JPH04211666A - ４−フェニルフタラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制作用を有
することにより、脳血栓、脳塞栓等の脳血管障害、心筋
梗塞等の虚血性心疾患および末梢循環障害などの循環障
害に対する予防治療薬として有用なアミノフタラジン誘
導体、更に詳しくは１−α−置換ベンジルアミノ−４−
フェニルフタラジン誘導体、または薬学上許容されるそ
の酸付加塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳
血栓、脳塞栓症等の脳血管障害、末梢循環障害などの循
環障害は、多くの場合血管内に血栓が形成され、血管が
閉塞されることにより引き起こされる。これは、血栓形
成の初期段階で起こる血小板凝集が重要な要因となって
いる。

【０００３】従来、このような血小板凝集を抑制する作
用を有する化合物として、各種の４−フェニルフタラジ
ン誘導体が知られている。例えば特開昭５６−５３６５
９号公報、同５６−５３６６０号公報および同５７−４
８９７号公報には１−アニリノ−４−フェニルフタラジ
ン誘導体が、また特開昭６０−２１８３７７号公報およ
び同６０−２４３０７４号公報には下記の２化合物が開
示されており、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで強力な血小板凝集抑
制作用を有することが開示されている。

【化２】

【化３】

【０００４】しかし、これらの化合物は経口投与ではほ
とんど作用を示さなかったり、実際のｖｉｖｏの系にお
ける血小板凝集抑制作用は十分とは言えないものであっ
た。 一方、英国特許第１３０３０１６号、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．），　１２，　５５５（１９６９）等に下記（ＩＶ）
式で表わされる１−アミノ−４−フェニルフタラジン誘
導体が開示されている。

【化４】 しかし、具体的に開示された同化合物は構造が限られて
おり、その薬理作用については抗炎症作用や抗リウマチ
作用が記載されているのみである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、４−フェ
ニルフタラジン誘導体の中で、ｖｉｖｏの系においても
優れた血小板凝集抑制作用を有し、更に心筋梗塞巣縮少
等の障害部位における障害性変化を直接抑制する作用を
も有する化合物について探索を行った結果、４−フェニ
ルフタラジン骨格の１位に特定のα−置換ベンジルアミ
ノ基を有する化合物がかかる要件を満足することを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち本発明の要旨は、下記式（Ｉ）：

【化
５】 ［式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基または炭素数
１〜５のヒドロキシアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原
子または炭素数１〜５のアルキル基を表わすか、Ｒ１お
よびＲ２が互いに連結して酸素原子を有していてもよい
炭素数２〜６のアルキレン基を形成する。Ｒ３およびＲ
４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数
１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基
を表わすか、隣接するＲ３またはＲ４同志で−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｐ−Ｏ−　（ｐは１〜３の整数を表わす）を形成
し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリフルオロ
メチル基またはヒドロキシル基を表わすか、隣接するＲ
５同志で−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−を形成する。ｌおよ
びｍはそれぞれ独立して１または２を表わし、ｎは１〜
３の整数を表わす。］で示される４−フェニルフタラジ
ン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容されるその
酸付加塩に存する。

【０００７】以下本発明を詳細に説明するに、本発明化
合物は前記一般式（Ｉ）にて表わされる。式中、Ｒはメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、１
−エチルプロピル基等の炭素数１〜５のアルキル基また
はヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−
ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−
メチル−２−ヒドロキシエチル基、４−ヒドロキシブチ
ル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、２
−メチル−３−ヒドロキシプロピル基、５−ヒドロキシ
ペンチル基、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピ
ル基等の炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基を表わし
、Ｒ２は水素原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基
、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基等の炭素
数１〜５のアルキル基を表わすか、Ｒ１およびＲ２が互
いに連結してエチレン基、トリメチレン基、テトラメチ
レン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、−ＣＨ
２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−等の酸
素原子を有していてもよい炭素数２〜６のアルキレン基
を形成する。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原
子；　フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子；　メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数
１〜４のアルキル基；またはメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、ｉ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基を表
わし、Ｒ５は水素原子；　フッ素原子、塩素原子、臭素
原子等のハロゲン原子；　メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基；　メトキシ基
、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、
ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のア
ルコキシ基；　トリフルオロメチル基またはヒドロキシ
ル基を表わす。また、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５は、隣接
するＲ３、Ｒ４もしくはＲ５同志でメチレンジオキシ基
、エチレンジオキシ基またはトリメチレンジオキシ基を
形成してもよい。ｌおよびｍはそれぞれ独立して１ある
いは２を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。

