JP3032302B2 - 眼圧降下剤としてのプロスタグランジンの置換テトラヒドロフランアナログ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規化合物および組成物、および緑内障お
よび高眼圧症を処置する際にそれらを使用する方法に関
する。特に、本発明は、緑内障および高眼圧症（ocular
hypertension）を処置するために、ＤおよびＦ系列の
プロスタグランジンのある種の置換テトラヒドロフラン
アナログを使用することに関する。

緑内障は進行性疾患であり、視神経の損傷を生じ、最
終的には、視力の完全な喪失を引き起こす。この疾患の
原因は、多年にわたる広範な研究の課題であるが、未だ
に、完全には解明されていない。この疾患の主な症状お
よび／または危険因子は、目の前眼房における過剰な水
性体液のために上昇した眼内圧（intraocular pressur
e）、すなわち、高眼圧症にある。

この前眼房での水性体液蓄積の原因は、完全には解明
されていない。上昇した眼内圧（「IOP」）は、眼内の
水性体液の産出を低下させる薬物（例えば、β−ブロッ
カーおよび炭酸脱水酵素インヒビター）を投与するか、
または目からの水性体液の流出を高める薬物（例えば、
縮瞳薬および交感神経模倣薬）を投与することにより、
少なくとも一部、抑制できることが知られている。

緑内障を処置するのに従来使用されているほとんどの
タイプの薬物は、潜在的に、重大な副作用を有する。ピ
ロカルピンのような縮瞳薬は、視覚のかすみや他の視覚
副作用を引き起し得、これにより、処置に対する患者の
服薬遵守が低下したり、治療の中止に至るおそれがあ
る。全身投与した炭酸脱水酵素インヒビターもまた、重
篤な副作用（例えば、吐き気、消化不良、疲労および代
謝性アシドーシス）を引き起し得、このような副作用
は、処置に対する患者の服薬遵守に影響を与え得、およ
び／または処置の中止をもたらし得る。さらに、ある種
のβ−ブロッカーは、肺組織内のβ−２レセプタに対す
る効果に起因する重大な肺への副作用を伴うことが増え
ている。交感神経模倣薬は、頻脈、不整脈および高血圧
を引き起こすおそれがある。従って、緑内障と関連した
眼内圧上昇を抑制する治療法が、引き続き必要とされて
いる。

プロスタグランジンは、アラキドン酸の代謝物誘導体
であるが、最近では、IOPを低くする潜在的効能につい
て探求されている。体内のアラキドン酸は、プロスタグ
ランジンG₂に転化され、これは、引き続いて、プロスタ
グランジンH₂に転化される。他の天然に生じるプロスタ
グランジン類には、プロスタグランジンH₂の誘導体があ
る。多くの異なるタイプのプロスタグランジンが発見さ
れており、これらには、Ａ系列、Ｂ系列、Ｄ系列、Ｅ系
列、Ｆ系列、Ｇ系列、Ｉ系列およびＪ系列のプロスタグ
ランジン類が含まれる（EP 0 561 073 A1）。本発明で
重要なものには、PGD₂（式（Ｉ））およびPGF_{2 α}（式
（II））が示すものと類似のIOP低下機構を示すと考え
られる化合物がある： プロスタグランジンDPレセプタ活性化とIOP低下効果
との関係は、よく解明されていない。種々の文献では、
DPレセプタ活性化が第二メッセンジャー活性化、特に、
アデニル酸シクラーゼの刺激を生じ、結果として、cAMP
レベルを高めることが報告されている。（Thierauch,Pr
ostaglandins and their Receptors:II.Receptor Struc
ture and Singnal Transduction,Journal of Hypertens
ion,volume 12,pages 1ー５（1994））。その機構にか
かわらず、PGD₂は、IOPを低下させることが明らかにな
っている（Nakajima,Effects of Prostaglandin D₂ and
its analog,BW245C,on Intraocular Pressure in Huma
ns,Graef′s Archive Ophthalmology,volume 229,pages
411−413（1991））。それゆえ、IOP低下効能のある合
成PGD₂アナログを開発することは、この分野で関心事と
なっている。

合成PGD₂型アナログは、当該技術分野で探求されてい
る（Graef′s Archive Ophthalmology,volume 229,page
s 411−413（1991））。ある種のPGD₂型分子は、IOPを
低下させるものの、これらのタイプの分子には、また、
眼部局所投薬から生じる望ましくない副作用が付随して
いる。このような副作用には、IOPの初期上昇、結膜の
充血、微小血管透過性の上昇、および好酸球浸潤の上昇
が挙げられる（Alm,The Potential of Prostaglandin D
erivatives in Glaucoma Therapy,Current Opinion in
Ophthalmology,volume 4,No.11,pages 44−50（199
3））。

同様に、プロスタグランジンFPレセプタの活性化とIO
P低下効果との関係は、よく解明されていない。FPレセ
プタ活性化は、水性体液の流出の上昇を生じると考えら
れている。その機構にかかわらず、PGF_{2 α}およびそのア
ナログのいくつかは、IOPを低下させることが明らかに
なっている（Giuffre,The Effects of Prostaglandin F
_{2 α} the Human Eye,Graefe′s Archive Ophthalmology,
volume 222,pages 139−141（1985））；およびKerstet
terら,Prostaglandin F_{2 α}−１−Isopropylester Lower
s Intraocular Pressure Without Decreasing Aqueous
Humor Flow,American Journal of Ophthalmology,volum
e 105,pages 30−34（1988））。それゆえ、IOP低下効
能を有する合成PGF_{2 α}アナログを開発することは、この
分野での関心事となっている。

合成PGF_{2 α}型アナログは、当該技術分野で探求されて
いる（Graefe′s Archive Ophthalmology,volume 229,p
ages 411−413（1991））。PGF_{2 α}型分子は、IOPを低下
させ得るものの、これらのタイプの分子には、また、眼
部局所投薬から生じる望ましくない副作用が付随してい
る。このような副作用には、IOPの初期上昇、血液房水
関門の破壊および結膜の充血が挙げられる（Alm,The Po
tential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma T
herapy,Current Opinion in Ophthalmology,volume 4,N
o.11,pages 44−50（1993））。

前述のことに基づいて、プロスタグランジンDPおよび
／またはFPレセプタを活性化し得る分子を開発して、副
作用を少なくするかまたは軽くしつつ、さらに有効はIO
P低下を得る必要性が存在する。

他の試剤と比べて、同様かまたは改良された効能を示
す副作用が少ない試剤は、改良された治療的プロフィー
ルがあると言われる。本発明の目的は、内生プロスタグ
ランジンよりも改良された治療的プロフィールを有する
IOP低下剤のクラスおよびそれらの使用方法を提供する
ことにある。

発明の要旨 本発明は、組成物、ならびに緑内障および高眼圧症を
処置する際にそれらを使用する方法に関する。特に、本
発明は、機能性DPおよび／またはFPレセプタアゴニスト
活性を有し得るクラスの置換テトラヒドロフラン、およ
び緑内障および高眼圧症を処置する際にそれらを使用す
る方法を提供する。

発明の詳細な説明 本発明の置換テトラヒドロフランは、天然プロスタグ
ランジンおよびそれらの公知のアナログの多くと比較し
たとき、緑内障および高眼圧症を処置する際に改良され
た治療的プロフィールを示すことが、予想外に発見され
た。本発明の置換テトラヒドロフランは、以下の式（II
I）を有するヘプタン酸誘導体である： ここで、 Ｒは、薬学的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CON
R⁷R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂NR¹⁰R¹¹であり、ここで、R¹は、
Ｈまたはカチオン性塩部分である；R⁷およびR⁸は、同一
かまたは異なり、Ｈまたはアルキルである；R⁹は、Ｈ、
アシルまたはアルキルである；R¹⁰およびR¹¹は、同一か
または異なり、Ｈ、アシルまたはアルキルである；ただ
し、R¹⁰およびR¹¹の１個がアシルなら、他方は、Ｈまた
はアルキルである； ｎは、０または２である； Ｇは、以下である： ここで： ＹはCH₂CH＝CH（シスオレフィン）、CH＝CHCH₂（シス
オレフィン）またはCH₂CH₂CH₂である； Ｚは、Ｃ≡Ｃ、トランスCH＝CHまたはCH₂CH₂である； Y²は、ハロゲンまたはアルコキシである； X²は、Ｏ、ＳまたはCH₂である；そして Ａは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはＣ≡Ｃである； R²およびR³の１個はＨであり、そしてその他は、Ｆま
たはOHであり、ここで、該OHは、遊離しているかまたは
機能的に変性されていてもよい；あるいはR²およびR
³は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合Ｏ（カル
ボニル）を形成する；そして R⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキ
ル、またはR⁵であり、ここで、 R⁵は、（CH₂）_mXフェニルまたは（CH₂）_pZ²であり、
ここで、Ｘは、ＯまたはCH₂である;mは、１〜６であ
る；該フェニルは、R⁶で置換されているかまたは置換さ
れておらず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、
OCH₃またはアセチルである;pは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Ｗは、Ｏ、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてR
⁶は、上で定義したものと同じである； ただし、Ｇが（ｉ）のとき、R⁴は、R⁵である；そして
Ｇが（ii）または（iii）のとき、R⁴は、シクロヘキシ
ル、線状または分枝C₅−C₇アルキルである；そしてR²お
よびR³は、異なり、ＨおよびOHである。

前述の定義および以下の定義の目的上、「薬学的に受
容可能なエステル部分」との用語は、健康上著しく有害
な結果を生じることなく、いずれかの通常の手段による
患者への治療的投与が適切な、いずれかのエステル部分
を意味する。同様に、「眼科的に受容可能なエステル部
分」との用語は、眼科用途に適切な、すなわち、非毒性
で非刺激性の、いずれかの薬学的に受容可能なエステル
部分を意味する。カルボン酸のアルキルエステルおよび
アルキルシクロアルキルエステルのような眼科的に受容
可能なエステルが、好ましい。カルボン酸のC₂−C₅アル
キルエステル（特に、イソプロピルエステル）は、最も
好ましい。

本発明の好ましい化合物には、式IVのものがある： ここで： R¹は、Ｈ、またはC₂−C₅線状または分枝アルキルであ
る； ＹはCH₂CH＝CH（シスオレフィン）、CH＝CHCH₂（シス
オレフィン）、またはCH₂CH₂CH₂である； Ｚは、Ｃ≡Ｃ、トランスCH＝CHまたはCH₂CH₂である； R²およびR³の１個はＨであり、そしてその他は、Ｆま
たはOHであり、ここで、該OHは、遊離しているかまたは
機能的に変性されていてもよい；あるいはR²およびR
³は、共に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合Ｏ（カル
ボニル）を形成する；そして R⁵は、（CH₂）_mXフェニルまたは（CH₂）_pZ²であり、
ここで、Ｘは、ＯまたはCH₂である;mは、１〜６であ
る；該フェニルは、R⁶で置換されているかまたは置換さ
れておらず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、
OCH₃またはアセチルである;pは、０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Ｗは、Ｏ、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてR
⁶は、上で定義したものと同じである； 本発明の他の好ましい化合物には、式Ｖのものがあ
る： ここで： R¹は、Ｈ、またはC₂−C₅線状または分枝アルキルであ
る； X²は、ＯまたはCH₂である； Ａは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはＣ≡Ｃである； Y₂は、ハロゲンである； Ｚは、Ｃ≡Ｃ、トランスCH＝CHまたはCH₂CH₂である； R²、R³は、異なり、ＨおよびOHである；そして R⁴は、シクロヘキシル、またはC₅−C₇線状または分枝
アルキルである。

