JP2798005B2 - 平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤 - Google Patents

平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤

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JP2798005B2 JP11840495A JP11840495A JP2798005B2 JP 2798005 B2 JP2798005 B2 JP 2798005B2 JP 11840495 A JP11840495 A JP 11840495A JP 11840495 A JP11840495 A JP 11840495A JP 2798005 B2 JP2798005 B2 JP 2798005B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、平滑筋細胞増殖に起因
する疾患の治療・予防剤に関し、詳細には特定のアミノ
ピリダジン誘導体またはその塩を有効成分とする平滑筋
細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】近
年、狭小化した血管を外科的に治療する方法として、経
皮的冠動脈拡張術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａ
ｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐ
ｌａｓｔｙ：ＰＴＣＡ）、経皮的動脈拡張術（Ｐｅｒｃ
ｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ａｎｇ
ｉｏｐｌａｓｔｙ：ＰＴＡ）が普及しつつある。これら
は大腿動脈などからバルーンカテーテルを遠隔的に挿入
してゆき、狭窄部でバルーンを膨らませ、物理的に血管
を拡張させるものである。しかしこの治療法の場合、施
行後３〜６ヶ月で再び狭窄が起きることがある。この再
狭窄では、コレステロールの沈着は観察されず、むしろ
そのほとんどを平滑筋細胞やこの細胞が産生する細胞間
マトリックスによって構成された、いわゆる細胞線維性
内膜肥厚である（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｏｒｄｉｏｌｏｇｙ
ｖｏｌ．２３，（６），１２７８−１２８８，１９９
４，Ｍａｙ）。また、心臓、肝臓、腎臓、血管等の臓器
移植後における血管狭窄も平滑筋細胞の増殖に起因して
いる（ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌｖｏｌ７，１０５５
〜１０６０，１９９３，Ａｕｇｕｓｔ）。
【０００３】そのため、ＰＴＣＡ術およびＰＴＡ術後の
再狭窄ならびに臓器移植後の血管狭窄の治療・予防法と
しては、血管内腔で生じる平滑筋細胞の遊走、増殖を抑
制することが有効であると考えられた。かかる課題を解
決するべく、薬剤の探索が行われているが（特開昭５７
−３８７１５号、特開平２−１２１９２２号、特開平３
−８３９２３号、特開平３−８３９５７号、特開平３−
１１８３８３号、特開平４−９９７７５号、特開平４−
１５４７２０号各公報等）、未だ開発に至っていないの
が現状である。
【０００４】一方、各種のフタラジン誘導体については
各種の薬理作用が報告されている。例えば特開昭５６−
５３６５９号公報、特開昭５６−５３６６０号公報およ
び特開昭５７−４８９７２号公報には１−アニリノ−４
−フェニルフタラジン誘導体が、また特開昭６０−２１
８３７７号公報および特開昭６０−２４３０７４号公報
には下記の２化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏで強力な血小板
凝集抑制作用を有することが開示されている。
【０００５】
【化３】
【０００６】
【化４】
【０００７】英国特許第１３０３０１６号、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．）、１２，５５５（１９６９）等に開示されて
いる１−アミノ−４−フェニルフタラジン誘導体につい
ては、抗炎症作用や抗リチウム作用が記載されているの
みである。
【０００８】さらに、欧州公開特許公報第４４９２０３
号（特開平４−２１１６６６号公報）には１−α−置換
ベンジルアミノ−４−フェニルフタラジン誘導体が、欧
州公開特許公報第５３４４４３号には３，６−ジ置換ピ
リダジン誘導体が開示されている。両者はいずれも強力
な血小板凝集抑制作用を有するものであり、同作用によ
り、脳血栓、脳塞栓等の脳血管障害、心筋梗塞等の虚血
性心疾患、末梢循環障害などの循環障害に対して効果が
期待できることが開示されている。しかし、これらのフ
タラジン誘導体が平滑筋細胞増殖抑制作用を有すること
は知られていなかった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決する目的で検討を重ねてきた結果、血小板凝集抑
制作用を有することが知られていたアミノピリダジン誘
導体に血管内腔で生じる平滑筋細胞の増殖を抑制する作
用があることを初めて見出し、本発明を完成するに至っ
た。即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化５】
【００１１】｛上記式中、Ｒ1 はシクロヘキシル基；Ｃ
1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基およ
びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有してい
てもよいフェニル基；Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜
Ｃ4 のアルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１
以上の置換基を有していてもよいチエニル基；またはＣ
1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基およ
びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有してい
てもよいフリル基を表し、Ｒ2 は−ＣＨＲ3 Ｒ4（Ｒ3
