JPH07165703A

JPH07165703A - 緑内障及び高眼圧治療用局所眼薬組成物

Info

Publication number: JPH07165703A
Application number: JP6202705A
Authority: JP
Inventors: John Bishop; ビショップジョン; Jr Louis Desantis; デサンティス、ジュニアルイス; Verney L Sallee; エル．サリーバーニー; G Clinko Peter; ジー．クリンコピーター
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1993-08-03
Filing date: 1994-08-03
Publication date: 1995-06-27
Anticipated expiration: 2013-08-27
Also published as: AU704670B2; ES2235158T3; LU92058I2; EP0639563A2; CA2129287C; EP1514548A3; EP1920764A1; EP0639563A3; DE69434228D1; EP1920764B1; JP2791544B2; EP1514548A2; US5889052A; DK1920764T3; US5665773A; ES2235158T5; AU690120B2; ATE286880T2; SI1920764T1; ES2385267T5

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】緑内障及び高眼圧の治療用の局所眼薬組成
物、及び緑内障及び高眼圧を治療するのに有用である新
規なクロプロステノール及びフルプロステノールの各類
似体を提供する。【構成】治療学的に有効量の式（ＩＶ）：〔例えば、

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、緑内障及び高眼圧の治
療用局所眼薬組成物に関する。特に、本発明は、クロプ
ロステノール、フルプロステノール、それらの類似体、
及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルを用い
た局所眼薬組成物に関する。また、本発明は、緑内障及
び高眼圧の治療薬としての活性を有する新規なクロプロ
ステノール及びフルプロステノールの各類似体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】クロプロステノール（ｃｌｏｐｒｏｓｔ
ｅｎｏｌ）及びフルプロステノール（ｆｌｕｐｒｏｓｔ
ｅｎｏｌ）は、共に公知の化合物であって、ＰＧＦ２
α、すなわち天然に産出するＦ−系列のプロスタグラン
ジン（ＰＧ）の合成類似体である。ＰＧＦ２α（Ｉ）、
クロプロステノール（ＩＩ）、及びフルプロステノール
（ＩＩＩ）の構造を以下に示す。

【０００３】

【化６】

【０００４】

【化７】

【０００５】

【化８】

【０００６】クロプロステノールの化学名は、１６−
（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルＰＧＦ２αである。メルクインデックス、第
１１版（１９８９）のモノグラフ第２３９７番（第３７
５頁）を、クロプロステノールの製法及び公知の薬学的
プロフィールを記載しているという点で、参照として本
明細書に組み入れる。フルプロステノールは、１６−
（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，
１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αの化学名を有してい
る。メルクインデックス、第１１版（１９８９）のモノ
グラフ第４１２１番（第６５６〜６５７頁）を、フルプ
ロステノールの製法及び公知の薬学的プロフィールを記
載しているという点で、参照として本明細書に組み入れ
る。クロプロステノール及びフルプロステノールは、１
６−アリールオキシＰＧ類であり、また、置換芳香族環
以外に、酸素原子が下の（オメガ）鎖に組み込まれてい
る点で、天然のＰＧＦ２αとは異なる。この酸素の割込
みによって、エーテル官能性が生成される。

【０００７】天然に産出するプロスタグランジン類は、
局所的に眼に滴下した後に、眼内圧（ＩＯＰ）を降下す
ることが知られているが、炎症並びに結膜充血及び水腫
によって特徴付けられる表面刺激を一般に起こす。多く
の合成プロスタグランジン類が眼内圧を降下することが
認められているが、そのような化合物も上記副作用を生
じる。プロスタグランジンに付随する眼の副作用を克服
する試みに、種々の方法が使用されている。ＩＯＰ低下
効果を維持しながら、望ましくない副作用を選択的に取
り除くために、ストジャンシャンツ（Ｓｔｊｅｒｎｓｃ
ｈａｎｔｚ）等（ＥＰ３６４４１７Ａ１）は、天然に産
出するプロスタグランジン類の誘導体または類似体を合
成した。上野等（ＥＰ３３０５１１Ａ２）及びホイーラ
ー（ＥＰ４３５６８２Ａ２）を含めて、他の研究者ら
は、プロスタグランジン類を種々のサイクロデキストリ
ン類と複合させることを試みた。

【０００８】ストジャンシャンツ等の前記公報は、ある
種の合成的に改質したＰＧＦ２α類似体が、結膜充血の
程度を下げながら、原化合物（ＰＧＦ２αイソプロピル
エステル）の強力なＩＯＰ降下効果を保持することを実
証しているので、特に興味がある。この公報において、
ＰＧ構造に対する改質は、オメガ鎖に対してだけであ
り、その鎖長は、「必要に応じて、好ましくは２個以下
のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）によって割込まれる」
４〜１３個の炭素原子であり、また、末端にフェニル環
（置換または未置換）を有している（第３頁第４４行〜
第４頁第７行参照）。ストジャンシャンツ等は、この定
義内で以下の２つのサブクラスを例示している。（１）炭素だけのオメガ鎖、すなわち

【０００９】

【化９】及び（２）ヘテロ原子割込みオメガ鎖、すなわち

【００１０】

【化１０】

【００１１】特に、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
〔式（１）において、ｎ＝２〕の１７−フェニル−１
８，１９，２０−トリノル類似体は、都合の良い活性及
び都合の悪い活性の優れた分離を示した。さらに、１７
−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイ
ソプロピルエステルの１３，１４−ジヒドロ類似体は、
活性のなお一層好ましい分離を示した。１７−フェニル
ＰＧＦ２α及びその１３，１４−ジヒドロ同族体は、共
に前者〔式（１）、炭素だけのオメガ鎖〕のサブクラス
に属する。オメガ鎖末端にフェニル置換基を使用するさ
らに別の合成類似体について、鎖長伸長、鎖長縮小、及
びフェニル環の置換の効果を調べた。しかしながら、そ
のような類似体は、好ましい製剤、１３，１４−ジヒド
ロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧ
Ｆ２αイソプロピルエステルより、何ら明確な治療的改
善を示さなかった。

【００１２】クロプロステノール及びフルプロステノー
ルは、オメガ鎖にヘテロ原子（Ｏ）の割込みを有してい
るので、共に一般にストジャンシャンツ等によって式
（２）に定義されたサブクラスに含まれる。しかし、ど
ちらの化合物も、ストジャンシャンツ等によって具体的
に述べられておらず、開示されているのは主として炭素
だけのオメガ鎖に関してである。ストジャンシャンツ等
によって開示されたヘテロ原子割込みオメガ鎖の唯一の
例は、１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルＰＧＦ２αイソプロピルエステルである〔式
（２）、ｎ＝１参照）。１６−フェノキシ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αイソプロピルエ
ステルに関し、ストジャンシャンツ等によって示された
ＩＯＰデータ（ストジャンシャンツ等の明細書の第１７
頁表Ｖ参照）は、最初（投与後１〜２時間）にＩＯＰが
増大し、その後、減少することを示している。さらに、
この化合物は、許容しえない充血を示す（ストジャンシ
ャンツ等の明細書の表ＩＶ第４０行参照）。要するに、
ストジャンシャンツ等のデータは、酸素割込みオメガ鎖
のサブクラスの化合物〔式（２）参照〕は、許容しえな
い治療的プロフィールを示すことを示している。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、緑内
障及び高眼圧の治療用の局所眼薬組成物を提供すること
にある。本発明の他の目的は、緑内障及び高眼圧を治療
するのに有用である新規なクロプロステノール及びフル
プロステノールの各類似体を提供することにある。本発
明者らは、クロプロステノール、フルプロステノール、
及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルが、同
様のまたはより低い副作用プロフィールを有しながら、
ストジャンシャンツ等の化合物類より著しく大きなＩＯ
Ｐ降下を示すことを思いがけなくも見出した。特に、塩
素原子またはトリフルオロメチル基をオメガ鎖末端のフ
ェノキシ環のメタ位に付加すると、他の密接な関係を持
つ化合物に見られる著しい副作用を生じることなく、優
れたＩＯＰ降下を示す化合物が得られる。さらに、ある
種の新規のクロプロステノール及びフルプロステノール
類似体が緑内障及び高眼圧を治療するのに有用であるこ
とも思いがけなくも見出した。特に、これらの新規のク
ロプロステノール及びフルプロステノール類似体を含有
する眼薬組成物を局所的に投与すると、著しいＩＯＰ降
下が生じる。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、治療学
的に有効量の式（ＩＶ）：