本発明の特に好ましい化合物は、以下である： 本発明のPGD₂型アナログ（すなわち、化合物III、こ
こで、Ｇは、（ii）または（iii）である）は、新規で
あると考えられている。

メチル（5Z,13E,15R）−９α−アセトキシ15−ヒドロ
キシ−17−（３−トリフルオロメチルフェニル）11−オ
キサ−18,19,20−トリノルプロスタ−5,13−ジエノエー
トおよびメチル（5Z,13E,15S）−９α−アセトキシ−15
−ヒドロキシ−17−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−11−オキサ−18,19,20−トリノルプロスタ−5,13
−ジエノエート（これらの合成は、Verdoornら、S.Afri
can J.Chem.,40:134−138（1987）に報告されている）
を除いて、本発明で有用なPGD_{2 α}型アナログ（すなわ
ち、化合物III、ここで、Ｇは（ｉ）である）もまた、
新規であると考えられている。しかしながら、本発明の
範囲外の関連した11−オキサPGF類は、公知であり、そ
れらの合成は、文献に記載されている。PGF_{2 α}およびPG
F_{2 α}の11−オキサアナログは、Hanessianら、Carbohydr
ate Research,141:221−238（1985）；およびThiemら，
Liebigs Ann.Chem.,2151−2164（1985）に開示されてい
る。Arndtら，S.African J,Chem.,34:121−127（1981）
および米国特許第4,133,817号も同様に、PGF_{2 α}の11−
オキサアナログを開示している。これらの参考文献の全
ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。

前述の説明だけでなく、これ以下で挙げる説明では、
波線の結合は、その立体配置がアルファ（α）またはベ
ータ（β）のいずれかであり得ることを表わす。例え
ば、Z²に関する二環式構造式にて、炭素間の結合上の点
線は、単結合または二重結合を表わす。炭素間に存在す
る２つの実線は、関連した二重結合の立体配置を特定す
る。ハッチングされた線はα立体配置（α configurati
on）を表わし、そして三角実線はβ立体配置（β confi
guration）を表わす。

以下の実施例１〜８では、以下の標準的な略語を使用
する:g＝グラム（mg＝ミリグラム）;mol＝モル（mmol＝
ミリモル）;mL＝ミリリットル;mm Hg＝ミリメートル水
銀;mp＝融点;bp＝沸点;h＝時間；およびmin＝分。さら
に、「NMR」は、核磁気共鳴スペクトルを表わし、そし
て「MS」は、質量スペクトルを表わす。

実施例1:（3aR,4S,6aR）−ヘキサヒドロ−２−オキソフ
ロ−［3,4,b−］フラン−４−カルボキシアルデヒド（1
1）の合成 本発明の化合物（PDG₂型アナログおよびPGF_{2 α}型アナ
ログの両方）は、同じ中間体である（3aR,4S,6aR）−ヘ
キサヒドロ−２−オキソフロ［3,4−ｂ］フラン−４−
カルボキシアルデヒド（11）から調製できるが、この中
間体は、公開された方法体系（Arndtら，S.Afr.J.Che
m.,34:121ー127（1981）；米国特許第4,133,948号）に
従って、容易に入手できる1,2−０−イソプロピリデン
−α−Ｄ−キシロフラノース（１）から調製される。以
下のスキーム１は、（11）の合成経路を概説する。

A:5−０−ベンゾイル−1,2,−０−イソプロピリデン−
α−Ｄ−キシロフラノース（２）： 1,2−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロフラノ
ース１（30g、0.15 mol）のCH₂Cl₂（360 mL）溶液を０
℃まで冷却し、それにピリジン20 mL（0.23 mol）およ
び触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジン（1.0g）を添
加した。得られた混合物を０℃で10分間撹拌し、その時
点で、それに、30分間にわたって、塩化ベンゾイル20 m
L（0.17 mol）を滴下した。この反応混合物を０℃でさ
らに30分間撹拌し、次いで、NH₄Clの飽和溶液200 mLを
添加することにより、クエンチした。この反応系を室温
まで温め、層を分離し、その水層をCH₂Cl₂（３×50 m
L）で抽出した。合わせた有機抽出物を、CuSO₄の10％水
溶液（３×50 mL）、水（２×50 mL）およびブラインで
洗浄した。この有機溶液を無水MgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして濃縮した。粗生成物の混合物を、シリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体と
して、２（44.3g;収率95％）を得た：R_f0.54（60％ EtO
Ac/ヘキサン）；¹H−NMR（CDCl₃）δ8.03（m,2H）,7.40
−7.68（ｍ、3H）,5.97（d,1H,J＝3.6Hz）,4.80（m,1
H）,4.61（d,1H,J＝3.4Hz）,4.37（m,2H）,4.20（s,ブ
ロード,1H）,3.35（ブロード,1H）,1.50（s,3H）,1.32
（s,3H）． B:5−０−ベンゾイル−1,2−０−イソプロピリデン−α
−Ｄ−エリスロペントフラノス−３−ウロース（３）： 塩化オキサリル（CH₂Cl₂中で2.0 M、113 mL、0.22 mo
l）の無水CH₂Cl₂（400 mL）溶液を、N₂雰囲気下にて、
−78℃まで冷却した。これに、５分間にわたって、ジメ
チルスルホキシド（32 mL、0.45 mol）の無水CH₂Cl₂（5
0 mL）溶液を低下した。得られた溶液を同じ温度で５分
間撹拌した後、それに、15分間にわたって、２（44.3
g、0.15 mol）の無水CH₂Cl₂（500 mL）溶液を滴下し
た。−78℃でさらに15分間にわたって、撹拌を続けた。
次いで、この反応混合物に、トリエチルアミン（60 m
L、0.42 mol）を添加し、−78℃でさらに15分後、冷温
浴を取り除き、撹拌を10分間続けた。次いで、この反応
を、水400 mLを添加することにより、クエンチした。こ
の２相混合物を室温まで温め、層を分離した。その水層
はCH₂Cl₂（３×100 mL）で抽出した。この有機抽出物を
合わせ、水（３×100 mL）およびブラインで洗浄し、そ
して無水Na₂SO₄で乾燥した。濾過および溶媒除去によ
り、淡黄色の固形物として、粗製物３（42.5g、収率96
％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程
で使用した：¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ7.97（m,2H）,7.40−7.65（m,3
H）,6.14（d,1H,J＝4.40Hz）,4.69（m,2H）,4.44（m,2
H）,1.15（s,3H）,1.43（s,3H）． C:（3aR,4S,6RS,6aR）−４−（ベンゾイルオキシ）メチ
ルヘキサヒドロ−６−ヒドロキシフロ［3,4−ｂ］フラ
ン−２−オン（６）： ３の粗試料（42.5g、0.15 mol）、トリエチルホスホ
ノアセテート（40.5g、0.18 mol）および塩化リチウム
（7.6g、0.18 mol）を合わせ、そして無水THF（1.0L）
に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、それに、トリ
エチルアミン（25.3 mL、0.18 mol）を滴下した。得ら
れたスラリーを徐々に室温まで温め、そしてN₂雰囲気下
にて24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、50％
NaCl水溶液500 mLに注いだ。層を分離し、その水層をEt
OAc（２×200 mL）で抽出した。合わせた有機抽出物
を、無水MgSO₄で乾燥した。濾過および溶媒除去によ
り、２種のジアステレオマーの混合物として、50gの粗
エノエート４を得、これを、次の工程で使用した：R_f0.
58および0.50（それぞれ、少量異性体および主要異性
体、50％ EtOAc/ヘキサン）。

