JP2713755B2 - ニツコマイシン誘導体とアゾールからなる抗真菌剤 - Google Patents
ニツコマイシン誘導体とアゾールからなる抗真菌剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 関連出願：「ニツコマイシン化合物及びアゾール抗真
菌剤の抗真菌組成物」の名称で1988年11月９日付け米国
特許出願第07/118,078号。
菌剤の抗真菌組成物」の名称で1988年11月９日付け米国
特許出願第07/118,078号。
本発明は、殺菌・殺カビ的（fungicidal）有効量のニ
ツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤からなる抗真
菌組成物（抗真菌剤）、かかる組成物の製造並びにかか
る組成物の治療的有効量を投与することによる菌・カビ
の感染を処置する方法に関する。
ツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤からなる抗真
菌組成物（抗真菌剤）、かかる組成物の製造並びにかか
る組成物の治療的有効量を投与することによる菌・カビ
の感染を処置する方法に関する。
また本発明はニツコマイシン誘導体、ニツコマイシン
誘導体を含む抗真菌性誘導体にも関連する。
誘導体を含む抗真菌性誘導体にも関連する。
本発明を要約すれば、ニツコマイシン誘導体は動物に
おける殺菌・殺カビ剤として経口的または非経口的に有
効であることがわかり、該誘導体を単独で、または好ま
しくは相乗作用的殺菌・殺カビ効果のために、アゾール
抗真菌剤との組合せにおいて使用し得ることである。
おける殺菌・殺カビ剤として経口的または非経口的に有
効であることがわかり、該誘導体を単独で、または好ま
しくは相乗作用的殺菌・殺カビ効果のために、アゾール
抗真菌剤との組合せにおいて使用し得ることである。
これまでの技術で、菌・カビの細胞壁物質の合成を阻
害する化合物（シンターゼ阻害剤）は、農業の重要な菌
・カビに対して実証し得る効果を有することが最近報告
されている（米国特許第4,315,922号及び同第4,158,608
号；また、かかる化合物の製造及び精製に関しては米国
特許第4,585,761号及び第4,552,954号参照）。引用した
特許に述べられた薬剤、ニツコマイシンは、ポリオキシ
ンとして公知の同様な薬剤と共に、菌・カビの細胞壁に
おけるキチンの合成に妨害作用することが知られてい
る。また人間にとって医学的に重要な菌・カビはその細
胞壁に様々な量のキチンを有するために、キチンシンタ
ーゼ阻害剤がかかる菌・カビの増殖を抑制し得るか否か
を決定する実験がなされた［ヘクター（Hector）及びパ
パジアニス（Pappagianis）、ジヤーナル・オブ・バク
テリオロジイ（J.Bacter iol.）154、488〜498（198
3）、並びにHector及びブラウン（Braun）、アンテイミ
クロビアル・エイジエンツ・ケモサー（Antimicrobial
Agents Chemother）、29、389〜394（1986）］。これま
での研究において、ある菌・カビ、例えば鵞口瘡カンジ
ダ（Candida albicans）はキチン シンターゼ阻害剤に
対して敏感でないことが報告されている［ナイダー（Na
ider）等、Antimicrobial Agents Chemother、24、787
〜796（1983）参照］。その後、鵞口瘡カンジダはポリ
オキシンよりもニツコマイシンに対してより敏感である
ことが見い出された［ヤダン（Yadan）等、J.Bacterio
l.、160、884〜888（1984）参照］。
害する化合物（シンターゼ阻害剤）は、農業の重要な菌
・カビに対して実証し得る効果を有することが最近報告
されている（米国特許第4,315,922号及び同第4,158,608
号；また、かかる化合物の製造及び精製に関しては米国
特許第4,585,761号及び第4,552,954号参照）。引用した
特許に述べられた薬剤、ニツコマイシンは、ポリオキシ
ンとして公知の同様な薬剤と共に、菌・カビの細胞壁に
おけるキチンの合成に妨害作用することが知られてい
る。また人間にとって医学的に重要な菌・カビはその細
胞壁に様々な量のキチンを有するために、キチンシンタ
ーゼ阻害剤がかかる菌・カビの増殖を抑制し得るか否か
を決定する実験がなされた［ヘクター（Hector）及びパ
パジアニス（Pappagianis）、ジヤーナル・オブ・バク
テリオロジイ（J.Bacter iol.）154、488〜498（198
3）、並びにHector及びブラウン（Braun）、アンテイミ
クロビアル・エイジエンツ・ケモサー（Antimicrobial
Agents Chemother）、29、389〜394（1986）］。これま
での研究において、ある菌・カビ、例えば鵞口瘡カンジ
ダ（Candida albicans）はキチン シンターゼ阻害剤に
対して敏感でないことが報告されている［ナイダー（Na
ider）等、Antimicrobial Agents Chemother、24、787
〜796（1983）参照］。その後、鵞口瘡カンジダはポリ
オキシンよりもニツコマイシンに対してより敏感である
ことが見い出された［ヤダン（Yadan）等、J.Bacterio
l.、160、884〜888（1984）参照］。
驚くべきことに、抗真菌的に活性なアゾールとの組合
せにおけるニツコマイシン誘導体は、特に非経口、しか
し、また経口投与によつて、人間または動物における菌
・カビ感染を処置する際に有効であることが見い出され
た。
せにおけるニツコマイシン誘導体は、特に非経口、しか
し、また経口投与によつて、人間または動物における菌
・カビ感染を処置する際に有効であることが見い出され
た。
相乗作用研究で示された如く、また達成された殺菌・
殺カビ効果はニツコマイシン誘導体と抗真菌性アゾール
との組合せに基ずく相乗作用効果である。
殺カビ効果はニツコマイシン誘導体と抗真菌性アゾール
との組合せに基ずく相乗作用効果である。
従つて、本発明は殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイ
シン誘導体及びアゾール抗真菌剤からなる新規な抗真菌
組成物に関する。
シン誘導体及びアゾール抗真菌剤からなる新規な抗真菌
組成物に関する。
本発明のニツコマイシン誘導体は一般式（Ｎ） 式中、Rnは基 を表わし、 ａ） RwはＨまたは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、 ここで、 Ｘは上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し、そして Ｘ′は天然のアミノ酸Gly、Val、Leu、Ile、Ser、Asp、
Asn、Glu、His、Gys、Met及びPhe或いは の意味を有し、ここで、 −Ｘ″は−Ｈ、−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、CH
3を表わし、 −Ｘは−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、−CH3を
表わし、 −Ｘ′は、−Ｈ、−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OC
H3、 ｄ） RwはＨを表わし、そしてRyは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｂ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述
べた意味を有する、 または一般式（Ｎ′） 式中、Rnは基 を表わし、 ａ） RwはＨまたは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、 ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有する
が、条件として、Ｘ′は基 の意味をもたぬものとする； ｄ） RwはＨを表わし、そしてRyは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｂ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述
べた意味を有する、 または一般式（Ｎ″） 式中、Rnは基 を表わし、そして、 ａ） RwはＨまたは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、 ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し； ｄ） RwはＨを表わし、そしてRyは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′およびRv′はＨを表わし； ｂ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｄ′）Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、ＸおよびＸ′は上記ａ）及びｂ）で
述べた意味を有する、 によつて表わされる。
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、 ここで、 Ｘは上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し、そして Ｘ′は天然のアミノ酸Gly、Val、Leu、Ile、Ser、Asp、
Asn、Glu、His、Gys、Met及びPhe或いは の意味を有し、ここで、 −Ｘ″は−Ｈ、−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、CH
3を表わし、 −Ｘは−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、−CH3を
表わし、 −Ｘ′は、−Ｈ、−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OC
H3、 ｄ） RwはＨを表わし、そしてRyは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｂ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述
べた意味を有する、 または一般式（Ｎ′） 式中、Rnは基 を表わし、 ａ） RwはＨまたは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、 ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有する
が、条件として、Ｘ′は基 の意味をもたぬものとする； ｄ） RwはＨを表わし、そしてRyは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｂ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述
べた意味を有する、 または一般式（Ｎ″） 式中、Rnは基 を表わし、そして、 ａ） RwはＨまたは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、 ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し； ｄ） RwはＨを表わし、そしてRyは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′およびRv′はＨを表わし； ｂ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｄ′）Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、ＸおよびＸ′は上記ａ）及びｂ）で
述べた意味を有する、 によつて表わされる。
Ｘ′が有機基である場合、好ましくは飽和または不飽和
脂肪族基、例えばＣ1〜Ｃ10−アルキル、アルケニルま
たはアルキニル、炭素原子６〜12個を有する置換された
または未置換芳香族基、或いは特に式 からなる群の複素環式基である。
脂肪族基、例えばＣ1〜Ｃ10−アルキル、アルケニルま
たはアルキニル、炭素原子６〜12個を有する置換された
または未置換芳香族基、或いは特に式 からなる群の複素環式基である。
これらのニツコマイシン誘導体のうち本発明で特に好
適に用いられるニツコマイシン誘導体は次に示す化合物
である。
適に用いられるニツコマイシン誘導体は次に示す化合物
である。
本発明の申請した目的は、英国特許第1,351,542号、
カナダ国特許第225,504号、カナダ国特許第946,391号、
オーストラリア国特許第542,110号、オーストラリア国
特許第551,411号、米国特許第4,301,166号、米国特許第
4,381,306号、米国特許第4,246,274号、米国特許第4,23
8,498号、米国特許第4,207,328号、米国特許第3,968,22
9号及びドイツ国特許出願公開第3,242,249号に更に詳細
に記載されたニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌
剤を含む抗真菌組成物であり、上記の特許を参照として
本明細書に加える。
カナダ国特許第225,504号、カナダ国特許第946,391号、
オーストラリア国特許第542,110号、オーストラリア国
特許第551,411号、米国特許第4,301,166号、米国特許第
4,381,306号、米国特許第4,246,274号、米国特許第4,23
8,498号、米国特許第4,207,328号、米国特許第3,968,22
9号及びドイツ国特許出願公開第3,242,249号に更に詳細
に記載されたニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌
剤を含む抗真菌組成物であり、上記の特許を参照として
本明細書に加える。
本発明の好ましい具体例は以下の節に述べたニツコマ
イシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を含む抗真菌組成物
である。
イシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を含む抗真菌組成物
である。
ａ）一般式 式中、Ａは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｂは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｘは水素またはアルキルを表わし、 Ｙはアルキル、或いはＸが水素を表わす場合、アルケニ
ル、アルキニルまたは随時置換されていてもよいベンジ
ルを表わし、そして Ｒは随時置換されていてもよいフエニルまたは基 を表わし、ここで Alk1はアルキルを表わし、そして Alk2はアルキルを表わすか、または Alk1及びAlk2は一緒になつて環式脂肪族環を表わし、 Ｒ1はアルキル、アルケニルまたは各々の場合に随時置
換されていてもよいフエニル、フエニルアルキル、フエ
ノキシ、フエニルチオ、フエノキシアルキル、フエニル
チオアルキル、ベンジルオキシもしくはベンジルチオを
表わす、 のジアゾリルアルキル−カルビノール及びその生理学的
に許容し得る酸付加塩。
ル、アルキニルまたは随時置換されていてもよいベンジ
ルを表わし、そして Ｒは随時置換されていてもよいフエニルまたは基 を表わし、ここで Alk1はアルキルを表わし、そして Alk2はアルキルを表わすか、または Alk1及びAlk2は一緒になつて環式脂肪族環を表わし、 Ｒ1はアルキル、アルケニルまたは各々の場合に随時置
換されていてもよいフエニル、フエニルアルキル、フエ
ノキシ、フエニルチオ、フエノキシアルキル、フエニル
チオアルキル、ベンジルオキシもしくはベンジルチオを
表わす、 のジアゾリルアルキル−カルビノール及びその生理学的
に許容し得る酸付加塩。
式（Ｉ）の化合物は時には２個の不斉炭素原子を有す
る。この場合、該化合物は２種の幾何異性体型で存在す
ることができる。
る。この場合、該化合物は２種の幾何異性体型で存在す
ることができる。
式（Ｉ）の置換されたジアゾリルアルキル−カルビノ
ールは式 式中、Ｂ、Ｒ、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のアゾリルキシランを希釈剤の存在下において、そして
適当ならば、塩基の存在下において式 式中、Ａは上記の意味を有する、 のアゾールと反応させる方法によつて得られる。
ールは式 式中、Ｂ、Ｒ、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のアゾリルキシランを希釈剤の存在下において、そして
適当ならば、塩基の存在下において式 式中、Ａは上記の意味を有する、 のアゾールと反応させる方法によつて得られる。
好ましくは、式（Ｉ）において、 Ａは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｂは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｘは水素または炭素原子１〜６個を有する直鎖状または
分枝鎖状アルキルを表わし、 Ｙは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル；またはＸが水素を表わす場合、各々炭素原子３
〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニルもしく
はアルキニル或いはフエニル部分に同一もしくは相異な
る置換基で随時、一置換、二置換または三置換されてい
てもよいベンジルを表わし、挙げ得る置換基はハロゲ
ン、炭素原子１〜４個を有するアルキル、各々炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、各々の
場合に炭素原子１個または２個及び１〜５個の同一もし
くは相異なるハロゲン原子、例えば好ましくはフツ素及
び塩素原子を有するハロゲンノアルキル、ハロゲンアル
コキシ及びハロゲノアルキルチオ、ニトロ並びにシアノ
であり；そして Ｒは同一もしくは相異なる置換基で随時一置換、二置換
または三置換されていてもよいフエニルを表わし、挙げ
得る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１〜４個を有
するアルキル、各々炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シ及びアルキルチオ、各々の場合に炭素原子１個または