【００１５】

【化１１】

【００１６】〔式中、Ｒ₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状また
は分岐状アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝状
アシル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、カチオン性塩
類、または薬学的に許容しうるアミン類；Ｒ₂、Ｒ₃＝
Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₅の直鎖状または分枝状アルキル基、
あるいはＲ₂及びＲ₃は、ひとまとめにしてＯを表わして
もよい；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ₂；実線と破線の重複部
分は、アルファ鎖（上鎖）に関しては、単結合、あるい
はシスまたはトランス二重結合、オメガ鎖（下鎖）に関
しては、単結合またはトランス二重結合のいずれかの組
み合せを表わす；Ｒ₉＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分
枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝
状アシル基；Ｒ₁₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝
状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状
アシル基；Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の配置においてＨ及び
ＯＲ₁₅（ただし、Ｒ₁₅＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または
分枝状アルキル基）、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または
分枝状アシル基；及びＺ＝ＣｌまたはＣＦ₃；ただし、
Ｒ₂及びＲ₃が、ひとまとめにしてＯを表す場合には、Ｒ
₁は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝状アシル基ではな
く、また、Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈの場合には、Ｒ₁は、カチオン
性塩類または薬学的に許容しうるアミン類ではない。〕
で表される化合物を含有することを特徴とする緑内障及
び高眼圧治療用の局所眼薬組成物が提供される。また、
本発明によれば、下記に定義される式（ＩＶ）で表され
る化合物が提供される。

【００１７】

【化１２】

【００１８】〔式中、Ｒ₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状また
は分岐状アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝状
アシル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、カチオン性塩
類、または薬学的に許容しうるアミン類；Ｒ₂、Ｒ₃＝
Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₅の直鎖状または分枝状アルキル基、
あるいはＲ₂及びＲ₃は、ひとまとめにしてＯを表わして
もよい；Ｘ＝Ｏ；実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関して
は、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オ
メガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトランス二重
結合のいずれかの組み合せを表わす；Ｒ₉＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ
₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀
の直鎖状または分枝状アシル基；Ｒ₁₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀
の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の
直鎖状または分枝状アシル基；Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の
配置においてＨ及びＯＲ₁₅（ただし、Ｒ₁₅＝Ｈ、Ｃ₁〜
Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基）、またはＣ₁〜
Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アシル基；及びＺ＝Ｃｌまた
はＣＦ₃；ただし、Ｒ₂及びＲ₃が、ひとまとめにしてＯ
を表す場合には、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝
状アシル基ではなく、また、Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈの場合には、
Ｒ₁は、カチオン性塩類または薬学的に許容しうるアミ
ン類ではない。〕さらに、本発明によれば、下記で定義
される式（ＩＶ）で表される化合物が提供される。

【００１９】

【化１３】

【００２０】〔式中、Ｒ₁＝Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分
岐状アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝状アシ
ル基、またはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₂；実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関して
は、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オ
メガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトランス二重
結合のいずれかの組み合せを表わす；Ｒ₉＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ
₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀
の直鎖状または分枝状アシル基；Ｒ₁₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀
の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の
直鎖状または分枝状アシル基；Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の
配置においてＨ及びＯＲ₁₅（ただし、Ｒ₁₅＝Ｈ、Ｃ₁〜
Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基）、またはＣ₁〜
Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アシル基；及びＺ＝Ｃｌまた
はＣＦ₃；ただし、Ｒ₂及びＲ₃が、ひとまとめにしてＯ
を表す場合には、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝
状アシル基ではない。〕

【００２１】以下、本発明を詳述する。本発明に有用な
化合物は、前記一般式（ＩＶ）を有している。本発明の
化合物は、遊離酸、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、
アンモニウム及びアミン塩、及びエステルを包含する。
好ましい塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属カチオ
ン、特にナトリウム及びカリウムを含むもの、及びアミ
ン塩、特にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（「トロメタミン」）塩である。好ましいエステルは、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルエステル、特に直鎖状または分岐状
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、特にメチル、エチル、イソ
プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブ
チル、シクロブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはペ
ンチルエステルである。式（ＩＶ）の特に好ましい化合
物は、ナトリウム及びトロメタミン塩［Ｒ＝Ｎａ、ＣＨ
₃Ｎ⁺（ＣＨ₂ＯＨ）₃］、及びメチル、イソプロピル、及
びｔ−ブチルエステル［Ｒ＝ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、
Ｃ（ＣＨ₃）₃］である。

【００２２】アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
は、酸の形態から通例生成することができる。酸を公知
の手順に従ってアルコール（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル
アルコール）との通例の縮合を行うことによって、ある
いは塩基の存在下にアルキル求電子試薬（例えば、Ｃ₁
〜Ｃ₃アルキルヨージド）と反応させることによってエ
ステルに転化することができる。同様にして、他のエス
テル化も、イソプロパノール、シクロプロパノール、シ
クロプロピルメタノール、フェニルまたはベンジルアル
コールあるいはヨージド等の他の低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはア
リールアルキルアルコール及び／またはハライドを用い
て、当業界に知られているように行うことができる。そ
のようなエステル化反応は、周知であるので、ここでは
さらに説明しない。好ましい化合物には、クロプロステ
ノールイソプロピルエステル（表２の化合物Ａ）、フル
プロステノールイソプロピルエステル（化合物Ｂ）、ク
ロプロステノールイソプロピルエステルの３−オキサ体
（表１の化合物５）、１３，１４−ジヒドロフルプロス
テノールイソプロピルエステル（化合物６）、クロプロ
ステノール−１−オール（化合物７）、及び１３，１４
−ジヒドロフルプロステノール−１−オールピバロエー
ト（化合物８）がある。

【００２３】式（ＩＶ）の化合物は、眼内圧を降下する
のに有用であり、よって緑内障の治療に有用である。投
与の好ましい経路は、局所である。局所投与の用量範囲
は、一般に、約０．００１〜約１０００マイクログラム
／眼（μｇ／眼）であり、好ましくは約０．０１〜約１
００μｇ／眼、最も好ましくは約０．５〜１０μｇ／眼
である。本発明の化合物は、適当な眼薬用ビヒクルの溶
液、懸濁液または乳濁液（分散液）として投与すること
ができる。局所投与用組成物を調製するに際し、本発明
の化合物は、一般に、４．５〜８．０のｐＨで、約０．
００００３〜約３重量％の水溶液として配合される。化
合物は、好ましくは約０．０００３〜約０．３重量％、
最も好ましくは約０．００３〜約０．０３重量％の溶液
として配合される。正確な養生は、臨床医の裁量に委ね
られるけれども、得られた溶液は、１日に１〜２回、そ
れぞれの眼に１滴たらすことによって局所的に投与する
ことが勧められる。本発明の眼薬に使用する望ましい他
の成分には、防腐剤、補助溶媒、及び粘度上昇剤があ
る。

【００２４】抗菌防腐剤：眼薬製品は、代表的に多重投
与量の形で包装されるので、使用中に微生物によって汚
染されるのを防ぐため、一般に防腐剤を添加する必要が
ある。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、チメ
ロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナ
トリウム、ソルビン酸、オナマー（Ｏｎａｍｅｒ）Ｍ
（登録商標）、及び当業者に公知の他の薬剤がある。こ
のような防腐剤は、代表的に約０．００１〜約１．０重
量％の濃度で使用される。

【００２５】補助溶媒：プロスタグランジン類及び特定
のエステル誘導体は、代表的に水に対し限られた溶解性
を有しているので、組成物に表面活性剤または他の適切
な補助溶媒を必要とする場合がある。そのような補助溶
媒には、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２
０、６０、及び８０；プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉ
ｃ、登録商標）Ｆ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３；
チロキサポール（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ、登録商標）；ク
レモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、登録商標）ＥＬ、硫
酸ドデシルナトリウム；グリセリン；ＰＥＧ４００；プ
ロピレングリコール；シクロデキストリン類；及び当業
者に公知の他の薬剤がある。このような補助溶媒は、代
表的に約０．０１〜約２重量％の濃度で使用される。