は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｒ4
はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基；シクロヘキシル基；チエニ
ル基；またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ 1 〜Ｃ4 のア
ルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１以上の置
換基を有していてもよいフェニル基を表す。）またはＣ
1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4のアルコキシ基およ
びＣ1 〜Ｃ6 のアルキレン基から選ばれる１以上の置換
基を有していてもよいシクロヘキシル基を表し、環Ａは
ベンゼン環、チオフェン環またはフラン環を表す。｝で
表されるアミノピリダジン誘導体またはその塩を有効成
分とする平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤
に存する。
【００１２】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤は、
上記一般式（Ｉ）のアミノピリダジン誘導体またはその
塩を有効成分とする。上記一般式中のＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げ
られ、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基としてはメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、ハロゲン
原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げ
られる。Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキレン基としては、任意の２
つの置換基が連結してメチレン基、エチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、プロ
ピレン基、エチルエチレン基、ジメチルメチレン基等を
表すもの等が挙げられる。
【００１３】Ｒ1 としてはフェニル基、２−チエニル基
または２−フリル基が好ましく、特にフェニル基が好ま
しい。Ｒ2 としては−ＣＨＲ3 ′Ｒ4 ′（Ｒ3 ′はＣ1
〜Ｃ 4 のアルキル基を表し、Ｒ4 ′はシクロヘキシル基
を表す。）が好ましく、特に
【００１４】
【化６】
【００１５】が好ましい。環Ａとしてはベンゼン環また
はチオフェン環を表す化合物が好ましく、特にベンゼン
環が好ましい。
【００１６】一般式（Ｉ）のアミノピリダジン誘導体が
形成し得る塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、ま
たはメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、酢酸
塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、グリコール酸
塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュ
ウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、サリチル酸
塩、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有機酸の塩が挙げられ
る。一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は水和物または
溶媒和物の形で存在することもあるのでこれらの水和
物、溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
【００１７】さらに上記一般式（Ｉ）のアミノピリダジ
ン誘導体に不斉炭素が存在する場合は、（Ｒ）体、
（Ｓ）体、（ＲＳ）体のいずれをもとることができ、こ
れらはすべて本発明の有効成分となる化合物に包含され
る。平滑筋細胞増殖に起因する疾患としては、具体的に
はＰＴＣＡ術後の再狭窄、心臓、肝臓、腎臓、血管等の
臓器移植後の血管狭窄、ＰＴＡ術後の再狭窄等が挙げら
れる。以下の表−１に本発明のアミノピリダジン誘導体
の具体例を示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】かかるアミノピリダジン誘導体は、欧州公
開特許公報第４４９２０３号または同第５３４４４３号
に記載の化合物であり、いずれの化合物も同公報に記載
の方法に従って合成できる。本発明の平滑筋細胞増殖に
起因する疾患の治療・予防剤は、血管内腔で生じる平滑
筋細胞の遊走、増殖に起因する各種疾患に対して効果を
有する。具体的には、ＰＴＣＡ術後の再狭窄、経皮的動
脈拡張術（ＰＴＡ）後の再狭窄、心臓、肝臓、腎臓、血
管等の臓器移植後等における血管狭窄の予防もしくは治
療に使用される。
【００２５】本発明のアミノピリダジン誘導体を平滑筋
細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤として臨床に応
用するに際し、経口的に用いる場合は、成人に対し１回
１〜２００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好ましく、
静脈注射の場合は、成人に対し１回０．０１〜１０ｍｇ
を１日１〜５回投与するか１日０．０１〜５０ｍｇを持
続注入するのが好ましく、また、直腸内投与の場合は、
１回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好まし
い。また、以上の投与量は、年齢、病態、症状により適
宜増減することが更に好ましい。
【００２６】製剤化に際しては、アミノピリダジン誘導
体あるいはその薬学的に許容される塩の１種または２種
以上を、通常用いられる製薬用担体、賦形剤その他の添
加物と混合する。担体は固体でも液体でもよく、固体担
体の例としては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結
晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００２７】液状の担体の例としては、シロップ、グリ