２個及び１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原
子、例えば好ましくはフツ素及び塩素原子を有するハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキ
ルチオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカ
ルボニルアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアル
コキシカルボニル、炭素原子１〜４個を有するヒドロキ
シイミノアルキル、各々アルキル部分に炭素原子１〜４
個を有するアルコキシイミノアルキル、並びに各々ハロ
ゲン及び／または炭素原子１個もしくは２個を有するア
ルキルで随時置換されていてもよいフエニル、ベンジル
及びベンジルオキシであり；或いは Ｒは好ましくは基 を表わし、ここで、 Alk1は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキルを表わし；そして Alk2は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキルを表わすか；或いはAlk1及びAlk2は、これらが
結合した炭素原子と一緒になつて、３〜７員の環式脂肪
族環を表わし；そして Ｒ1は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキル、炭素原子２〜４個を有するアルケニル、或い
はフエニル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有する
フエニルアルキル、フエノキシ、フエニルチオ、アルキ
ル部分に炭素原子１〜４個を有するフエノキシアルキ
ル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフエニル
チオアルキル、ベンジルオキシまたはベンジルチオを表
わし、その各々はフエニル部分に同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換、二置換または三置換されていても
よく、好ましい可能な置換基はＲに対してすでに述べた
フエニルにおける置換基である。
分枝鎖状アルキルを表わし、 Ｙは炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル；またはＸが水素を表わす場合、各々炭素原子３
〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニルもしく
はアルキニル或いはフエニル部分に同一もしくは相異な
る置換基で随時、一置換、二置換または三置換されてい
てもよいベンジルを表わし、挙げ得る置換基はハロゲ
ン、炭素原子１〜４個を有するアルキル、各々炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ及びアルキルチオ、各々の
場合に炭素原子１個または２個及び１〜５個の同一もし
くは相異なるハロゲン原子、例えば好ましくはフツ素及
び塩素原子を有するハロゲンノアルキル、ハロゲンアル
コキシ及びハロゲノアルキルチオ、ニトロ並びにシアノ
であり；そして Ｒは同一もしくは相異なる置換基で随時一置換、二置換
または三置換されていてもよいフエニルを表わし、挙げ
得る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１〜４個を有
するアルキル、各々炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シ及びアルキルチオ、各々の場合に炭素原子１個または
２個及び１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原
子、例えば好ましくはフツ素及び塩素原子を有するハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキ
ルチオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカ
ルボニルアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアル
コキシカルボニル、炭素原子１〜４個を有するヒドロキ
シイミノアルキル、各々アルキル部分に炭素原子１〜４
個を有するアルコキシイミノアルキル、並びに各々ハロ
ゲン及び／または炭素原子１個もしくは２個を有するア
ルキルで随時置換されていてもよいフエニル、ベンジル
及びベンジルオキシであり；或いは Ｒは好ましくは基 を表わし、ここで、 Alk1は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキルを表わし；そして Alk2は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキルを表わすか；或いはAlk1及びAlk2は、これらが
結合した炭素原子と一緒になつて、３〜７員の環式脂肪
族環を表わし；そして Ｒ1は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキル、炭素原子２〜４個を有するアルケニル、或い
はフエニル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有する
フエニルアルキル、フエノキシ、フエニルチオ、アルキ
ル部分に炭素原子１〜４個を有するフエノキシアルキ
ル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフエニル
チオアルキル、ベンジルオキシまたはベンジルチオを表
わし、その各々はフエニル部分に同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換、二置換または三置換されていても
よく、好ましい可能な置換基はＲに対してすでに述べた
フエニルにおける置換基である。
式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 Ａが窒素原子またはCH基を表わし、 Ｂが窒素原子またはCH基を表わし、 Ｘが水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状または
分岐鎖状アルキルを表わし、 Ｙが炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状ア
ルキル；またはＸが水素を表わす場合、またアリル、メ
タリル、プロパルギル、メチルプロパルギル或いはフエ
ニル部分に同一もしくは相異なる置換基で随時一置換ま
たは二置換されていてもよいベンジルを表わし、挙げ得
る置換基はフツ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピ
ル、etrt.−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、ニトロ及びシアノであり； Ｒが同一もしくは相異なる置換基で随時一置換または二
置換されていてもよいフエニルを表わし、挙げ得る置換
基はフツ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、ter
t.−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロ
キシイミノメチル、１−ヒドロキシイミノエチル、メト
キシイミノメチル、１−メトキシイミノエチル並びに各
々フツ素、塩素またはメチルで随時置換されていてもよ
いフエニル、フエノキシ、ベンジル及びベンジルオキシ
であり；或いは Ｒが基 を表わし、ここで、 Alk1はメチルまたはエチルを表わし、 Alk2はメチルまたはエチルを表わすか；或いは Alk1及びAlk2は、これらが結合した炭素原子と一緒にな
つて、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表わし；そしてＲ1はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、或い
は各々フエニル部分に同一もしくは相異なる置換基で随
時一置換または二置換されていてもよいフエニル、ベン
ジル、フエネチル、フエノキシ、フエニルチオ、フエノ
キシメチル、フエノキシエチル、フエニルチオメチル、
フエニルチオエチル、ベンジルオキシまたはベンジルチ
オを表わし、可能な置換基はＲに対してすでに述べたフ
エニルにおける置換基である、 化合物である。
分岐鎖状アルキルを表わし、 Ｙが炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状ア
ルキル；またはＸが水素を表わす場合、またアリル、メ
タリル、プロパルギル、メチルプロパルギル或いはフエ
ニル部分に同一もしくは相異なる置換基で随時一置換ま
たは二置換されていてもよいベンジルを表わし、挙げ得
る置換基はフツ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピ
ル、etrt.−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、ニトロ及びシアノであり； Ｒが同一もしくは相異なる置換基で随時一置換または二
置換されていてもよいフエニルを表わし、挙げ得る置換
基はフツ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、ter
t.−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロ
キシイミノメチル、１−ヒドロキシイミノエチル、メト
キシイミノメチル、１−メトキシイミノエチル並びに各
々フツ素、塩素またはメチルで随時置換されていてもよ
いフエニル、フエノキシ、ベンジル及びベンジルオキシ
であり；或いは Ｒが基 を表わし、ここで、 Alk1はメチルまたはエチルを表わし、 Alk2はメチルまたはエチルを表わすか；或いは Alk1及びAlk2は、これらが結合した炭素原子と一緒にな
つて、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表わし；そしてＲ1はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、或い
は各々フエニル部分に同一もしくは相異なる置換基で随
時一置換または二置換されていてもよいフエニル、ベン
ジル、フエネチル、フエノキシ、フエニルチオ、フエノ
キシメチル、フエノキシエチル、フエニルチオメチル、
フエニルチオエチル、ベンジルオキシまたはベンジルチ
オを表わし、可能な置換基はＲに対してすでに述べたフ
エニルにおける置換基である、 化合物である。
酸と置換基ABXY及びＲがこれらの置換基に対して好ま
しいものとしてすでに述べた意味を有する式（Ｉ）の置
換されたジアゾリルアルキル−カルビノールとの付加物
はまた本発明における好ましい化合物である。
しいものとしてすでに述べた意味を有する式（Ｉ）の置
換されたジアゾリルアルキル−カルビノールとの付加物
はまた本発明における好ましい化合物である。
ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）において述べたアゾ
ールに付加し得る好ましい酸にはハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸及び臭化水素酸、殊に塩化水素酸、更
に、リン酸、硝酸、一官能性及び二官能性カルボン酸及
びヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソ
ルビン酸及び乳酸、並びにスルホン酸、例えばｐ−トル
エンスルホン酸及び1,5−ナフタレンジスルホン酸が含
まれる。
ールに付加し得る好ましい酸にはハロゲン化水素酸、例
えば塩化水素酸及び臭化水素酸、殊に塩化水素酸、更
に、リン酸、硝酸、一官能性及び二官能性カルボン酸及
びヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン酸、コ
ハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソ
ルビン酸及び乳酸、並びにスルホン酸、例えばｐ−トル
エンスルホン酸及び1,5−ナフタレンジスルホン酸が含
まれる。
ｂ）一般式 式中、Alk1は直鎖状または分岐鎖状アルキルを表わし、
そして Alk2は直鎖状または分岐鎖状アルキルを表わすか、或い
は Alk1及びAlk2は一緒になつて、環式脂肪族環を表わし、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙは窒素原子またはCH基を表わし、そしてＲは各々の場
合に随時置換されていてもよいフエニル、フエニルアル
キル、フエノキシ、フエニルチオ、フエノキシアルキ
ル、フエニルチオアルキル、ベンジルオキシまたはベン
ジルチオを表わす、 の置換された1,3−ジアゾリル−２−プロパノール及び
その生理学的に許容し得る酸付加塩。
そして Alk2は直鎖状または分岐鎖状アルキルを表わすか、或い
は Alk1及びAlk2は一緒になつて、環式脂肪族環を表わし、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｙは窒素原子またはCH基を表わし、そしてＲは各々の場
合に随時置換されていてもよいフエニル、フエニルアル
キル、フエノキシ、フエニルチオ、フエノキシアルキ
ル、フエニルチオアルキル、ベンジルオキシまたはベン
ジルチオを表わす、 の置換された1,3−ジアゾリル−２−プロパノール及び
その生理学的に許容し得る酸付加塩。
式（Ｉ′）の置換された1,3−ジアゾリル−２−プロ
パノールは式 式中、Alk1、Alk2、Ｒ及びＸは上記の意味を有する、 ２−アゾリルメチル−オキシランを希釈剤の存在下にお
いて、そして適当ならば、塩基の存在下において式 式中、Ｙは上記の意味を有する、 のアゾールと反応させる方法によつて得られる。
パノールは式 式中、Alk1、Alk2、Ｒ及びＸは上記の意味を有する、 ２−アゾリルメチル−オキシランを希釈剤の存在下にお
いて、そして適当ならば、塩基の存在下において式 式中、Ｙは上記の意味を有する、 のアゾールと反応させる方法によつて得られる。
適当ならば、次にかくして得られた式（Ｉ′）の化合
物に酸を付加させることができる。
物に酸を付加させることができる。
更に、Ｒが各々随時置換されていてもよいフエニルチ
オ、フエニルチオアルキルまたはベンジルチオを表わす
一般式（Ｉ′）の化合物を普通の方法で対応するSOまた
はSO2誘導体に酸化することができる。
オ、フエニルチオアルキルまたはベンジルチオを表わす
一般式（Ｉ′）の化合物を普通の方法で対応するSOまた
はSO2誘導体に酸化することができる。
式（Ｉ′）は本発明の節ｂ）における置換された1,3
−ジアゾリル−２−プロパノールの一般的な定義を示す
ものである。好ましくは、この式において、 Alk1は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖
状アルキルを表わし；そして Alk2は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキルを表わすか；或いは Alk1及びAlk2は一緒になつて、３〜７員の環式脂肪族環
を表わし、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし； Ｙは窒素原子またはCH基を表わし；そして Ｒは各々の場合にフエニル部分に同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換、二置換または三置換されていても
よいフエニル、アルキル部に炭素原子１〜４個を有する
フエニルアルキル、フエノキシ、フエニルチオ、アルキ
ル部分に炭素原子１〜４個を有するフエノキシアルキ
ル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフエニル
チオアルキル、ベンジルオキシまたはベンジルチオを表
わし、挙げ得る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１
〜４個を有するアルキル、各々炭素原子１〜４個を有す
るアルコキシ及びアルキルチオ、各々炭素原子１個また
は２個及び１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原
子、好ましくはフツ素及び塩素を有するハロゲンアルキ
ル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ア
ルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカル
ボニル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアル
コキシイミノアルキル、並びに各々ハロゲン及び／また
は炭素原子１個もしくは２個を有するアルキルで随時置
換されていてもよいフエニル、フエノキシ、ベンジル及
びベンジルチオである。式（Ｉ′）の殊に好ましい化合
物は、 Alk1がメチルまたはエチルを表わし； Alk2がメチルまたはエチルを表わすか；或いは Alk1及びAlk2が、これらが結合した炭素原子と一緒にな
って、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表わし、 Ｘが窒素原子またはCH基を表わし； Ｙが窒素原子またはCH基を表わし；そして Ｒが各々の場合にフエニル部分に同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換または二置換されていてもよいフエ
ニル、ベンジル、フエネチル、フエノキシ、フエニルチ
オ、フエノキシメチル、フエノキシエチル、フエニルチ
オメチル、フエニルチオエチル、ベンジルオキシまたは
ベンジルチオを表わし、挙げ得る置換基はフツ素、塩
素、臭素、メチル、イソプロピル、tert.−ブチル、メ
トキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシイミノエチ
ル、１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシイミノメチ
ル、１−メトキシイミノエチル、並びに各々フツ素、塩
素またはメチルで随時置換されていてもよいフエニル、
フエノキシ、ベンジル及びベンジルオキシである、 化合物である。