Raney−Ni（Aldrich、中性になるまで蒸留水で洗浄し
た）30〜40gのメタノール750 mL中の懸濁液に、上で得
た粗エノエート４（50g）を添加し、得られた混合物
を、室温でParr高圧反応器中にて65〜70 psiで18時間に
わたり、水素化した。この反応混合物を、セライトのパ
ッドで注意深く濾過した。その固形物をメタノールで充
分に洗浄した。その濾液を合わせ、エバポレートし、粗
生成物の混合物を、シリカゲルの短いパッドに通すこと
により精製して、無色の液体として、５（46.7g、２工
程の収率85％）を得た。この物質を次の工程に移した：
R_f0.46（50％ EtOAc/ヘキサン）¹ H NMR（CDCl₃）δ8.03（m,2H）,7.40−7.65（m,3H）,
5.88（d,J＝3.6Hz,1H）,4.85（m,1H）,4.05−4.65（m,5
H）,2.78（m,1H）,2.40（m,2H）,1.52（s,3H）,1.32
（s,3H）,1.25（t,J＝7.15Hz,3H）． 上で得たアセトニド５（46.7g、0.12mol）を、氷酢酸
および水の4:1混合物250 mLに溶解し、得られた溶液を1
00℃で3.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷
却し、その溶媒を真空中で除去した。その残留物をトル
エン100 mLに溶解し、その溶液を濃縮して、淡黄色の粘
稠な液体として、６（39.6g、定量収率）を得た：R_f0.2
3（50％ EtOAc/ヘキサン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.01（m,2H）,7.38−7.69（m,3H）,
5.62（s,1H）,4.93（d,1H,J＝6.02Hz）,4.30−4.70（m,
3H）,3.20（m,1H）,2.50−3.05（m,2H）． D:KA3aR,4S,6RS,6aR）−６−アセチルオキシ−４−（ベ
ンゾイルオキシ）メチルヘキサヒドロフロ［3,4−ｂ］
フラン−２−オン（７）： ラクトン６（39.6g、10.14mol）を、ピリジン70mLに
溶解した。この溶液に、無水酢酸70 mLを添加し、得ら
れた混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、その溶媒
をエバポレートし、残留物をEtOAc（1.5 L）に溶解し
た。この溶液を、水（２×150 mL）、0.25 N HCl溶液
（３×150 mL）、水１×150 mL）およびブライン（１×
100 mL）で連続的に洗浄した。その有機層を無水MgSO₄
で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、
黄色の固形物として単離し、それを熱エーテルで粉末化
して、白色の結晶状固形物29.0gを得、これは¹H−NHRに
より、この酢酸塩の単一ジアステレオマーであることが
分かった。その母液を濃縮し、シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製して、黄色の液体として、ジアス
テレオマー酢酸塩の混合物6.7gを得た。７の合わせた収
率は、87％である：R_f0.3（60％ EtOAc/ヘキサン）；¹H
−NMR（CDCl₃）δ（主要な異性体のみについて） 8.03（m,2H）,7.42−7.68（m,3H）,6.41（s,1H）,5.01
（d,1H,J＝6.3Hz）,4.45（s,ブロード,3H）,3.22（m,1
H）,2.90（dd,1H,J＝14.4,9.0Hz）,2.62（dd,1H,J＝14.
4,3.4Hz）,2.03（s,3H）． E:（3aR,4S,6RS,6aR）−４−（ベンゾイルオキシ）メチ
ルヘキサヒドロ−６−フェニルチオフロ［3,4−ｂ］フ
ラン−２−オン（８）： 室温での無水トルエンおよびジクロロメタン4:1混合
物220 mL中の７（35.7g、0.11mol）およびチオフェノー
ル14.8 mL、0.13 mol）の懸濁液に、三フッ化ホウ素エ
ーテレート（6.9 mL、0.05 mol）を滴下した。得られた
混合物を同じ温度で6.5時間撹拌し、次いで、EtOAc（10
00 mL）およびNaHCO₃飽和水溶液（sat.NaHCO₃）（100 m
L）の２相混合物に注意深く注いだ。層を分離し、その
有機層を、飽和NaHCO₃（２×100 mL）、水100 mLおよび
ブライン100 mLで洗浄した。この有機層を無水MgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色の液体を得た。
この物質をCHCl₃（50 mL）に溶解し、それに、エーテル
200 mLおよびヘキサン50 mLを添加した。得られた溶液
を、素早く−78℃まで冷却して、結晶化を誘発した。白
色の粉末状固形物が形成され、これを濾過により除去し
て、そして冷エーテルで洗浄して、２種のジアステレオ
マーの混合物として、８（29.6g、収率72％）を得た：R
_f0.70および0.53（それぞれ、少量異性体のみについ
て） 8.01（m,2H）,7.42−7.70（m,5H）,7.27（m,3H）,5.89
（d,1H,J＝5.2Hz）,5.29（dd,1H,J＝7.7,5.2Hz）,4.55
（m,2H）,4.48（m,1H）,2.60−3.12（m3H）． F:（3aR,4S,6aR）−４−（ベンゾイルオキシ）メチルヘ
キサヒドロフロ［3,4−ｂ］フラン−１−オン（９）： オーバーヘッド機械撹拌機を備えた1000 mL3ツ口丸底
フラスコに、８（29.6g、80 mmol）、エタノール500 mL
およびRaney−Ni（およそ30g、Aldrich、これは中性に
なるまで蒸留水で洗浄した）を充填した。次いで、得ら
れたスラリーを、激しく撹拌しながら、還流下で５時間
加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、
固形物を、セライトのパッドにより、注意深く濾過によ
り除去した。その残留物をエタノールで充分に洗浄し、
合わせた濾液を濃縮して、黄色の固形物を得、これを、
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、白
色の固形物として、９（7.63g、収率36％）を得た。少
量の試料を、アセトン／へキサンから再結晶して、無色
の針状物を得た:mp 89.5〜90.0℃；［α］_D ²²＋3.18（C
HCl₃中でのｃ＝0.8）；R_f0.36（60％ EtOAc/ヘキサ
ン）：¹ H−NMR（CDCl₃）δ8.01（m,2H）,7.40−7.65（m,3H）,
5.15（m,1H）,4.41（m,2H）,4.05−4.32（m,3H）,2.80
−3.05（m,2H）,2.56（d,1H,J＝15.7Hz）;MS m/z at263
for（Ｍ＋Ｈ）⁺． G:（3aR,4S,6aR）−ヘキサヒドロ−２−オキソフロ［3,
4−ｂ］フラン−４−カルボキシアルデヒド（11）： ベンゾエート９（2.63g、10.0 mmol）の温メタノール
50 mL溶液に、固形K₂CO₃（1.4g、10.0 mmol）を添加し
た。得られたスラリーを室温で2.5時間撹拌し、その時
点で、水150 mLを添加し、この混合物を、その溶液がpH
2〜３になるまで、Amberlyst−15（精製し活性化し
た）で処理した。この樹脂を濾過し、そして水50 mLで
洗浄し、その濾液を合わせて、および200 mLまで濃縮し
た。この溶液をEtOAc（３×50 mL）で抽出し、その有機
抽出物を捨て、その水相を真空中でエバポレートした。
その残留物をトルエン50 mLに取り出し、溶媒をエバポ
レートした。この乾燥手順を２回繰り返した。そのよう
に得た生成物ヒドロキシラクトン10（1.64g、95％収
率）を、淡黄色の液体として、単離した。この物質を、
さらに精製することなく、使用した。¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ（粗サンプル）5.12（m,1H）,4.
81（t,1H,J＝5.6Hz,OH）,3.98（dd,1H,J＝10.3,4.1H
z）,3.85（d,1H,J＝10.5Hz）,3.75（m,1H）,3.44（m,2
H）,2.85（m,2H）,2.48（m,1H）． 塩化オキサリル（CH₂Cl₂中で2.0 M、5.4 mL、10.8 mm
ol）の無水CH₂Cl₂（25 mL）溶液を、N₂雰囲気下にて、
−78℃まで冷却した。これにDMSO（1.5 mL、21.6mmol）
のCH₂Cl₂（5.0 mL）溶液を滴下した。得られた混合物を
５分間撹拌し、次いで、上で得たヒドロキシラクトン10
（1.14g、7.21 mmol）の無水CH₂Cl₂（50 mL）溶液を滴
下した。−78℃で15分後、この反応系にトリエチルアミ
ン（2.85 mL、20.2 mmol）を添加し、撹拌を、−78℃で
さらに15分間続けた。次いで、この反応系を室温まで温
め、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾過ケー
クをCH₂Cl₂で洗浄し、その濾液を合わせ、そしておよそ
10 mLまで濃縮した。この溶液をクロマトグラフィー精
製用のシリカゲルのカラムに入れた。無色の液体とし
て、アルデヒド11（0.9g、収率80％）を単離した：R_f0.
6（アセトン）；¹H−NMR（CDCl₃）δ9.71（s,1H）,5.10
（m,1H）,4.24（m,1H）,3.65−3.89（m,2H）,2.96（m,1
H）,2.64（m,1H）,1.85（m,1H）． 実施例2:［2R（1E,3R）,3S（5Z）,4R］−７−［テトラ
ヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒ
ドロキシ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラ
ニル］−５−ヘプテン酸イソプロピル（VI）の合成 化合物VIは、以下のスキーム２で記述した方法に従っ
て、調製できる。

A:［3aR,4R（1E）,6aR］−４−［４−（３−クロロフェ
ノキシ）−３−オキソ−１−ブテニル］ヘキサヒドロフ
ロ［3,4−ｂ］フラン−２−オン（12）： ジメチル−３−（３−クロロフェノキシ）−２−オキ
ソプロピルホスホネート（2.34g、8 mmol）およびLiCl
（0.29g、6.9 mmol）の無水THF（15 mL）溶液を、N₂雰
囲気下にて０℃まで冷却し、それに、トリエチルアミン
（0.97 mL、6.9 mmol）を滴下した。形成された白色ス
ラリーを０℃で３分間撹拌し、その時点で、それに、ア
ルデヒド11（0.9g、5.76 mmol）の無水THF（15 mL）溶
液を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、
次いで、水（100 mL）およびEtOAc（250 mL）の間で分
配した。層を分離し、その有機相を水およびブラインで
洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。濾過および溶媒除
去により、黄色の液体が得られ、これを、シリカゲル上
のクロマトグラフィーにより精製して、無色で粘稠な液
体として、エノン12（1.13g、収率60％）を得た；R_f0.2
9（60％ EtOAc/ヘキサン）：¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.22（m,1H）,6.85−7.08（m,3H）,
6.79（m,1H）,6.65（dd,1H,J＝16.2,1.6Hz）,5.10（m,1
H）,4.69（s,2H）,4.38（m,1H）,4.10（m,2H）,2.88
（m,2H）,2.57（m,1H）． B:［3aR,4R（1E,3RS）,6aR］−４−［４−（３−クロロ
フェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテニル］ヘキサ
ヒドロフロ［3,4−ｂ］フランー２ーオン（13）： 12（1.0g、3.10 mmol）およびCeCl₃・７H₂O（2.3g、
6.2 mmol）の混合物を、CH₃OH（25 mL）およびCHCl₃（1
0 mL）の混合物中に取り出し、この溶液を０℃まで冷却
した。この冷溶液に、５分間にわたって少量ずつ、NaBH
₄（0.23g、6.2 mmol）を添加した。（注意：水素ガスの
激しい発生が起こった）。得られた混合物を０℃でさら
に３分間撹拌し、次いで、0.5N HCl溶液100 mLに注い
だ。この水溶液CHCl₃（３×50 mL）で抽出した。この有
機抽出物を合わせ、水（３×50 mL）およびブラインで
洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。濾過および溶媒
除去により、オイルが得られ、これを、シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、無色の液体として、13
（アルコールのジアステレオマー混合物）0.71g（収率7
0％）を得た：R_f0.14（60％ EtOAc/ヘキサン）：¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.21（m,1H）,6.95（m,2H）,6.78
（m,1H）,5.89（s,ブロード,2H）,5.11（m,1H）,4.56
（m,1H）,4.20（m,2H）,4.01（m,2H）,3.89（m,1H）,2.
85（m,2H）,2.57（m,2H）；¹³Ｃ−NMR（CDCl₃）δ175.6
2（Ｃ＝Ｏ）,158.96（Ｏ−Ar）,134.93（Cl−Ar）,130.
95および130.80（CH）,130.33（CH）,129.86および129.
75（CH）,121.55（CH）,115.02（CH）,113.00（CH）,8
4.57および84.51（CH）,84.07（CH）,72.48（CH₂）,71.
68（CH₂）,69.82および69.76（CH）,44.80（CH）,32.49
（CH₂） C:［3aR,4R（1E,3RS）,6aR］−４−［４−（３−クロロ
フェノキシ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）
オキシ−１−ブテニル］−ヘキサヒドロフロ［3,4−
ｂ］フラン−２−オン（14）： 13（0.71g、2.19 mmol）のCH₂Cl₂（20 mL）溶液を０
℃まで冷却した。これに、3.4−ジヒドロ−2H−ピラン
0.5 mL（4.38 mmol）を添加し、続いて、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸（10 mg）を添加した。この反応系
を０℃で15分間撹拌し、次いで、NaHCO₃の飽和水溶液10
mLを添加することにより、クエンチした。層を分離
し、その水層をジクロロメタン（２×10 mL）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、
そして濃縮した。その粗製物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけた後、無色の液体として、生成物14
（0.78g、収率91％）を単離した：R_f0.28（60％ EtOAc/
ヘキサン）。