【００２６】粘度上昇剤：活性化合物の眼への吸収を増
大し、製剤を調合する際の変動を低減し、製剤の懸濁液
または乳濁液の物理的分離を少なくし、及び／または眼
薬製剤を改善するために、単なる水溶液の粘度より高い
粘度が望ましい。そのような粘度上昇剤には、例えば、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に公
知の他の薬剤がある。このような薬剤は、代表的に約
０．０１〜約２重量％の濃度で使用される。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【実施例】以下の実施例において、次の標準略語を使用
する。ｇ＝グラム（ｍｇ＝ミリグラム）ｍｏｌ＝モル（ｍｍｏｌ＝ミリモル）ｍｏｌ％＝モルパーセントｍＬ＝ミリリットルｍｍＨｇ＝水銀柱ミリメートルｍｐ＝融点ｂｐ＝沸点ｈ＝時間ｍｉｎ＝分さらに、「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光分析を示し、そ
して「ＣＩＭＳ」は化学イオン化質量分析を示す。

【００２９】［実施例１］３−オキサクロプロステノール（５）の合成

【００３０】

【化１４】

【００３１】Ａ：エチル（３−クロロフェノキシ）アセ
テート（１０）アセトン（３２０ｍｌ）、７５ｇ（４５０ｍｍｏｌ）の
エチルブロモアセテート及び４０．０ｇ（３１０ｍｍｏ
ｌ）の３−クロロフェノールを一緒に混合してから、６
９．８ｇ（５０５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加し
た。混合物を機械的に攪拌し、そして加熱して４時間還
流させた。室温に冷却した後、３５０ｍＬのエチルアセ
テートに注入した。次に、これに１ＭのＨＣｌ４００ｍ
Ｌを過剰の発泡を避けるように注意して慎重に添加し
た。層を分離し、水性層をエチルアセテート（３ｘ２０
０ｍＬ）で繰り返し抽出した。一緒にした有機層をＭｇ
ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして得られた固
体をヘキサンで再結晶化し、５８ｇ（８７％）の化合物
１０を白色固体として得た。

【００３２】ｍｐ＝３９〜４０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲδ：７．２０−７．０８（ｍ，１Ｈ），
６．９５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７０
（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）。

【００３３】Ｂ：ジメチル［３−（３−クロロフェノキ
シ）−２−オキソプロピル−１］ホスホネート（１１） −７８℃の１１０ｍＬのＴＨＦ中２０．６ｇ（１６６ｍ
ｍｏｌ、２３８ｍｏｌ％）のジメチルメチルホスホネー
トに６５ｍＬ（１６２ｍｍｏｌ、２３２ｍｏｌ％）のヘ
キサンに溶解したｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を滴下し
た。滴下を完了した後、混合物をさらに１時間攪拌し、
その後４０ｍＬのＴＨＦ中の１５．０ｇ（６９．９ｍｍ
ｏｌ）のアリールオキシエステル１０を滴下した。反応
混合物を１時間攪拌し、次いで１００ｍＬの飽和ＮＨ₄
Ｃｌを添加することによって急冷した。混合物を２００
ｍＬのＮａＣｌ／エチルアセテートの１／１混合物に注
入し、層を分離し、そして水性層をＭｇＳＯ₄上で乾燥
し、ろ過及び濃縮して、２０．５ｇ（１００％）の化合
物１１を粘稠な油状物として得た。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲδ：７．２２（ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，２Ｈ），
６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），
３．２７（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【００３５】Ｃ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５
−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−４−（３−ク
ロロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテニル］−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン
（１３）ホスホネート１１（２０．５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、
２．６ｇ（６２ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌ及び２００ｍＬの
ＴＨＦを０℃で一緒に混合し、６．１０ｇ（６０．４ｍ
ｍｏｌ）のＮＥｔ₃を添加した。次に、５０ｍＬのＣＨ₂
Ｃｌ₂に溶解したアルデヒド１２（１４．０ｇ、５１．
１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物を２０
０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ／エチルアセテートの１／１混
合物に注入し、層を分離し、そして水性層をエチルアセ
テート（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機
層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残
留物をエチルアセテート／ヘキサン＝３／２で溶離する
シリカゲルクロマトグラフィで処理し、１６．２ｇ（７
２％）の化合物１３を白色の結晶質固体として得た。

【００３６】ｍｐ＝１０１．０〜１０２．０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲδ：８．０−７．９（ｍ，２Ｈ），７．６
２−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，
２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
０−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．７０（ｍ，
１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），
５．３２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−
５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．０
−２．８（ｍ，３Ｈ），２．７−２．２（ｍ，３Ｈ）。

【００３７】Ｄ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５
−（ベンゾイルオキシ）−４−［（Ｅ）−（３Ｒ）−４
−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブ
テニル］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フ
ラン−２−オン（１４） −２３℃の６０ｍＬのＴＨＦ中９．７０ｇ（２２．０ｍ
ｍｏｌ）のエノン１３に３０ｍＬのＴＨＦに溶かした１
１．１ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の（−）−Ｂ−クロロジ
イソピノカンフェイルボラン溶液を滴下した。４時間
後、反応混合物を５ｍＬのメタノールを滴下することに
よって急冷し、次いで室温に暖めた。２００ｍＬのエチ
ルアセテート／飽和ＮＨ₄Ｃｌの２／１混合物に注入し
た後、層を分離し、水性相をエチルアセテート（２×１
００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄
上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留物をエチルア
セテート／ヘキサン＝３／２で溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィで処理し、４．７ｇ（４８％）の化合物１
４を白色固体として得た。

【００３８】ｍｐ＝１０１．０〜１０２．５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲδ：８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），
７．６２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．９２（ｍ，１Ｈ），
６．８５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−
６．７０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄｏｆｄ，Ｊ＝
６．２，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｏｆ
ｄ，Ｊ＝４．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０
（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０４
（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．
９２（ｄｏｆｄ，Ｊ＝３．５，９．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．８０（ｄｏｆｄ，Ｊ＝７．３，９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９−２．２（ｍ，８Ｈ）。

【００３９】Ｅ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（Ｅ）−（３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）
−３−（テトラヒドロキピラン−２−イルオキシ）−１
−ブテニル］−ヘキサヒドロ−５−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラ
ン−２−オン（１６）２００ｍＬのメタノール中５．１ｇ（１１．５ｍｍｏ
ｌ）の化合物１４の混合物に１．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）
のＫ₂ＣＯ₃を添加した。１時間後、混合物を０．５Ｍの
ＨＣｌ１００ｍＬに注入し、エチルアセテート（３×１
００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を連続的に水
（２×１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過
及び濃縮して、４．８４ｇの粗ジオール１５を得た。こ
のものをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【００４０】０℃の７５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の４．８５
ｇの粗ジオール１５及び２．４ｇ（２８ｍｍｏｌ）の
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの混合物に３７０ｍｇ
（１．９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸１水和物
を添加した。４５分間攪拌した後、反応混合物を４０ｍ
Ｌの飽和ＮａＮＣＯ₃に注入し、層を分離し、水性相を
ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有
機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留
物をヘキサン中４０％のエチルアセテートで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィで処理し、６．０ｇ（１００
％）の化合物１６を油状物として得た。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（特異ピーク
のみ）：７．２５−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５−
６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，１
Ｈ），５．８−５．４（ｍ，４Ｈ），５．１−４．８
（ｍ，２Ｈ）。

【００４２】Ｆ：（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５
Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−２，
３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−
９−トリエチルシリロキシ−１３−プロステノールトリ
エチルシリルエーテル（１８）０℃の２０ｍＬのＴＨＦ中の４００ｍｇ（１０．５ｍｍ
ｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に２０ｍ
ＬのＴＨＦに溶かした４．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のラ
クトン１６の溶液を滴下した。０℃で１時間後、混合物
を１００ｍＬの氷冷した飽和ＮＨ₄Ｃｌ／エチルアセテ
ートの１／１混合物に慎重に注入した。層を分離し、水
性層をエチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。
一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃
縮して、４．５ｇ（１００％）のジオール１７を得た。
このものをさらに精製することなく次の工程に使用し
た。

