JP2764656B2

JP2764656B2 - 薬学的治療

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Publication number: JP2764656B2
Application number: JP3511884A
Authority: JP
Inventors: デビッドジョーンケニッグ，マーティン; アントニーベアホッジ，リチャード
Original assignee: SUMISUKURAIN BIICHAMU PLC
Current assignee: SUMISUKURAIN BIICHAMU PLC
Priority date: 1990-07-07
Filing date: 1991-07-03
Publication date: 1998-06-11
Anticipated expiration: 2013-06-11
Also published as: CA2086756C; GR3023611T3; IE912358A1; IL98749A0; ES2101747T3; GB9015051D0; AU647807B2; DK0538305T3; AU8103291A; IL98749A; DE69125610D1; HK1004527A1; AP9100290A0; ZA915214B; WO1992000742A1; EP0538305A1; DE69125610T2; CA2086756A1; JPH05507719A; EP0538305B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ヒトおよび動物におけるHIV−１感染症の治
療方法、並びにかかる感染症の治療用医薬を調製する際
の化合物の使用に関する。

EP−Ａ−141927（ビーチャムグループ）はペンシクロ
ビル（penciclovir）、つまり式（Ａ）：の化合物、その塩、リン酸エステルおよびアシル誘導体
を抗ウイルス剤として開示している。ペンシクロビルの
ナトリウム塩水和物はEP−Ａ−216459（ビーチャムグル
ープ）に記載されている。また、英国マンチェスターで
1986年９月７−13日に開催された「第14回国際微生物学
会のアブストラクト（Abstracts of 14th Int.Congress
of Microbiology）」のアブストラクトP.V11−５、193
頁（Boydら）には、ペンシクロビルとその抗ウイルス活
性が開示されている。

式（Ａ）の化合物のプロドラッグ（薬物前駆体）は式
（Ｂ）：〔式中、ＸはC_1-6アルコキシ、NH₂はまたは水素であ
る〕の化合物、その塩および式（Ａ）で定義した通りの
誘導体である。ＸがC_1-6アルコキシまたはNH₂である式
（Ｂ）の化合物はEP−Ａ−141927に記載されており、EP
−Ａ−182024（ビーチャムグループ）に記載された、Ｘ
が水素である式（Ｂ）の化合物は好適なプロドラッグで
ある。式（Ｂ）の化合物の特に好適な例は、EP−Ａ−18
2024の実施例２に記載された、Ｘが水素で、２個のOH基
がアセチル誘導体の形をしたものであり、この化合物を
以後ファムシクロビル（famciclovir）と呼ぶことにす
る。

式（Ａ）および（Ｂ）の化合物、それらの塩並びに誘
導体は、単純疱疹ウイルス［Herpes Simplex Virus（HS
V）］１型（type 1）、単純疱疹ウイルス［Herpes Simp
lex Virus（HSV）］２型（type 2）、水痘−帯状疱疹ウ
イルス［Varicella−Zoster Virus（VZV）］，エプスタ
イン−バーウイルス（Epstein−Barr Viruses）といっ
たヘルペスウイルス（Herpesviruses）によって起こる
感染症の治療に有効であると記載されている。

今回、これらの化合物は、ヘルペスウイルスに感染し
た患者において、ヒト免疫不全ウイルス（HIV−１）に
対する活性を有し、それ故にかかる患者のHIV感染症の
治療に使用し得ることが見いだされた。

この発見は、ヒト免疫不全ウイルス１型（HIV−１）
のRNA依存性DNAポリメラーゼ（逆転写酵素）活性を阻害
するペンシクロビルのトリホスフェート誘導体の能力に
関係している。HIV−１の逆転写酵素はゲノムRNAのプロ
ウイルスds−DNAへの変換に不可欠なウイルス−コード
化酵素であり、従って抗ウイルス化学療法にとってまた
とない分子標的である。

すでにヘルペスウイルスに感染した細胞に侵入するHI
Vの能力は知られている（例えば、EBVに感染したＢリン
パ球^１）。同一細胞中にヘルペスウイルスとヒト免疫不
全ウイルスの両方が存在することは特別な結果をもたら
す。