D:［2R（1E,3RS）,3S（5Z）,4R］−７−［テトラヒドロ
−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−ブテニル］−４
−ヒドロキシ−３−フラニル］−５−ヘプテン酸メチル
（16）： ラクトン14（0.78g、1.9 mmol）の無水THF（20 mL）
溶液を、N₂雰囲気下にて、−78℃まで冷却し、それに、
水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL−Ｈ、1.9 m
L、トルエン中で1.5 M、2.8 mmol）を滴下した。得られ
た混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いで、メタノー
ル5 mLを注意深く添加することにより、同じ温度でクエ
ンチした。この混合物を室温まで温め、EtOAc（50 mL）
で希釈し、そして激しく撹拌しながら、１時間にわたっ
て、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液100 mLで処理
した。層を分離し、その水層をEtOAc（３×10 mL）で抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO₄）、濾過
し、そして濃縮した。このように得た粗生成物を、シリ
カゲルの短いパッドに通すことにより精製して、無色の
液体として、中間ラクトール15（0.68g、収率87％）を
得た：R_f0.15（60％ EtOAc/ヘキサン）。

（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム
ブロマイド（2.2g、4.9 mmol）の無水THF（20 mL、０
℃）懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（ｔ−BuOK、
10.0 mL、THF中で1.0 M、10.0 mmol）を滴下し、この混
合物を０℃で30分間撹拌した。次いで、それに、上で得
たラクトール15（0.68g、1.65 mmol）のTHF（50 mL）溶
液を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、そして
この温度で16時間撹拌した。この反応を、飽和塩化アン
モニウム水溶液（50 mL）（これは、希HCl水溶液でpH 2
〜３まで酸性化した）中に注ぐことにより、クエンチし
た。この混合物をEtOAc（５×25 mL）で抽出し、合わせ
た有機抽出物を水（１×25 mL）およびブライン（１×2
5 mL）で洗浄し、そして無水Na₂SO₄で乾燥した。この溶
液を濾過し、およそ10 mLまで濃縮し、次いで、０℃ま
で冷却した。この溶液を、０℃で、過剰のエーテル含有
（ethereal）ジアゾメタンで処理した。この溶液に１時
間にわたってN₂を泡立たせることにより、この過剰のジ
アゾメタンをエバポレートして除いた。得られた淡黄色
の溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーによる精製
のために、シリカゲルのカラムに入れた。無色の液体と
して、メチルエステル16（0.38g、収率50％、ジアステ
レオマーの混合物）を得た：R_f0.27（60％ EtOAc/ヘキ
サン）。

E:［2R（1E,3RS）,3S（5Z）,4R］−７−［テトラヒドロ
−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキ
シ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラニル］
−５−ヘプテン酸メチル（17）： 化合物16（0.37g、0.74 mmol）を、メタノール10 mL
および水0.5 mLの混合物に溶解した。この溶液を０℃ま
で冷却し、それに、約10滴の12N HClを添加した。得ら
れた混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで、室温で45分
間撹拌し、その時点で、この反応を、固形状NaHCO₃（0.
2g）でクエンチした。この混合物を、CHCl₃および飽和N
aHCO₃水溶液を各25 mL含有する分液漏斗に移した。層を
分離し、その水層をCHCl₃（４×25 ML）で抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そして
濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製して、無色の液体として、ジオール17（0.
28g、収率88％、ジアステレオマーの混合物）を得た：R
_f0.18（80％ EtOAc/ヘキサン）。¹H−NMR（CDCl₃）δ7.
20（m,2H）,6.80−6.92（m,3H）,5.87（m,2H）,5.45
（m,2H）,4.58（m,1H）,4.35（m,1H）,3.80−4.20（m,6
H）,3.66（s,3H）,2.22−2.60（m,4H）,2.15（m,4H）,
1.69（m,2H）;MS m/z at 447 for（Ｍ＋Na）⁺． F:［2R（1E,3R）,3S（5Z）,4R］−７−［テトラヒドロ
−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキ
シ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラニル］
−５−ヘプテン酸イソプロピル（VI）： メチルエステル17のジアステレオマー混合物（0.28
g、0.65 mmol）を、水2 mLを含有するメタノール20 mL
に溶解した。この溶液に、LiOH（0.2g、4.76 mmol）を
添加し、得られた混合物を、室温で5.5時間撹拌した。
次いで、この反応混合物を、CHCl₃（50 mL）および1N H
Cl水溶液25 mLを含有する分液漏斗に移した。層を分離
し、その水相を、CHCl₃の４×25 mL部分で抽出した。こ
れらの有機抽出物を合わせ、そして水（３×10 mL）お
よびブライン（１× 25mL）で洗浄し、そして無水Na₂SO
₄）で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてHPL
C（RP−18、アセトニトリル／水/TFA）により精製し
て、無色透明の液体として、18（0.25g、93％収率、ジ
アステレオマー混合物）を得た：¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.22（m,2H）,6.85−7.05（m,3H）,
5.86（m,2H）,5.44（m,2H）,4.84（ブロード,2H）,4.61
（m,1H）,4.37（m,1H）,3.86−4.20（m,ブロード,6H）,
2.00−2.65（m,6H）,1.50−1.95（m,3H）；¹³C−NMR（C
DCl₃）δ177.58（Ｃ＝Ｏ）,159,08（Ｏ−Ar）,134.89
（Cl−Ar）,133.22（CH）,132.46（CH）,130.28,129.84
（CH）,128.01（CH）,121.43（CH）,115.13,115.10（C
H）,113.02（CH）,82.26,82.03（CH）,75.54,75.48（CH
₂）,72.58,72.50（CH）,71.59,71.55（CH₂）,70.48,70.
03（CH）,51,39,51.34（CH）,32.68（CH₂）,26.19（C
H₂）,24.41,24.30（CH₂）,22.33,22.18（CH₂）;MS m/z
at 433 for（Ｍ＋Na）⁺． 酸18（0.25g、0.61 mmol）のアセトン（15 mL）溶液
を、室温で30分間にわたって、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU;0.66 mL、4.4 mmo
l）で処理した。次いで、この反応混合物に、ヨウ化イ
ソプロピル（0.36 mL、3.7 mmol）を添加し、得られた
溶液を、室温で18時間撹拌した。次いで、この溶液をエ
バポレートし、その残留物を、Et₂O（50 mL）および水
（10 mL）の間で分配した。層を分離し、その有機層
を、10％CuSO₄水溶液（３×10 mL）およびブライン（１
×10 mL）で洗浄した。この有機相を乾燥し（Na₂S
O₄）、濾過し、そして濃縮した。粗製物をシリカゲルカ
ラムに入れ、この２種のジアステレオマーエステルを別
々に単離して、無色のオイルとして、VI（81 mg、収率3
2％）を得た：R_f0.54（EtOAc）。¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.19（ｍ、1H）,6.92（ｍ、2H）,6.
80（m,1H）,5.86（m,2H）,5.42（m,2H）,5.05（septet,
J＝6.2Hz,1H）,4.58（m,1H）,4.35（m,1H）,4.20−3.82
（ブロードm,5H）,2.68（d,J＝4.5Hz,1H）,2.45−2.00
（m,7H）,1.89−1.60（m,4H）,1.24（d,J＝6.5Hz,6
H）；¹³C−NMR（CDCl₃）δ173.42.159.20,134.89,132.4
8,130.57,130.35,130.25,128.06,121.35,115.11,113.0
5,82.02,75,43,72.70,71.87,70.14,67.71,51.09,33.99,
26,63,24.77,22.57,21.81;MS m/z at 475 for （Ｍ＋N
a）． 実施例3:［2R（1E,3S）,3R（5Z）,4S］−７−［テトラ
ヒドロ−４−クロロ−２−（３−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−フラニル］−３−
オキサ−５−ヘプテン酸イソプロピル（VII）の合成： 化合物VIIは、以下のスキーム３に記述のように調製
できる。

A:［3aR,4R（1E）,6aR］−４−（３−シクロヘキシル−
３−オキソプロペニル）ヘキサヒドロフロ［3,4−ｂ］
フランー２ーオン（19）： 500 mLの１ツ口フラスコに、ジメチル−（２−シクロ
ヘキシル−２−オキソ）エチルホスホネート（6.9g、2
9.6 mmol）、LiCl（1.07g、25.4 mmol）および無水THF
（40 mL）を充填した。この混合物を０℃まで冷却し、
それに滴下様式で、トリエチルアミン（3.6 mL、25.4 m
mol）を添加した。形成された白色スラリーを10分間撹
拌し、次いで、それに、無水THF（60 mL）および無水CH
₂Cl₂（10 mL）の混合物中の（3aR,4S,6aR）−ヘキサヒ
ドロ−２−オキソフロ［3,4−ｂ］フラン−４−カルボ
キシアルデヒド（11;3.31g、21.2 mmol）の溶液を滴下
した。得られた混合物を室温まで温め、その温度で18時
間撹拌した。この反応混合物を後処理（EtOAc（250 m
L）および水（50 mL））し、そしてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。得られた白色固形物
を、可溶化するために最小量のEtOAcを用いて、ヘキサ
ンから再結晶した。白色の針状物として、エノン19（2.
2g、収率43％）を単離した:mp.80.0〜82.5℃；R_f0.37
（60％ EtOAc/ヘキサン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ6.72（dd,J＝16.6,4.5Hz,1H）,6.45
（dd,J＝16.6,1.5Hz,1H）,5.12（m,1H）,4.38（m,1H）,
4.20−4.05（m,2H）,2.85（m,2H）,2.52（m,2H）,1.95
−1.58（m,5H）,1.50−1.10（m,5H）；¹³C−NMR（CDC
l₃）δ202.32,175.18,141.00,127.81,83.86,83.80,72.7
4,49.64,44,65,32.86,28.31,25.76,25.57;MS m/z at 26
5 for（Ｍ＋Ｈ）⁺． B:［3aR,4R（1E,3RS）,6aR］−４−（３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシプロペニル）ヘキサヒドロフロ［3,
4−ｂ］フランー２ーオン（20）： CeCl₃・７H₂O（2.23g、6.0 mmol）のメタノール（50
mL）溶液に、エノン19（0.8g、3.0 mmol）を添加し、得
られた溶液を０℃まで冷却した。この冷溶液を、５分間
にわたって、少量部分（0.23g、6.0 mmol）の固形状NaB
H₄で処理した。（注意：H₂ガスの激しい発生が起こ
る）。さらに０℃で３分間後、この反応を、それを0.5N
HCl水溶液50 mL中に注ぐことにより、クエンチした。
その水層っを、CHCl₃（４×75 mL）で抽出し、これらの
有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥し
た（MgSO₄）。濾過および溶媒除去により、粗製物を
得、これを、シリカカラムクロマトグラフィーにより精
製して、２種のジアステレオマーの等モル混合物とし
て、20（0.69g、収率85％）を得た：R_f0.2（60％ EtOAc
/ヘキサン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ5.77（m,2H）,5.12（m,1H）,4.25−
3.82（m,4H）,2.78（m,2H）,2.45（m,1H）,1.90−0.85
（ブロードm,12H）． C:［3aR,4R（1E,3RS）,6aR］−４−［３−シクロヘキシ
ル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキソプロ
ペニル］ヘキサヒドロフロ［3,4−ｂ］フランー２ーオ
ン（21）： アルコール20（0.69g、2.6 mmol）および3,4−ジヒド
ロ−2H−ピラン（0.6 mL、5.2 mmol）のCH₂Cl₂（25 m
L）溶液を、０℃まで冷却した。３分後、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸（20 mg）を添加した。この反応混
合物を０℃で20分間撹拌し、次いで、NaHCO₃の飽和水溶
液10 mLを添加することにより、クエンチした。層を分
離し、その有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥した
（K₂CO₃）。粗製物をシリカ上のクロマトグラフィーに
かけた後、無色の液体として、化合物21（0.8g、収率88
％）を単離した：R_f0.5（60％ EtOAc/ヘキサン）。

