級アルキルカル
    ボニル、アリール低級アルキルカルボニル、アリールカ
    ルボニル、ハロゲン、アリール低級アルケニル、アリー
    ル低級アルキル、ヘテロアリール低級アルケニル、ヘテ
    ロアリール低級アルキル、シアノ低級アルケニル、シア
    ノ低級アルキル、メトキシ低級アルケニル、メトキシ低
    級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニ
    ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、シクロア
    ルキル低級アルケニルまたはシクロアルキル低級アルキ
    ル〔ヘテロアリールなる語は式 （式中ＷはＯ、Ｓ、NHまたはCH＝Ｎである）の基を示
    す〕、シアノ、−CH(OH)R4、−C(OH)R4R5またはCH2OR
    5(R4は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまた
    はアリールでありそしてR5は低級アルキル、アリール低
    級アルキルまたはアリールである）であり、R2は独立し
    て水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アリキニ
    ル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アル
    キルアミノカルボニル低級アルキル、アミノカルボニル
    低級アルキル、アリール低級アルキル、フェニル、ニト
    ロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェ
    ニル、アミノフェニル、低級アルカノイルアミノフェニ
    ル、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキ
    シカルボニル、アリールオキシカルボニル、低級アルキ
    ルアミノカルボニル、アリール低級アルキルアミノカル
    ボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノイル、ア
    リール低級アルカノイル、アロイル、アルケノイル、ア
    ルキノイルまたは−R6−NR′Ｒ″−（式中R6は低級アル
    キレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであ
    りそしてＲ′およびＲ″はそれぞれ独立して低級アルキ
    ルでありまたは全体として基NR′Ｒ″は１−ピロリジニ
    ル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−低級ア
    ルキル−１−ピペラジニルまたは４−アリール−１−ピ
    ペラジニルである）でありそしてR3は水素、ニトロ、ア
    ミノ、ハロゲン、低級アルカノイルアミノ、アリール低
    級アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルキルアミ
    ノ、アリール低級アルキルアミノまたは低級アルキルで
    ある。
  2. 【請求項２】式（Ｉ′） （式中ｍは１または２でありそしてｎは１または２であ
    り、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ホルミル、低級アルキルチオまた
    は低級アルコキシカルボニル低級アルキルチオであり、
    R1は水素、低級アルキル、ハロゲンまたはシアノであり
    そしてR2は水素または低級アルキルであり、R3は水素、
    ニトロ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、そしてｐ
    は０または１である）を有する化合物を製造するにあた
    り、式（II） （式中ｍ、ｎ、Ｒ、R1およびR2は前述した通りである）
    の化合物を式（III） （式中Ｘは塩素または弗素であり、R3およびｐは前述し
    た通りである）の化合物と反応させることを特徴とする
    前記式（Ｉ′）を有する化合物の製法。
  3. 【請求項３】活性成分としての請求項１記載の化合物お
    よびそれに対する薬学的に許容し得る担体からなる記憶
    強化用薬学的組成物。
  4. 【請求項４】活性成分としての請求項１記載の化合物お
    よびそれに対する薬学的に許容し得る担体からなる苦痛
    軽減用薬学的組成物。
  5. 【請求項５】活性成分としての請求項１記載の化合物お
    よびそれに対する薬学的に許容し得る担体からなるうつ
    病軽減用薬学的組成物。
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