【００４３】トリエチルシリルクロリド（３．０ｇ、２
０ｍｍｏｌ）を４．５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の粗ジオー
ル１７、４０ｍＬのＤＭＦ、１．８５ｇ（２７．０ｍｍ
ｏｌ）のイミダゾール及び３１０ｍｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの混合物に添加
した。２時間後、反応混合物を１００ｍＬのエチルアセ
テート／飽和ＮＨ₄Ｃｌの１／１混合物に注入し、層を
分離した。水性層をエチルアセテート（２×２５ｍＬ）
で抽出した。一緒にした有機層を水（３×２５ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして濃縮した。残留
物をヘキサン中２０％のエチルアセテートで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィで処理し、５．２ｇ（８０
％）の化合物１８を得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（特異ピーク
のみ）：７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−
６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７１（ｍ，１
Ｈ），５．８−５．４（ｍ，４Ｈ），５．１−４．８
（ｍ，２Ｈ），１．０−０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．
７−０．５（ｍ，１２Ｈ）。

【００４５】Ｇ：（１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５
Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−２，
３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−
９−トリエチルシリロキシ−１３−プロステナール（１
９） −７８℃の１．６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のオキサリル
クロリド及び１５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物に２ｍＬの
ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かした１．５４ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）
のＤＭＳＯの溶液を滴下した。１０分後、８ｍＬのＣＨ
₂Ｃｌ₂中の４．６ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のビスシラン１
８を滴下した。９５分後、３．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）の
ＮＥｔ₃を添加した。次に、混合物を室温に暖め、７０
ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌに注入した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ
₂（３×７０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＭｇ
ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をヘキサ
ン中２０％のエチルアセテートで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィで処理し、２．０６ｇ（５３％）の化合
物１９を得、並びに１．５ｇ（２６％）のビスシラン１
８を回収した。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（特異ピーク
のみ）：９．７８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８
（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．
８−５．４（ｍ，４Ｈ），５．１−４．８（ｍ，２
Ｈ），１．０−０．８５（ｍ，１８Ｈ），０．７−０．
５（ｍ，１２Ｈ）。

【００４７】Ｈ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−
２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−９
−トリエチルシリロキシ−５，１３−プロスタジエン酸
メチルエステル（２１） −７８℃の２０ｍＬのＴＨＦに溶かした１．３５ｇ
（４．２４ｍｍｏｌ）のホスホネート２０及び２．６０
ｇ（９．８４ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６の溶液に
ヘキサメチルジシラザンの０．５Ｍトルエン溶液６．９
ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌し
た後、２０ｍＬのＴＨＦに溶かした１．６５ｇ（２．６
４ｍｍｏｌ）のアルデヒド１９の溶液を滴下した。１時
間後、混合物を１００ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ／エチルア
セテートの１／１混合物に注入して、層を分離し、そし
て水性層をエチルアセテート（３×３０ｍＬ）で抽出し
た。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及
び濃縮した。残留物をヘキサン中２０％のエチルアセテ
ートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、
１．１３５ｇ（６３％）の化合物２１を得た。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃）δ（特異ピーク
のみ）：７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７−
６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，１
Ｈ），６．４−６．２（ｍ，１Ｈ），５．８−５．３２
（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。

【００４９】Ｉ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−
２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−９
−トリエチルシリロキシ−５，１３−プロスタジエン−
１−オール（２２）０℃の１０ｍＬのＴＨＦに溶かした８５０ｍｇ（１．２
５ｍｍｏｌ）のエステル２１の溶液に水素化ジイソブチ
ルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液２．４ｍＬ
（３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を２
０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌに注入し、そしてエチルアセテ
ート（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮して８００ｍｇ
（９８％）の化合物２２を油状物として得た。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（特異ピーク
のみ）：７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７−
６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，１
Ｈ），５．８１−５．４１（ｍ，４Ｈ）。

【００５１】Ｊ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−３
−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−９−
トリエチルシリロキシ−５，１３−プロスタジエン酸イ
ソプロピルエステル（２３） −７８℃の４ｍＬのＴＨＦに溶かした４１５ｍｇ（６．
３７ｍｍｏｌ）のアルコール２２の溶液にｎ−ＢｕＬｉ
の２．５Ｍヘキサン溶液０．３５ｍＬ（０．８７ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。１５分後、この溶液をシリンジによっ
て２ｍＬのＴＨＦに溶かした１９５ｍｇ（１．０８ｍｍ
ｏｌ）のイソプロピルブロモアセテートの−７８℃の溶
液に移した。混合物を４０分間−７８℃に保持し、一晩
室温に暖め、次いで２０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ／エチル
アセテートの１／１混合物に注入した。層を分離し、そ
して水性層をエチルアセテート（２×１０ｍＬ）で抽出
した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過
及び濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ（ヘキサン中２０％のエチルアセテート）で処理し、
２４２ｍｇ（５３％）の化合物２３を油状物として得
た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（特異ピーク
のみ）：７．２４−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７−
６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，１
Ｈ），５．８１−５．４１（ｍ，４Ｈ），１．５７
（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）。

【００５３】Ｋ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−３−オキ
サ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−９，１１，
１５−トリヒドロキシ−５，１３−プロスタジエン酸イ
ソプロピルエステル（５）室温の５ｍＬのＴＨＦに溶かした２３０ｍｇ（０．３２
ｍｍｏｌ）のシラン２３の溶液に、ＴＨＦに溶かしたＢ
ｕ₄ＮＦの１Ｍ溶液０．３３ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）
を滴下した。２０分後、反応混合物を４ｍＬの飽和ＮＨ
₄Ｃｌに注入し、エチルアセテート（４×５ｍＬ）で抽
出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ
過及び濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィ（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１）で処理
し、１２６ｍｇ（６５％）の脱シリル化化合物２４を得
た。５ｍＬのメタノール中の１２０ｍｇの化合物２４
に、２ＭのＨＣｌ０．４ｍＬを添加した。１時間後、
混合物を３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃に添加し、得られた
混合物をエチルアセテート（３×８ｍＬ）で抽出した。
一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃
縮した。次に、残留物をエチルアセテートで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィで処理し、５４ｍｇ（５６
％）の化合物５を得た。

【００５４】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１６９．
９２（Ｃ），１５９．２６（Ｃ），１３５．１３（Ｃ
Ｈ），１３４．９５（ＣＨ），１３４．８１（Ｃ），１
２４．９３（ＣＨ），１２１．２２（ＣＨ），１１５．
０６（ＣＨ），１１３．０８（ＣＨ），７７．７５（Ｃ
Ｈ），７２．０２（ＣＨ），７１．９４（ＣＨ₂），７
０．７６（ＣＨ₂），６８．７７（ＣＨ），６７．７８
（ＣＨ₂），６６．５０（ＣＨ₂），５５．４６（Ｃ
Ｈ），４９．９３（ＣＨ），４２．４７（ＣＨ₂），２
５．８５（ＣＨ₂），２１．７５（ＣＨ₃）。ＣＩＭＳ，Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｏ₇Ｃｌ₁（ＭＨ⁺）に対するｍ／
ｚ：理論値：４６９．１９９３、実測値：４６９．１９９
３。

【００５５】［実施例２］１３，１４−ジヒドロフルプロステノールイソプロピル
エステルの合成

【００５６】

【化１５】

【００５７】Ａ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘ
キサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（３Ｒ）−４−
（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ヒドロキ
シ−１−ブチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−
２−オン（２６）２０ｍＬのメタノール中の１．２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）
のジオール２５（ジオール２５の合成については、米国
特許第４，３２１，２７５号参照）及び０．０５ｇの１
０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃの混合物を１．５時間３０ｐｓ
ｉで水素添加した。セライトの薄いパッドでろ過した
後、濃縮して１．２ｇの化合物２６を無色の油状物とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４４（ｍ，２Ｈ），
７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄｔ，１Ｈ），４．
１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１
０．８，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，
１Ｈ），２．１−１．３（ｍ，６Ｈ）。