1. ペンシクロビルは高レベルのペンシクロビルトリホ
スフェートへ導くヘルペスウイルス−コード化チミジン
キナーゼによりリン酸化されるだろう^２。形成されたト
リホスフェートはヘルペスDNAポリメラーゼの阻害剤で
あるばかりでなく、それはHIV逆転写酵素をも阻害する
ことが本研究から分かる。

2. HIVの複製はヘルペスウイルスのトランス作用因子
により増強され得る。HSVの生産物であるICP−４（感染
細胞タンパク質）はHIV転写の開始を促進することがで
きる。

3. ヘルペスウイルスとHIVの二重感染は表現型混合お
よび“偽型（pseudotype）"HIV粒子（ヘルペスウイルス
のエンベロープ糖タンパク質を有する）の生産をもたら
す^３。HSVキャプシドタンパク質によるHIVゲノムRNAの
パッケージングも起こると考えられる。いずれの状況
も、それまではHIVウイルスの侵入を受けにくいCD4−陰
性ヘルペスウイルス許容細胞のHIVによる感染へ導くだ
ろう。これもまた二重感染細胞をもたらす。

従って、本発明は、ヘルペスウイルスに感染している
ヒトを含めた哺乳動物に有効量の式（Ａ）：の化合物またはプロドラッグ、もしくは前記化合物のい
ずれかの薬学的に許容しうる塩、リン酸エステルおよび
／またはアシル誘導体を投与することからなる、かかる
哺乳動物におけるHIV−１感染症の治療方法を提供す
る。

本明細書中で用いる“アシル誘導体”なる用語は１個
以上のアシル基が存在する式（Ａ）の化合物の誘導体を
含むものである。このような誘導体には、それ自体が生
物学的に活性な誘導体のほかに、式（Ａ）の化合物のプ
ロドラッグが含まれる。

プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩および誘導体の
例は前記のヨーロッパ特許文献に記載される通りであ
り、それらの主題は参照によりここに引用されるものと
する。

興味のある特定のプロドラッグは９−（４−アセトキ
シ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミ
ノプリンであり、これはファムシクロビルとして知られ
ている。式（Ａ）の化合物はまたEP−Ａ−216459（ビー
チャムグループ）に記載された形態の１つであり得る。

式（Ａ）の化合物、プロドラッグ、塩および誘導体は
前記のヨーロッパ特許文献に記載される通りに製造する
ことができる。

化合物、特にファムシクロビルは経口的にヒトに投与
され、シロップ剤、錠剤またはカプセル剤の形に製剤化
することができる。錠剤の形である場合は、このような
固体組成物を調合するのに適した製剤学的担体が使用さ
れ、例えばステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラク
トース、グルコース、米粉、小麦粉、白亜などが使用さ
れる。化合物はまたそれを含む摂取可能なカプセル剤
（例えば、ゼラチンカプセル）の形、あるいはシロップ
剤、溶液剤または懸濁剤の形であってもよい。適当な液
体の製剤学的担体にはエチルアルコール、グリセリン、
食塩水および水が含まれ、これらにはシロップ剤を調合
するための香味剤や着色剤を添加することができる。

非経口投与のためには、化合物と無菌ビヒクルを含む
液体の単位投与形態を調製する。ビヒクルと濃度に応じ
て化合物を懸濁あるいは溶解する。通常、化合物をビヒ
クルに溶解し、濾過滅菌し、その後適当なバイアルまた
はアンプルに充填して密封することにより、非経口溶液
剤を調製する。有利には、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤
のような補助剤もビヒクル中に溶解する。安定性を向上
させるために、バイアルに充填した後で組成物を凍結
し、真空下で水を除去する。

非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で調製されるが、化
合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁し、そして無菌
ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンにさらして滅
菌する。有利には、界面活性剤や湿潤剤を組成物に配合
して、本発明化合物が均質に分布するようにする。