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水などが挙げられる。医薬製剤は、種々の剤形
をとることができ、固体担体を用いる場合は、錠剤、散
剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤またはトロー
チ剤とすることができる。固体担体の量は広範に変える
ことができるが、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇとする。
液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液また
は水性もしくは非水性の懸濁液とすることができる。
【００２８】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例により限定されるものではない。
【００２９】合成例 （Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４
−フェニルフタラジン｛前記表−１における化合物Ｎ
ｏ．１７の（Ｒ）体｝のフマル酸塩（以下、「化合物
Ａ」と略記する）の合成。 Ｎ−メチルピロリドン４００ｍｌに１−クロロ−４−フ
ェニルフタラジン１４４．４ｇ（０．６ｍｏｌ）、
（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン２３
０ｇ（１．８ｍｏｌ）を添加した後、混合物を１２０〜
１３０℃にて６時間加熱攪拌した。反応終了後、冷却
し、５％ＮａＯＨ水溶液４．０ｌを添加し、クロロホル
ムにて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4 にて乾燥後、濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、酢
酸エチル：ヘキサン：クロロホルム＝１：３：１）にて
精製し、エーテル−クロロホルムより再結晶を行い、
（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４
−フェニルフタラジン１５０．２ｇを合成した。融点１
６４．０〜１６７．０℃
【００３０】こうして得られた（Ｒ）−１−（１−シク
ロヘキシルエチルアミノ）−４−フェニルフタラジン１
００．０ｇ、フマル酸３２．０ｇをメタノール１．０ｌ
に加え１６時間還流下撹拌した。撹拌しながら２０℃ま
で自然に冷却させ、結晶をろ取し、メタノール２００ｍ
ｌで洗浄し、約６０℃１〜２ｍｍＨｇで乾燥し、フマル
酸１２１．５ｇを得た。融点２４０〜２５０℃（分解）
【００３１】実施例１ ラット内膜肥厚モデルに対する作用 ペントバルビタール麻酔下ＳＤラット（２０週令）を背
位固定し、左頸動脈を露出した。外頸動脈より、血栓除
去用フォガティーカテーテル（２フレンチ）をバルーン
を膨らませない状態で、大動脈分岐部まで挿入した（約
５ｃｍ）。バルーンを膨らませ、回転させながら挿入部
まで引いた。この操作を３回繰り返して、頸動脈の内皮
細胞を剥離した。操作終了後、カテーテルを引き抜き、
外頸動脈を結索し、医療用クリップで切開部を閉じ合わ
せた。化合物Ａは、０．７％トラガント溶液に懸濁し、
１ｍｇ／ｋｇ，３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用
量で１日１回、経口投与した。対照群には、０．７％ト
ラガント溶液を同様に経口投与した。１日目の投与は、
頸動脈内膜剥離直後に行なった。
【００３２】内膜剥離から２週間後、ペントバルビター
ル麻酔下、３％エバンスブルーを大腿静脈より静脈内投
与した。３０分後開腹し、０．０１Ｍリン酸緩衝液で大
動脈より全身灌流した後、頸動脈を摘出した。摘出した
頸動脈の内皮細胞剥離が確認された部分を、６〜８個の
長さ２ｍｍの動脈片にしてホルマリン固定してから、パ
ラフィン包埋した。各ブロックより横断面の組織切片を
作製し、エラスチカ・ワンギーソン染色を行った。各切
片の内膜・中膜の面積をデジタイザーで測定し、内膜肥
厚度は内膜／中膜の面積比で表した。結果を表−２に示
す。化合物Ａは、内膜剥離によるラット頸動脈内膜肥厚
を用量依存的に抑制した。
【００３３】
【表７】 ＊；ｐ＜０．０５ （検定法）一元配置分散分析 Dunnett 型
【００３４】実施例２ ラット内膜肥厚モデルに対する作用 ペントバルビタール麻酔下ＳＤラット（２０週令）を背
位固定し、左頸動脈を露出した。外頸動脈より、血栓除
去用フォガティーカテーテル（２フレンチ）をバルーン
を膨らませない状態で、大動脈分岐部まで挿入した（約
５ｃｍ）。バルーンを膨らませ、回転させながら挿入部
まで引いた。この操作を３回繰り返して、頸動脈の内皮
細胞を剥離した。操作終了後、カテーテルを引き抜き、
外頸動脈を結索し、医療用クリップで切開部を閉じ合わ
せた。化合物Ａは、０．７％トラガント溶液に懸濁し、
３ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、経口投与し、対照群に
は０．７％トラガント溶液を同様に経口投与した。Ａ群
では１回目の投与は、頸動脈内膜剥離直後に行ない、Ｂ
群では頸動脈内膜剥離４日後より開始した。内膜剥離か
ら２週間後、ペントバルビタール麻酔下、３％エバンス
ブルーを大腿静脈より静脈内投与した。３０分後開腹
し、０．０１Ｍリン酸緩衝液で大動脈より全身灌流した
後、頸動脈を摘出した。
【００３５】摘出した頸動脈の内皮細胞剥離が確認され
た部分を、６〜８個の長さ２ｍｍの動脈片にして、ホル
マリン固定してから、パラフィン包埋した。各ブロック
より横断面の組織切片を作製し、エラスチカ・ワンギー
ソン染色を行った。各切片の内膜・中膜の面積をデジタ
イザーで測定し、内膜肥厚度は内膜／中膜の面積比で表
した。その結果を表−３に示す。化合物Ａは３ｍｇ／ｋ
ｇの経口投与で、内膜剥離によるラット頸動脈内膜肥厚
を抑制し、頸動脈内膜剥離４日後からの投与でも有意で
あった。
【００３６】
【表８】 ＊；ｐ＜０．０５ （検定法）一元配置分散分析 Dunnett 型
【００３７】
【発明の効果】アミノピリダジン誘導体は、平滑筋細胞
の遊走、増殖を抑制するので、平滑筋細胞増殖に起因す
る疾患、例えば経皮的冠動脈拡張術（ＰＴＣＡ）後の再
狭窄、心臓、肝臓、腎臓、血管等の臓器移植後の血管狭
窄、経皮的動脈拡張術（ＰＴＡ）後の再狭窄の予防もし
