JP3025239B2 - ２，５−ジ置換ピリジンの製造方法 - Google Patents
２，５−ジ置換ピリジンの製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２，５−ジ置換ピ
リジンの新規な製造方法に関する。さらに詳しくは、本
発明は、式（Ｉ）：
リジンの新規な製造方法に関する。さらに詳しくは、本
発明は、式（Ｉ）：
【化４】 （式中、Ｒ1は、低級アルキルを表し、Ｘは、ハロゲン
を表す）の２−ハロ−５−低級アルキルピリジンの製造
方法に関する。
を表す）の２−ハロ−５−低級アルキルピリジンの製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（Ｉ）の化合物は、既知の化合物であ
り、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−
イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イ
ルピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエステル及び５
−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドのよ
うな化合物が組み込まれているヨーロッパ特許出願公開
第７１３８７５号明細書及び国際特許出願公開第９６／
１９４５９号明細書に開示されたエンドセリン受容体ア
ンタゴニストの製造に使用できる。２−ハロゲノ−５−
アルキルピリジンの製造方法は、例えば、ヨーロッパ特
許出願公開第５８４４９１号明細書及びヨーロッパ特許
出願公開第１６２４６４号明細書に開示されている。
り、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−
イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イ
ルピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエステル及び５
−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドのよ
うな化合物が組み込まれているヨーロッパ特許出願公開
第７１３８７５号明細書及び国際特許出願公開第９６／
１９４５９号明細書に開示されたエンドセリン受容体ア
ンタゴニストの製造に使用できる。２−ハロゲノ−５−
アルキルピリジンの製造方法は、例えば、ヨーロッパ特
許出願公開第５８４４９１号明細書及びヨーロッパ特許
出願公開第１６２４６４号明細書に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の方法により、
２−ハロ−５−低級アルキルピリジンを、より多くの収
量で、かつより少ない反応工程によって得ることができ
る。
２−ハロ−５−低級アルキルピリジンを、より多くの収
量で、かつより少ない反応工程によって得ることができ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記式
（Ｉ）の化合物は、 ａ）式（II）： Ｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2 （II） の化合物を、式（III）：
（Ｉ）の化合物は、 ａ）式（II）： Ｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2 （II） の化合物を、式（III）：
【化５】 のアクリル化合物と反応させて、式（IV）：
【化６】 （各式中、Ｒ2は、ジ（低級アルキル）アミノ基又は窒
素原子に自由原子価結合を有する５員もしくは６員−Ｎ
−複素環基であり、Ｒ1及びＸは、上記定義のとおりで
ある）の化合物を生成させ、（ｂ）該式（IV）の化合物
を、無水条件下でハロゲン化水素と反応させる工程を含
む方法によって、製造することができる。
素原子に自由原子価結合を有する５員もしくは６員−Ｎ
−複素環基であり、Ｒ1及びＸは、上記定義のとおりで
ある）の化合物を生成させ、（ｂ）該式（IV）の化合物
を、無水条件下でハロゲン化水素と反応させる工程を含
む方法によって、製造することができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】低級アルキル基は、直鎖状又は分
岐状のＣ1〜Ｃ8アルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチルとその各異性体、ヘキシルとその各異
性体及びオクチルとその各異性体を表す。
岐状のＣ1〜Ｃ8アルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチルとその各異性体、ヘキシルとその各異
性体及びオクチルとその各異性体を表す。
【０００６】ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子及びヨウ素原子を含み、臭素原子が好ましく、
塩素原子が特に好ましい。
臭素原子及びヨウ素原子を含み、臭素原子が好ましく、
塩素原子が特に好ましい。
【０００７】好ましい態様において、本発明は、式
（Ｉ）（式中、Ｒ1は、分岐状アルキル基、特にイソプ
ロピルであり、Ｘは、塩素原子である）の化合物の製造
に関する。
（Ｉ）（式中、Ｒ1は、分岐状アルキル基、特にイソプ
ロピルであり、Ｘは、塩素原子である）の化合物の製造
に関する。
【０００８】ジ（低級アルキル）アミノ基Ｒ2の例は、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチル
アミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルア
ミノ、ブチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、イ
ソプロピルメチルアミノ、ブチルメチルアミノ、ブチル
プロピルアミノ及びブチルイソプロピルアミノである。
好ましいジ（低級アルキル）アミノ基Ｒ2は、ジエチル
アミノである。
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチル
アミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルア
ミノ、ブチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、イ
ソプロピルメチルアミノ、ブチルメチルアミノ、ブチル
プロピルアミノ及びブチルイソプロピルアミノである。
好ましいジ（低級アルキル）アミノ基Ｒ2は、ジエチル
アミノである。
【０００９】５員又は６員−Ｎ−複素環基は、置換又は
非置換であり、かつＮ、Ｏ及びＳのような追加の複素原
子を含むことができ、該追加のＮ原子は、低級アルキル
基によって置換されることができる。そのような複素環
基の例は、ピペラジン、ピロール、ピラゾール、イミダ
ゾール、１Ｈ−アゼピン、アゼチジン及びアジリジンで
あり、好ましくはピロリジン及びピペリジン、最も好ま
しくはモルホリンである。
非置換であり、かつＮ、Ｏ及びＳのような追加の複素原