D:［2R（1E,3S）,3R,4R］−２−［３−シクロヘキシル
−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−
プロペニル］−３−（２−トリエチルシリルオキシエチ
ル）−４−トリエチルシリルオキシテトラヒドロフラン
（23）： 水素化アルミニウムリチウム（2.0g、54 mmol）の無
水THF（100 mL）中の懸濁液を０℃まで冷却し、それ
に、ラクトン21（9.42g、27 mmol）のTHF（100 mL）溶
液を滴下した。この混合物を室温まで徐々に温め、そし
てこの温度で14時間撹拌した。次いで、この反応系を、
氷浴にて０℃まで冷却し、そしてメタノール10 mLを滴
下することにより、クエンチした。この氷浴を取り除
き、この懸濁液を、水2 mL、15％NaOH水溶液2 mLおよび
水6 mLで連続的に処理した。得られた懸濁液を、MgSO₄
のパッドで濾過し、その濾過ケークをEtOAc（100 mL）
で洗浄した。その濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、無色の液体として、ジオー
ル22（ジアステレオマーの混合物）7.14g（収率75％）
を得た：R_f0.25（EtOAc）；¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ（部分スペクトル）5.65−5.30
（m,broad,2H,olefinic）,4.75（m,1H,OH）,4.45（m,1
H,OH）． ジオール22（1.84g、5.2 mmol）のCH₂Cl₂（60 mL）溶
液を０℃まで冷却し、それに、トリエチルアミン（4.4
mL、31.2 mmol）および触媒量のN,N−ジメチルアミノピ
リジン（DMAP、50 mg）を添加した。得られた混合物を
３分間撹拌し、次いで、それに、トリエチルシリルクロ
ライド（2.6 mL、15.6 mmol）を添加した。この反応混
合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温でさらに１時
間撹拌した。次いで、この反応系を水100 mLに注ぎ、そ
の２相混合物をエーテル（５×50 mL）で抽出した。こ
れらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして
無水K₂CO₃で乾燥した。濾過および溶媒除去により、オ
イルを得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにかけた。２種のC15ジアステレオマーを分離
し、無色のオイルとして、所望の異性体23（1.63g、54
％）を得た。R_f0.21（20％ Et₂O／ヘキサン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ5.50（m,2H）,4.70（ブロードm,1
H）,4.32（ブロードm,1H）,4.15−3.40（ブロード,8
H）,2.15−1.45（ブロード,15H）,1.35−0.80（m,20
H）,0.60（m,12H）． E:［2R（1E,3S）,3R,4R］−２−［テトラヒドロ−２−
［３−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロピラン−２
−イル）オキシ−１−プロペニル］−４−トリエチルシ
リルオキシ−３−フラニル］アセトアルデヒド（24）： 塩化オキサリル（2.8 mL、2.0M/CH₂Cl₂、5.60 mmol）
のCH₂Cl₂（15 mL）溶液を、−78℃まで冷却し、それ
に、DMSO（0.80 mL、11.20 mmol）のCH₂Cl₂（1.0 mL）
溶液を滴下した。この混合物を３分間撹拌し、その時点
で、それに、基質23（1.63g、2.80 mmol）のCH₂Cl₂（15
mL）溶液を添加した。得られた混合物を−78℃で３時
間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（2.0 mL、14.0 m
mol）で処理した。冷温浴を取り除き、この反応系を室
温まで温め、次いで、水およびCH₂Cl₂の間で分配するこ
とにより、後処理した。粗製物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、透明な液体として、24（1.02g、収
率78％）を得た：R_f0.15（10％ EtOAc/ヘキサン）； ；¹H−NMR（CDCl₃）δ（部分スペクトル）9.84（s,1H,
アルデヒド）,5.53（m,2H,オレフィン性）,4.69（m,1
H）,4.50（m,1H）,4.15（m,2H）,2.80（m,1H）． F:［2R（1E,3S）,3R（2EZ）,4R］−４−［テトラヒドロ
−２−［３−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシ−１−プロペニル］−４−トリエ
チルシリルオキシ−３−フラニル］−２−ブテン酸メチ
ル（25）： ビス（2,2,2−トリフルオロメチル）（メトキシカル
ボニルメチル）ホスホネート（0.86g、2.6 mmol）およ
び18−クラウン−６（1.74g、6.6 mmol）のTHF（30 m
L）溶液を、−78℃まで冷却し、それに、カリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（KHMDS、5.2 mL、トルエ
ン中で0.5M、2.6 mmol）の溶液を滴下した。得られた溶
液を−78℃で20分間撹拌し、その時点で、カニューレを
介して、アルデヒド24（1.02g、2.2 mmol）のTHF（10 m
L）溶液を導入した。この反応系を同じ温度で２時間撹
拌し、その後、０℃（氷浴）まで急速に温めて、その温
度で、NH₄Clの飽和水溶液50 mLを添加することにより、
クエンチした。得られた混合物を室温まで温め、そして
水およびEtOAcの間で分配した。その有機層を合わせ、
水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。シ
リカ上でのクロマトグラフィー後、ジアステレオマーの
混合物としての生成物25（0.94g、収率81％）を、無色
の液体として、単離した：R_f0.50（30％ EtOAc/ヘキサ
ン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ（主な異性体のみ）6.28（m,1H）,
5.80（m,1H）,5.55（m,2H）,4.68（m,1H）,4.38（m,1
H）,4.18（m,1H）,4.02（m,1H）,3.70（s,3H）,2.80
（m,2H）,0.95（m,9H）,0.61（m,6H）． G:［2R（1E,3S）,3S（2Z）,4R］−４−［テトラヒドロ
−２−［３−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシ−１−プロペニル］−４−ヒドロ
キシ−３−フラニル］−２−ブテノール（27）： エノエート25（0.94g、1.8 mmol）のTHF（20 mL）溶
液を０℃まで冷却し、それに、５分間にわたって、DIBA
L−Ｈ（3.6 mL、トルエン中で1.5M、5.4 mmol）を滴下
した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、
同じ温度で、メタノール5 mLを注意深く添加することに
より、クエンチした。この反応系を、室温で１時間にわ
たり、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液と鞆に撹
拌することにより、後処理した。層を分離し、その水層
をエーテル（３×25 mL）で抽出した。これらの有機抽
出物を合わせ、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
て、オイルを得、これを、シリカのショートプラグに通
すことにより、精製した。無色の液体として、アリル系
アルコール異性体混合物26（0.77g、収率82％）を得
た：R_f0.23（30％ EtOAc/ヘキサン）； 上で得たアリル系アルコール混合物（0.77g、1.56 mm
ol）のTHF（50 mL）溶液を、室温で10分間にわたって、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（8.0 m
L、THF中で1.0M、8.0 mmol）で処理した。次いで、この
混合物を水中に注ぎ、そしてエーテル（３×25 mL）で
抽出した。合わせたエーテル層を、水およびブラインで
洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。この粗製オイルを
クロマトグラフィーにかけて、白色の半固形物として、
所望の主要異性体27（0.54g、収率91％）を得た：R_f0.3
1（EtOAc）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ（部分スペクトル）5.90−5.45（ブ
ロード,m,4H）,4.68（m,1H）,4.35（m,2H）,4.20−3.65
（ブロード,m,6H）,3.45（m,1H）,2.60（m,2H）;MS m/z
at 403 for （Ｍ＋Na）⁺． H:［2R（1E,3S）,3R（5Z）,4R］−７−［テトラヒドロ
−２−［３−シクロヘキシル−３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシ−１−プロペニル］−４−ヒドロ
キシ−３−フラニル］−３−オキサ−５−ヘプテン酸イ
ソプロピル（28）： ジオール27（0.54g、1.42 mmol）のトルエン（15 m
L）溶液を０℃まで冷却し、それに、nBu₄NHSO₄（0.1g）
およびNaOH水溶液（15 mL、25％ w/v）を添加した。得
られた混合物を、５分間にわたって激しく撹拌し、この
時点で、それに、ブロモ酢酸イソプロピル（0.77g、4.2
6 mmol）を滴下した。０℃でさらに30分間撹拌した後、
この反応混合物を、エーテル／水混合物（各50 mL）中
に注いだ。層を分離し、その水層をエーテル（３×25 m
L）で抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、そしてK
H₂PO₄の飽和水溶液（10 mL）、水（10 mL）およびブラ
イン（10 mL）で洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。こ
の粗製オイルをシリカカラムクロマトグラフィーにかけ
て、無色の液体として、28（0.45g、収率66％）を得
た：R_f0.28（60％ EtOAc/ヘキサン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ5.72（m,2H）,5.52（m,2H）,5.13
（septet,J＝6.7Hz,1H）,4.70（m,1H）,4.45−4.25（m,
2H）,4.20−3.68（ブロードm,8H）,3.45（m,1H）,3.28
（m,1H）,2.60（m,1H）,2.08−1.35（ブロードm,15H）,
1.28（d,J＝7.2Hz,6H）,1.25−0.90（ブロードm,3H）． I:［2R（1E,3S）,3S（5Z）,4S］−７−［テトラヒドロ
−４−クロロ−２−［３−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル］−３−フラニル］−３−オキサ
−５−ヘプテン酸イソプロピル（化合物VII）： エステル28（0.2g、0.4 mmol）の無水ピリジン5.0 mL
溶液を０℃まで冷却し、それに、メタンスルホニルクロ
ライド（80 mL、1.04 mmol）を添加した。得られた溶液
を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で24時間撹拌し
た。この反応混合物をエーテル50 mL中に注ぎ、飽和CuS
O₄水溶液（４×25 mL）で洗浄し、そして乾燥した（MgS
O₄）。この粗製物をシリカのカラムに通すことにより精
製して、淡黄色の液体として、メシレート29（0.21g、
収率97％）を得た：R_f0.30（60％ EtOAc/ヘキサン）。