くは治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２３７ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２３７ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ // Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 (Ｃ０７Ｄ 405/04 237:34 307:36） (Ｃ０７Ｄ 409/04 237:34 333:10） (72)発明者 岩瀬 徳道 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (56)参考文献 特開 平６−329540（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/50 C07D 237/34 C07D 405/04 237 C07D 409/04 237 C07D 495/04 105 C07D 491/048 C07D 405/04 C07D 409/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ｛上記式中で、Ｒ1 はシクロヘキシル基；Ｃ1 〜Ｃ4 の
    アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4のアルコキシ基およびハロゲン
    原子から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフ
    ェニル基；Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアル
    コキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１以上の置換
    基を有していてもよいチエニル基；またはＣ1 〜Ｃ4 の
    アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基およびハロゲン
    原子から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフ
    リル基を表し、Ｒ2 は−ＣＨＲ3 Ｒ 4 （Ｒ3 は水素原子
    またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ
    4 のアルキル基；シクロヘキシル基；チエニル基；また
    はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基
    およびハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基を有し
    ていてもよいフェニル基を表す。）またはＣ1 〜Ｃ4 の
    アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ 4 のアルコキシ基およびＣ1 〜Ｃ
    6 のアルキレン基から選ばれる１以上の置換基を有して
    いてもよいシクロヘキシル基を表し、環Ａはベンゼン
    環、チオフェン環またはフラン環を表す。｝で表される
    アミノピリダジン誘導体またはその塩を有効成分とする
    平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤。
  2. 【請求項２】 Ｒ2 が−ＣＨＲ3 ′Ｒ4 ′（Ｒ3 ′はＣ
    1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｒ4 ′はシクロヘキシル
    基を表す。）を表すことを特徴とする請求項１記載の平
    滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がフェニル基、２−チエニル基また
    は２−フリル基を表すことを特徴とする請求項１または
    ２に記載の平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防
    剤。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がフェニル基を表すことを特徴とす
    る請求項１または２に記載の平滑筋細胞増殖に起因する
    疾患の治療・予防剤。
  5. 【請求項５】 環Ａがベンゼン環またはチオフェン環を
    表すことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の
    平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤。
  6. 【請求項６】 環Ａがベンゼン環を表すことを特徴とす
    る請求項１〜４のいずれかに記載の平滑筋細胞増殖に起
    因する疾患の治療・予防剤。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 がフェニル基を表し、Ｒ2 が 【化２】 を表し、環Ａがベンゼン環を表すことを特徴とする請求
    項１記載の平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防
    剤。
  8. 【請求項８】 （Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチ
    ルアミノ）−４−フェニルフタラジンまたは薬学的に許
    容されるその塩を有効成分とする平滑筋細胞増殖に起因
    する疾患の治療・予防剤。
  9. 【請求項９】 平滑筋細胞増殖に起因する疾患が、経皮
    的冠動脈拡張術後の再狭窄である請求項１〜８のいずれ
    かに記載の治療・予防剤。
  10. 【請求項１０】 平滑筋細胞増殖に起因する疾患が、臓
    器移植後の血管狭窄である請求項１〜８のいずれかに記
    載の治療・予防剤。
  11. 【請求項１１】 平滑筋細胞増殖に起因する疾患が、経
    皮的動脈拡張術後の再狭窄である請求項１〜８のいずれ
    かに記載の治療・予防剤。
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