好適な非経口組成物としては、滅菌水または生理食塩
水を使用した、約pH7.4またはそれ以上の、特にペンシ
クロビルナトリウム塩水和物を含む、水性組成物があ
る。

一般的な慣習であるように、関係した医療処置のため
の手書きの又は印刷した使用説明書を組成物に添付す
る。

ウイルス感染症を治療するのに効果的な量は感染症の
性質、その重症度および哺乳動物の体重に左右される。

適当な投与単位は50mg−1gの活性成分、例えば100−5
00mgを含むだろう。かかる用量は１日に１−４回、通常
１日に２または３回に投与される。化合物の有効量は、
一般に0.2−40mg/kg（体重）／日、好ましくは10−20mg
/kg/日の範囲であるだろう。

本発明はまた、ヘルペスウイルスに感染している哺乳
動物（ヒトを含む）におけるHIV−１感染症の治療用医
薬を調製する際の、式（Ａ）の化合物またはプロドラッ
グ、もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に許容しう
る塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使
用を提供する。かかる治療は上述した方法で実施するこ
とができる。

本発明はさらに、有効量の式（Ａ）の化合物またはプ
ロドラッグ、もしくは前記化合物のいずれかの薬学的に
許容しうる塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘
導体、並びに製剤学的に許容しうる担体を含有する、ヘ
ルペスウイルスに感染している哺乳動物（ヒトを含む）
におけるHIV−１感染症の治療に使用するための医薬組
成物を提供する。かかる組成物は上述した方法で調製す
ることができる。

式（Ａ）の化合物およびそのプロドラッグはインター
フェロンと共同して相乗的抗ウイルス作用を示す。従っ
て、これらの２つの成分を含む組合せ製品を同一のまた
は異なる経路で逐次または同時投与する治療法も本発明
の範囲内である。かかる製品はEP−Ａ−271270（ビーチ
ャムグループ）に記載されている。

ヘルペスウイルスに感染した患者の治療はヘルペスウ
イルスの偶発的攻撃の予防（抑制療法）を含むことが理
解されよう。HSV感染症のみを有する患者では、多分、
頻繁に再発を繰り返す患者にだけ抑制療法が与えられる
だろう。これに対して、HIV−１に関する前記発見は、
たとえ再発がめったに起こらないとしても、ヘルペスウ
イルスの再発、特にHSV−１、HSV−２およびVZVの再発
を伴う全てのHIV−１感染患者に対するペンシクロビル
による連続抑制療法の必要性を示している。

以下の生化学的データは本発明を例示するためのもの
である。

生化学的データ物質および方法化学物質〔³H〕dGTP（16.3Ci/mmol）は英国アイレス
ベリーのAmersham Internationalから購入した。鋳型プ
ライマーのポリ（rC）.p（dG）_12-18（1:1,rC:dG比）お
よび２′,3′−ジデオキシグアノシン−５−トリホスフ
ェート（ddGTP）は英国ミルトンキーネスのPharmacia社
から入手した。ペンシクロビルトリホスフェート（PCV
−TP）は英国グレートバーグのSmithKline Beecham Pha
rmaceuticalsの研究所において製造した。

逆転写酵素 E.coliにより発現された、精製HIV−１逆
転写酵素（RT）は米国アッパーメリオンのSmithKline B
eecham Pharmaceuticalsのタンパク質生化学部により供
給された。この酵素は50mMトリス−HCl（pH8.0）、10mM
ヘペス、110mM NaCl、5.7mM DTT、0.3mM EDTA、0.06％
トリトンＸ−100、50％グリセロールを含む緩衝液中に
貯蔵し、この緩衝液で希釈した。