上で得たメシレート29（0.21g、0.39 mmol）およびLi
Cl（0.17g、4.0 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶解し、
得られた溶液を65〜75℃で24時間加熱した。この反応系
を室温まで冷却し、そしてエーテル／水に注いだ。層を
分離し、その水層をエーテル（３×25 mL）で抽出し
た。その有機層を合わせ、水（２×10 mL）およびブラ
インで洗浄し、そして乾燥した（Na₂SO₄）。濾過および
溶媒除去に続いて、この粗製物をシリカ上でクロマトグ
ラフィーにかけることにより、無色のオイルとして、化
合物VII（51 mg、収率32％）を得た：R_f0.50（60％ EtO
Ac/ヘキサン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ5.82−5.60（ブロードm,4H）,5.08
（septet,J＝6.7Hz,1H）,4.20−3.82（ブロードm,10
H）,2.32（m,2H）,2.15（m,1H）,1.90−1.55（ブロード
m,8H）,1.50−0.90（ブロードm,8H）,1.28（d,J＝7.3H
z,6H）；¹³C−NMR（CDCl₃）δ169.92,135.26,130.32,13
0,19,127.86,83,97,76.57,74.22,68.32,67.69,66.60,5
9.96,54,73,43.61,28.90,28.48,27.87,26.54,26.16,26.
09,21,89;MS m/z at 437 for（Ｍ＋Na）⁺． 実施例4:［2R（1E,3R）,3S（4Z）,4R］−７−［テトラ
ヒドロ−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒ
ドロキシ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラ
ニル］−４−ヘプテン酸イソプロピル（VIII）の合成： 化合物VIIIは、以下のスキーム４に記述のように調製
できる。

A:（3aR,4S,6aR）−４−（tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）メチルヘキサヒドロフロ［3,4−ｂ］フラン
−２−オン（30）： アルコール10（5.0g、31.6 mmol）およびイミダゾー
ル（4.3g、63.2 mmol）の混合物を、無水DMF（100 mL）
に溶解した。この溶液に、tert−ブチルジフェニルシリ
ルクロライド（10.4g、38.0 mmol）を添加し、得られた
混合物を室温で14時間撹拌した。この溶媒をエバポレー
トし、その残留物をEtOAc（100 mL）に取り込み、水
（２×50 mL）、希HCl水溶液（２×50 mL）およびブラ
インで洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。この溶媒を
エバポレートし、その粗製物を、シリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製して、白色の固形物として、30
（12.4g、定量収量）を得た：R_f0.6（60％ EtOAc/ヘキ
サン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.65（m,4H）,7.42（m,6H）,5.10
（m,1H）,4.25（dd,J＝12,4Hz,1H）,4.05（dd,J＝12.2H
z,1H）,3.85（m,1H）,3.75（m,2H）,3.00（m,1H）,2.82
（dd,J＝16,7Hz,1H）,2.45（dd,J＝16,2Hz,1H）,1.05
（s,9H）． B:［2S,3S（4Z）,4R］−７−［テトラヒドロ−２−（te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル−４−ヒド
ロキシ−３−フラニル］−４−ヘプテン酸イソプロピル
（33）： ラクトン30（5.7g、14.5 mmol）の無水THF（150 mL）
溶液を、不活性雰囲気下にて、−78℃まで冷却し、それ
に、DIBAL−Ｈ（14.5 mL、トルエン中で1.5M、21.7 mmo
l）を滴下した。得られた混合物を−78℃で1.5時間撹拌
し、次いで、同じ温度で、メタノール5 mLを添加するこ
とにより、クエンチした。この反応系を室温まで温め、
それに、等容量の酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液
を添加し、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。
層を分離し、その水層をEtOAc（３×25 mL）で抽出し
た。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして乾
燥した（MgSO₄）。この溶液を濾過し、そして濃縮し、
その粗製物をシリカゲルの短カラムに通すことにより精
製して、無色のオイルとして、中艦隊ラクトール（5.6
g、定量収量）を得た：R_f0.5（60％ EtOAc/ヘキサ
ン）。

（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロラ
イド（2.5g、7.5 mmol）の無水THF（70 mL）懸濁液を、
N₂雰囲気下にて、０℃まで冷却した。この溶液に、カリ
ウムtert−ブトキシド（ｔ−BuOK、9.0 mL、THF中で1.0
M、9.0 mmol）を滴下し、撹拌を０℃でさらに20分間続
けた。この時点で、それに、上で得たラクトール（1.0
g、2.5 mmol）の無水THF（30 mL）溶液を添加し、得ら
れた混合物を０℃で1.5時間撹拌した。次いで、この反
応系を、KH₂PO₄の飽和水溶液50 mLに注ぐことにより後
処理し、層を分離し、その水層をEtOAc（３×25 mL）で
抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄
し、そして乾燥した（MgSO₄）。その粗製物の溶媒除去
およびシリカ上でのクロマトグラフィーにより、無色の
液体として、エノールエーテル31（0.89g、収率83％）
を得た：R_f0.6（60％ EtOAc/ヘキサン）。

THF（150 mL）中にエノールエーテル31（2.45g、5.7
mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸（0.1g）および水（10
mL）を含有する溶液を、還流下にて、３時間加熱し
た。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてNaHC
O₃の飽和水溶液50 mLに注いだ。層を分離し、その水層
をEtOAcで抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、そ
して乾燥し（MgSO₄）、粗生成物を、シリカ上のクロマ
トグラフィーにかけて、無色の液体として、32（1.44
g、収率60％）を得た。この物質を、次の反応弟子用し
た：R_f0.28（50％ EtOAc/ヘキサン）。

（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウ
ムブロマイド（4.5g、10.5 mmol）の無水THF（70 mL）
懸濁液を０℃まで冷却し、それに、ｔ−BuOK（21.0 m
L、THF中で1.0M、21.0 mmol）を滴下した。得られたイ
リドの溶液を、０℃で30分間撹拌し、それに、10分間に
わたって、ラクトール32（1.44g、3.5 mmol）の無水THF
（30 mL）溶液を滴下した。この反応系を室温まで徐々
に温め、その温度で14時間撹拌した。次いで、この混合
物を、KH₂PO₄の飽和水溶液50 mLに注ぎ、そしてEtOAc
（３×25 mL）で抽出した。これらの有機抽出物を合わ
せ、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（MgSO₄）。濾
過および溶媒除去により、油状残留物が得られ、これ
を、引き続く工程で、直ちに使用した。

上で得た粗生成物をアセトン40 mLに溶解し、この溶
液を、室温で10分間にわたり、DBU（12.0 mL、84 mmo
l）で処理した。次いで、ヨウ化イソプロピル（7.0 m
L、70 mmol）を導入し、得られた混合物を室温で18時間
撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、その残留物
をEtOAc（50 mL）に溶解した。この溶液を、KH₂PO₄の飽
和水溶液（３×25 mL）、水（１×10 mL）およびブライ
ンで連続滴に洗浄し、そして無水MgSO₄で乾燥した。そ
の粗製物の濾過、溶媒除去およびシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにより、僅かに黄色の液体として、所望
のイソプロピルエステル33（1.18g、32からの収率65
％）を得た：R_f0.2（30％ EtOAc/ヘキサン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.71（m,4H）,7.40（m,6H）,5.38
（m,2H）,5.00（septet,J＝6.4Hz,1H）,4.38（m,1H）,
3.65−4.00（ブロードm,5H）,1.90−2.50（ブロードm,7
H）,1.55（m,2H）,1.23（d,J＝7.2Hz,6H）,1.05（s,9
H）;MS m/z at 547 for （Ｍ＋Na）⁺． C:［2S,3R（4Z）,4R］−７−［テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−４−（テトラヒドロピラン−２−イル）
オキシ−３−フラニル］−４−ヘプテン酸イソプロピル
（35）： アルコール33（1.18g、2.3 mmol）および3,4−ジヒド
ロ−2H−ピラン（0.3 mL、3.4 mmol）のCH₂Cl₂（50 m
L）溶液を０℃まで冷却し、それに、触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸（10 mg）を添加した。得られた混合物
を０℃で25分間撹拌し、次いで、NaHCO₃の飽和水溶液25
mLを添加することにより、クエンチした。この混合物
を室温まで温め、層を分離し、その水層をCH₂Cl₂（３×
25 mL）で抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、そして乾燥した（K₂CO₃）。濾過および溶媒除
去後に得た粗製物を、シリカの短プラグに通すことによ
り精製して、透明な液体として、中間体テトラヒドロピ
ラニルエーテル34を得た：R_f0.4（30％ EtOAc/ヘキサ
ン）。

そのようにして得たシリルエーテル34を、THF（20 m
L）に溶解し、その溶液を、室温で２時間にわたって、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（7.0 m
L、THF中で1.0M、7.0 mmol）で処理した。次いで、この
反応混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc（３×25 mL）で抽
出した。これらの有機抽出物を合わせ、乾燥し（MgS
O₄）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物を、シリカ
上のクロマトグラフィーにかけて、無色の液体として、
アルコール35（0.72g、33からの収率85％）を得た：R
_f0.16（50％ EtOAc/ヘキサン）；¹ H−NMR（d₆−DMSO）δ（部分スペクトル）5.36（m,2
H）,4.87（septet,J＝6.5Hz,1H）,4.6（m,2H）,1.18
（d,J＝7.2Hz,6H）． D:［2S,3R（4Z）,4R］−７−［テトラヒドロ−２−ホル
ミル−４−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
３−フラニル］−４−ヘプテン酸イソプロピル（36）： 塩化オキサイル（2.0 mL、CH₂Cl₂中で2.0M、4.0 mmo
l）の無水CH₂Cl₂（10 mL）溶液を−78℃まで冷却し、そ
れに、DMSO（0.56 mL、8.0 mmol）のCH₂Cl₂（5 mL）溶
液を滴下導入した。この混合物を−78℃で３分間撹拌し
た後、それに、基質35（0.72g、2.0 mmol）のCH₂Cl₂（2
5 mL）溶液を滴下した。この混合物を15分間撹拌し、そ
の時点でトリエチルアミン（1.7 mL、12.0 mmol）を導
入し、撹拌をさらに15分間続けた。この反応系を室温ま
で徐々に温め、次いで、水50 mLに注いだ。層を分離
し、その水層をCH₂Cl₂（３×25 mL）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、そして
乾燥した（MgSO₄）。濾過および溶媒除去に続いて、シ
リカ上での粗製物のクロマトグラフィーにより、淡黄色
の液体として、アルデヒド36（0.69g、収率94％）を得
た：R_f0.3（50％ EtOAc/ヘキサン）；¹ H−NMR（CDCl₃）δ（部分スペクトル）9.66（d,J＝3H
z,1H）,5.37（m,2H）,5.0（septet,J＝6.6Hz,1H）,1.24
（d,J＝7.2Hz.6H）． E:［2R（1E）,3R（4Z）,4R］−７−［テトラヒドロ−２
−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−オキソ−１−
ブテニル］−４−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ−３−フラニル］−４−ヘプテン酸イソプロピル
（37）： アルデヒド36（0.32g、0.87 mmol）、ジメチル−３−
（３−クロロフェノキシ）−２−オキソプロピルホスホ
ネート（1.0g、3.5 mmol）およびLiCl（0.15g、3.5mmo
l）の混合物を、無水THF（40 mL）に取り込み、この溶
液を、N₂雰囲気下にて、０℃まで冷却した。この溶液
に、トリエチルアミ（0.5 mL、3.5 mmol）を滴下し、得
られたスラリーを０℃で１時間撹拌した。次いで、この
反応を、KH₂PO₄の飽和水溶液50 mLに注ぐことにより、
クエンチした。その有機層を分離し、その水層をEtOAc
（３×25 mL）で抽出した。これらの有機抽出物を合わ
せ、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（MgSO
₄）。この粗生成物の混合物を、シリカ上のクロマトグ
ラフィーにかけて、淡黄色の液体として、エノン37（0.
34g、収率73％）を得た；R_f0.6（60％ EtOAc/ヘキサ
ン）；¹ H−NMR（CDSl₃）δ（部分スペクトル）6.70−7.20（ブ
ロードm,5H）,6.12（d,J＝16.7Hz,1H）,5.36（m,2H）,
5.0（septet,J＝6.5Hz,1H）,4.73（s,2H）,1.23（d,J＝
7.5Hz,6H）． F:［2R（1E,3RS）,3R（4Z）,4R］−７−［テトラヒドロ
−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキ
シ−１−ブテニル］−４−（テトラヒドロピラン−２−
イル）オキシ−３−フラニル］−４−ヘプテン酸イソプ
ロピル（38）： エノン37（0.34g、0.64 mmol）およびCeCl₃・７H₂O
（0.47g、1.27 mmol）の混合物をメタノール30 mLに溶
解し、この溶液を−５℃まで冷却した。この溶液に、３
分間にわたって、NaBH₄（47 mg、1.27 mmol）を少しず
つ添加した。この混合物をさらに３分間撹拌し、その反
応を、−５℃で、NH₄Clの飽和水溶液10 mLを添加するこ
とにより、クエンチした。得られたスラリーを室温まで
温め、そしてCHCl₃および水の間で分配した。その水層
をCHCl₃（３×25 mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を
水（２×10 mL）およびブラインで洗浄した。この有機
層を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その粗製物を、シ
リカ上のクロマトグラフィーにより精製して、無色の液
体として、還元生成物38（0.30g、収率87％）を得た：R
_f0.24（50％ EtOAc/ヘキサン）。