【００５８】Ｂ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘ
キサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−４−［（３Ｒ）−４−（３−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１−ブチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラ
ン−２−オン（２７）０℃の１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．２ｇ（３．２ｍ
ｍｏｌ）のジオール２６、及び０．０５ｇのｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物の混合物をジヒドロピラン（１．
１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして溶液を０℃で
２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃に注入した後、相を
分離し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、１．１ｇの化合
物２７を無色透明の油状物として得た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０４
（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６，１Ｈ），７．４４（ｍ，
２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，１
Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），４．
１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），
２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），２．５５
（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．３
（ｍ，６Ｈ）。

【００６０】Ｃ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−９−ヒドロキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノル−１６−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−５−プロステン酸イソプロピルエステル（３１） −７８℃の１００ｍＬのＴＨＦに溶かした２．１ｇ
（３．９ｍｍｏｌ）の化合物２７の溶液に、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液３．９ｍ
Ｌ（５．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間攪拌し
た後、−７８℃でイソプロパノール０．４ｍＬを引き続
き添加することによって急冷し、その後２３℃で水０．
４ｍＬを添加した。揮発分を減圧下に除去し、水溶液を
Ｅｔ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で抽出した。有機抽出
物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、１．９
ｇのラクトール２８を得た。

【００６１】機械式攪拌機及び温度計を備えた２５０ｍ
Ｌの３つ口丸底フラスコに、無水ＤＭＳＯ（１００ｍ
Ｌ）及びＮａＨ（８０％鉱油分散液、０．４８ｇ、１６
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を分間７５℃（内温）に加
熱し、その後１時間室温に放冷した。次に、ホスホニウ
ムブロミド２９（３．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。
３０分間攪拌した後、５０ｍＬのＤＭＳＯ中の１．９ｇ
（３．５ｍｍｏｌ）のラクトール２８を添加し、得られ
た溶液を２時間５０℃に加熱し、次いで１６時間室温に
保持した。次に、溶液を１００ｍＬの水に注入し、そし
て約２ｍＬの５０％ＮａＯＨを添加した。水性相をエー
テル（３×１００ｍＬ）で抽出し、次に１０％クエン酸
溶液を添加して酸性（ｐＨ＝５．５）にし、そしてＥｔ
₂Ｏ：ヘキサン（２：１）（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ
過及び濃縮して、１．９ｇの化合物３０を無色油状物と
して得た。

【００６２】１０ｍＬのアセトンに溶解した１．９ｇの
カルボン酸３０に２３℃で０．９５ｇ（６．０ｍｍｏ
ｌ）のＤＢＵ及び１．０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のイソプ
ロピルヨージドを添加した。１６時間後、溶液を１００
ｍＬの水に注入し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ＝３／２）により精製して、１．９ｇのイソプ
ロピルエステル３１を無色の油状物として得た。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４４
（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ
ｄ，２Ｈ）５．５−５．３（ｍ，２Ｈ），４．９９（七重線，１
Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），
２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．３（ｍ，２４Ｈ），
１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。

【００６４】Ｄ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−（３−
トリフルオロメチル）−９，１１，１５−トリヒドロキ
シ−５−プロステン酸イソプロピルエステル（６）エステル３１（１．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ
／ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（４／２／１）の混合物１４ｍＬに溶
解させ、溶液を５０℃に１時間加熱し、２３℃に放冷
し、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液に注入し、そして、Ｅｔ₂Ｏ
（２×１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽
出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥
し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフ
ィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し
て、０．５ｇのトリオール６を無色透明の油状物として
得た。

【００６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４４
（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．
８，２．０，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．
６，７．２，２．０，２Ｈ），５．５−５．３（ｍ，２
Ｈ），４．９９（七重線，Ｊ＝６．３，１Ｈ），４．１
５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．
９５（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１
Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），２．５５
（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．３
（ｍ，２４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０
（ｓ，３Ｈ）。

【００６６】ＣＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１７３．５，１
５８．７，１３２．１，１３１．５，１３０．０，１２
９．５，１２９．２，１２３．３，１２０．８，１１
７．７，１１７．６，１１１．４，１１１．４，７８．
６，７４．４，７２．４，６９．９，６７．６，５２．
６，５１．７，４２．５，３４．０，３１．５，２９．
４，２６．８，２６．６，２４．９，２１．７。

【００６７】［実施例３］クロプロステノール−１−オール（７）の合成

【００６８】

【化１６】

【００６９】Ａ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−９
−ヒドロキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−
５，１３−プロスタジエン酸イソプロピルエステル（３
４）トルエン（１０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に溶かした水素化
ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液を−７８℃の
５５ｍＬのＴＨＦに溶かした５．８ｇ（１１．４ｍｍｏ
ｌ）のラクトン１６の溶液に滴下した。１時間後、１０
ｍＬのメタノールを滴下し、混合物を−７８℃で１０分
間攪拌し、その後室温に暖めた。次に、混合物を酒石酸
ナトリウムカリウムの飽和水溶液／エチルアセテートの
１／１溶液１００ｍＬに注入し、攪拌した。層を分離し
た後、水性相をエチルアセテート（２×４０ｍＬ）で抽
出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ
過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（エ
チルアセテート／ヘキサン＝３／２）によって精製し
て、４．４ｇ（７６％）のラクトール３３を得た。この
ものは次の工程に直接使用した。

【００７０】ＴＨＦ（５０．０ｍｌ）に溶かしたカリウ
ムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を０℃の１００ｍＬのＴＨ
Ｆ中の１２．１ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のホスホニウム
塩２９に滴下した。３０分後、２０ｍＬのＴＨＦに溶か
した４．４ｇ（８．６ｍｍｏｌ）のラクトン３３の溶液
を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶液を
エチルアセテート／飽和ＮＨ₄Ｃｌの１／１混合物１５
０ｍＬに注入した。層を分離し、水性層をエチルアセテ
ート（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層
をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留
物を８０ｍＬのアセトンに再溶解した。この溶液に６．
５ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、引き続き７．３ｇ（４
３ｍｍｏｌ）のイソプロピルヨージドを添加した。一晩
攪拌した後、反応混合物をエチルアセテート／飽和ＮＨ
₄Ｃｌの１／１混合物１００ｍＬに注入した。次に、層
を分離し、水性相をエチルアセテート（２×１００ｍ
Ｌ）でさらに抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄
上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマ
トグラフィ（ヘキサン中の４０％エチルアセテート）に
よって精製して、２．９２ｇ（ラクトン１６から５３
％）のエステル３４を得た。

【００７１】Ｂ：（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，
１５Ｒ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−９，１１、１５−トリヒ
ドロキシ−５，１３−プロスタジエノール（７）１０ｍＬのＴＨＦに溶かした５００ｍｇ（０．７９ｍｍ
ｏｌ）のエステル３４の溶液を０℃の２０ｍＬのＴＨＦ
中の６１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の水素化リチウムア
ルミニウムに滴下した。４０分後、反応混合物を１５ｍ
Ｌの飽和ＮＨ₄Ｃｌに注入した。次に、混合物をエチル
アセテート（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有
機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、５０
ｍｇの粗生成物３５を得た。２０ｍＬのメタノールに溶
解した５００ｍｇの粗生成物３５の溶液に、０．５ｍＬ
の２ＭＨＣｌを添加した。１時間後、反応混合物を２０
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃で冷却し、混合物をエチルアセ
テート（４×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層
をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。シリカゲ
ルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）を行って、１０１ｍ
ｇ（エステル３４から３１％）の化合物７を得た。

【００７２】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１５９．
２７（Ｃ），１３５．４４（ＣＨ），１３４．８２
（Ｃ），１３０．６４（ＣＨ），１３０．２６（Ｃ
Ｈ），１２８．２３（ＣＨ），１２１．２５（ＣＨ），
１１５．０７（ＣＨ），１１３．０８（ＣＨ），７７．
３５（ＣＨ），７２．３５（ＣＨ），７１．９０（ＣＨ
₂），７０．８９（ＣＨ），６２．２２（ＣＨ₂），５
５．４０（ＣＨ），４９．８７（ＣＨ），４２．７９
（ＣＨ₂），３１．８３（ＣＨ₂），２６．７７（Ｃ
Ｈ₂），２５．６０（ＣＨ₂），２５．３３（ＣＨ₂）。ＣＩＭＳ，Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｏ₅Ｃｌ₁（ＭＨ⁺）に対するｍ／
ｚ：理論値：４１１．１９３８、実測値：４１１．１９３
８。