−ジアゾリル−２−プロパノールの一般的な定義を示す
ものである。好ましくは、この式において、 Alk1は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖
状アルキルを表わし；そして Alk2は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキルを表わすか；或いは Alk1及びAlk2は一緒になつて、３〜７員の環式脂肪族環
を表わし、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし； Ｙは窒素原子またはCH基を表わし；そして Ｒは各々の場合にフエニル部分に同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換、二置換または三置換されていても
よいフエニル、アルキル部に炭素原子１〜４個を有する
フエニルアルキル、フエノキシ、フエニルチオ、アルキ
ル部分に炭素原子１〜４個を有するフエノキシアルキ
ル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するフエニル
チオアルキル、ベンジルオキシまたはベンジルチオを表
わし、挙げ得る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１
〜４個を有するアルキル、各々炭素原子１〜４個を有す
るアルコキシ及びアルキルチオ、各々炭素原子１個また
は２個及び１〜５個の同一もしくは相異なるハロゲン原
子、好ましくはフツ素及び塩素を有するハロゲンアルキ
ル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ア
ルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカル
ボニル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアル
コキシイミノアルキル、並びに各々ハロゲン及び／また
は炭素原子１個もしくは２個を有するアルキルで随時置
換されていてもよいフエニル、フエノキシ、ベンジル及
びベンジルチオである。式（Ｉ′）の殊に好ましい化合
物は、 Alk1がメチルまたはエチルを表わし； Alk2がメチルまたはエチルを表わすか；或いは Alk1及びAlk2が、これらが結合した炭素原子と一緒にな
って、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを表わし、 Ｘが窒素原子またはCH基を表わし； Ｙが窒素原子またはCH基を表わし；そして Ｒが各々の場合にフエニル部分に同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換または二置換されていてもよいフエ
ニル、ベンジル、フエネチル、フエノキシ、フエニルチ
オ、フエノキシメチル、フエノキシエチル、フエニルチ
オメチル、フエニルチオエチル、ベンジルオキシまたは
ベンジルチオを表わし、挙げ得る置換基はフツ素、塩
素、臭素、メチル、イソプロピル、tert.−ブチル、メ
トキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシイミノエチ
ル、１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシイミノメチ
ル、１−メトキシイミノエチル、並びに各々フツ素、塩
素またはメチルで随時置換されていてもよいフエニル、
フエノキシ、ベンジル及びベンジルオキシである、 化合物である。
酸と置換基Alk1、Alk2、Ｘ、Ｙ及びＲがこれらの置換
基に対して好ましいものとしてすでに述べた意味を有す
る式（Ｉ′）の置換された1,3−ジアゾリル−２−プロ
パノールとの付加物はまた本発明における好ましい化合
物である。
基に対して好ましいものとしてすでに述べた意味を有す
る式（Ｉ′）の置換された1,3−ジアゾリル−２−プロ
パノールとの付加物はまた本発明における好ましい化合
物である。
ｃ） 式（Ｉ″） 式中、随時置換されていてもよいアリールまたは随時置
換されていてもよいヘテロアリールを表わし、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリア
ルキルシリル、随時置換されていてもよいフエニルアル
キルまたはアシル基を表わし、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、そして Ｙは窒素原子またはCH基を表わす、 の置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル
−カルビノール誘導体及びその酸付加塩は、本発明に従
つて用いた場合、良好な抗微生物（anitimicrobial）、
殊に抗真菌特性を有している。
換されていてもよいヘテロアリールを表わし、 Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリア
ルキルシリル、随時置換されていてもよいフエニルアル
キルまたはアシル基を表わし、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、そして Ｙは窒素原子またはCH基を表わす、 の置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル
−カルビノール誘導体及びその酸付加塩は、本発明に従
つて用いた場合、良好な抗微生物（anitimicrobial）、
殊に抗真菌特性を有している。
本発明に従つて用いる式（Ｉ″）の置換されたアゾリ
ルシクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノール誘導
体はある適用分野において作用の良好なスペクトルを示
す。
ルシクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノール誘導
体はある適用分野において作用の良好なスペクトルを示
す。
置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル
−カルビノール誘導体は式（Ｉ″）によつて一般に定義
される。この式において、 Arは好ましくは随時１個または数個の同一もしくは相異
なる置換基をもつていてもよいフエニルを表わし、好ま
しいものとして挙げ得る置換基はハロゲン；各々炭素原
子１〜４個を有するアルキル、アルコキシ及びアルキル
チオ；各々炭素原子１〜２個及び１〜５個の同一もしく
は相異なるハロゲン原子、例えばフツ素及び塩素原子を
有するハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロ
ゲノアルキルチオ；並びに炭素原子１個または２個を有
するアルキル及び／またはハロゲンで随時置換されてい
てもよいフエニルまたはフエノキシであり；そして更
に、Arはナフチル又は随時１個または数個の同一もしく
は相異なる置換基及びヘテロ原子として窒素、酸素及び
／または硫黄をもつていてもよい５〜６員のヘテロ芳香
族を表わし、好ましい適当な置換基は上記のフエニル置
換基であり;Rは好ましくは水素、炭素原子１〜４個を有
する直鎖状または分岐鎖状アルキル、各々炭素原子２〜
４個を有する直鎖状または分岐鎖状アルケニル及びアル
キニル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するトリ
アルキルシリル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有
するアルキルカルボニルを表わし、そしてＲはアルキル
部分に炭素原子１〜２個を有する随時１個または数個の
同一もしくは相異なる置換基をもつていてもよいフエニ
ルアルキルを表わし、好ましい適当な置換基はArに対し
てすでに述べたフエニル置換基であり；そして Ｘ及びＹは本発明の定義において示した意味を表わす。
−カルビノール誘導体は式（Ｉ″）によつて一般に定義
される。この式において、 Arは好ましくは随時１個または数個の同一もしくは相異
なる置換基をもつていてもよいフエニルを表わし、好ま
しいものとして挙げ得る置換基はハロゲン；各々炭素原
子１〜４個を有するアルキル、アルコキシ及びアルキル
チオ；各々炭素原子１〜２個及び１〜５個の同一もしく
は相異なるハロゲン原子、例えばフツ素及び塩素原子を
有するハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロ
ゲノアルキルチオ；並びに炭素原子１個または２個を有
するアルキル及び／またはハロゲンで随時置換されてい
てもよいフエニルまたはフエノキシであり；そして更
に、Arはナフチル又は随時１個または数個の同一もしく
は相異なる置換基及びヘテロ原子として窒素、酸素及び
／または硫黄をもつていてもよい５〜６員のヘテロ芳香
族を表わし、好ましい適当な置換基は上記のフエニル置
換基であり;Rは好ましくは水素、炭素原子１〜４個を有
する直鎖状または分岐鎖状アルキル、各々炭素原子２〜
４個を有する直鎖状または分岐鎖状アルケニル及びアル
キニル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するトリ
アルキルシリル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有
するアルキルカルボニルを表わし、そしてＲはアルキル
部分に炭素原子１〜２個を有する随時１個または数個の
同一もしくは相異なる置換基をもつていてもよいフエニ
ルアルキルを表わし、好ましい適当な置換基はArに対し
てすでに述べたフエニル置換基であり；そして Ｘ及びＹは本発明の定義において示した意味を表わす。
式（Ｉ″）の殊に好ましい化合物は、 Arが随時１〜３個、殊に１個または２個の同一もしくは
相異なる置換基をもつていてもよいフエニルを表わし、
挙げ得る置換基はフツ素、塩素、メチル、イソプロピ
ル、tert.−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、並びに各々フツ素、塩素及び／またはメチルで
随時置換されていてもよいフエニルまたはフエノキシで
あり；更にArがナフチルを表わし、そして随時１個また
は２個の同一もしくは相異なる置換基をもつていてもよ
いフリル、チエニル、ピリジニルまたはピリミジニルを
表わし、適当な置換基は上記のフエニル置換基であり； Ｒが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、プロパルギル、
トリメチルシリル、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニ
ル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルを表
わし、そして随時１個または３個、殊に１個または２個
の同一もしくは相異なる置換基をもつていてもよいベン
ジルを表わし、好ましい適当な置換基はArに対してすで
に述べたフエニル置換基であり；そして Ｘ及びＹが本発明の定義において示した意味を表わす、 化合物である。
相異なる置換基をもつていてもよいフエニルを表わし、
挙げ得る置換基はフツ素、塩素、メチル、イソプロピ
ル、tert.−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチ
ルチオ、並びに各々フツ素、塩素及び／またはメチルで
随時置換されていてもよいフエニルまたはフエノキシで
あり；更にArがナフチルを表わし、そして随時１個また
は２個の同一もしくは相異なる置換基をもつていてもよ
いフリル、チエニル、ピリジニルまたはピリミジニルを
表わし、適当な置換基は上記のフエニル置換基であり； Ｒが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、プロパルギル、
トリメチルシリル、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニ
ル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルを表
わし、そして随時１個または３個、殊に１個または２個
の同一もしくは相異なる置換基をもつていてもよいベン
ジルを表わし、好ましい適当な置換基はArに対してすで
に述べたフエニル置換基であり；そして Ｘ及びＹが本発明の定義において示した意味を表わす、 化合物である。
本発明のこの節における好ましくい化合物はまた酸と
Ar、Ｒ、Ｘ及びＹがこれらの基に対して好ましいものと
して、すでに述べた意味を有する式（Ｉ″）の置換され
たアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノ
ール誘導体との付加物である。
Ar、Ｒ、Ｘ及びＹがこれらの基に対して好ましいものと
して、すでに述べた意味を有する式（Ｉ″）の置換され
たアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノ
ール誘導体との付加物である。
ｄ） 式（Ｉ） 式中、Arは随時置換されていてもよいアリールまたは随
時置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、 Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリ
アルキルシリル、随時置換されていてもよいフエニルア
ルキルまたはアシル基を表わし、 Ｒ2はアロゲン、シアノ、チオシアノ、アルキルカルボ
ニルオキシ、アルキルカルボニルチオまたは基−Ｘ−Ｒ
3及び−NR4R5、並びにArが随時置換されていてもよいヘ
テロアリールを表わす場合、水素を表わし、 Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、随時置換されていてもよい
アリール、随時置換されていてもよいアラルキルまたは
式 の基を表わし、 Ｒ4及びＲ5は同一もしくは相異なるものであり、水素ま
たはアルキルを表わし、そしてこれらが結合した窒素原
子と一緒になつて、随時他のヘテロ原子を含んでいても
よい随時置換されていてもよい環式脂肪環を表わし、Ｘ
は酸素、硫黄、SOまたはSO2基を表わし、そして Ｙは窒素原子またはCH基を表わす、 の置換されたアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビ
ノール誘導体及びその酸付加塩は良好な抗真菌特性を有
している。
時置換されていてもよいヘテロアリールを表わし、 Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリ
アルキルシリル、随時置換されていてもよいフエニルア
ルキルまたはアシル基を表わし、 Ｒ2はアロゲン、シアノ、チオシアノ、アルキルカルボ
ニルオキシ、アルキルカルボニルチオまたは基−Ｘ−Ｒ
3及び−NR4R5、並びにArが随時置換されていてもよいヘ
テロアリールを表わす場合、水素を表わし、 Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、随時置換されていてもよい
アリール、随時置換されていてもよいアラルキルまたは
式 の基を表わし、 Ｒ4及びＲ5は同一もしくは相異なるものであり、水素ま
たはアルキルを表わし、そしてこれらが結合した窒素原
子と一緒になつて、随時他のヘテロ原子を含んでいても
よい随時置換されていてもよい環式脂肪環を表わし、Ｘ
は酸素、硫黄、SOまたはSO2基を表わし、そして Ｙは窒素原子またはCH基を表わす、 の置換されたアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビ
ノール誘導体及びその酸付加塩は良好な抗真菌特性を有
している。
本発明のこの節に従つて使用する式（Ｉ）の置換さ
れたアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘
導体はある適用分野において作用の良好なスペクトルを
示す。
れたアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘
導体はある適用分野において作用の良好なスペクトルを
示す。
本発明における置換されたアゾリルメチル−シクロプ
ロピル−カルビノール誘導体は式（Ｉ）によつて一般
的に定義される。この式において、 Arは随時１個または数個の同一もしくは相異なる置換
基をもつていてもよいフエニルを表わし、好ましいもの
として挙げ得る置換基はハロゲン、各々炭素原子１〜４
個を有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ；
各々炭素原子１〜２個及び１〜５個の同一もしくは相異
なるハロゲン原子、例えばフツ素及び塩素原子を有する
ハロゲノアルキル、ハロゲンアルコキシ及びハロゲノア
ルキルチオ；並びに各々炭素原子１個または２個を有す
るアルキル及び／またはハロゲンで随時置換されていて
もよいフエニルまたはフエノキシであり；そして更に、
ナフチル及び随時１個または数個の同一もしくは相異な
る置換基並びにヘテロ原子として窒素、酸素及び／また
は硫黄をもつていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族を表
わし、好ましい適当な置換基は上記のフエニル置換基で
あり； Ｒ1は好ましくは水素、炭素原子１〜４個を有する直鎖
状または分岐鎖状アルキル、各々炭素原子２〜４個を有
する直鎖状または分岐鎖状アルキル及びアルキニル、各
アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するトリアルキル
シリル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアル
キルカルボニル並びにアルキル部分に炭素原子１個また
は２個を有し、そして同一もしくは相異なる置換基で随
時一置換または多置換されていてもよいフエニルアルキ
ルを表わし、好ましい置換基はArに対してすでに述べた
フエニル置換基であり、 Ｒ2は好ましくはフツ素、塩素、臭素、シアノ、チオシ
アノ、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキ
ルカルボニルオキシ、アルキル部に炭素原子１〜４個を
有するアルキルカルボニルチオ、または基−Ｘ−Ｒ3及
び−NR3R5を表わし、ここで、 Ｒ3は好ましくは炭素原子１〜18個を有する直鎖状また
は分岐鎖状アルキル、炭素原子３〜８個を有するシクロ
アルキル、炭素原子２〜18個を有する直鎖状または分岐
鎖状アルケニル、炭素原子２〜18個を有する直鎖状また