【０００８】本発明においては、１）Ｒ１は炭素数１〜
５のアルキル基または炭素数１〜３のヒドロキシアルキ
ル基を表わし、Ｒ２は水素原子または炭素数１〜５のア
ルキル基を表わすか、Ｒ１およびＲ２が互いに連結して
炭素数４〜６のアルキレン基を形成する化合物、２）Ｒ
３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のア
ルコキシ基を表わす化合物、および／または３）Ｒ５は
水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基またはトリフルオロメチル
基を表わすか、隣接するＲ５同志で−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ
−Ｏ−を形成する化合物が好ましい。

【０００９】さらに本発明においては、４）Ｒ１は炭素
数１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子または
炭素数１〜５のアルキル基を表わすか、Ｒ１およびＲ２
が互いに連結して炭素数４〜６のアルキレン基を形成す
る化合物、５）Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素
原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１〜３のアルキル
基または炭素数１〜３のアルコキシ基を表わす化合物、
および／または６）Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭
素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキ
シ基を表わす化合物が好ましい。特に好ましくは、ｌ、
ｍおよびｎが１である化合物である。

【００１０】以下の表−Ｉ（表１〜表９）に、本発明化
合物の具体例を示すが、これらは個々の異性体のみなら
ず、それらの混合物をも包含するものである。 表−Ｉ

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】 注）構造式に付した位置番号は、置換基の位置を示すた
めに便宜上つけたものであり、化合物の正式な位置番号
とは必ずしも一致しない。

【００１１】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。本発明化合物は合目的な任意の方法で製造すること
ができ、例えば以下の合成法が挙げられる。

【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｌ、ｍ、ｎは
前記と同意義である）

【００１２】この製造法は、溶媒の存在下あるいは無溶
媒で、塩基触媒の存在下あるいは触媒非存在下、出発物
質（Ｖ）を化合物（ＶＩ）と反応させることからなる。 出発物質（Ｖ）は薬学雑誌、８６　５７６（１９６６）
に記載されている方法に従って合成することができる。

【００１３】反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは
２０〜２００℃であり、反応時間は１０分〜２４時間で
ある。溶媒を使用する場合はテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、クロロホルム、メチレンクロリ
ド等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン等のアミド類、またはジメチルスルホキシド等
を化合物（Ｖ）に対し重量比で０．１〜１００使用する
。触媒を使用する場合は、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリ
ジン等の有機塩基、あるいは、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の無機塩基を化
合物（Ｖ）に対し、モル比で通常０．５〜５、好ましく
は１〜３使用する。化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物
（Ｖ）に対し、モル比で通常０．５〜３０、好ましくは
１〜１０である。

【００１４】反応終了後、必要であれば溶媒を留去し、
大過剰の水にあけるか、またはそのままジクロルメタン
等の溶媒に溶解した後、アルカリ水溶液で中和し、再結
晶またはクロマトグラフィー等通常の方法で精製する。

【００１５】前記式（Ｉ）で表わされる化合物の塩類と
しては、生理学的に許容される塩類が好ましく、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸の塩、またはメタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、
乳酸塩、グリコール酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエ
ン酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有
機酸の塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物およびその塩
は水和物または溶媒和物の形で存在することもあるので
これらの水和物、溶媒和物も本発明の化合物に含まれる
。

【００１６】本発明の化合物を循環改善剤として臨床に
応用するに際し、経口的に用いる場合は、成人に対し１
回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好ましく
、静脈注射の場合は、成人に対し１回０．０１〜１０ｍ
ｇを１日２〜５回投与するのが好ましく、また、直腸内
投与の場合は、１回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与
するのが好ましい。また、以上の投与量は、年齢、病態
、症状により適宜増減することが更に好ましい。