子を含むことができ、該追加のＮ原子は、低級アルキル
基によって置換されることができる。そのような複素環
基の例は、ピペラジン、ピロール、ピラゾール、イミダ
ゾール、１Ｈ−アゼピン、アゼチジン及びアジリジンで
あり、好ましくはピロリジン及びピペリジン、最も好ま
しくはモルホリンである。
【００１０】本発明による方法の反応工程ａ）及びｂ）
は、無水条件の無溶媒で、又は好ましくは溶媒の存在下
で行うことができる。
は、無水条件の無溶媒で、又は好ましくは溶媒の存在下
で行うことができる。
【００１１】本方法の工程ａ）は、溶媒、例えば、ハロ
ゲン化炭化水素、ケトン、ニトリル、エステル、エーテ
ルもしくはアルコール、又はそれらの溶媒の混合物中で
行うことができる。そのような溶媒の例は、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、
ギ酸低級アルキル、酢酸低級アルキル、プロピオン酸低
級アルキル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び低級
アルキルアルコールである。さらに好ましくは、アルカ
ン酸又はハロゲン酸のような有機又は無機の無水の酸の
存在下における、上記の溶媒又はその混合物である。そ
のような酸の例は、ＨＣｌ及び特に酢酸である。特に好
ましいものは、酢酸エチル／酢酸の組み合わせであり、
ことのほか酢酸０．０１〜１molを含有する酢酸エチル
であり、最も好ましいものは、化合物（III）１mol当た
り酢酸０．０３〜０．１molを含有する酢酸エチルであ
る。
ゲン化炭化水素、ケトン、ニトリル、エステル、エーテ
ルもしくはアルコール、又はそれらの溶媒の混合物中で
行うことができる。そのような溶媒の例は、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、
ギ酸低級アルキル、酢酸低級アルキル、プロピオン酸低
級アルキル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び低級
アルキルアルコールである。さらに好ましくは、アルカ
ン酸又はハロゲン酸のような有機又は無機の無水の酸の
存在下における、上記の溶媒又はその混合物である。そ
のような酸の例は、ＨＣｌ及び特に酢酸である。特に好
ましいものは、酢酸エチル／酢酸の組み合わせであり、
ことのほか酢酸０．０１〜１molを含有する酢酸エチル
であり、最も好ましいものは、化合物（III）１mol当た
り酢酸０．０３〜０．１molを含有する酢酸エチルであ
る。
【００１２】本方法の工程ｂ）は、ガス状のハロゲン化
水素と反応しない溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素類
もしくはエステル類、又はその混合物中で行うことがで
きる。そのような溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロ
ホルム及びジクロロエタン；ならびにギ酸低級アルキ
ル、酢酸低級アルキル及びプロピオン酸低級アルキルで
ある。
水素と反応しない溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素類
もしくはエステル類、又はその混合物中で行うことがで
きる。そのような溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロ
ホルム及びジクロロエタン；ならびにギ酸低級アルキ
ル、酢酸低級アルキル及びプロピオン酸低級アルキルで
ある。
【００１３】工程ａ）で述べたエステルと酸の混合物を
使用することによって、溶媒の交換は、本発明による全
工程を通して必要がない。
使用することによって、溶媒の交換は、本発明による全
工程を通して必要がない。
【００１４】反応工程ａ）及びｂ）は、室温で、又は使
用する反応物及び溶媒の沸点までの温度で行うことがで
きる。さらに高い温度は、オートクレーブを使用するこ
とにより可能である。
用する反応物及び溶媒の沸点までの温度で行うことがで
きる。さらに高い温度は、オートクレーブを使用するこ
とにより可能である。
【００１５】工程ａ）において、ヒドロキノンのような
重合阻害剤を使用することは、アクリル化合物の重合を
防ぐために好ましい。
重合阻害剤を使用することは、アクリル化合物の重合を
防ぐために好ましい。
【００１６】工程ｂ）において、シクロブタン（IV）
は、無水条件下でガス状ＨＸ、好ましくはガス状ＨＢｒ
で、特に好ましくはガス状ＨＣｌで処理され、その結
果、直接に（Ｉ）への円滑な転換が起きる。この反応
は、上記溶媒中で行われるので、（IV）の生成及び
（Ｉ）への変換は、そのことによって、（IV）の単離及
び精製、あるいは取扱中の原材料の付随した損失を避け
るために、単一の反応器で行うことができる。生成物
（Ｉ）の精製は、好ましくは蒸留により行われる。
は、無水条件下でガス状ＨＸ、好ましくはガス状ＨＢｒ
で、特に好ましくはガス状ＨＣｌで処理され、その結
果、直接に（Ｉ）への円滑な転換が起きる。この反応
は、上記溶媒中で行われるので、（IV）の生成及び
（Ｉ）への変換は、そのことによって、（IV）の単離及
び精製、あるいは取扱中の原材料の付随した損失を避け
るために、単一の反応器で行うことができる。生成物
（Ｉ）の精製は、好ましくは蒸留により行われる。
【００１７】好ましい態様では、本発明は、工程ａ）
が、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エ
ステル類、エーテル類、アルコール類又はその混合物か
ら選ばれた無水溶媒中において、無水の酸の存在下で行
われる上記方法に関する。特に好ましいものは、酢酸エ
チルと酢酸の混合物である。
が、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、エ
ステル類、エーテル類、アルコール類又はその混合物か
ら選ばれた無水溶媒中において、無水の酸の存在下で行
われる上記方法に関する。特に好ましいものは、酢酸エ
チルと酢酸の混合物である。
【００１８】工程ｂ）において、式（IV）の化合物が、
ガス状ＨＢｒ又はＨＣｌとin situで反応する上記方法
もまた好ましい。
ガス状ＨＢｒ又はＨＣｌとin situで反応する上記方法
もまた好ましい。
【００１９】本発明の別の好ましい態様は、Ｒ1が、分
岐状低級アルキル基、特にイソプロピルである上記方法
である。
岐状低級アルキル基、特にイソプロピルである上記方法
である。
【００２０】また特に好ましくは、Ｘが、塩素である上
記方法である。
記方法である。
【００２１】さらに、本発明の好ましい態様は、Ｒ
2が、モルホリノである上記方法である。
2が、モルホリノである上記方法である。
【００２２】本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）の
化合物のエンドセリン受容体アンタゴニストへの変換で
あり、特にヨーロッパ特許出願公開第７１３８７５号明
細書及び国際特許出願公開第９６／１９４５９号明細書
に開示されたようなエンドセリン受容体アンタゴニス
ト、例えば、ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−