は分岐鎖状アルキニル、炭素原子１〜18個を有するヒド
ロキシアルキル、アルキルチオ部分に炭素原子１〜６個
及びアルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルキル
チオアルキル、アルキル部に炭素原子１〜18個を有する
カルボキシアルキル、アルコキシ部分に炭素原子１〜６
個及びアルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルコ
キシルカルボニルアルキル、及びアルキル部分に炭素原
子１〜２個を有し、各々同一もしくは相異なる置換基で
随時一置換または多置換されていてもよいフエニルまた
はフエニルアルキルを表わし、各々の場合に好ましい置
換基はArに対して好ましいものとして述べたフエニル置
換基であり、或いは Ｒ3は式 の基を表わし、 Ｒ4及びＲ5は相互に独立して、好ましくは水素または炭
素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル
を表わすか、或いは Ｒ4及びＲ5は、これらが結合した窒素原子と一緒になっ
て、好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルキルまた
はアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキルカ
ルボニルで随時置換されていてもよく、そして更にヘテ
ロ原子として酸素、硫黄及び／または窒素を含んでいて
もよい５または６員環を表わし、 Ｘは好ましくは、Arが随時置換されていてもよい５また
は６員のヘテロ芳香族である場合、水素を表わし、そし
て Ｙは好ましくは窒素またはCH基を表わす。
ロピル−カルビノール誘導体は式（Ｉ）によつて一般
的に定義される。この式において、 Arは随時１個または数個の同一もしくは相異なる置換
基をもつていてもよいフエニルを表わし、好ましいもの
として挙げ得る置換基はハロゲン、各々炭素原子１〜４
個を有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ；
各々炭素原子１〜２個及び１〜５個の同一もしくは相異
なるハロゲン原子、例えばフツ素及び塩素原子を有する
ハロゲノアルキル、ハロゲンアルコキシ及びハロゲノア
ルキルチオ；並びに各々炭素原子１個または２個を有す
るアルキル及び／またはハロゲンで随時置換されていて
もよいフエニルまたはフエノキシであり；そして更に、
ナフチル及び随時１個または数個の同一もしくは相異な
る置換基並びにヘテロ原子として窒素、酸素及び／また
は硫黄をもつていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族を表
わし、好ましい適当な置換基は上記のフエニル置換基で
あり； Ｒ1は好ましくは水素、炭素原子１〜４個を有する直鎖
状または分岐鎖状アルキル、各々炭素原子２〜４個を有
する直鎖状または分岐鎖状アルキル及びアルキニル、各
アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するトリアルキル
シリル、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアル
キルカルボニル並びにアルキル部分に炭素原子１個また
は２個を有し、そして同一もしくは相異なる置換基で随
時一置換または多置換されていてもよいフエニルアルキ
ルを表わし、好ましい置換基はArに対してすでに述べた
フエニル置換基であり、 Ｒ2は好ましくはフツ素、塩素、臭素、シアノ、チオシ
アノ、アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキ
ルカルボニルオキシ、アルキル部に炭素原子１〜４個を
有するアルキルカルボニルチオ、または基−Ｘ−Ｒ3及
び−NR3R5を表わし、ここで、 Ｒ3は好ましくは炭素原子１〜18個を有する直鎖状また
は分岐鎖状アルキル、炭素原子３〜８個を有するシクロ
アルキル、炭素原子２〜18個を有する直鎖状または分岐
鎖状アルケニル、炭素原子２〜18個を有する直鎖状また
は分岐鎖状アルキニル、炭素原子１〜18個を有するヒド
ロキシアルキル、アルキルチオ部分に炭素原子１〜６個
及びアルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルキル
チオアルキル、アルキル部に炭素原子１〜18個を有する
カルボキシアルキル、アルコキシ部分に炭素原子１〜６
個及びアルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルコ
キシルカルボニルアルキル、及びアルキル部分に炭素原
子１〜２個を有し、各々同一もしくは相異なる置換基で
随時一置換または多置換されていてもよいフエニルまた
はフエニルアルキルを表わし、各々の場合に好ましい置
換基はArに対して好ましいものとして述べたフエニル置
換基であり、或いは Ｒ3は式 の基を表わし、 Ｒ4及びＲ5は相互に独立して、好ましくは水素または炭
素原子１〜４個を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル
を表わすか、或いは Ｒ4及びＲ5は、これらが結合した窒素原子と一緒になっ
て、好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルキルまた
はアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキルカ
ルボニルで随時置換されていてもよく、そして更にヘテ
ロ原子として酸素、硫黄及び／または窒素を含んでいて
もよい５または６員環を表わし、 Ｘは好ましくは、Arが随時置換されていてもよい５また
は６員のヘテロ芳香族である場合、水素を表わし、そし
て Ｙは好ましくは窒素またはCH基を表わす。
式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 Arが同一もしくは相異なる置換基で随時一置換または三
置換、殊に一置換または二置換されていてもよいフエニ
ルを表わし、次のものが置換基として挙げられる：フツ
素、塩素、メチル、イソプロピル、tert.−ブチル、メ
トキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、及び各々フツ
素、塩素及び／またはメチルで随時置換されていてもよ
いフエニルまたはフエノキシであり；そして更に、ナフ
チルを表わし、そして各々同一もしくは相異なる置換基
で随時一置換または二置換されていてもよいフリル、チ
エニル、ビリジニルまたはピリミジニルを表わし、適当
な置換基は上記のフエニル置換基であり； Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、プロパルギ
ル、トリメチルシリル、メチルカルボニル、エチルカル
ボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ
ニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、
及び同一もしくは相異なる置換基で随時一置換または三
置換、殊に一置換または二置換されていてもよいベンジ
ルを表わし、好ましい置換基はArに対して好ましいもの
としてすでに述べたフエニル置換基であり、或いはＲが
フツ素、塩素、臭素、シアノ、チオシアノ、メチルカル
ボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピル
カルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ
−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキ
シ、メチルカルボニルチオ、エチルカルボニルチオ、ｎ
−プロピルカルボニルチオ、イソプロピルカルボニルチ
オ、ｎ−ブチルカルボニルチオ、イソブチルカルボニル
チオまたは基−Ｘ−Ｒ3もしくは−NR4R5を表わし、ここ
で、Ｒ3は炭素原子１〜15個を有する直鎖状または分岐
鎖状アルキル、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキ
ル、炭素原子２〜12個を有する直鎖状または分岐鎖状ア
ルケニル、炭素原子１〜12個を有する直鎖状または分岐
鎖状アルキニル、炭素原子１〜12個を有するヒドロキシ
アルキル、アルキルチオ部分に炭素原子１〜４個及びア
ルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキルチオア
ルキル；アルキル部分に炭素原子１〜12個を有するカル
ボキシアルキル、アルコキシ部分に炭素原子１〜４個及
びアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシ
カルボニルアルキル、及び各々殊に好ましいものとして
Arに対してすでに述べた同一もしくは相異なる置換基で
随時一置換乃至三置換、殊に一置換または二置換されて
いてもよいフエニルまたはベンジルを表わすか、或いは Ｒ3は式 の基を表わし、 Ｒ4及びＲ5は相互に独立して、水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブ
チルを表わすか、或いは Ｒ4及びＲ5は、これらが結合した窒素原子と一緒になっ
て、各々メチル、エチル、メチルカルボニルまたはエチ
ルカルボニルで随時置換されていてもよいピペリジニ
ル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表わし、 Ｘは酸素、硫黄、SO基またはSO2基を表わし、そして更
に、 Ｒ2は、Arが上記の随時置換されていてもよいヘテロ芳
香族を表わす場合、また水素を表わし、そして Ｙは窒素またはCH基を表わす、 化合物であり、本発明における他の好ましい化合物は酸
とAr、Ｒ1、Ｒ2及びＹがこれらの基に対して好ましいも
のとしてすでに述べた意味を有する式（Ｉ）の置換さ
れたアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘
導体との付加物である。
置換、殊に一置換または二置換されていてもよいフエニ
ルを表わし、次のものが置換基として挙げられる：フツ
素、塩素、メチル、イソプロピル、tert.−ブチル、メ
トキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、及び各々フツ
素、塩素及び／またはメチルで随時置換されていてもよ
いフエニルまたはフエノキシであり；そして更に、ナフ
チルを表わし、そして各々同一もしくは相異なる置換基
で随時一置換または二置換されていてもよいフリル、チ
エニル、ビリジニルまたはピリミジニルを表わし、適当
な置換基は上記のフエニル置換基であり； Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル、プロパルギ
ル、トリメチルシリル、メチルカルボニル、エチルカル
ボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ
ニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、
及び同一もしくは相異なる置換基で随時一置換または三
置換、殊に一置換または二置換されていてもよいベンジ
ルを表わし、好ましい置換基はArに対して好ましいもの
としてすでに述べたフエニル置換基であり、或いはＲが
フツ素、塩素、臭素、シアノ、チオシアノ、メチルカル
ボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピル
カルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ
−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキ
シ、メチルカルボニルチオ、エチルカルボニルチオ、ｎ
−プロピルカルボニルチオ、イソプロピルカルボニルチ
オ、ｎ−ブチルカルボニルチオ、イソブチルカルボニル
チオまたは基−Ｘ−Ｒ3もしくは−NR4R5を表わし、ここ
で、Ｒ3は炭素原子１〜15個を有する直鎖状または分岐
鎖状アルキル、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキ
ル、炭素原子２〜12個を有する直鎖状または分岐鎖状ア
ルケニル、炭素原子１〜12個を有する直鎖状または分岐
鎖状アルキニル、炭素原子１〜12個を有するヒドロキシ
アルキル、アルキルチオ部分に炭素原子１〜４個及びア
ルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルキルチオア
ルキル；アルキル部分に炭素原子１〜12個を有するカル
ボキシアルキル、アルコキシ部分に炭素原子１〜４個及
びアルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアルコキシ
カルボニルアルキル、及び各々殊に好ましいものとして
Arに対してすでに述べた同一もしくは相異なる置換基で
随時一置換乃至三置換、殊に一置換または二置換されて
いてもよいフエニルまたはベンジルを表わすか、或いは Ｒ3は式 の基を表わし、 Ｒ4及びＲ5は相互に独立して、水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブ
チルを表わすか、或いは Ｒ4及びＲ5は、これらが結合した窒素原子と一緒になっ
て、各々メチル、エチル、メチルカルボニルまたはエチ
ルカルボニルで随時置換されていてもよいピペリジニ
ル、ピペラジニルまたはモルホリニルを表わし、 Ｘは酸素、硫黄、SO基またはSO2基を表わし、そして更
に、 Ｒ2は、Arが上記の随時置換されていてもよいヘテロ芳
香族を表わす場合、また水素を表わし、そして Ｙは窒素またはCH基を表わす、 化合物であり、本発明における他の好ましい化合物は酸
とAr、Ｒ1、Ｒ2及びＹがこれらの基に対して好ましいも
のとしてすでに述べた意味を有する式（Ｉ）の置換さ
れたアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘
導体との付加物である。
本発明のこの節に従つて使用し得る置換されたアゾリ
ルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導体及びそ
の酸付加塩は未だ述べられていない。これらのものは一
般に公知の方法において得ることができる。
ルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導体及びそ
の酸付加塩は未だ述べられていない。これらのものは一
般に公知の方法において得ることができる。
ｅ） 一般式 式中、Ｒ1はアルキルまたは基Ar−Ｙ−を表わし、 Arは随時置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｙは直接結合または基−CH2−、−CH2−CH2−、−OCH2
−、−SCH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表わし、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｚは酸素またはNOR2基を表わし、そしてＲ2は水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、随時置換されていて
もよいアラルキルまたは随時置換されていてもよいシク
ロアルキルアルキルを表わす、 ヒドロキシエチル−アゾール誘導体及びその酸付加塩は
本発明の目的に対して良好な抗真菌特性を有している。
−、−SCH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表わし、 Ｘは窒素原子またはCH基を表わし、 Ｚは酸素またはNOR2基を表わし、そしてＲ2は水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、随時置換されていて
もよいアラルキルまたは随時置換されていてもよいシク
ロアルキルアルキルを表わす、 ヒドロキシエチル−アゾール誘導体及びその酸付加塩は
本発明の目的に対して良好な抗真菌特性を有している。
式（Ｉ′）の化合物は不斉炭素原子を有し、従つ
て、２種の光学異性体型で得ることができる。
て、２種の光学異性体型で得ることができる。
本発明のこの節に従つて使用する式（Ｉ′）のヒド
ロキシエチル−アゾール誘導体はある適用分野において
良好な作用スペクトルを有する。
ロキシエチル−アゾール誘導体はある適用分野において
良好な作用スペクトルを有する。
式（Ｉ′）は本発明におけるヒドロキシエチル−ア
ゾール誘導体の一般的な定義を示すものである。好まし
くは、この式において、 Ｒ1は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキルまたは基Ar−Ｙを表わし； Arはナフチル、或いは同一もしくは相異なる置換基で随
時一置換または多置換されていてもよいフエニルを表わ
し、挙げ得る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１〜
４個を有するアルキル、各また炭素原子１個または２個
を有するアルコキシ及びアルキルチオ、ニトロ、各々炭
素原子１個または２個及び１〜５個の同一もしくは相異
なるハロゲン原子、例えば好ましくはフツ素及び塩素を
有するハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロ
ゲノアルキルチオ、−CH＝NOR2基、並びに各々ハロゲン
及び／または炭素原子１個もしくは２個を有するアルキ
ルで随時置換されていてもよいフエニル、フエノキシ、
ベンジル及びベンジルオキシであり； Ｘは窒素原子またはCH基を表わし； Ｙは直接結合または基−CH2−、−CH2−CH2−、−OCH2
−、−SCH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表わし； Ｚは酸素またはNOR2基を表わし；そして Ｒ2は水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分
岐鎖状アルキル、各々炭素原子２〜６個を有するアルケ
ニルまたはアルキニル、アルキル部分に炭素原子１個ま
たは２個を有し、そして同一もしくは相異なる置換基で
随時一置換または多置換されていてもよいフエニルアル
キルを表わし、フエニルにおける置換基はArの場合にす
でに述べたフエニルにおける置換基であり；或いはＲ2