【００１７】製剤化に際しては、化合物（Ｉ）あるいは
その薬学的に許容される塩の１種または２種以上を、通
常用いられる製薬用担体、賦形剤その他の添加物と混合
する。担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例とし
ては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロー
ス、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチ
ン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。

【００１８】液状の担体の例としては、シロップ、グリ
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油
、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコ
ール、水などが挙げられる。

【００１９】医薬製剤は、種々の剤形をとることができ
、固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼ
ラチンカプセル剤、坐剤またはトローチ剤とすることが
できる。固体担体の量は広範に変えることができるが、
好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇとする。

【００２０】液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液または水性もしくは非水性の懸濁液とすること
ができる。

【００２１】以下、実施例により本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。

【００２２】

【実施例】実施例１ 　　Ｄ−１−α−メチルベンジルアミノ−４−フェニル
フタラジン（表−Ｉの化合物Ｎｏ．１のＤ体）の合成Ｎ
−メチルピロリドン５ｍｌに１−クロロ−４−フェニル
フタラジン（化合物Ｖ）５．０ｇ、Ｄ−α−メチルベン
ジルアミン５．０ｇを添加した後、混合物を１３０〜１
４０℃にて３時間加熱撹拌した。反応終了後冷却し、５
％ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを添加後、クロロホルムにて
抽出した。有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥後濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトにて精製し（溶離液：酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン−クロロホルム）、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより再結晶し、無色結晶としてＤ−１−α−メチ
ルベンジルアミノ−４−フェニルフタラジン３．３１ｇ
を得た。融点１８４〜１８５．５℃。

【００２３】実施例２〜３８ 　　下記表−ＩＩ（表１０〜表１１）に示す化合物を実
施例１と同様にして合成した。

【００２４】実施例３９ 　　１−α，α−ジメチルベンジルアミノ−４−フェニ
ルフタラジン（表−Ｉの化合物Ｎｏ．１１９）の合成Ｎ
−メチルピロリドン４ｍｌに１−クロロ−４−フェニル
フタラジン１．５ｇ、α，α−ジメチルベンジルアミン
２．１ｇを添加した後、混合物を１６０℃にて６時間加
熱撹拌した。反応終了後冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液２
０ｍｌを添加後、クロロホルムにて抽出した。有機層を
ＭｇＳＯ４にて乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、クロロホルム−エーテルより
再結晶し、無色結晶として１−α，α−ジメチルベンジ
ルアミノ−４−フェニルフタラジン０．７９ｇを得た。 融点２３４−２３５℃。

【００２５】実施例４０〜４２ 　　下記表−ＩＩに示す化合物を実施例３９と同様の方
法で合成した。 表−ＩＩ

【表１０】

【表１１】

【００２６】試験例１　　ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ　　血小
板凝集抑制作用 ラット動脈血を遠心分離して血小板多血漿（Ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ　ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ）を得、その２５０μｌ
に薬物溶液５μｌを加えて２分間インキュベートした後
、血小板凝集誘発剤としてコラーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ−
Ｃｈｅｍｉｅ社）３μｇを加え、血小板凝集の変化を２
チャンネル血小板凝集計（Ｓｉｅｎｃｏ社ＤＰ２４７Ｅ
型）で１０分間観察記録した。 血小板凝集抑制率は次式にて算出した。 抑制率＝（Ｔｃ−Ｔｓ）／Ｔｃ×１００Ｔｃ：　溶剤だ
けを添加した時の凝集度Ｔｓ：　薬物溶液を添加した時
の凝集度化合物の各モル濃度における抑制率を表−ＩＩ
Ｉ（表１２〜表１５）に示す。