〔６−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルア
ミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホ
リン−４−イルピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエ
ステル及び／又は５−イソプロピルピリジン−２−スル
ホン酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−
イル｝アミド及び／又は５−メチルピリジン−２−スル
ホン酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−
イル｝アミドである。一般に、この変換は、以下の反応
によって行うことができる：２−ハロピリジンを、硫化
物、水硫化物、チオ炭酸、チオスルホン酸もしくはチオ
リン酸から誘導された適切な硫黄求核剤又はチオ尿素に
よって、２−ピリジンチオールに転換させる。該２−ピ
リジンチオールは、対応するスルホン酸に容易に酸化さ
れ、活性化され、一般的な方法により、アンモニアでス
ルホンアミドに変換される。ハロゲン酸化体の場合に
は、中間体のスルホン酸ハロゲン化物を、アンモニアで
処理して直接スルホンアミドを得る。塩基によるピリジ
ンスルホンアミドの脱プロトン化、及び種々の置換され
た４，６−ジハロピリミジンによるその塩の処理によ
り、ピリジン−２−スルホン酸６−ハロピリミジニル−
４−イルアミドが得られる。これを、塩基の存在下で、
エチレングリコールによって、ピリジン−２−スルホン
酸６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジニル−４−
イルアミドに転換する。続くピリジン−２−カルボニル
アジドとの反応によって、最終生成物である、ピリジン
−２−イルカルバミン酸２−〔６−（ピリジン−２−ス
ルホニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ〕エチル
エステルを生成する（ヨーロッパ特許出願公開第７１３
８７５号明細書参照）。
化合物のエンドセリン受容体アンタゴニストへの変換で
あり、特にヨーロッパ特許出願公開第７１３８７５号明
細書及び国際特許出願公開第９６／１９４５９号明細書
に開示されたようなエンドセリン受容体アンタゴニス
ト、例えば、ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−
〔６−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルア
ミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホ
リン−４−イルピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエ
ステル及び／又は５−イソプロピルピリジン−２−スル
ホン酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−
イル｝アミド及び／又は５−メチルピリジン−２−スル
ホン酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−
イル｝アミドである。一般に、この変換は、以下の反応
によって行うことができる：２−ハロピリジンを、硫化
物、水硫化物、チオ炭酸、チオスルホン酸もしくはチオ
リン酸から誘導された適切な硫黄求核剤又はチオ尿素に
よって、２−ピリジンチオールに転換させる。該２−ピ
リジンチオールは、対応するスルホン酸に容易に酸化さ
れ、活性化され、一般的な方法により、アンモニアでス
ルホンアミドに変換される。ハロゲン酸化体の場合に
は、中間体のスルホン酸ハロゲン化物を、アンモニアで
処理して直接スルホンアミドを得る。塩基によるピリジ
ンスルホンアミドの脱プロトン化、及び種々の置換され
た４，６−ジハロピリミジンによるその塩の処理によ
り、ピリジン−２−スルホン酸６−ハロピリミジニル−
４−イルアミドが得られる。これを、塩基の存在下で、
エチレングリコールによって、ピリジン−２−スルホン
酸６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジニル−４−
イルアミドに転換する。続くピリジン−２−カルボニル
アジドとの反応によって、最終生成物である、ピリジン
−２−イルカルバミン酸２−〔６−（ピリジン−２−ス
ルホニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ〕エチル
エステルを生成する（ヨーロッパ特許出願公開第７１３
８７５号明細書参照）。
【００２３】この方法論は、ヨーロッパ特許出願公開第
７１３８７５号明細書に記載された、活性化された物質
に限定されるものでは決してなく、国際特許出願公開第
９６／１９４５９号明細書に記載されたような他のエン
セドリン受容体アンタゴニストの製造に適用できる。
７１３８７５号明細書に記載された、活性化された物質
に限定されるものでは決してなく、国際特許出願公開第
９６／１９４５９号明細書に記載されたような他のエン
セドリン受容体アンタゴニストの製造に適用できる。
【００２４】特に好ましくは、１−（Ｎ−モルホリノ）
−３−メチルブタ−１−エンを、以下の工程： ａ）クロロアクリロニトリルと反応させ、 ｂ）ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 ことにより、２−クロロ−５−イソプロピルピリジンに
変換する、上記の方法である。
−３−メチルブタ−１−エンを、以下の工程： ａ）クロロアクリロニトリルと反応させ、 ｂ）ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 ことにより、２−クロロ−５−イソプロピルピリジンに
変換する、上記の方法である。
【００２５】また特に好ましくは、上記によって得た２
−クロロ−５−イソプロピルピリジンを、さらに以下の
工程に付すことにより、ピリジン−２−イルカルバミン
酸２−〔６−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリン−４−イルピリミジン−４−イルオキシ〕エ
チルエステルに変換する方法である。 ａ）チオ尿素と反応させて、５−イソプロピルピリジン
−２−チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−イソプロピルピリジン−２
−スルホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−イソプロピ
ルピリジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イルピリミジンと反応させ
て、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸６−ク
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ン−４−イルピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−