逆転写酵素活性の検定法 HIV−１ RT検定のための反
応混合物は、120μｌの容量中に、33mMトリス−HCl（pH
8.0）、100mM KCl、3.3mM MgCl₂、3.3mMジチオトレイト
ール、0.2mMグルタチオン、0.33mM EGTA（エチレングリ
コール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）N,N−四
酢酸）、0.33％トリトンＸ−100、1.02μＭ〔³H〕dGT
P、０−12.39μＭ阻害剤ddGTP、PCV−TP、0.3A₂₆₀単位/
mlポリ（rC）.p（dG）_12-18および167ng/ml RT（p66お
よびp51ポリペプチドの等モル混合物では2.85nMに等し
い）含んでいた。RTを含まない反応混合物を96−ウェル
プレートのマイクロウェルに調製し、37℃でプレインキ
ュベートし、その後20μｌの酵素溶液を添加して反応を
開始させた。続いて、プレートを37℃で65分間インキュ
ベートした。阻害されない対照反応では、この間の取込
み率は直線状であった。40μｌのEDTA溶液（0.2M,pH7.
0）を加えて反応を停止させた。個々の反応混合物は、
セルハーベスター（1295−001、LKB Wallac）を使っ
て、0.3M NaCl/0.03Mクエン酸Naで湿潤させたDEAEフィ
ルターマット（1205−405、フィンランド、LKB Walla
c）に移した。このフィルターマットをNaCl/クエン酸Na
緩衝液で３回、次に95％エタノールで１回洗った。乾燥
したフィルターにシンチレーション液（Beta Plate Sci
nt、LKB Wallac）を加え、LKB 1205 Beta Plate液体シ
ンチレーションカウンターで放射性dGMPの取込みについ
て反応混合物を検定した。

結果阻害されない対照反応混合物、ある濃度範囲のddGTP
およびPCV−TPを用いた場合に得られた１分間あたりの
カウント数をそれぞれ表１および２に示す。阻害剤の濃
度に対する阻害％のプロットから、次のようなおおよそ
のIC₅₀値を得た： ddGTP: 25nM （R/S）PCV−TP: 4.3μＭ結論これらの結果は、HIV−１逆転写酵素の50％阻害を与
えるのに必要とされるペンシクロビルトリホスフェート
の濃度が約４μＭであることを示している。PCV−TPの
このレベルはヘルペス感染細胞において得られるはずで
ある^２。

文献 1. 補体受容体２はエプスタイン−バーウイルス担持Ｂ
細胞中のヒト免疫不全ウイルスの増殖を仲介する。

Tremblay et al.,J.Exp.Med.171,1791（1990） 2. MRC−５細胞中の単純疱疹ウイルスに対する９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）グアニン（BRL 39123）の作用機構。

Vere Hodge and Perkins,A.A.C.,33,223（1989） 3. ヒト免疫不全ウイルスと水疱性口内炎ウイルスまた
は単純疱疹ウイルスとの表現型混合。

Zhu et al.,J.of AIDS,3,215（1990）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ベアホッジ，リチャードアントニーイギリス国ケイティ18 ５エックスキューサリーエプソンユーツリーボトムロードグレートバー，スミスクラインビーチャムファーマシューチカルズ内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/52 A61K 31/675 C07D 473/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ａ）：の化合物またはプロドラッグ、もしくは前記化合物のい
ずれかの薬学的に許容しうる塩、リン酸エステルおよび
／またはアシル誘導体、並びに製剤学的に許容しうる担
体を含有する、ヘルペスウイルスに感染している哺乳動
物におけるHIV−１感染症の治療に使用するための医薬
組成物。
【請求項２】化合物が式（Ａ）で表されるペンシクロビ
ルである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】化合物が式（Ａ）の化合物のナトリウム塩
水和物である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】医薬が非経口投与に適した水性処方物であ
る、請求項３記載の組成物。
【請求項５】化合物が式（Ｂ）：〔式中、ＸはC_1-6アルコキシ、NH₂はまたは水素であ
る〕で表される式（Ａ）の化合物のプロドラッグまたは
請求項１で式（Ａ）について定義した通りのその塩もし
くは誘導体である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】式（Ｂ）のプロドラッグ化合物はＸが水素
であるもの、または請求項１で式（Ａ）について定義し
た通りのその誘導体である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】式（Ｂ）のプロドラッグ化合物はＸが水素
で、２個のOH基がアセチル誘導体の形をしているファム
シクロビルである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】医薬が経口投与に適している、請求項７記
載の組成物。
【請求項９】投与される化合物が50mg〜1gの単位用量で
ある、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】ペンシクロビルまたはそのためのプロド
ラッグおよび製薬的に許容しうる担体を含有する、HSV
またはVZV再発を伴うHIV患者の連続抑制療法において使
用するための医薬組成物。