はシクロアルキル部分に炭素原子５個または６個を有
し、そして炭素原子１〜３個を有する同一もしくは相異
なるアルキル基で随時一置換、二置換または三置換され
ていてもよいシクロアルキルメチルを表わす。
ゾール誘導体の一般的な定義を示すものである。好まし
くは、この式において、 Ｒ1は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分岐鎖状
アルキルまたは基Ar−Ｙを表わし； Arはナフチル、或いは同一もしくは相異なる置換基で随
時一置換または多置換されていてもよいフエニルを表わ
し、挙げ得る好ましい置換基はハロゲン、炭素原子１〜
４個を有するアルキル、各また炭素原子１個または２個
を有するアルコキシ及びアルキルチオ、ニトロ、各々炭
素原子１個または２個及び１〜５個の同一もしくは相異
なるハロゲン原子、例えば好ましくはフツ素及び塩素を
有するハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロ
ゲノアルキルチオ、−CH＝NOR2基、並びに各々ハロゲン
及び／または炭素原子１個もしくは２個を有するアルキ
ルで随時置換されていてもよいフエニル、フエノキシ、
ベンジル及びベンジルオキシであり； Ｘは窒素原子またはCH基を表わし； Ｙは直接結合または基−CH2−、−CH2−CH2−、−OCH2
−、−SCH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表わし； Ｚは酸素またはNOR2基を表わし；そして Ｒ2は水素、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分
岐鎖状アルキル、各々炭素原子２〜６個を有するアルケ
ニルまたはアルキニル、アルキル部分に炭素原子１個ま
たは２個を有し、そして同一もしくは相異なる置換基で
随時一置換または多置換されていてもよいフエニルアル
キルを表わし、フエニルにおける置換基はArの場合にす
でに述べたフエニルにおける置換基であり；或いはＲ2
はシクロアルキル部分に炭素原子５個または６個を有
し、そして炭素原子１〜３個を有する同一もしくは相異
なるアルキル基で随時一置換、二置換または三置換され
ていてもよいシクロアルキルメチルを表わす。
式（Ｉ′）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ1が炭素原子１〜６個を有する直鎖状アルキルまたは
基Ar−Ｙ−を表わし； Arがナフチルを表わすか、或いは同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換、二置換または三置換されていても
よいフエニルを表わし、挙げ得る置換基はフツ素、塩
素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、メトキシイミノメチル、
エトキシイミノメチル及びアリルオキシイミノメチル、
並びに各々塩素及び／またはメチルで随時置換されてい
てもよいフエニル、フエノキシ、ベンジル及びベンジル
オキシであり； Ｘが窒素原子またはCH基を表わし； Ｙは直接結合または基−CH2−、−CH2−CH2−、−OCH2
−、−SCH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表わし；
そして Ｚは酸素またはNOR2基を表わし、ここでＲ2は水素、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アリルまた
はプロパルギルを表わすか、フツ素、塩素、メチル、ト
リフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群
の同一もしくは相異なる置換基で随時一置換、二置換ま
たは三置換されていてもよいベンジルを表わすか、或い
はメチルまたはエチルで随時置換されていてもよいシク
ロヘキシルメチルを表わす、 化合物である。
基Ar−Ｙ−を表わし； Arがナフチルを表わすか、或いは同一もしくは相異なる
置換基で随時一置換、二置換または三置換されていても
よいフエニルを表わし、挙げ得る置換基はフツ素、塩
素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、メトキシイミノメチル、
エトキシイミノメチル及びアリルオキシイミノメチル、
並びに各々塩素及び／またはメチルで随時置換されてい
てもよいフエニル、フエノキシ、ベンジル及びベンジル
オキシであり； Ｘが窒素原子またはCH基を表わし； Ｙは直接結合または基−CH2−、−CH2−CH2−、−OCH2
−、−SCH2−、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表わし；
そして Ｚは酸素またはNOR2基を表わし、ここでＲ2は水素、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アリルまた
はプロパルギルを表わすか、フツ素、塩素、メチル、ト
リフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群
の同一もしくは相異なる置換基で随時一置換、二置換ま
たは三置換されていてもよいベンジルを表わすか、或い
はメチルまたはエチルで随時置換されていてもよいシク
ロヘキシルメチルを表わす、 化合物である。
本発明の他の好ましい具体例は、ニツコマイシンZt、
Xt、Ｂ、Bx、Ｃ及びCx（米国特許第4,585,761号、同第
4,315,922号、同第4,158,608号及び同第4,046,881号参
照）よりなる群からのニツコマイシン誘導体及び抗真菌
的に活性な且つ随時経口的に適用し得るアゾールの殺菌
・殺カビ的有効量からなる組成物である。
Xt、Ｂ、Bx、Ｃ及びCx（米国特許第4,585,761号、同第
4,315,922号、同第4,158,608号及び同第4,046,881号参
照）よりなる群からのニツコマイシン誘導体及び抗真菌
的に活性な且つ随時経口的に適用し得るアゾールの殺菌
・殺カビ的有効量からなる組成物である。
さらに抗真菌組成物はケトコナゾール、イトラコナゾ
ール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾー
ル、ビフオナゾール、１−（４−クロロフエニル）−２
−メチル−２−メトキシモ−メチル−１−（1,2,4−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパノール（R3
783）、１−（４−クロロフエニル）−3,3−ジメチル−
２−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）−２−
ブタノール及び４−（フルオロフエニル）−（１−メチ
ルスルフイニル−１−シクロプロピル）−（1,2,4−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−メタノールからなる群
より選ばれるアゾール抗真菌剤からなることが好まし
い。
ール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾー
ル、ビフオナゾール、１−（４−クロロフエニル）−２
−メチル−２−メトキシモ−メチル−１−（1,2,4−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパノール（R3
783）、１−（４−クロロフエニル）−3,3−ジメチル−
２−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）−２−
ブタノール及び４−（フルオロフエニル）−（１−メチ
ルスルフイニル−１−シクロプロピル）−（1,2,4−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−メタノールからなる群
より選ばれるアゾール抗真菌剤からなることが好まし
い。
これらのアゾール抗真菌剤のうち特に好ましいアゾー
ル抗真菌剤は次に示す１−（４−クロロフエニル）−２
−メチル−２−メトキシモ−メチル−１−（1,2,4−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパノール（R3
783）である。
ル抗真菌剤は次に示す１−（４−クロロフエニル）−２
−メチル−２−メトキシモ−メチル−１−（1,2,4−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパノール（R3
783）である。
本発明における抗真菌組成物は殺菌・殺カビ的有効量
のニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を1:1乃
至30:1、好ましくは3:1乃至10:1の比で含有する。
のニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を1:1乃
至30:1、好ましくは3:1乃至10:1の比で含有する。
また殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシン誘導体並
びにケトコナゾール、イトラコナゾール、アルコナゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾー
ル、１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メ
トキシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフ
エニル）−3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−
１−イル−メチル）−２−ブタノール及び４−（フルオ
ロフエニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロ
プロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチ
ル）−メタノールから選ばれるアゾール抗真菌剤からな
る本発明における抗真菌組成物、そして更に殺菌・殺カ
ビ的有効量のニツコマイシンＺ誘導体並びに１−（４−
クロロフエニル）−２−メチル−２−メトキシモ−メチ
ル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）−
１−プロパノール、１−（４−クロロフエニル）−3,3
−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル−
メチル）−２−ブタノール及び／または４−（フルオロ
フエニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロプ
ロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）
−メタンールからなる抗真菌組成物が好ましい。
びにケトコナゾール、イトラコナゾール、アルコナゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾー
ル、１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メ
トキシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフ
エニル）−3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−
１−イル−メチル）−２−ブタノール及び４−（フルオ
ロフエニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロ
プロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチ
ル）−メタノールから選ばれるアゾール抗真菌剤からな
る本発明における抗真菌組成物、そして更に殺菌・殺カ
ビ的有効量のニツコマイシンＺ誘導体並びに１−（４−
クロロフエニル）−２−メチル−２−メトキシモ−メチ
ル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）−
１−プロパノール、１−（４−クロロフエニル）−3,3
−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル−
メチル）−２−ブタノール及び／または４−（フルオロ
フエニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロプ
ロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）
−メタンールからなる抗真菌組成物が好ましい。
更に本発明の具体例は菌・カビに感染した人間または
動物の身体の治療的処置方法に使用する抗真菌的に活性
な且つ随時経口的に適用し得るアゾールとの組合せにお
けるニツコマイシンである。
動物の身体の治療的処置方法に使用する抗真菌的に活性
な且つ随時経口的に適用し得るアゾールとの組合せにお
けるニツコマイシンである。
また本発明は、抗真菌的に活性な製薬学的組成物を製
造するための抗真菌的に活性な且つ随時経口的に適用し
得るアゾールとの組合せにおけるニツコマイシン誘導体
の用途、並びにニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真
菌剤が好ましくは1:1乃至30:1の比で存在する殺菌・殺
カビ剤有効量のニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真
菌剤の組合せを固体または液体希釈剤及び／または担体
或いは製薬学的組成物の製造に対して有用な他の補助剤
と混合することからなる抗真菌的に活性な製薬学的組成
物の製造方法に関する。
造するための抗真菌的に活性な且つ随時経口的に適用し
得るアゾールとの組合せにおけるニツコマイシン誘導体
の用途、並びにニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真
菌剤が好ましくは1:1乃至30:1の比で存在する殺菌・殺
カビ剤有効量のニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真
菌剤の組合せを固体または液体希釈剤及び／または担体
或いは製薬学的組成物の製造に対して有用な他の補助剤
と混合することからなる抗真菌的に活性な製薬学的組成
物の製造方法に関する。
最後に、また本発明は、菌・カビに感染した人間また
は動物に治療的有効量のニツコマイシン誘導体及びアゾ
ール抗真菌剤を投与することからなる該人間または動物
の処置方法に関する。
は動物に治療的有効量のニツコマイシン誘導体及びアゾ
ール抗真菌剤を投与することからなる該人間または動物
の処置方法に関する。
更に特定的には、本発明はニツコマイシン誘導体及び
上記タイプのアゾール抗真菌剤1mg/kg体重〜1000mg/kg
体重、好ましくは10mg/kg体重〜100mg/kg体重／日を人
間または動物に投与する方法に関する。ニツコマイシン
及びアゾールを1:1乃至30:1の比で投与することからな
る方法が好ましい。好ましくは、本発明における組成物
を経口的に投与するが、しかし、非経口的に、またはエ
アロゾル化した調製物の吸入を介して投与することがで
きる。
上記タイプのアゾール抗真菌剤1mg/kg体重〜1000mg/kg
体重、好ましくは10mg/kg体重〜100mg/kg体重／日を人
間または動物に投与する方法に関する。ニツコマイシン
及びアゾールを1:1乃至30:1の比で投与することからな
る方法が好ましい。好ましくは、本発明における組成物
を経口的に投与するが、しかし、非経口的に、またはエ
アロゾル化した調製物の吸入を介して投与することがで
きる。
ニツコマイシン誘導体及び同族体に対する実験部 アルデヒド及びケトンによるニツコマイシンＺのＮ−ア
ルキル化（第２表、一般的方法） ニツコマイシンZ 10ミリモルをＨ2O/メタノール混合
物100mlに溶解し、メタノール20mlに溶解したアルデヒ
ドまたはケトン50〜100ミリモルを加えた。30分間撹拌
した後、反応混合物にNaBH3CN10〜15ミリモルを加え
た。
ルキル化（第２表、一般的方法） ニツコマイシンZ 10ミリモルをＨ2O/メタノール混合
物100mlに溶解し、メタノール20mlに溶解したアルデヒ
ドまたはケトン50〜100ミリモルを加えた。30分間撹拌
した後、反応混合物にNaBH3CN10〜15ミリモルを加え
た。
混合物を反応が完了するまで一夜撹拌した（TLC監
視）。過剰量のNaBH3CNを氷酢酸の添加によつて除去し
た。混合物を蒸発によつて濃縮乾固させ、エーテルと共
に砕解した。粉状生成物をLH-20でクロマトグラフイー
にかけた（エタノール/H2Ｏ＝1:1）。多くの場合に、モ
ノー及びジアルキル化生成物がアルデヒドとの反応にお
いて付随して生じた。これらのものをクロマトグラフィ
ーによつて相互に分離した。
視）。過剰量のNaBH3CNを氷酢酸の添加によつて除去し
た。混合物を蒸発によつて濃縮乾固させ、エーテルと共
に砕解した。粉状生成物をLH-20でクロマトグラフイー
にかけた（エタノール/H2Ｏ＝1:1）。多くの場合に、モ
ノー及びジアルキル化生成物がアルデヒドとの反応にお
いて付随して生じた。これらのものをクロマトグラフィ
ーによつて相互に分離した。
α−アミノアルデヒドによるニツコマイシンＺのＮ−ア
ルキル化（第３表） この方法はα−アミノアルデヒドによるニツコマイシ
ンＣZのＮ−アルキル化と同様である（第７表）。
ルキル化（第３表） この方法はα−アミノアルデヒドによるニツコマイシ
ンＣZのＮ−アルキル化と同様である（第７表）。
ニツコマイシンZ 10ミリモル及びＮ−BOC−D/L−α−
アミノオクタノール10ミリモルをメタノール150mlに溶
解し（一部懸濁した）、NaBH3CN15ミリセルを加えた。
酢酸の添加によつてpH値を６〜７に調節した。
アミノオクタノール10ミリモルをメタノール150mlに溶
解し（一部懸濁した）、NaBH3CN15ミリセルを加えた。
酢酸の添加によつてpH値を６〜７に調節した。
溶液を濾過して未反応ニツコマイシンＺを除去し、蒸
発によつて濃縮し、LH-20でクロマトグラフイーにかけ
た（エタノール/H2Ｏ＝1:1）。
発によつて濃縮し、LH-20でクロマトグラフイーにかけ
た（エタノール/H2Ｏ＝1:1）。
BOC保護基をTFA/CH2Cl2（1:1）30ml中にて０℃で２時
間にわたつて開裂させた。生成物をLH-20で再びクロマ
トグラフイーにかけた（Ｈ2Ｏ−アセトール＝99.9:0.