【００７３】［実施例４］１３，１４−ジヒドロクロプロステノール−１−オール
ピバロエート（８）の合成

【００７４】

【化１７】

【００７５】Ａ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒ
ドロキシブチル］−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−２
Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（３７）３５ｍＬのエチルアセテート中の２．４ｇ（５．４ｍｍ
ｏｌ）の化合物１４及び２５０ｍｇの１０％（ｗ／ｗ）
Ｐｄ／Ｃの混合物を１時間４０ｐｓｉで水素添加した。
セライトの薄いパッドでろ過した後、ろ液を蒸発して
２．３ｇ（１００％）の水素化生成物３６を得た。この
粗ベンゾエート３６を２５ｍＬのメタノールに溶解し、
６１０ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃を添加した。
３．５時間後、混合物を１００ｍＬの水／エチルアセテ
ート（１／１）に注入した。層を分離し、水性相をさら
にエチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒
にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）を行っ
て、１．５０ｇ（８２％）の化合物３７を白色固体とし
て得た。

【００７６】ｍｐ＝１０２．０〜１０３．５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲδ：７．２２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．
８８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７
７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．３
Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．
８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８
５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６
−１．４（ｍ，１１Ｈ）。

【００７７】Ｂ：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−４
−［（３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］−ヘ
キサヒドロ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（３
８）ジオール３７（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び２．２
ｇ（２６ｍｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
を８０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして２４０ｍｇ
（１．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸１水和物
を０℃で添加した。１時間後、反応混合物を５０ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ₃に注入し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×
４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄
上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィ（ヘキサン／エチルアセテート＝１／
１）で処理して、４．５ｇ（８７％）のビス−ＴＨＰエ
ーテル３８を得た。

【００７８】Ｃ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１６−（３−クロロフェノキシ）−９−ヒドロ
キシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロ
ステン酸イソプロピルエステル（４１）水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶
液（１．８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃の１０ｍ
ＬのＴＨＦに溶かした１．０５ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）
の化合物３８の溶液に添加した。１時間後、４ｍＬのメ
タノールを添加し、そして混合物を２５℃に暖めてか
ら、４０ｍＬのエチルアセテート／酒石酸カリウムナト
リウム飽和水溶液（１／１）に注入した。層を分離し、
水性相をさらにエチルアセテート（３×３０ｍＬ）で抽
出した。次に、一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥
し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィ（エチルアセテート）で処理して、７４０ｍｇ
（７０％）のラクトール３９を得た。

【００７９】ＴＨＦ（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）に
溶かしたカリウムｔ−ブトキシドの１．５Ｍ溶液を０℃
で１５ｍＬのＴＨＦ及び１．９２ｇ（４．３３ｍｍｏ
ｌ）のホスホニウム塩２９の混合物に滴下した。１時間
攪拌した後、５ｍＬのＴＨＦに溶かした７４０ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）のラクトール３９の溶液を滴下
し、そして反応混合物を２５℃で一晩暖めた。次に、混
合物を１００ｍＬのエチルアセテート／飽和ＮＨ₄Ｃｌ
（１／１）に注入した。層を分離し、水性相をさらにエ
チルアセテート（２×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にし
た有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮して
１．６ｇの粗酸４０を得た。

【００８０】粗酸４０（１．６ｇ）を１１ｍＬのアセト
ンに溶解し、そして０℃に冷却してから、８５０ｍｇ
（５．６ｍｍｏｌ）のＤＢＵを溶液に滴下した。得られ
た混合物を０℃で１５分間及び２５℃で３０分間攪拌し
た後、８５０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）のイソプロピルヨ
ージドを添加した。反応混合物を一晩攪拌し、１００ｍ
Ｌのエチルアセテート／飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１／１）に注
入した。層を分離し、水性相をさらにエチルアセテート
（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇ
ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート／ヘキサン＝
３／２）によって精製して５６０ｍｇ（ラクトール３９
から６１％）のイソプロピルエステル４１を得た。

【００８１】Ｄ：（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）
−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−９，１１，１５−トリヒドロキ
シ−５−プロステニルピバロエート（８）５ｍＬのＴＨＦに溶かした４００ｍｇ（０．６３ｍｍｏ
ｌ）のイソプロピルエステル４１の溶液を０℃で５ｍＬ
のＴＨＦ中３５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の水素化リチ
ウムアルミニウムの懸濁液に滴下した。２時間後、反応
混合物を５０ｍＬのエチルアセテート／飽和ＮａＨＣＯ
₃の１：１混合物に注入した。次に、層を分離し、水性
相をエチルアセテート（２×２ｍＬ）で抽出した。一緒
にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（エチルアセ
テート）によって精製して３５０ｍｇ（９５％）のジオ
ール４２を得た。

【００８２】塩化ピバロイル（９０ｍｇ、０．７５ｍｍ
ｏｌ）を３５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のジオール４
２、６０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のピジリン、２２ｍ
ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン、及び７ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物に添加した。
１．５時間後、混合物を３０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ／エ
チルアセテート（１／１）に注入した。次に、層を分離
し、水性相をエチルアセテート（２×２０ｍＬ）で抽出
した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ
過、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（エチ
ルアセテート／ヘキサン＝３／２）によって精製して３
７０ｍｇ（９３％）のピバロエート４３を得た。

【００８３】水（１０滴）及び濃ＨＣｌ（３滴）を５ｍ
Ｌのメタノールに溶かした３７０ｍｇ（０．５６ｍｍｏ
ｌ）のピバロエート４３の溶液に添加した。一晩攪拌し
た後、反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃を添加
することによって急冷し、混合物をエチルアセテート
（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇ
ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィ（エチルアセテート／ヘキサン＝
３／２）で処理して、１６５ｍｇ（５９％）のトリオー
ル８を得た。

【００８４】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃）δ：１７８．
７７（Ｃ），１５９．２７（Ｃ），１３４．８０
（Ｃ），１３０．２０（ＣＨ），１２８．６２（Ｃ
Ｈ），１２１．１９（ＣＨ），１１４．９７（ＣＨ），
１１２．９７（ＣＨ），７８．５０（ＣＨ），７４．４
６（ＣＨ），７２．３１（ＣＨ₂），６９．８６（Ｃ
Ｈ），６４．１６（ＣＨ₂），５２．５３（ＣＨ），５
１．６７（ＣＨ），４２．５０（ＣＨ₂），３１．５１
（ＣＨ₂），２９．４０（ＣＨ₂），２８．１０（Ｃ
Ｈ₂），２７．１２（ＣＨ₃），２６．７７（ＣＨ₂），
２６．６５（ＣＨ₂），２５．７７（ＣＨ₂）。ＣＩＭＳ，Ｃ₂₇Ｈ₄₁Ｏ₆Ｃｌ₁（ＭＨ⁺）に対するｍ／
ｚ：理論値：４９７．２６７０、実測値：４９７．２６５
６。

【００８５】次の実施例５〜９に詳述する研究は、以下
の５種の化合物についてＩＯＰ降下活性及び副作用を比
較したものである。化合物：Ａ）クロプロステノールイソプロピルエステル；Ｂ）フルプロステノールイソプロピルエステル；Ｃ）１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル；Ｄ）１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧ
Ｆ２αイソプロピルエステル；及びＥ）１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１
９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル
（ラタノプロスト）。これらの化合物の構造を次の表２に示す。

【００８６】

【表２】

【００８７】表２において明らかなように、上記５種類
の化合物は、構造がほんのわずかに異なるだけである。
しかしながら、実施例５及び６は、そのようにうわべは
わずかである構造の相違が、非常に異なるＩＯＰ降下効
果及び充血程度を生じることを示している。

【００８８】［実施例５］化合物Ａ〜Ｅ（上記表２）を
モルモットを用いて充血に関し試験した。モルモットに
おける結膜充血モデルの目的は、ヒトに結膜充血を誘発
するプロスタグランジンの可能性をスクリーニングする
主なる指標を提供することにある。モルモットを研究の
間それぞれのかごに保持し、採点及び投薬するためにだ
け取り出した。眼を蛍光照明を備えたルーべを用いて評
価し、結膜充血の採点を以下の基準に従って上部眼球結
膜に関し記録した。０＝縁部及び上直筋の血管は外観的に正常＋１＝縁部及び上直筋の正常に見える血管が膨大＋２＝縁部の血管分枝、及び新しい血管が見える＋３＝眼球結膜の開放部に新しい血管が見える＋４＝眼球結膜の開放部に広範囲の赤み０または１の得点は、充血がないことを示し、２〜４の
得点は、充血があることを示す（４の得点は充血が最も
ひどいことを示す）。主観をできるだけなくすために整
数の得点だけを認めた。