４−イルアミドを生成させ、 ｆ）ピリジン−２−カルボニルアジドと反応させて、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプ
ロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリ
ミジン−４−イルオキシ〕エチルエステルを生成させ
る。
−クロロ−５−イソプロピルピリジンを、さらに以下の
工程に付すことにより、ピリジン−２−イルカルバミン
酸２−〔６−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリン−４−イルピリミジン−４−イルオキシ〕エ
チルエステルに変換する方法である。 ａ）チオ尿素と反応させて、５−イソプロピルピリジン
−２−チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−イソプロピルピリジン−２
−スルホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−イソプロピ
ルピリジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イルピリミジンと反応させ
て、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸６−ク
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ン−４−イルピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−
４−イルアミドを生成させ、 ｆ）ピリジン−２−カルボニルアジドと反応させて、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプ
ロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリ
ミジン−４−イルオキシ〕エチルエステルを生成させ
る。
【００２６】また特に好ましくは、同様の２−クロロ−
５−イソプロピルピリジンを、さらに以下の工程に付す
ことにより、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン
酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イ
ル｝アミドに変換する方法である。 ａ）チオ尿素と反応させて、５−イソプロピルピリジン
−２−チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−イソプロピルピリジン−２
−スルホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−イソプロピ
ルピリジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）ピリミジン−２−イル〕ピリジン−１−オキシ
ドと反応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スル
ホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４
−イルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）
ピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｆ）トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン
酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）ピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｇ）塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミ
ドを生成させる。
５−イソプロピルピリジンを、さらに以下の工程に付す
ことにより、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン
酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イ
ル｝アミドに変換する方法である。 ａ）チオ尿素と反応させて、５−イソプロピルピリジン
−２−チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−イソプロピルピリジン−２
−スルホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−イソプロピ
ルピリジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）ピリミジン−２−イル〕ピリジン−１−オキシ
ドと反応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スル
ホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４
−イルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）
ピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｆ）トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン
酸２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）ピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｇ）塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミ
ドを生成させる。
【００２７】本発明のもうひとつの部分は、１−（Ｎ−
モルホリノ）プロパ−１−エンを、以下の工程： ａ）クロロアクリロニトリルと反応させ、 ｂ）ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 に付すことにより、２−クロロ−５−メチルピリジンに
変換する、上記の方法である。
モルホリノ）プロパ−１−エンを、以下の工程： ａ）クロロアクリロニトリルと反応させ、 ｂ）ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 に付すことにより、２−クロロ−５−メチルピリジンに
変換する、上記の方法である。
【００２８】本発明の別の部分は、上記によって得た２
−クロロ−５−メチルピリジンを、さらに以下の工程に
付すことにより、５−メチルピリジン−２−スルホン酸
｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝
アミドに変換する方法である。 ａ）チオ尿素と反応させて、５−メチルピリジン−２−
チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−メチルピリジン−２−スル
ホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−メチルピリ
ジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）ピリミジン−２−イル〕ピリジン−１−オキシ
ドと反応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸
６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イ
ルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリ
ジン−４−イルアミドを生成させ、 ｆ）トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸２−
（２−シアノピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリ
ミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｇ）塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、５−メチルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドを生
成させる。
−クロロ−５−メチルピリジンを、さらに以下の工程に
付すことにより、５−メチルピリジン−２−スルホン酸
｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝
アミドに変換する方法である。 ａ）チオ尿素と反応させて、５−メチルピリジン−２−
チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−メチルピリジン−２−スル
ホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−メチルピリ
ジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）ピリミジン−２−イル〕ピリジン−１−オキシ
ドと反応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸
６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イ
ルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリ
ジン−４−イルアミドを生成させ、 ｆ）トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸２−
（２−シアノピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリ
ミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｇ）塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、５−メチルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドを生
成させる。
【００２９】また好ましくは、５−メチルピリジン−２
−スルホン酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン
−４−イル｝アミドのような、特に好ましくは、ピリジ
ン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプロピ
ルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリミジ
ン−４−イルオキシ〕エチルエステル及び／又は５−イ
ソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドのようなエ
ンドセリン受容体アンタゴニストの製造における、上記
の方法の使用である。
−スルホン酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン
−４−イル｝アミドのような、特に好ましくは、ピリジ
ン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプロピ
ルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリミジ
ン−４−イルオキシ〕エチルエステル及び／又は５−イ
ソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドのようなエ
ンドセリン受容体アンタゴニストの製造における、上記
の方法の使用である。
【００３０】本発明の別の好ましい態様は、上記方法で
得られた化合物である。
得られた化合物である。
【００３１】
実施例 アルゴン雰囲気下で、シクロヘキサン２５L中にモルホ
リン２．６１L（３０mol）を含む溶液に、３−メチルブ
チルアルデヒド３．５４L（３２．７mol）を、２８℃で
６０分間かけて添加した。追加のシクロヘキサン５Lを
使用して、残りの３−メチルブチルアルデヒドを反応混
合物中にすすぎ落とした。該混合物を、８０℃で２２時
間加熱して水を共沸除去し、次いで４５℃／１８０mbar
で低沸点分を揮発させた。酢酸エチル１．５Lを加え、
再び減圧下で除去した。残った残留物は、１−（Ｎ−モ
ルホリノ）−３−メチルブタ−１−エンであった。
リン２．６１L（３０mol）を含む溶液に、３−メチルブ
チルアルデヒド３．５４L（３２．７mol）を、２８℃で
６０分間かけて添加した。追加のシクロヘキサン５Lを
使用して、残りの３−メチルブチルアルデヒドを反応混
合物中にすすぎ落とした。該混合物を、８０℃で２２時
間加熱して水を共沸除去し、次いで４５℃／１８０mbar
で低沸点分を揮発させた。酢酸エチル１．５Lを加え、
再び減圧下で除去した。残った残留物は、１−（Ｎ−モ
ルホリノ）−３−メチルブタ−１−エンであった。
【００３２】上記反応で得られた１−（Ｎ−モルホリ
ノ）−３−メチルブタ−１−エンを、酢酸エチル３０ml
に溶解した。酢酸０．１８L及びヒドロキノン０．０１
２kgを加えた後、その混合物を７８℃で還流した。クロ
ロアクリロニトリル３．７２L（４６．３２mol）を１〜
２時間かけて導入する間、温度を７８℃に保持した。撹
拌を７８℃で１時間続け、次いでＨＣｌガス１．５９kg
を導入する間、撹拌を７５℃で３時間続けた。その混合
物を、不活性雰囲気下で２２℃に冷却しておき、１０℃
で２時間かけて、炭酸水素ナトリウム（３．６kg）溶液
３７Lを用いて、pHを８にした。２１℃で１５分間撹拌
した後、有機相を分離し、２−クロロ−５−イソプロピ
ルピリジンを、酢酸エチル１５Lで２回抽出し、その一
緒にした抽出物を、塩化ナトリウム水溶液（４．８kgＮ
ａＣｌ）１５Lで２回洗浄した。有機相から、４５℃／
２５mbarで低沸点分を揮発させ、生成物を減圧蒸留（短
いカラムで）した。蒸留により２−クロロ−５−イソプ
ロピルピリジンを、４０〜４５℃／１mbarで得た。この
方法で、３−メチルブチルアルデヒドから２−クロロ−