1）。
間にわたつて開裂させた。生成物をLH-20で再びクロマ
トグラフイーにかけた（Ｈ2Ｏ−アセトール＝99.9:0.
1）。
クロマトグラフイーにかけた後の収率:33％。
α−アミノ酸反応性エステルによるニツコマイシンＺの
Ｎ−アシル化（第４表、実施例） Ｌ−フエニルアラニン−ニツコマイシンＺ ニツコマイシンZ 10ミリモル（＝4.95g）をDMF/H2Ｏ
混合物50mlに溶解し、氷で冷却しながら、トリエチルア
ミン1.38mlを加えた（塩によつてカルボキシル基の保
護）。
Ｎ−アシル化（第４表、実施例） Ｌ−フエニルアラニン−ニツコマイシンＺ ニツコマイシンZ 10ミリモル（＝4.95g）をDMF/H2Ｏ
混合物50mlに溶解し、氷で冷却しながら、トリエチルア
ミン1.38mlを加えた（塩によつてカルボキシル基の保
護）。
次にDMF5ml中のＮ−BOC−Ｌ−フエニルアラニン−ONP
−エステル11リモル（＝6.26g）及びヒドロキシベンズ
トリアゾール1.38gを加えた。ｎ−プロパノール/H2O/酢
酸＝60:40:0.5または80:20:0.5を用いて、セルロース上
でTLCを監視した。
−エステル11リモル（＝6.26g）及びヒドロキシベンズ
トリアゾール1.38gを加えた。ｎ−プロパノール/H2O/酢
酸＝60:40:0.5または80:20:0.5を用いて、セルロース上
でTLCを監視した。
混合物を一夜撹拌した。反応が完了した後、DMF/H2Ｏ
混合物を高真空下でストリツピングし、試料を乾燥した
（高真空下）。このものを水に採り入れ、まずエーテル
で、次に酢酸エチルで抽出し、残存DMF、ヒドロキシベ
ンズトリアゾール及びニトロフエノールを実質的に除去
した（pH値を６〜７間に保持した）。次に水相を蒸発に
よつて濃縮し、高真空下で乾燥した。
混合物を高真空下でストリツピングし、試料を乾燥した
（高真空下）。このものを水に採り入れ、まずエーテル
で、次に酢酸エチルで抽出し、残存DMF、ヒドロキシベ
ンズトリアゾール及びニトロフエノールを実質的に除去
した（pH値を６〜７間に保持した）。次に水相を蒸発に
よつて濃縮し、高真空下で乾燥した。
トリペプチドからBOC保護基を開裂させるために、生
成物を氷で冷却しながら、CH2Cl2/TFA＝1:1に溶解し、
この溶液を室温にした（TLC監視）。開裂が完了した
際、混合物を蒸発によつて濃縮し、残存TFAをトルエン
と共に共沸的に除去し、生成物を高真空下で乾燥した。
成物を氷で冷却しながら、CH2Cl2/TFA＝1:1に溶解し、
この溶液を室温にした（TLC監視）。開裂が完了した
際、混合物を蒸発によつて濃縮し、残存TFAをトルエン
と共に共沸的に除去し、生成物を高真空下で乾燥した。
生成物をLH-20で、エタノール/H2O/酢酸＝50:50:0.1
を用いて（２回）クロマトグラフイーにかけ、1Ｈ−NMR
−純粋なトリペプチド1.65g（収率:25.7％）が得られ
た。
を用いて（２回）クロマトグラフイーにかけ、1Ｈ−NMR
−純粋なトリペプチド1.65g（収率:25.7％）が得られ
た。
同定：1Ｈ−NMR。
反応性エステルにニツコマイシンＺのＮ−アシル化（第
５表、実施例） この方法はα−アミノ酸反応性エステルによるニツコ
マイシンＺのＮ−アシル化と同様である。
５表、実施例） この方法はα−アミノ酸反応性エステルによるニツコ
マイシンＺのＮ−アシル化と同様である。
ニツコマイシンZ 10ミリモルをDMF/H2Ｏ混合物50mlに
溶解し、氷で冷却しながら、トリエチルアミン1.38mlを
加えた。次にパルミチン酸ONPエステル11ミリモル及び
ヒドロキシベンズトリアゾール1.38gを加えた。LH-20に
よるクロマトグラフイー（移動相：エタノール）で追跡
した収率は41％であつた。
溶解し、氷で冷却しながら、トリエチルアミン1.38mlを
加えた。次にパルミチン酸ONPエステル11ミリモル及び
ヒドロキシベンズトリアゾール1.38gを加えた。LH-20に
よるクロマトグラフイー（移動相：エタノール）で追跡
した収率は41％であつた。
α−アミノ酸反応性エステルによるニツコマイシンＣZ
のＮ−アシル化（第６表、実施例） ｐ−メトキシ−D/L−フエニルグリシンＣZ ニツコマイシンＣZ10ミリモル（2.87g）をDMF/H2Ｏ混
合物20mlに溶解し、氷で冷却しながら、トリエチルアミ
ン1.38mlを加えた（塩によつてカルボニル基の保護）。
次にDMF5ml中のＮ−BOC−D/L−フエニルグリシンONPエ
ステル10ミリモル（4.02g）及びヒドロキシベンズトリ
アゾール1.35gを加えた。
のＮ−アシル化（第６表、実施例） ｐ−メトキシ−D/L−フエニルグリシンＣZ ニツコマイシンＣZ10ミリモル（2.87g）をDMF/H2Ｏ混
合物20mlに溶解し、氷で冷却しながら、トリエチルアミ
ン1.38mlを加えた（塩によつてカルボニル基の保護）。
次にDMF5ml中のＮ−BOC−D/L−フエニルグリシンONPエ
ステル10ミリモル（4.02g）及びヒドロキシベンズトリ
アゾール1.35gを加えた。
一部沈殿した成分は混合物を一夜撹拌した際に溶解し
た。
た。
ｎ−プロパノール/H2O/酢酸＝60:40:0.5または80:20:
0.5を用いて、セルロース上でTLCを監視した。
0.5を用いて、セルロース上でTLCを監視した。
反応が完了した際（pH値を６〜７間に保持）、DMF/H2
Ｏ混合物をストリツピングし、試料を高真空下で除去し
た。生成物を、α−アミノ酸反応性エステルによるニツ
コマイシンＺのＮ−アシル化に対する方法と同様にして
処理し、そしてTFAを開裂させた。
Ｏ混合物をストリツピングし、試料を高真空下で除去し
た。生成物を、α−アミノ酸反応性エステルによるニツ
コマイシンＺのＮ−アシル化に対する方法と同様にして
処理し、そしてTFAを開裂させた。
生成物をLH-20で、エタノール/H2O/酢酸＝50:50:0.1
を用いてクロマトグラフイーにかけた。
を用いてクロマトグラフイーにかけた。
収量：フラクシヨン72〜85:1.1g（やや汚染されてい
る） 86〜105:2.5g ＝総収率79％ 同定：1Ｈ−NMR α−アミノアルデヒドによるニツコマイシンＣ2のＮ−
アルキル化（第７表、実施例）Ｎ−BOC−ホモフエニル
アラニナール Ｎ−BOCホモフエニルアラニンメチルエステル2.93g
（10ミリモル）を窒素下で無水トルエン25mlに溶解し、
この溶液を−80℃に冷却した。トルエン中の20％ DIBA
20mlを滴下し、温度を保持した。1.5時間後に反応が完
了しなかつたために、更に20％DIBA 3mlを加えた。
る） 86〜105:2.5g ＝総収率79％ 同定：1Ｈ−NMR α−アミノアルデヒドによるニツコマイシンＣ2のＮ−
アルキル化（第７表、実施例）Ｎ−BOC−ホモフエニル
アラニナール Ｎ−BOCホモフエニルアラニンメチルエステル2.93g
（10ミリモル）を窒素下で無水トルエン25mlに溶解し、
この溶液を−80℃に冷却した。トルエン中の20％ DIBA
20mlを滴下し、温度を保持した。1.5時間後に反応が完
了しなかつたために、更に20％DIBA 3mlを加えた。
処理 メタノール1mlを添加した後、反応混合物をＨ2Ｏ（０
℃）60ml中の飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液10mlに
加えた。撹拌後、ゼラチン状沈殿物が生成した。このも
のを濾別し、エーテルで洗浄した。生成物を水相から、
エーテルを用いて定量的に抽出した。合液したエーテル
及びトルエン相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発によつて濃縮
した。油が得られ、このものを小さなシリカゲルカラム
によつて、ペンタン／酢酸エチル（85/15）を用いて分
離した。
℃）60ml中の飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液10mlに
加えた。撹拌後、ゼラチン状沈殿物が生成した。このも
のを濾別し、エーテルで洗浄した。生成物を水相から、
エーテルを用いて定量的に抽出した。合液したエーテル
及びトルエン相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発によつて濃縮
した。油が得られ、このものを小さなシリカゲルカラム
によつて、ペンタン／酢酸エチル（85/15）を用いて分
離した。
収率:60.8％。
TLC/シリカゲル:Rf＝0.78（エステル） Rf＝0.68（アルデヒド） CHCl3／メタノール（9/1）； 噴霧試薬:DNP/エタノール 同定：1Ｈ−NMR（ppm） 9.42（1H、CHO）;7.25（5H、ｍ、Aryl）;5.2（1H、br、
BOCNH）;4.18（1H、br、ｍ、NH-CH-CHO）;2.7（2H、b
r、ｍ、−CH2−）;2.0（2H、br、ｍ、−CH2−）;1.43
（9H、ｓ、（CH3）3−Ｃ） Ｎ−BOC−ホモフエニルアラニナールによるニツコマイ
シンＣZのカツプリング ニツコマイシンＣZ2g（７ミリモル）をメタノール70m
lに室温で溶解し、メタノール30ml中のＮ−BOC−ホモフ
エニルアラニナール2.2gを滴下した。15分間撹拌した
後、NaBH3CN 441mgを加えた。一夜撹拌した後、反応が
完了した（TLC監視）。過剰量のNaBH3CNを酢酸によつて
分解した。混合物を蒸発によつて濃縮した後、残渣をエ
ーテルと共に砕解した。
BOCNH）;4.18（1H、br、ｍ、NH-CH-CHO）;2.7（2H、b
r、ｍ、−CH2−）;2.0（2H、br、ｍ、−CH2−）;1.43
（9H、ｓ、（CH3）3−Ｃ） Ｎ−BOC−ホモフエニルアラニナールによるニツコマイ
シンＣZのカツプリング ニツコマイシンＣZ2g（７ミリモル）をメタノール70m
lに室温で溶解し、メタノール30ml中のＮ−BOC−ホモフ
エニルアラニナール2.2gを滴下した。15分間撹拌した
後、NaBH3CN 441mgを加えた。一夜撹拌した後、反応が
完了した（TLC監視）。過剰量のNaBH3CNを酢酸によつて
分解した。混合物を蒸発によつて濃縮した後、残渣をエ
ーテルと共に砕解した。
BOC基をCH2Cl2/TFAによつて０℃→室温で開裂させた
後（TLC監視）、生成物をセフアデツクス（Sephadex）L
H-20で、エタノール/H2O/酢酸（50:50:0.1）を用いてク
ロマトグラフイーにかけた。カツプリング生成物が80％
の収率で得られた。
後（TLC監視）、生成物をセフアデツクス（Sephadex）L
H-20で、エタノール/H2O/酢酸（50:50:0.1）を用いてク
ロマトグラフイーにかけた。カツプリング生成物が80％
の収率で得られた。
TLC/シリカゲル：プロパノール/H2O/酢酸（80/20/0.5） 同定：1Ｈ−NMR Ｒ＝CH2フエニルの場合における合成を同様の方法で行
つた。
つた。
アルデヒドによるニツコマイシンＣZのＮ−アルキル化
（第８表、実施例） ニツコマイシンＣZのＮ−アルキル化は、α−アミノ
アルデヒドによるニツコマイシンＺのＮ−アルキル化と
同様である。
（第８表、実施例） ニツコマイシンＣZのＮ−アルキル化は、α−アミノ
アルデヒドによるニツコマイシンＺのＮ−アルキル化と
同様である。
ニツコマイシンＣZ10ミリモルをＨ2O/メタノール混合
物200mlに溶解し、ホスホノアルデヒドニナトリウム塩
（分子量157）20ミリモルを加えた。混合物を30分間撹
拌した後、NaBH3CN 1gを加えた。反応混合物のpH値を酢
酸によつて５〜６に保持した。
物200mlに溶解し、ホスホノアルデヒドニナトリウム塩
（分子量157）20ミリモルを加えた。混合物を30分間撹
拌した後、NaBH3CN 1gを加えた。反応混合物のpH値を酢
酸によつて５〜６に保持した。
混合物を一夜撹拌した（TLC監視）。反応が完了した
際、過剰量のNaBH3CNを氷酢酸の添加によつて除去し
た。混合物を蒸発によつて濃縮乾固させた。粉状生成物
をLH-20でクロマトグラフイーにかけた（エタノール/H2
Ｏ＝1:1）。
際、過剰量のNaBH3CNを氷酢酸の添加によつて除去し
た。混合物を蒸発によつて濃縮乾固させた。粉状生成物
をLH-20でクロマトグラフイーにかけた（エタノール/H2
Ｏ＝1:1）。
収率:77％（モノアルキル化生成物）。
ニツコマイシンＸのニツコマイシンＸアルコールへの還
元（第９表） ニツコマイシンX100ミリモルを酢酸/H2Ｏ（1:1）30ml
に溶解した。この溶液を新しく還元したPO2 1gと共に水
素添加し（６時間、室温、３バール）、そして処理し
た。次にこのものをLH-20で、水及び0.1％酢酸を用いて
クロマトグラフイーにかけた。
元（第９表） ニツコマイシンX100ミリモルを酢酸/H2Ｏ（1:1）30ml
に溶解した。この溶液を新しく還元したPO2 1gと共に水
素添加し（６時間、室温、３バール）、そして処理し
た。次にこのものをLH-20で、水及び0.1％酢酸を用いて
クロマトグラフイーにかけた。
クロマトグラフイーにかけた後の収率:45％。
本発明におけるニツコマイシン誘導体を次の表におい
て明確に述べる： 本発明における組成物は本発明に従つて用いることが
でき、抗微生物作用、殊に強い抗真菌作用を示す。該組
成物は、特に皮ふ糸状態（dermatop hytes）及び酵母菌
並びに２相菌・カビ（biphasic fungi）に対して、例え
ばカンジダ属（Candida）の変種、例えば鵞口瘡カンジ
ダ（Candida albicans）、皮ふ糸状菌類（Epidermophyt
on）の変種、例えば有毛表皮糸状菌（Epidermophyton f
loccosum）、アスペルギルス属（Aspergillus）の変
種、例えば黒色コウジ菌クロカビ（Aspergillus nige
r）及び烟色コウジ菌ケムカビ（Aspergillus fumigatu
s）、白癬菌属（Trichophyton）の変種、例えば毛瘡白
癬菌（Trichophyton mentagrophytes）、小胞子菌属（M
icrosporon）の変種、例えば猫小胞子菌（Microsporon
felineum）並びにトルロプシス属（Torulopsis）の変
種、例えばトルロプシス・グラブラタ（Torulopsis gla
brata）に対して極めて広い抗糸状菌作用スペクトルを
示す。これらの微生物にリストは決して防除し得る細菌
の限定を含むものではなく、単なる説明のためのもので
ある。またかかる菌・カビにはコクシジオイデス・イミ
チス（Coccidioides immitis）、ヒストプラズマ・カプ
スラタム（Histoplasma capsulatum）、ブラストミセス
・デルマテイテイデス（Blastomyces dermatitidis）及
びパラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Paracocc
idioides brasiliensis）が含まれる。
て明確に述べる： 本発明における組成物は本発明に従つて用いることが
でき、抗微生物作用、殊に強い抗真菌作用を示す。該組
成物は、特に皮ふ糸状態（dermatop hytes）及び酵母菌
並びに２相菌・カビ（biphasic fungi）に対して、例え
ばカンジダ属（Candida）の変種、例えば鵞口瘡カンジ
ダ（Candida albicans）、皮ふ糸状菌類（Epidermophyt
on）の変種、例えば有毛表皮糸状菌（Epidermophyton f
loccosum）、アスペルギルス属（Aspergillus）の変
種、例えば黒色コウジ菌クロカビ（Aspergillus nige
r）及び烟色コウジ菌ケムカビ（Aspergillus fumigatu
s）、白癬菌属（Trichophyton）の変種、例えば毛瘡白
癬菌（Trichophyton mentagrophytes）、小胞子菌属（M
icrosporon）の変種、例えば猫小胞子菌（Microsporon
felineum）並びにトルロプシス属（Torulopsis）の変
種、例えばトルロプシス・グラブラタ（Torulopsis gla
brata）に対して極めて広い抗糸状菌作用スペクトルを
示す。これらの微生物にリストは決して防除し得る細菌
の限定を含むものではなく、単なる説明のためのもので
ある。またかかる菌・カビにはコクシジオイデス・イミ
チス（Coccidioides immitis）、ヒストプラズマ・カプ
スラタム（Histoplasma capsulatum）、ブラストミセス
・デルマテイテイデス（Blastomyces dermatitidis）及
びパラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Paracocc
idioides brasiliensis）が含まれる。
医薬における適用分野の挙げ得る例は次のものであ
る：毛瘡白癬菌及び白癬菌属の他の変種、小胞子菌属の
変種、有毛表皮糸状菌、酵母菌、及び２相菌・カビ並び
にカビ（mould）及びカンジダ属の変種に起因する皮ふ
糸状菌症及び全身的糸状菌症。
る：毛瘡白癬菌及び白癬菌属の他の変種、小胞子菌属の
変種、有毛表皮糸状菌、酵母菌、及び２相菌・カビ並び
にカビ（mould）及びカンジダ属の変種に起因する皮ふ
糸状菌症及び全身的糸状菌症。
獣医薬における適用分野の挙げ得る例は次のものであ
る：特に上記の病原体に起因する全ての皮ふ糸状菌症及
び全身的糸状菌症。
る：特に上記の病原体に起因する全ての皮ふ糸状菌症及
び全身的糸状菌症。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を
含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による
活性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造
方法が含まれる。
に加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を
含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による
活性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造
方法が含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が
含まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の１、２、３または４倍或いは個々の投薬量の
1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々の
投薬量に好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そ
して通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1/4
に対応する量を含有する。
含まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の１、２、３または４倍或いは個々の投薬量の
1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々の
投薬量に好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そ
して通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1/4
に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種