【００８９】プロスタグランジンの試験製剤または対照
製剤のいずれかの１０μＬアリコート（ａｌｉｑｕｏ
ｔ）を片方の眼に投与する前に基準線観察を行い、引き
続き投与後１、２、３及び４時間で観察を行った。各群
は、代表的に４匹のモルモットを含むが、１群当たり８
匹までに及んだ。研究の結果を、各得点のパーセント頻
度として以下の表３に、また、各用量で観察した全数に
対する＋２または＋３の得点のパーセントとして定義す
る充血の発生パーセントとして図１に示す。

【００９０】

【表３】＊試験した動物数＊＊数字は、その得点の発生パーセントを示す。

【００９１】検討：化合物Ｃ（１６−フェノキシ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステル）は、低用量で著しい充血を生じ、そして
０．３及び１．０μｇの用量で、全ての眼が１つ以上の
得点＋３を得た。化合物Ｄ（１７−フェニル−１８，１
９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル）
は、化合物Ｃより生じる充血が少ないが、軽い充血しか
生じない化合物Ｅ（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェ
ニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステル）より著しく大きい。化合物Ａ（クロプロ
ステノールイソプロピルエステル）及び化合物Ｂ（フル
プロステノールイソプロピルエステル）によって生じる
充血は、化合物Ｄ及び化合物Ｅの充血の中間であるよう
に思われるが、この充血の程度も軽く、化合物Ｅによっ
て生じる充血と見分けることができない。

【００９２】［実施例６］以下に示す研究において、化
合物Ａ〜Ｅ（上記表２）をカニクイザルの眼におけるＩ
ＯＰ降下効果について試験した。この研究に使用したカ
ニクイザルの右眼に前もってレーザー線維柱帯形成術を
施し、レーザーを当てた眼に高眼圧を誘発させた。これ
らの動物を拘束椅子に座るように訓練し、化学的に拘束
することなく実験手順に順応するように調教した。希釈
プロパラカインで軽く角膜麻酔した後、ＩＯＰをニュー
マチック眼圧計で測定した。試験プロトコルは、プロス
タグランジン類に対する典型的な遅い反応のために５回
投薬処置養生法から成るものであった。指定された試験
製剤をレーザーを当てた右眼に投与し、正常の左眼は、
ＩＯＰの測定を行うが未処置のままにした。基準ＩＯＰ
値を試験製剤で処置する前に測定し、それからＩＯＰを
最初の投薬後１〜７時間、４回目の投薬後１６時間、及
び５回目の投薬後１〜４時間で測定した。結果を基準値
±ＳＥＭからのＩＯＰの平均降下パーセントとして以下
の表４と５、及び図２と３に示す。プロスタグランジン
の用量は、１０μＬの試験製剤を用いる各処置において
含まれる化合物のマイクログラムである。表４におい
て、同量（０．３μｇ）の各化合物Ａ〜ＥをＩＯＰ降下
に関し比較した。表５において、種々の量の化合物Ａ
（０．３及び１．０μｇ）を種々の量の化合物Ｅ（０．
３、１．０及び３．０μｇ）と比較してこれらの２種類
の化合物の用量反応を調べた。

【００９３】

【表４】

【００９４】

【表５】＊クロプロステノールイソプロピルエステル＊＊１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１
９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピルエステル

【００９５】検討：表４は化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが
０．３μｇの用量で同程度のＩＯＰ降下を生じるが、化
合物Ｅは、この用量では実質的に不活性であることを示
している。表５において、１μｇの化合物ＡでのＩＯＰ
降下は０．３μｇの化合物Ａによって生じるＩＯＰ降下
より大きく、また、これらのどちらの用量でも化合物Ａ
に対する反応はどちらの用量の化合物Ｅによって生じる
最大降下より大きいことが明らかである。これらの観察
は、化合物Ａ（クロプロステノールイソプロピルエステ
ル）が化合物Ｅ（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニ
ル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２αイソプロピ
ルエステル）よりＩＯＰ降下に関し効力が強く、またよ
り大きな最大反応を生じることを示している。

【００９６】［実施例７］ＰＧＦ２α類似体は、猫の虹
彩括約筋を収縮することが知られているので、このアッ
セイは活性の一般に受け入れられる基準である。このた
め、猫の瞳孔の径を用いてＰＧＦ２α類似体の活性を定
義することができ、またストジャンシャンツ及びリザル
［ＤｒｕｇｓＦｕｔｕｒｅ、１７、第６９１〜７０４
頁（１９９２）］によって実証されているように、ＩＯ
Ｐ降下能力を予測することができる。したがって、本発
明の化合物を猫の瞳孔収縮に対しスクリーニングした。
化合物６、７及び８のデータを以下の表６に示す。反応
を領域_1-5値（１〜５時間の瞳孔径対時間曲線に基づく
領域）として評価し、そして当量反応用量をその用量反
応関係から推定する。

【００９７】

【表６】

【００９８】検討：２種類の標準化合物、ＰＧＦ２αイ
ソプロピルエステル及びクロプロステノールイソプロピ
ルエステルは、猫の瞳孔径に顕著な変化をきたし、それ
ぞれ０．０２及び０．０１μｇのＥＤ₅値を示した。化
合物７（クロプロステノール−１−オール）及び化合物
８（１３，１４−ジヒドロクロプロステノール−１−オ
ールピバロエート）は、ほぼ同等の効力を示した。１
３，１４−ジヒドロフルプロステノールイソプロピルエ
ステル（化合物６）は、効力がほぼ１オーダ低く、０．
２μｇのＥＤ₅を有していた。

【００９９】［実施例８］以下に示す研究において、化
合物６（上記表１）をカニクイザルの眼におけるＩＯＰ
降下効果について試験した。この研究に使用したカニク
イザルの右眼に、前もってレーザー線維柱帯形成術を施
し、レーザーを当てた眼に高眼圧を誘発させた。これら
の動物を拘束椅子に座るように訓練し、化学的に拘束す
ることなく実験手順に順応するように調教した。希釈プ
ロパラカインで軽く角膜麻酔した後、ＩＯＰをニューマ
チック眼圧計で測定した。試験プロトコルはプロスタグ
ランジン類に対する典型的な遅い反応のために５回投薬
処置養生法から成るものであった。指定された試験製剤
をレーザーを当てた右眼に投与し、正常の左眼は、ＩＯ
Ｐの測定を行うが未処置のままにした。基準ＩＯＰ値を
試験製剤で処置する前に測定し、それからＩＯＰを最初
の投薬後１〜７時間、４回目の投薬後１６時間、及び５
回目の投薬後１〜４時間で測定した。当量反応用量（Ｅ
Ｄ₂₀）を用量反応関係から推定し、ＩＯＰの２０％ピー
ク降下を生じる用量とした。

【０１００】

【表７】

【０１０１】検討：上記表７に見ることができるよう
に、化合物６、すなわちフルプロステノールの１３，１
４−ジヒドロ類似体は、サルのＩＯＰモデルにまったく
有効であり、０．３μｇで２０％の降下を生じた。これ
は標準化合物、ＰＧＦ２αイソプロピルエステルよりな
おさらに効力が強かった。

【０１０２】［実施例９］以下の処方１〜８は、眼内圧
を降下するのに局所的に使用するための本発明の代表的
な医薬組成物である。処方１〜８はそれぞれ当業者に公
知の手順にしたがって配合することができる。

【０１０３】

【表８】

【０１０４】

【表９】

【０１０５】

【表１０】

【０１０６】

【表１１】

【０１０７】

【表１２】

【０１０８】

【表１３】

【０１０９】

【表１４】

【０１１０】

【表１５】

【０１１１】本発明をある種の好ましい実施態様を参照
して説明してきたが、本発明は、本発明の精神または本
質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形式また
はそれらの変形で実施することができることを理解すべ
きである。したがって、上述の実施態様は、全ての点で
説明するためのものであり、限定するものではない。本
発明の範囲は、詳細な説明よりはむしろ特許請求の範囲
によって示される。