５−イソプロピルピリジンを、６０％の全収率で得た。
ノ）−３−メチルブタ−１−エンを、酢酸エチル３０ml
に溶解した。酢酸０．１８L及びヒドロキノン０．０１
２kgを加えた後、その混合物を７８℃で還流した。クロ
ロアクリロニトリル３．７２L（４６．３２mol）を１〜
２時間かけて導入する間、温度を７８℃に保持した。撹
拌を７８℃で１時間続け、次いでＨＣｌガス１．５９kg
を導入する間、撹拌を７５℃で３時間続けた。その混合
物を、不活性雰囲気下で２２℃に冷却しておき、１０℃
で２時間かけて、炭酸水素ナトリウム（３．６kg）溶液
３７Lを用いて、pHを８にした。２１℃で１５分間撹拌
した後、有機相を分離し、２−クロロ−５−イソプロピ
ルピリジンを、酢酸エチル１５Lで２回抽出し、その一
緒にした抽出物を、塩化ナトリウム水溶液（４．８kgＮ
ａＣｌ）１５Lで２回洗浄した。有機相から、４５℃／
２５mbarで低沸点分を揮発させ、生成物を減圧蒸留（短
いカラムで）した。蒸留により２−クロロ−５−イソプ
ロピルピリジンを、４０〜４５℃／１mbarで得た。この
方法で、３−メチルブチルアルデヒドから２−クロロ−
５−イソプロピルピリジンを、６０％の全収率で得た。
【００３３】２−クロロ−５−イソプロピルピリジン
を、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−
イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イ
ルピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエステル又は５
−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドに、
以下のようにして転換できた。
を、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−
イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イ
ルピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエステル又は５
−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドに、
以下のようにして転換できた。
【００３４】２−クロロ−５−イソプロピルピリジン
を、ＨＣｌ水溶液中でチオ尿素と反応させることによ
り、５−イソプロピルピリジン−２−チオールを生成さ
せた。酢酸中の塩素を用いる５−イソプロピルピリジン
−２−チオールの塩素化により、５−イソプロピルピリ
ジン−２−スルホクロリドを得て、これを水酸化アンモ
ニウム水溶液で処理することにより、５−イソプロピル
ピリジン−２−スルホンアミドに変換した。
を、ＨＣｌ水溶液中でチオ尿素と反応させることによ
り、５−イソプロピルピリジン−２−チオールを生成さ
せた。酢酸中の塩素を用いる５−イソプロピルピリジン
−２−チオールの塩素化により、５−イソプロピルピリ
ジン−２−スルホクロリドを得て、これを水酸化アンモ
ニウム水溶液で処理することにより、５−イソプロピル
ピリジン−２−スルホンアミドに変換した。
【００３５】４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフ
ェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリミジンを、
５−イソプロピルピリジン−２−スルホンアミドカリウ
ム塩で処理し、５−イソプロピルピリジン−２−スルホ
ン酸６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２
−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イルアミドを
生成させた。この化合物を、次に、エチレングリコール
中にナトリウムを含む溶液に加えた。加熱後、５−イソ
プロピルピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリン−４−イルピリミジン−４−イルアミドを得
て、次に、ジオキサン中にピリジン−２−カルボニルア
ジドを含む溶液に加え、ピリジン−２−イルカルバミン
酸２−〔６−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリン−４−イルピリミジン−４−イルオキシ〕エ
チルエステルを生成させた（ヨーロッパ特許出願公開第
７１３８７５号明細書参照）。
ェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリミジンを、
５−イソプロピルピリジン−２−スルホンアミドカリウ
ム塩で処理し、５−イソプロピルピリジン−２−スルホ
ン酸６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２
−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イルアミドを
生成させた。この化合物を、次に、エチレングリコール
中にナトリウムを含む溶液に加えた。加熱後、５−イソ
プロピルピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリン−４−イルピリミジン−４−イルアミドを得
て、次に、ジオキサン中にピリジン−２−カルボニルア
ジドを含む溶液に加え、ピリジン−２−イルカルバミン
酸２−〔６−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホ
ニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリン−４−イルピリミジン−４−イルオキシ〕エ
チルエステルを生成させた（ヨーロッパ特許出願公開第
７１３８７５号明細書参照）。
【００３６】４−シアノピリジンを、メタノール中にナ
トリウムを含む溶液と反応させ、次いで塩化アンモニウ
ムを加えることにより、４−シアノピリジンを４−アミ
ジノ−ピリジン塩酸塩に変換した。
トリウムを含む溶液と反応させ、次いで塩化アンモニウ
ムを加えることにより、４−シアノピリジンを４−アミ
ジノ−ピリジン塩酸塩に変換した。
【００３７】ジエチル（２−メトキシフェノキシ）マロ
ナートを、メタノール中にナトリウムを含む溶液に溶解
させた。その後、４−アミジノピリジン塩酸塩を加え、
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリジン−４
−イル）ピリミジン−４，６−ジオール（又は互変異性
誘導体）を得た。この化合物を、オキシ塩化リンととも
に加熱し、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−ピリジン−４−イル）ピリミジンを生成
させ、これを過酢酸とともに沸騰させて、４−〔４，６
−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミ
ジン−２−イル〕ピリジン−１−オキシドを得た。この
化合物を、５−イソプロピルピリジン−２−スルホンア