種の調製物用補助剤であると理解されたい。
体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種
種の調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
ル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化
合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませる
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませる
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不
透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えること
ができ、また活性化合物またはその複数種のみを、或い
は主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するよう
な組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物
は重合体状物質及びロウである。
透明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えること
ができ、また活性化合物またはその複数種のみを、或い
は主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するよう
な組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物
は重合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種ま
たはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につく
ることができる。
たはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につく
ることができる。
坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
複数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エス
テル（例えばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アルコール）、
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
複数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレ
ングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エス
テル（例えばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アルコール）、
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の
１種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物
及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜
鉛、またはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
１種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物
及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜
鉛、またはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数
種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ま
せることができる。スプレーには追加的に普通の噴射基
剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができ
る。
種に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ま
せることができる。スプレーには追加的に普通の噴射基
剤例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができ
る。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グルコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グルコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等
張である無菌の状態であることができる。
張である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加え
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エ
チルアルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁
剤、例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソル
ビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
て、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エ
チルアルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁
剤、例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びソル
ビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気
と風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
と風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物
中に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜95重
量％の濃度で存在すべきである。
中に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜95重
量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化
合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませるこ
とができる。
合物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませるこ
とができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法にお
いて、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによつて製造される。
いて、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の
１種または複数種と混合することによつて製造される。
また本発明には、上記の病気の予防、回復及び／また
は治癒のために医薬及び獣医薬における本発明による活
性化合物及び１種またはそれ以上の本発明による活性化
合物を含む製薬学的調製物の用途が含まれる。
は治癒のために医薬及び獣医薬における本発明による活
性化合物及び１種またはそれ以上の本発明による活性化
合物を含む製薬学的調製物の用途が含まれる。
活性化合物または製薬学的調製物を局部的、経口的、
非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは非
経口部に、そして殊に静脈内に投与することができ、そ
してエアロゾル化することができる。
非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは非
経口部に、そして殊に静脈内に投与することができ、そ
してエアロゾル化することができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を
得るために、本発明における活性化合物の１種または複
数種を場合によつては数回に分けて24時間当り合計約10
〜300mg/kg体重、好ましくは50〜200mg/kg体重の量を投
与することが有利であることがわかつた。
得るために、本発明における活性化合物の１種または複
数種を場合によつては数回に分けて24時間当り合計約10
〜300mg/kg体重、好ましくは50〜200mg/kg体重の量を投
与することが有利であることがわかつた。
しかながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
特にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投
与を行う時点または間隔に依存するであろう。かくし
て、ある場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少
ない量を用いて十分であり、一方、他の場合には活性化
合物の上記量を超えなければならないこともある。活性
化合物の特定の必要な最適投薬量及び投与タイプは当該
分野に精通せる者にとつてはその専門知識に基ずき容易
に決定することができる。
特にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投
与を行う時点または間隔に依存するであろう。かくし
て、ある場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少
ない量を用いて十分であり、一方、他の場合には活性化
合物の上記量を超えなければならないこともある。活性
化合物の特定の必要な最適投薬量及び投与タイプは当該
分野に精通せる者にとつてはその専門知識に基ずき容易
に決定することができる。
次の式は本発明における化合物を示す。かつこ内の数
字は鵞口瘡カンジダに感染したマウスにおけるその効果
を表わす。CFW−１マウスに鵞口瘡カンジダ６×105cfu
を静脈内に感染させた。活性物質100mg/kgを経口的に１
日２回、感染の日から出発して３日間投与した。対照動
物の80〜90％が死亡した際、12〜14日後にデータを測定
した。
字は鵞口瘡カンジダに感染したマウスにおけるその効果
を表わす。CFW−１マウスに鵞口瘡カンジダ６×105cfu
を静脈内に感染させた。活性物質100mg/kgを経口的に１
日２回、感染の日から出発して３日間投与した。対照動
物の80〜90％が死亡した際、12〜14日後にデータを測定
した。
効果を次の如く定義した:2は化合物が活性を示すこと
を意味し、３は良好な活性を意味し、そして４は極めて
良好な効果を表わす。
を意味し、３は良好な活性を意味し、そして４は極めて
良好な効果を表わす。
ニツコマイシン誘導体及びアゾールの相乗作用の能力
を試験するために、試験管内評価分析におけるチエツク
ボードを酵母鵞口瘡カンジダを用いて行つた。
を試験するために、試験管内評価分析におけるチエツク
ボードを酵母鵞口瘡カンジダを用いて行つた。
原料及び方法 鵞口瘡菌株B311をグリコース−酵母エキス汁中で一夜
増殖させ、洗浄し、所望の密度に調節した。
増殖させ、洗浄し、所望の密度に調節した。
増殖媒質としてデキストロース及びアスパラギンを有
する酵母窒素を用いて、試験を96−ウエル・マイクロタ
イター（96−well microtiter）プレートを行つた。試
験物質を溶解し、無菌的に希釈し、次に、最終濃度がニ
ツコマイシンに対しては0.06〜64μｇ範囲になるよう
に、マイロタイタープレートの適当なウエルに移した。
全ウエルに10,000範囲/ml（最終濃度）を接種し、この
プレートを30℃で48時間培養した。次にプレートを調
べ、各ウエルに対する増殖の程度を書き留めた。増殖の
完全な制御を示す最少濃度として、端点を各列に対して
測定した。データを、単一化合物に対する端点並びに種
々な組合せに対する端点を示すイソポログラム（isobol
ogram）としてプロツトした。
する酵母窒素を用いて、試験を96−ウエル・マイクロタ
イター（96−well microtiter）プレートを行つた。試
験物質を溶解し、無菌的に希釈し、次に、最終濃度がニ
ツコマイシンに対しては0.06〜64μｇ範囲になるよう
に、マイロタイタープレートの適当なウエルに移した。
全ウエルに10,000範囲/ml（最終濃度）を接種し、この
プレートを30℃で48時間培養した。次にプレートを調
べ、各ウエルに対する増殖の程度を書き留めた。増殖の
完全な制御を示す最少濃度として、端点を各列に対して
測定した。データを、単一化合物に対する端点並びに種
々な組合せに対する端点を示すイソポログラム（isobol
ogram）としてプロツトした。
結果 評価分析に対するデータを第１図乃至第４図に示し
た。知ることができるように、アゾールR3783に対し
て、ニツコマイシン誘導体の添加は単一試薬に対する端
点と比較して、端点の劇的な降下をもたらした。一例と
して、第１図はR3783単独に対して64μg/ml及び組合せ
ニツコマイシンに対して1.0ミリモルの端点を示す。驚
くべきことに、この例に用いた組合せの濃度によつて、
少なくとも0.125mMニツコマイシンR5124及びアゾールR3
783の0.125μg/mlを含むウエルにおいては増殖が検出さ
れなかつた。かくして、組合せに対する端点はアゾール
端点に関して最少600倍減少し、これらの２群の薬剤に
対する明白な相乗作用を示した。
た。知ることができるように、アゾールR3783に対し
て、ニツコマイシン誘導体の添加は単一試薬に対する端
点と比較して、端点の劇的な降下をもたらした。一例と
して、第１図はR3783単独に対して64μg/ml及び組合せ
ニツコマイシンに対して1.0ミリモルの端点を示す。驚
くべきことに、この例に用いた組合せの濃度によつて、
少なくとも0.125mMニツコマイシンR5124及びアゾールR3
783の0.125μg/mlを含むウエルにおいては増殖が検出さ
れなかつた。かくして、組合せに対する端点はアゾール
端点に関して最少600倍減少し、これらの２群の薬剤に
対する明白な相乗作用を示した。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシン誘導体及び随
時アゾール抗真菌剤からなることからなる抗真菌性組成
物。
時アゾール抗真菌剤からなることからなる抗真菌性組成
物。
2.殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシンＺ、Ｘ、Ｂ、
Bx、Ｃ及びCxのニツコマイシン誘導体からなる群より選
ばれるニツコマイシン並びに随時抗真菌的に活性な且つ
随時経口的に適用し得るアゾールからなる上記１に記載
の抗真菌性組成物。
Bx、Ｃ及びCxのニツコマイシン誘導体からなる群より選
ばれるニツコマイシン並びに随時抗真菌的に活性な且つ
随時経口的に適用し得るアゾールからなる上記１に記載
の抗真菌性組成物。
3.ケトンコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾー
ル、１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メ
トキシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフ
エニル）−3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−
１−イル−メチル）−２−ブタノール及び４−（フルオ
ロフエニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロ
プロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチ
ル）−メタノールからなる群より選ばれるアゾール抗真
菌剤からなる上記１及び２に記載の抗真菌性組成物。
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾー
ル、１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メ
トキシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフ
エニル）−3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−
１−イル−メチル）−２−ブタノール及び４−（フルオ
ロフエニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロ
プロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチ
ル）−メタノールからなる群より選ばれるアゾール抗真
菌剤からなる上記１及び２に記載の抗真菌性組成物。
4.殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシンＺ誘導体並び
にケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾー
ル、１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メ
トキシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフ
エニル）−3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−
１−イル−メチル）−２−ブタノール及び４−（フルオ
ロフエニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロ
プロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチ
ル）−メタノールからなる群より選ばれるアゾール抗真
菌剤からなる上記１、２及び３に記載の抗真菌性組成
物。
にケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビフオナゾー
ル、１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メ
トキシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフ
エニル）−3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−
１−イル−メチル）−２−ブタノール及び４−（フルオ
ロフエニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロ
プロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチ
ル）−メタノールからなる群より選ばれるアゾール抗真