【０１１２】

【発明の効果】本発明によれば、緑内障及び高眼圧の治
療に効果的な局所眼薬組成物が提供される。また、本発
明によれば、緑内障及び高眼圧の治療薬として優れた活
性を有するクロブロステノール及びフルブロステノール
の各類似体が提供される。したがって、本発明は、これ
らの産業分野において有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、５種類の試験化合物（表２参照）の相
対充血得点（累積）を示すグラフであり、そのうちの２
種類は本発明の化合物である。

【図２】図２は、５種類の試験化合物（表２参照）の相
対ＩＯＰ降下効果を示すグラフであり、そのうちの２種
類は本発明の化合物である。試験化合物の用量は、それ
ぞれ０．３μｇであった。

【図３】図３は、化合物Ａ（クロプロステノールイソプ
ロピルエステル）及び化合物Ｅ（１３，１４−ジヒドロ
−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ
２αイソプロピルエステル）の種々の濃度での相対ＩＯ
Ｐ降下効果を示す図２に類似のグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ルイスデサンティス、ジュニアアメリカ合衆国 76109 テキサス州、フォートワース、ウイントンテラスウエスト 2316 (72)発明者バーニーエル．サリーアメリカ合衆国 76028 テキサス州、バーレソン、ダイヤモンドレーン 304 (72)発明者ピータージー．クリンコアメリカ合衆国 76132 テキサス州、フォートワース、＃1206、オーバートンリッジ 5301

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療学的に有効量の式（ＩＶ）：【化１】〔式中、Ｒ₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分岐状アルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝状アシル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シ
クロアルキル基、カチオン性塩類、または薬学的に許容
しうるアミン類；Ｒ₂、Ｒ₃＝Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₅の直鎖
状または分枝状アルキル基、あるいはＲ₂及びＲ₃は、ひ
とまとめにしてＯを表わしてもよい；Ｘ＝Ｏ、Ｓまたは
ＣＨ₂；実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）
に関しては、単結合、あるいはシスまたはトランス二重
結合、オメガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトラ
ンス二重結合のいずれかの組み合せを表わす；Ｒ₉＝
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基、また
はＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アシル基；Ｒ₁₁＝
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基、また
はＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アシル基；Ｙ＝Ｏ、
あるいは各々の配置においてＨ及びＯＲ₁₅（ただし、Ｒ
₁₅＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アルキル
基）、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アシル
基；及びＺ＝ＣｌまたはＣＦ₃；ただし、Ｒ₂及びＲ
₃が、ひとまとめにしてＯを表す場合には、Ｒ₁は、Ｃ₁
〜Ｃ ₁₂の直鎖状または分枝状アシル基ではなく、また、
Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈの場合には、Ｒ₁は、カチオン性塩類また
は薬学的に許容しうるアミン類ではない。〕で表される
化合物を含有することを特徴とする緑内障及び高眼圧治
療用の局所眼薬組成物。
【請求項２】Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、またはＲ₂及びＲ₃がひと
まとめにしてＯを表わし、Ｘ＝ＯまたはＣＨ₂、Ｒ₉＝Ｒ
₁₁＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ及びＯＲ₁₅で、Ｒ₁₅＝Ｈである請求項１
記載の組成物。
【請求項３】Ｒ₁＝Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状また
は分枝状アルキル基で、Ｒ₂及びＲ₃がひとまとめにして
Ｏを表わす請求項２記載の組成物。
【請求項４】式（ＩＶ）で表される化合物が、３−オ
キサクロプロステノール、１３，１４−ジヒドロフルプ
ロステノール、それらの薬学的に許容しうるエステル及
び塩からなる群より選択される請求項３記載の組成物。
【請求項５】Ｒ₁＝Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₁₂の状または分
岐状アシル基で、Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈである請求項２記載の組
成物。
【請求項６】式（ＩＶ）で表される化合物が、クロプ
ロステノール−１−オール及び１３，１４−ジヒドロク
ロプロステノールピバロエートからなる群より選択され
る請求項５記載の組成物。
【請求項７】Ｒ₂及びＲ₃がひとまとめにしてＯを表わ
し、Ｘ＝ＣＨ₂である請求項２記載の組成物。
【請求項８】Ｒ₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖状または分岐
状アルキル基、カチオン性塩類、あるいは薬学的に許容
しうるアミン類である請求項７記載の組成物。
【請求項９】式（ＩＶ）で表される化合物が、クロプ
ロステノール、フルプロステノール、それらの薬学的に
許容しうるエステル及び塩からなる群より選択される請
求項８記載の組成物。
【請求項１０】式（ＩＶ）で表される化合物が、クロ
プロステノール、その薬学的に許容しうるエステル及び
塩からなる群より選択される請求項９記載の組成物。
【請求項１１】式（ＩＶ）で表される化合物が、クロ
プロステノールのイソプロピルエステルである請求項１
０記載の組成物。
【請求項１２】式（ＩＶ）で表される化合物が、フル
プロステノール、その薬学的に許容しうるエステル及び
塩からなる群より選択される請求項９記載の組成物。
【請求項１３】式（ＩＶ）で表される化合物の濃度
が、約０．００００３〜約３重量％である請求項１ない
し１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】式（ＩＶ）で表される化合物の濃度
が、約０．０００３〜約０．３重量％である請求項１３
記載の組成物。
【請求項１５】式（ＩＶ）で表される化合物の濃度
が、約０．００３〜約０．０３重量％である請求項１４
記載の組成物。
【請求項１６】式（ＩＶ）で表される化合物。【化２】〔式中、Ｒ₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分岐状アルキル基、
Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝状アシル基、Ｃ₃〜Ｃ₈シ
クロアルキル基、カチオン性塩類、または薬学的に許容
しうるアミン類；Ｒ₂、Ｒ₃＝Ｈ、またはＣ₁〜Ｃ₅の直鎖
状または分枝状アルキル基、あるいはＲ₂及びＲ₃は、ひ
とまとめにしてＯを表わしてもよい；Ｘ＝Ｏ；実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関して
は、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オ
メガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトランス二重
結合のいずれかの組み合せを表わす；Ｒ₉＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ
₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀
の直鎖状または分枝状アシル基；Ｒ₁₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀
の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の
直鎖状または分枝状アシル基；Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の
配置においてＨ及びＯＲ₁₅（ただし、Ｒ₁₅＝Ｈ、Ｃ₁〜
Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基）、またはＣ₁〜
Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アシル基；及びＺ＝Ｃｌまた
はＣＦ₃；ただし、Ｒ₂及びＲ₃が、ひとまとめにしてＯ
を表す場合には、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝
状アシル基ではなく、また、Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈの場合には、
Ｒ₁は、カチオン性塩類または薬学的に許容しうるアミ
ン類ではない。〕
【請求項１７】下記式を有する請求項１６記載の化合
物。【化３】
【請求項１８】式（ＩＶ）で表される化合物。【化４】〔式中、Ｒ₁＝Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分岐状アルキル基、Ｃ₁
〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝状アシル基、またはＣ₃〜Ｃ₈
シクロアルキル基；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ；Ｘ＝ＣＨ₂；実線と破線の重複部分は、アルファ鎖（上鎖）に関して
は、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オ
メガ鎖（下鎖）に関しては、単結合またはトランス二重
結合のいずれかの組み合せを表わす；Ｒ₉＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ
₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀
の直鎖状または分枝状アシル基；Ｒ₁₁＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀
の直鎖状または分枝状アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₁₀の
直鎖状または分枝状アシル基；Ｙ＝Ｏ、あるいは各々の
配置においてＨ及びＯＲ₁₅（ただし、Ｒ₁₅＝Ｈ、Ｃ₁〜
Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アルキル基）、またはＣ₁〜
Ｃ₁₀の直鎖状または分枝状アシル基；及びＺ＝Ｃｌまた
はＣＦ₃；ただし、Ｒ₂及びＲ₃が、ひとまとめにしてＯ
を表す場合には、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₁₂の直鎖状または分枝
状アシル基ではない。〕
【請求項１９】下記式を有する請求項１８記載の化合
物。【化５】