ミドカリウム塩と反応させることにより、５−イソピロ
ピルピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシピリジン−
４−イル）ピリミジン−４−イルアミドを得、これを、
ジメトキシエタン中の溶液として、エチレングリコール
中にナトリウムを含む溶液に加えた。５−イソピロピル
ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（１−オ
キシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルアミド
を得て、これをアセトニトリル中のトリメチルシリルシ
アニド及びトリエチルアミンとともに加熱し、５−イソ
プロピルピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノピ
リジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イ
ルアミドを得た。次いで、これを、ジメチルホルムアミ
ド中の塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムとともに
加熱し、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸
｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝
アミドを得た（国際特許出願公開第９６／１９４５９号
明細書参照）。
ナートを、メタノール中にナトリウムを含む溶液に溶解
させた。その後、４−アミジノピリジン塩酸塩を加え、
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリジン−４
−イル）ピリミジン−４，６−ジオール（又は互変異性
誘導体）を得た。この化合物を、オキシ塩化リンととも
に加熱し、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−ピリジン−４−イル）ピリミジンを生成
させ、これを過酢酸とともに沸騰させて、４−〔４，６
−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミ
ジン−２−イル〕ピリジン−１−オキシドを得た。この
化合物を、５−イソプロピルピリジン−２−スルホンア
ミドカリウム塩と反応させることにより、５−イソピロ
ピルピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシピリジン−
４−イル）ピリミジン−４−イルアミドを得、これを、
ジメトキシエタン中の溶液として、エチレングリコール
中にナトリウムを含む溶液に加えた。５−イソピロピル
ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（１−オ
キシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルアミド
を得て、これをアセトニトリル中のトリメチルシリルシ
アニド及びトリエチルアミンとともに加熱し、５−イソ
プロピルピリジン−２−スルホン酸２−（２−シアノピ
リジン−４−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イ
ルアミドを得た。次いで、これを、ジメチルホルムアミ
ド中の塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムとともに
加熱し、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸
｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝
アミドを得た（国際特許出願公開第９６／１９４５９号
明細書参照）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−208625（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−260555（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／19459（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開162464（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/61 C07D 401/00 - 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 ａ）式（II）： Ｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ2 （II） の化合物を、式（III）： 【化１】 のアクリル化合物と反応させて、式（IV）： 【化２】 （各式中、Ｒ1は、低級アルキル基を表し；Ｒ2は、ジ
（低級アルキル）アミノ基又は窒素原子に自由原子価結
合を有する５員もしくは６員−Ｎ−複素環基を表し；Ｘ
は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成さ
せ、 （ｂ）該式（IV）の化合物を、無水条件下でハロゲン化
水素と反応させる、 工程を含む、式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ1及びＸは、上記定義のとおりである）の
２，５−ジ置換ピリジンの製造方法。 - 【請求項２】 該工程ａ）を、ハロゲン化炭化水素、ケ
トン、ニトリル、エステル、エーテル、アルコール又は
その混合物から選ばれた無水溶媒中で、無水酸の存在下
で行う、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 該溶媒が、酢酸エチルと酢酸の混合物で
ある、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 該工程ｂ）において、式（IV）の化合物
を、in situでガス状ＨＢｒ又はＨＣｌと反応させる、
請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒ1が、分岐状低級アルキル基である、
請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ1が、イソプロピルである、請求項１
〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 Ｘが、塩素である、請求項１〜６のいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項８】 Ｒ2が、モルホリノである、請求項１〜
７のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 １−（Ｎ−モルホリノ）−３−メチルブ
タ−１−エンを、以下の工程： ａ）クロロアクリロニトリルと反応させ、 ｂ）ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 に付すことにより、２−クロロ−５−イソプロピルピリ