G:［2R（1E,3R）,3S（4Z）,4R］−７−［テトラヒドロ
−２−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキ
シ−１−ブテニル］−４−ヒドロキシ−３−フラニル］
−４−ヘプテン酸イソプロピル（化合物VIII）： アリル系アルコール38（0.30g、0.55 mmol）を、メタ
ノール10 mLおよび水1.0 mLの混合物に溶解し、この溶
液を０℃まで冷却した。それに、およそ10滴の12NHClを
滴下し、この混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで、室
温で１時間撹拌した。次いで、この反応を、固形NaHCO₃
を添加することによりクエンチし、その懸濁液を、CHCl
₃／水の間で分配した。層を分離し、その水層をCHCl
₃（３×25 mL）で抽出した。これらの有機抽出物を合わ
せ、水（２×10 mL）およびブラインで洗浄し、そして
乾燥した（Na₂SO₄）。濾過および溶媒除去により、オイ
ルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
た。２種のジアステレオマーを別々に単離し、無色の液
体として、所望の籠VIII（61 mg、収率25％）を得た：R
_f0.15（60％ EtOAc/ヘキサン）：¹ H−NMR（CDCl₃）δ7.17（m,1H）,6.90（m,2H）,6.78
（m,1H）,5.84（m,2H）,5.35（m2H）,5.00（septet,J＝
6.4Hz,1H）,4.55（m,1H）,4.40（m,1H）,3.80−4.15
（ブロードm,5H）,1.90−2.65（ブロードm,8H）,1.75
（m,2H）,1.45（m,2H）,1.21（d,J＝7.4Hz,6H）；¹³C−
NMR（CDCl₃）δ173.08,159,19,134.90,132.69,130,68,1
30.57,130.26,128.07,121.35,115.09,113,04,82.21,75.
45,72.62,71.83,70.12,67.94,50.84,34,36,25.78,24.5
5,22.70,21.89,21.80;HRMS m/z 計算値：C₂₄H₃₃O₆ClNa
（Ｍ＋Na⁺）として475.185884,実測値475.18588. 実施例5:［2S（3S）,3R（5Z）,4S］−７−［テトラヒド
ロ−４−クロロ−２−（３−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−１−プロピニル）−３−フラニル］−３−オキ
サ−５−ヘプテン酸イソプロピル（IX）合成： 化合物IXは、以下のスキーム５に記述のように調製で
きる。

［2S（3S）,3R（5Z）,4S］−７−［テトラヒドロ−４−
クロロ−２−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
１−プロピニル）−３−フラニル］−３−オキサ−５−
ヘプテン酸イソプロピル（IX） アルデヒド11を、CBr₄およびトリフェニルホスフィン
で処理して、ジブロモオレフィン39を形成する。ラクト
ン39を、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL−
Ｈ）でラクトールに還元し、この中艦隊を、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸の存在下にて、トリメチルオルト
ホルメートと反応させて、メチルグリコシド40を得る。
化合物40のｎ−BuLiでの処理に続いて、シクロヘキサン
カルボキシアルデヒドで処理して、プロパギルアルコー
ル中間体を得、これを塩基の存在下にて、tert−ブチル
ジフェニルシリルクロライドと反応させ、シリルエーテ
ル41を得る。還流THF/水中で、41をｐ−トルエンスルホ
ン酸で処理することにより、そのメチルグリコシド部分
を除去し、その中間体ラクトールを、DIBAL−Ｈで、ジ
オールまでさらに還元する。標準条件下でのこの中間体
ジオールのクロロトリエチルシラン（３当量）での処理
に続いて、そのジアステレオマーを、シリカ上でのカラ
ムクロマトグラフィーによって分離して、完全に保護し
た化合物42を得る。42のSwern酸化により、アルデヒド4
3を得、これを、KHMDSの存在下にて、ビス（2,2,2−ト
リフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホス
オネートでホモロゲートして、クロトネート44のジアス
テレオマー混合物を得る。エステル44を、DIBAL−Ｈ
で、アリル形成アルコール45のジアステレオマー混合物
に還元し、これを、選択的に脱保護し（AcOH、H₂O、TH
F、室温）、この中間体ジオールジアステレオマーを、
カラムクロマトグラフィーにより分離して、アリル系ア
ルコール46を得る。ジオール46を、相転移条件下（トル
エン、H₂O、NaOH、（ｎ−Bu）₄NHSO₄、０℃）にて、ブ
ロモ酢酸イソプロピルでアルキル化して、エステル47を
得、これを、ピリジンの存在下にて、メタンスルホニル
クロライドと反応させて、メシレート48を得る。DMF
中、80℃でのメシレート48のLiCl処理により、塩素化化
合物49を得、これをテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオライドと反応させて、化合物IXを得る。

本発明の置換テトラヒドロフランは、緑内障および高
眼圧症の処理としてヒトおよび他の哺乳動物に投与する
ための種々の薬学的組成物に処方できる。ここで使用す
る「薬学的有効量」とは、患者（特に、哺乳動物）に投
与したとき、IOPを低くする本発明の化合物の量を意味
する。好ましい投与経路は、局所投与である。本発明の
化合物は、眼科的に受容可能なビヒクル中の溶液、懸濁
液またはエマルジョン（分散体）として、投与できる。
ここで使用する「眼科的に受容可能なビヒクル」との用
語は、この化合物に非反応性でありかつ患者に投与する
のに適切な任意の物質または物質の組合せを意味する。
可溶化剤および安定剤は、非反応性であると思われる。
患者の目への局所投与に適切な水性ビヒクルが、好まし
い。

局所投与用の組成物を形成する際に、本発明の化合物
は、一般に約4.5と約8.0の間のpH、好ましくは、約5.0
と約7.5の間のpHにて、約0.000003重量％と約0.5重量％
の間の水溶液として、調合される。この化合物は、好ま
しくは、約0.0005重量％と約0.03重量％の間の溶液、最
も好ましくは、約0.001重量％と約0.01重量％の間の溶
液として、調合される。その正確なレジメンは、臨床医
の裁量に委ねられるものの、得られた溶液の一滴を、１
日１回または２回、それぞれの目に入れることにより、
局所的に適用することが推奨される。

本発明の眼科用調合約で使用するのが望ましい他の成
分には、防腐剤、共溶媒および粘度付与剤が挙げられ
る。

抗菌性の防腐剤： 眼科用製品は、典型的には、多用量形状で包装されて
いる。それゆえ、使用中の微生物汚染を防止するため
に、防腐剤が必要である。適切な防腐剤には、以下が挙
げられる：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロ
ロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フ
ェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソル
ビン酸、Onamer M、または当業者に公知の他の試剤。こ
のような防腐剤は、典型的には、約0.001重量％と約1.0
重量％の間のレベルで、使用される。

共溶媒： プロスタグランジンおよび特にエステル誘導体は、典
型的には、水への溶解性に限度があり、従って、その組
成物では、界面活性剤または他の適切な共溶媒が必要な
共溶媒がある。このような共溶媒には、以下が挙げられ
る:Polysorbate 20、60および80;Pluronic F−68、Ｆ−
84およびＰ−103;CREMOPHORE EL（ポリオキシル35ヒマ
シ油）；シクロデキストリン；または当業者に公知の他
の試剤。このような共溶媒は、典型的には、約0.01重量
％と約２重量％の間のレベルで、使用される。

粘度試剤： この活性化合物の眼球吸収を高めるため、この処方物
を投薬する際の変動を少なくするため、この処方物の懸
濁液またはエマルジョンの成分の物理的な分離を少なく
するため、および／またはこの眼科用処方物を他に改良
するために、単純な水溶液の粘度よりも高い粘度が望ま
しい場合がある。このように粘度付与剤には、例えば、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫
酸およびそれらの塩、ヒアルロン酸およびそれらの塩、
および当業者に公知の他の試剤が挙げられる。このよう
な試剤は、典型的には、約0.01重量％と約２重量％の間
のレベルで、使用される。