【００２７】 試験例２　　ｅｘ　ｖｉｖｏ　血小板凝集抑制作用（経
口）体重約２５０ｇの雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）
−ＳＴ系ラットを１群８匹用いた。１％トラガカント水
溶液にてそれぞれの化合物を懸濁した溶液４ｍｌ／ｋｇ
を経口投与し、１時間後に総頸動脈よりカニューレを用
いて採血した。血液を３．８％クエン酸ナトリウム（１
／１０容）の入ったプラスチック試験管に採取し、転倒
撹拌後、２００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を血小
板多血漿（ＰＲＰ）とし、残渣を、更に２０００×ｇで
１５分間遠心分離して上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）と
し、血小板凝集能の測定に用いた。血小板凝集能の測定
には、２チャンネル血小板凝集計（Ｓｉｅｎｃｏ社ＤＰ
２４７Ｅ型）を用いて、２ペン式記録計上に記録した。 凝集誘発剤としては、７〜１０μｇ／ｍｌの濃度のコラ
ーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ−Ｃｈｅｍｉｅ社）を用いた。 血小板凝集の抑制率は次式によって算出した。 抑制率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％）Ａ：　１％トラ
ガカント溶液単独投与群（対照群）の凝集率Ｂ：　化合
物含有トラガカント溶液投与群の凝集率その結果を表−
ＩＩＩに示す。

【００２８】表−ＩＩＩ

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【００２９】試験例３　　ラット左冠動脈結紮誘発心筋
梗塞に対する作用 体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雄性ラットを１群８匹用
いた。エーテル軽麻酔下に背位固定しＳｅｌｙｅらの方
法に従い、胸骨左線に沿って約１．５ｃｍの縦切開を加
え開胸し心膜を破り心臓を露出させ左主冠動脈を起始部
から１〜２ｍｍのところで黒ブレードシルク縫合糸（浜
医科工業、４−Ｏ）にて結紮した後、心臓をもとの位置
に戻し速やかに閉胸した。両側胸部を圧迫し、胸腔内の
空気を排出し、呼吸運動を再開後、心電計（日本光電・
ＥＣＧ−６６０１）にてＩＩ誘導のＳＴ上昇を確認した
。結紮２４時間後に腹部大静脈から採血後、脱血致死さ
せ心臓を取り出し中央部の横断輪状切片（約２ｍｍ）を
０．０９Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．６）にて溶解した１
％ＴＴＣ（ｔｒｙｐｈｅｎｙｌ　ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕ
ｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　和光純薬）２０ｍｌ中に遮光下
３７℃で２０分間インキュベートした。その後、実体顕
微鏡下にて切片を写真に撮りカラースライドを作成した
。壁面にスライドを映写し、切断面および梗塞部（ＴＴ
Ｃ、非染色部）、非梗塞部（ＴＴＣ染色部）をトレース
し、全断面積中の梗塞部面積を算出した。薬物は冠動脈
結紮６０分前に１％トラガカント水溶液に懸濁して経口
投与した。 心筋梗塞の抑制率は次式によって算出した。 抑制率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％）Ａ：　１％トラ
ガカント溶液単独投与群（対照群）の梗塞率Ｂ：　薬物
含有トラガカント溶液投与群の梗塞率その結果を表−Ｉ
Ｖ（表１６）に示す。 表−ＩＶ

【表１６】

【００３０】

【発明の効果】本発明化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏだけで
なく、経口投与でも強力に血小板凝集を抑制する作用を
有するので、各種循環障害の予防治療薬として有用であ
る。また、虚血性心疾患に関しては、血小板凝集抑制作
用に基づかず、直接、心筋梗塞巣を縮少する作用を併せ
有することから、特に有用性が高いと考えられる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルキル基または炭素数
   １〜５のヒドロキシアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原
   子または炭素数１〜５のアルキル基を表わすか、Ｒ１お
   よびＲ２が互いに連結して酸素原子を有していてもよい
   炭素数２〜６のアルキレン基を形成する。Ｒ３およびＲ
   ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、炭素数
   １〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基
   を表わすか、隣接するＲ３またはＲ４同志で−Ｏ−（Ｃ
   Ｈ２）ｐ−Ｏ−　（ｐは１〜３の整数を表わす）を形成
   し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のア
   ルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、トリフルオロ
   メチル基またはヒドロキシル基を表わすか、隣接するＲ
   ５同志で−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−を形成する。ｌおよ
   びｍはそれぞれ独立して１または２を表わし、ｎは１〜
   ３の整数を表わす。］で示される４−フェニルフタラジ
   ン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容されるその
   酸付加塩。