ジンに変換することを特徴とする、請求項１〜８のいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 請求項９記載の方法によって得た２−
クロロ−５−イソプロピルピリジンを、さらに以下の工
程： ａ）チオ尿素と反応させて、５−イソプロピルピリジン
−２−チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−イソプロピルピリジン−２
−スルホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−イソプロピ
ルピリジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イルピリミジンと反応させ
て、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸６−ク
ロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ン−４−イルピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−
４−イルアミドを生成させ、 ｆ）ピリジン−２−カルボニルアジドと反応させて、ピ
リジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプ
ロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−モルホリン−４−イルピリ
ミジン−４−イルオキシ〕エチルエステルを生成させ
る、 に付すことにより、ピリジン−２−イルカルバミン酸２
−〔６−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モル
ホリン−４−イルピリミジン−４−イルオキシ〕エチル
エステルに変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 請求項９記載の方法によって得た２−
クロロ−５−イソプロピルピリジンを、さらに以下の工
程： ａ）チオ尿素と反応させて、５−イソプロピルピリジン
−２−チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−イソプロピルピリジン−２
−スルホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−イソプロピ
ルピリジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−ピリミジン−２−イル〕ピリジン−１−オキ
シドと反応させて、５−イソプロピルピリジン−２−ス
ルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−
４−イルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシ
フェノキシ）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）
ピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｆ）トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン
酸２−（２−シアノピリジン−４−イル）−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）ピリミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｇ）塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸｛６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝−ア
ミドを生成させる、 に付すことにより、５−イソプロピルピリジン−２−ス
ルホン酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２
−メトキシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４
−イル｝アミドに変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１２】 １−（Ｎ−モルホリノ）プロパ−１−
エンを、以下の工程： ａ）クロロアクリロニトリルと反応させ、 ｂ）ハロゲン化水素を無水条件下で加える、 に付すことにより、２−クロロ−５−メチルピリジンに
変換することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１
項記載の方法。 - 【請求項１３】 請求項１２記載の方法によって得た２
−クロロ−５−メチルピリジンを、さらに以下の工程： ａ）チオ尿素と反応させて、５−メチルピリジン−２−
チオールを生成させ、 ｂ）塩素と反応させて、５−メチルピリジン−２−スル
ホクロリドを生成させ、 ｃ）水酸化アンモニウムと反応させて、５−メチルピリ
ジン−２−スルホンアミドを生成させ、 ｄ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）ピリミジン−２−イル〕ピリジン−１−オキシ
ドと反応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸
６−クロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
（１−オキシピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イ
ルアミドを生成させ、 ｅ）エチレングリコール中にナトリウムを含む溶液と反
応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−２−（１−オキシピリジン−４−イル）ピリ
ミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｆ）トリメチルシリルシアニド及びトリエチルアミンと
反応させて、５−メチルピリジン−２−スルホン酸２−
（２−シアノピリジン−４−イル）−６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリ
ミジン−４−イルアミドを生成させ、 ｇ）塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させ
て、５−メチルピリジン−２−スルホン酸｛６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジン−４−イル〕ピリミジン−４−イル｝アミドを生
成させる、 に付すことにより、５−メチルピリジン−２−スルホン
酸｛６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ピリジン−４−イル〕ピリミジン−４−イ
ル｝アミドに変換することを特徴とする方法。
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