本発明の置換テトラヒドロフランの好ましい処方物に
は、以下の実施例６〜８が挙げられる： 本発明は、そのある種の好ましい実施態様を参照して
記述しているものの、本発明の精神および本質的な特徴
を逸脱することなく、他の特定の形状または変形を包含
し得ることを理解すべきである。従って、上記の実施態
様は、全ての点で例示であって、限定するものではない
と考えられ、本発明の範囲は、前述の記述よりもむし
ろ、添付の請求の範囲によって示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルバーグ，マーク アール. アメリカ合衆国 テキサス 76107，ア ーリントン，オーバーリッジ ドライブ 5211 (72)発明者 クリムコ，ピーター ジー. アメリカ合衆国 テキサス 76110，フ ォート ワース，ペンブローク ドライ ブ 2115 (72)発明者 サリー，バーニー エル. アメリカ合衆国 テキサス 76028，バ ールソン，ダイアモンド レーン ロー ド 304 (72)発明者 ジンク，ポール ダブリュー. アメリカ合衆国 テキサス 76133，フ ォート ワース，ウィロウ ウェイ ロ ード 4129 (56)参考文献 特開 昭51−133264（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−95060（ＪＰ，Ａ) Ｓ．Ａｆｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，40 （２）Ｐ．134−138（1987) Ｃａｒｂｏｎｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ ｅｑｒｃｈ，141（２）Ｐ．221−238 （1985) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/18 - 307/20 C07D 407/06 A61K 31/557 - 31/5585 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (33)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】患者の緑内障および高眼圧症を処理するた
   めに使用される組成物であって、該組成物は、薬学的有
   効量の式（III）の化合物およびそれらの薬学的に受容
   可能な塩を包含する： ここで： Ｒは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷
   R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂NR¹⁰R¹¹であり、ここで、R¹は、
   Ｈ、カチオン性塩部分、または眼科的に受容可能なアン
   モニウム部分である；R⁷およびR⁸は、同一かまたは異な
   り、Ｈまたはアルキルである；R⁹は、Ｈ、アシルまたは
   アルキルである；R¹⁰およびR¹¹は、同一または異なり、
   Ｈ、アシルまたはアルキルである；ただし、R¹⁰およびR
   ¹¹の１個がアシルなら、他方は、Ｈまたはアルキルであ
   る； ｎは、０または２である； Ｇは、以下である： ここで、 ＹはCH₂CH＝CH（シスオレフィン）、CH＝CHCH₂（シスオ
   レフィン）またはCH₂CH₂CH₂である； Ｚは、トランスCH＝CH;CH₂CH₂；またはＣ≡Ｃである； Y²は、ハロゲンまたはアルコキシである； X²は、Ｏ、ＳまたはCH₂である；そして Ａは、シスCH＝CH、CH₂CH₂；またはＣ≡Ｃである； R²およびR³の１個はＨであり、そしてその他は、Ｆまた
   はOHであり、ここで、該OHは、遊離しているかまたは機
   能的に変性されていてもよい；またはR²およびR³は、共
   に結合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合Ｏ（カルボニル）
   を形成する；そして R⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキ
   ル、またはR⁵であり、ここで： R⁵は、（CH₂）_mXフェニルまたは（CH₂）_pZ²であり、こ
   こで、Ｘは、ＯまたはCH₂である;mは、１〜６である；
   該フェニルはR⁶で置換されているかまたは置換されてお
   らず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃ま
   たはアセチルである;pは０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Ｗは、Ｏ、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてR⁶
   は、上で定義したものと同じである； ただし、Ｇが（ｉ）のとき、R⁴は、R⁵である、そしてＧ
   が（ii）のとき、R⁴は、シクロヘキシル、線状または分
   枝C₅−C₇アルキルである；そしてR²およびR³は、異な
   り、ＨおよびOHである。
2. 【請求項２】前記化合物が、局所投与される、請求項１
   に記載の組成物。
3. 【請求項３】前記化合物が、溶液、懸濁液またはエマル
   ジョンとして投与される、請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】Ｇが、（ii）である、請求項２に記載の組
   成物。
5. 【請求項５】Ｒが、カルボン酸のイソプロピルエステル
   およびネオペンチルエステルからなる群から選択した眼
   科的に受容可能なエステルであり、そしてR⁴が、シクロ
   ヘキシルである、請求項４に記載の組成物。
6. 【請求項６】前記化合物が、次式のものである、請求項
   ５に記載の組成物：
7. 【請求項７】前記化合物が、次式のものである、請求項
   ５に記載の組成物：
8. 【請求項８】Ｇが、（ｉ）である、請求項２に記載の組
   成物。
9. 【請求項９】Ｒが、カルボン酸のイソプロピルエステル
   およびネオペンチルエステルからなる群から選択した眼
   科的に受容可能なエステルである、請求項８に記載の組
   成物。
10. 【請求項１０】前記化合物が、次式のものである、請求
    項９に記載の組成物：
11. 【請求項１１】Ｙが、CH₂CH＝CH（シスオレフィン）で
    ある、請求項９に記載の組成物。
12. 【請求項１２】前記化合物が、次式のものである、請求
    項11に記載の組成物：
13. 【請求項１３】前記化合物の濃度が、約0.00003重量％
    と約0.5重量％の間である、請求項３に記載の組成物。
14. 【請求項１４】前記化合物の濃度が、約0.0005重量％と
    約0.03重量％の間である、請求項13に記載の組成物。
15. 【請求項１５】前記化合物の濃度が、約0.001重量％と
    約0.01重量％の間である、請求項14に記載の組成物。
16. 【請求項１６】式（III）の化合物およびそれらの薬学
    的に受容可能な塩： ここで、 Ｒは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷
    R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂NR¹⁰R¹¹であり、ここで、R¹は、
    Ｈ、カチオン性塩部分、または眼科的に受容可能なアン
    モニウム部分である；R⁷およびR⁸は、同一かまたは異な
    り、Ｈまたはアルキルである；R⁹は、Ｈ、アシルまたは
    アルキルである；R¹⁰およびR¹¹は、同一かまたは異な
    り、Ｈ、アシルまたはアルキルである；ただし、R¹⁰お
    よびR¹¹の１個がアシルなら、他方は、Ｈまたはアルキ
    ルである； ｎは、０または２である； Ｇは、以下である： ここで： ＹはCH₂CH＝CH（シスオレフィン）、CH＝CHCH₂（シスオ
    レフィン）またはCH₂CH₂CH₂である； Ｚは、トランスCH＝CH;CH₂CH₂；またはＣ≡Ｃである； Y²は、ハロゲンである； X²は、Ｏ、ＳまたはCH₂である；そして Ａは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはＣ≡Ｃである； R²およびR³の１個はＨであり、そして他は、ＦまたはOH
    であり、ここで、該OHは、遊離しているかまたは機能的
    に変性されていてもよい；またはR²およびR³は、共に結
    合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合Ｏ（カルボニル）を形
    成する；そして R⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキ
    ル、またはR⁵であり、ここで、 R⁵は、（CH₂）_mXフェニルまたは（CH₂）_pZ²であり、こ
    こで、Ｘは、ＯまたはCH₂である;mは、１〜６である；
    該フェニルはR⁶で置換されているかまたは置換されてお
    らず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃ま
    たはアセチルである;pは０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで： Ｗは、Ｏ、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；そしてR⁶
    は、上で定義したものと同じである； ただし、Ｇが（ｉ）のとき、R⁴は、R⁵である；そしてＧ
    が（ii）のとき、R⁴は、シクロヘキシル、線状または分
    枝C₅−C₇アルキルである；そしてR²、R³は、異なり、Ｈ
    およびOHである。
17. 【請求項１７】Ｇが、（ii）である、請求項16に記載の
    化合物。
18. 【請求項１８】次式を有する、請求項17に記載の化合
    物：
19. 【請求項１９】次式を有する、請求項17に記載の化合
    物：
20. 【請求項２０】Ｇが、（ｉ）である請求項16に記載の化
    合物。
21. 【請求項２１】次式を有する、請求項20に記載の化合
    物：
22. 【請求項２２】Ｙが、CH₂CH＝CH（シスオレフィン）で
    ある、請求項20に記載の化合物。
23. 【請求項２３】次式を有する、請求項22に記載の化合
    物：
24. 【請求項２４】緑内障および高眼圧症を処置するための
    眼科用組成物であって、該組成物は、式（III）の化合
    物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにそれ
    らのための眼科的に受容可能なビヒクルを含有する： ここで、 Ｒは、眼科的に受容可能なエステル部分、CO₂R¹、CONR⁷
    R⁸、CH₂OR⁹またはCH₂NR¹⁰R¹¹であり、ここで、R¹は、
    Ｈ、眼科的に受容可能なカチオン性塩部分、または眼科
    的に受容可能なアンモニウム部分である；R⁷およびR
    ⁸は、同一かまたは異なり、Ｈまたはアルキルである；R
    ⁹は、Ｈ、アシルまたはアルキルである；R¹⁰およびR¹¹
    は、同一かまたは異なり、Ｈ、アシルまたはアルキルで
    ある；ただし、R¹⁰およびR¹¹の１個がアシルなら、他方
    は、Ｈまたはアルキルである； ｎは、０または２である； Ｇは、以下である： ここで、 Ｙは、CH₂CH＝CH（シスオレフィン）、CH＝CHCH₂（シス
    オレフィン）またはCH₂CH₂CH₂である； Ｚは、トランスCH＝CH;CH₂CH₂;C≡Ｃである； Y²は、ハロゲンである； X²は、Ｏ、ＳまたはCH₂である；そして Ａは、シスCH＝CH、CH₂CH₂またはＣ≡Ｃである； R²およびR³の１個はＨであり、そして他は、ＦまたはOH
    であり、ここで、該OHは、遊離しているかまたは機能的
    に変性されていてもよい；またはR²およびR³は、共に結
    合して、OCH₂CH₂Oまたは二重結合Ｏ（カルボニル）を形
    成する；そして R⁴は、シクロヘキシル、線状または分枝C₅−C₇アルキ
    ル、またはR⁵であり、ここで： R⁵は、（CH₂）_mXフェニルまたは（CH₂）_pZ²であり、こ
    こで、Ｘは、ＯまたはCH₂である;mは、１〜６である；
    該フェニルは、R⁶で置換されているかまたは置換されて
    おらず、ここで、R⁶は、ハロゲン、CH₃、CF₃、CN、OCH₃
    またはアセチルである;pは０〜６である；そして Z²は、以下である： ここで、 Ｗは、Ｏ、CH₂、CH₂CH₂またはCH＝CHである；R⁶は、上
    で定義したものと同じである； ただし、Ｇが（ｉ）のとき、R⁴は、R⁵である；そしてＧ
    が（ii）のとき、R⁴は、シクロヘキシル、線状または分
    枝C₅−C₇アルキルである；そしてR²およびR³は、異な
    り、ＨおよびOHである。
25. 【請求項２５】Ｇが、（ii）である、請求項24に記載の
    組成物。
26. 【請求項２６】Ｒが、カルボン酸のイソプロピルエステ
    ルおよびネオペンチルエステルからなる群から選択した
    眼科的に受容可能なエステルであり、そしてR⁴が、シク
    ロヘキシルである、請求項25に記載の組成物。
27. 【請求項２７】前記化合物が、次式のものである、請求
    項26に記載の組成物：
28. 【請求項２８】前記化合物が、次式のものである、請求
    項26に記載の組成物：
29. 【請求項２９】Ｇが、（ｉ）である、請求項24に記載の
    組成物。
30. 【請求項３０】Ｒが、カルボン酸イソプロピルエステル
    およびネオペンチルエステルからなる群から選択した眼
    科的に受容可能なエステルである、請求項29に記載の組
    成物。
31. 【請求項３１】前記化合物が、次式のものである、請求
    項30に記載の組成物。
32. 【請求項３２】Ｙが、CH₂CH＝CH（シスオレフィン）で
    ある、請求項30に記載の組成物。
33. 【請求項３３】前記化合物が、次式のものである、請求
    項32に記載の組成物：