菌剤からなる上記１、２及び３に記載の抗真菌性組成
物。
5.殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシンＺ誘導体並び
に１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メト
キシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イル
−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフエ
ニル）−3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−１
−イル−メチル）−２−ブタノール及び／または４−
（フルオロフエニル）−（１−メチルスルフイニル−１
−シクロプロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル
−メチル）−メタノールからなる上記１、２、３及び４
に記載の抗真菌性組成物。
に１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メト
キシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イル
−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフエ
ニル）−3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−１
−イル−メチル）−２−ブタノール及び／または４−
（フルオロフエニル）−（１−メチルスルフイニル−１
−シクロプロピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル
−メチル）−メタノールからなる上記１、２、３及び４
に記載の抗真菌性組成物。
6.殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシン誘導体及びア
ゾール抗真菌剤を1:1乃至30:1、好ましくは3:1乃至10:1
の比で含有する上記１〜５に記載の抗真菌性組成物。
ゾール抗真菌剤を1:1乃至30:1、好ましくは3:1乃至10:1
の比で含有する上記１〜５に記載の抗真菌性組成物。
7.菌・カビに感染した人間または動物の身体の治療的処
置方法に使用する抗真菌的に活性な且つ随時経口的に適
用し得るアゾールとの組合せにおけるニツコマイシン誘
導体。
置方法に使用する抗真菌的に活性な且つ随時経口的に適
用し得るアゾールとの組合せにおけるニツコマイシン誘
導体。
8.抗真菌的に活性な製薬学的組成物を製造するための抗
真菌的に活性な且つ随時経口的に適用し得るアゾールと
の組合せにおけるニツコマイシン誘導体の使用。
真菌的に活性な且つ随時経口的に適用し得るアゾールと
の組合せにおけるニツコマイシン誘導体の使用。
9.殺菌・殺カビ的有効量のニツコマイシン誘導体及びア
ゾール抗真菌剤の組合せを固体または液体希釈材料及び
／または担体或いは製薬学的組成物の製造に対して有用
な他の補助剤と混合することからなり、該ニツコマイシ
ン誘導体及びアゾール抗真菌剤が好ましくは1:1乃至30:
1の比で存在することからなる抗真菌的に活性な製薬学
的組成物の製造方法。
ゾール抗真菌剤の組合せを固体または液体希釈材料及び
／または担体或いは製薬学的組成物の製造に対して有用
な他の補助剤と混合することからなり、該ニツコマイシ
ン誘導体及びアゾール抗真菌剤が好ましくは1:1乃至30:
1の比で存在することからなる抗真菌的に活性な製薬学
的組成物の製造方法。
10.菌・カビに感染した人間または動物に治療的有効量
のニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を投与す
ることからなる該人間または動物の処置方法。
のニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を投与す
ることからなる該人間または動物の処置方法。
11.ニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤1mg/kg
体重〜1000mg/kg体重、好ましくは10mg/kg体重〜100mg/
kg体重／日を人間または動物に投与する上記10に記載の
方法。
体重〜1000mg/kg体重、好ましくは10mg/kg体重〜100mg/
kg体重／日を人間または動物に投与する上記10に記載の
方法。
12.ニツコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を1:1乃
至30:1の比で投与する上記11に記載の方法。
至30:1の比で投与する上記11に記載の方法。
13.ニツコマイシン及びアゾール抗真菌剤を経口的に投
与する上記10〜20に記載の方法。
与する上記10〜20に記載の方法。
14.ニツコマイシン誘導体をニツコマイシンＸ、Ｚ、
Ｂ、Bx、Ｃ及びCxの誘導体からなる群より選び、そして
アゾール抗真菌剤をケトコナゾール、イトラコナゾー
ル、アルコナゾール、クロトリマゾール、ビフオナゾー
ル、１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メ
トキシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフ
エニル）3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−１
−イルメチル）−２−ブタノール及び４−（フルオロフ
エニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロプロ
ピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）−
メタノールからなる群より選ぶ上記10〜14に記載の方
法。
Ｂ、Bx、Ｃ及びCxの誘導体からなる群より選び、そして
アゾール抗真菌剤をケトコナゾール、イトラコナゾー
ル、アルコナゾール、クロトリマゾール、ビフオナゾー
ル、１−（４−クロロフエニル）−２−メチル−２−メ
トキシモ−メチル−１−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル−メチル）−１−プロパノール、１−（４−クロロフ
エニル）3,3−ジメチル−２−（1,2,4−トリアゾル−１
−イルメチル）−２−ブタノール及び４−（フルオロフ
エニル）−（１−メチルスルフイニル−１−シクロプロ
ピル）−（1,2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）−
メタノールからなる群より選ぶ上記10〜14に記載の方
法。
15.ニツコマイシン誘導体がニツコマイシンＺ誘導体で
あり、そしてアゾールをケトコナゾール、イトラコナゾ
ール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾー
ル、ビフオナゾール、１−（４−クロロフエニル）−２
−メチル−２−メトキシモ−メチル−１−（1,2,4−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパノール、１
−（４−クロロフエニル）−3,3−ジメチル−２−（1,
2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタノー
ル及び４−（フルオロフエニル）−（１−メチルスルフ
イニル−１−シクロプロピル）−（1,2,4−トリアゾル
−１−イル−メチル）−メタノールからなる群より選ぶ
上記10〜15に記載の方法。
あり、そしてアゾールをケトコナゾール、イトラコナゾ
ール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾー
ル、ビフオナゾール、１−（４−クロロフエニル）−２
−メチル−２−メトキシモ−メチル−１−（1,2,4−ト
リアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパノール、１
−（４−クロロフエニル）−3,3−ジメチル−２−（1,
2,4−トリアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタノー
ル及び４−（フルオロフエニル）−（１−メチルスルフ
イニル−１−シクロプロピル）−（1,2,4−トリアゾル
−１−イル−メチル）−メタノールからなる群より選ぶ
上記10〜15に記載の方法。
16.一般式（Ｎ） 式中、Rnは基 を表わし、 ａ） RwはＨまたは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そしてRyは を表わし、ここで、 Ｘは上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し、そして Ｘ′は天然のアミノ酸Gly、Val、Leu、Ile、Ser、Asp、
Asn、Glu、His、Gys、Met及びPhe或いは の意味を有し、ここで、 −Ｘ″は−Ｈ、−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、CH
3を表わし、 −Ｘは−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、CH3を表
わし、 −Ｘ′は−Ｈ、−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、 ｄ） RwはＨを表わし、そして Ryは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｂ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述
べた意味を有する、 のニツコマイシン誘導体。
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そしてRyは を表わし、ここで、 Ｘは上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し、そして Ｘ′は天然のアミノ酸Gly、Val、Leu、Ile、Ser、Asp、
Asn、Glu、His、Gys、Met及びPhe或いは の意味を有し、ここで、 −Ｘ″は−Ｈ、−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、CH
3を表わし、 −Ｘは−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、CH3を表
わし、 −Ｘ′は−Ｈ、−Cl、−Ｆ、−NO2、−NH2、−OCH3、 ｄ） RwはＨを表わし、そして Ryは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｂ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述
べた意味を有する、 のニツコマイシン誘導体。
17.一般式（Ｎ′） 式中、Rnは基 を表わし、 ａ） RwはＨまたは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ1〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここでＸ′は飽和または不飽和有機基、特に
天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwをＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する
が、条件として、Ｘ′は基 の意味をもたぬものとする； ｄ） RwはＨを表わし、そして Ryは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｂ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述
べた意味を有する、 のニツコマイシン誘導体。
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ1〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここでＸ′は飽和または不飽和有機基、特に
天然のアミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwをＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述べた意味を有する
が、条件として、Ｘ′は基 の意味をもたぬものとする； ｄ） RwはＨを表わし、そして Ryは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｂ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｃ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）で述
べた意味を有する、 のニツコマイシン誘導体。
18.一般式（Ｎ″） 式中、Rnは基 を表わし、そして、 ａ） RwはＨまたは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然アミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、 ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し； ｄ） RwはＨを表わし、そして Ryは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′及びRv′はＨを表わし； ｂ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｃ′） Rn′ を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｄ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′を有する、 のニツコマイシン誘導体。
Ｈ、アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキル、アリー
ル、好ましくはＣ6〜Ｃ18−アリール、アラルキル、好
ましくはＣ6〜Ｃ12−アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルま
たは他の飽和もしくは不飽和有機基であり、そして Ryは−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記の意味を有
する； ｂ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、ここで、Ｘ′は飽和または不飽和有機基、特
に天然アミノ酸から誘導された基である； ｃ） RwはＨを表わし、そして Ryは を表わし、 ここで、 Ｘ及びＸ′は上記ａ）及びｂ）に述べた意味を有し； ｄ） RwはＨを表わし、そして Ryは基 の意味を有し、ここで、 ａ′） Rn′及びRv′はＨを表わし； ｂ′） Rn′はＨまたは−CH2−Ｘを表わし、そしてR
v′は−CH2−Ｘを表わし、ここで、Ｘは上記ａ）で述べ
た意味を有する； ｃ′） Rn′ を意味し、ここで、Ｘ′は上記ｂ）で述べた意味を有す
る； ｄ′） Rn′はＨを表わし、そしてRv′は を表わし、ここで、Ｘ及びＸ′を有する、 のニツコマイシン誘導体。
19.菌・カビに感染した人間または動物に上記16項、第1
7項及び第18項に定義した如きニツコマイシン誘導体
（Ｎ）の治療的有効量を投与することからなる該人間ま
たは動物の処置方法。
7項及び第18項に定義した如きニツコマイシン誘導体
（Ｎ）の治療的有効量を投与することからなる該人間ま
たは動物の処置方法。
20.上記16項、第17項及び第18項に定義した如きニツコ
マイシンの殺菌・殺カビ的有効量からなることからなる
抗真菌性組成物。
マイシンの殺菌・殺カビ的有効量からなることからなる
抗真菌性組成物。
21.殺菌・殺カビ的有効量の上記16項、第17項及び第18
項に定義した如きニツコマイシン誘導体並びにアゾール
抗真菌剤からなる抗真菌性組成物。
項に定義した如きニツコマイシン誘導体並びにアゾール
抗真菌剤からなる抗真菌性組成物。
第１図は評価分析に対するデータを示す。 第２図は評価分析に対するデータを示す。 第３図は評価分析に対するデータを示す。 第４図は評価分析に対するデータを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ・フエルデイナンド・メシ ユラー ドイツ連邦共和国デー‐5090レーフエル クーゼン・エイチマンシユトラーセ 49 (72)発明者 マンフレート・プレンペル ドイツ連邦共和国デー‐5600ブツペルタ ール１・パールケシユトラーセ５
Claims (3)
- 【請求項１】殺菌・殺カビ的有効量の次の構造を有する
化合物からなる群から選ばれるニツコマイシン誘導体、 及び次の構造を有するアゾール抗真菌剤 からなることを特徴とする抗真菌剤。 - 【請求項２】殺菌・殺カビ的有効量の次の構造を有する
化合物からなる群から選ばれるニツコマイシン誘導体、 及び次の構造を有するアゾール抗真菌剤 の組合せを固体または液体希釈剤及び／または担体或い
は製薬学的組成物の製造に対して有用な他の補助剤と混
合することからなり、該ニツコマイシン誘導体及びアゾ
ール抗真菌剤が1:1乃至30:1の比で存在することを特徴
とする抗真菌剤の製造方法。 - 【請求項３】菌・カビに感染した人間を除く動物に特許
請求の範囲第１項記載の抗真菌剤を投与することを特徴
とする該人間を除く動物の処置方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US161645 | 1988-02-29 | ||
| US07/161,645 US4914087A (en) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | Nikkomycin derivatives, antimycotic compositions of nikkomycin derivatives and azole antimycotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH029894A JPH029894A (ja) | 1990-01-12 |
| JP2713755B2 true JP2713755B2 (ja) | 1998-02-16 |
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ID=22582102
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1043421A Expired - Lifetime JP2713755B2 (ja) | 1988-02-29 | 1989-02-27 | ニツコマイシン誘導体とアゾールからなる抗真菌剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4914087A (ja) |
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