JP3040366B2 - 光学活性な（ｒ）−または（ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−オクタヒドロイソキノリン誘導体の製法 - Google Patents
光学活性な（ｒ）−または（ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−オクタヒドロイソキノリン誘導体の製法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】〔式中、ＨＸは、ＨＢＦ4 、Ｈ2 ＳＯ4 、
ＨＰＦ6 、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ6 、および
ＨＣｌＯ4 からなる群より選択される鉱酸、あるいはＣ
1-8 −アルキルＳＯ3 Ｈ、ピクリン酸、ギ酸、低級アル
キルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸（例えば、
酢酸、プロピオン酸または安息香酸など）、およびジカ
ルボン酸（例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸ま
たはフタル酸など）からなる群より選択される強有機酸
を表わす〕で示される光学活性な化合物の、新規な、触
媒による製造方法であって、式（II）：
ＨＰＦ6 、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ6 、および
ＨＣｌＯ4 からなる群より選択される鉱酸、あるいはＣ
1-8 −アルキルＳＯ3 Ｈ、ピクリン酸、ギ酸、低級アル
キルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸（例えば、
酢酸、プロピオン酸または安息香酸など）、およびジカ
ルボン酸（例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸ま
たはフタル酸など）からなる群より選択される強有機酸
を表わす〕で示される光学活性な化合物の、新規な、触
媒による製造方法であって、式（II）：
【０００４】
【化５】
【０００５】〔式中、ＨＸは、上述の意味を有する〕で
示される化合物から出発する方法に関する。
示される化合物から出発する方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】式（Ｉ）の化合物は、その遊離塩基の形
で、それ自体公知であり、例えばデキストロメトルファ
ンなどの薬理学的に有用な化合物を得るための有用な中
間体である。
で、それ自体公知であり、例えばデキストロメトルファ
ンなどの薬理学的に有用な化合物を得るための有用な中
間体である。
【０００７】イミンにおける炭素−窒素二重結合の不斉
水素化は、公知である。ロジウム、イリジウム、または
チタン触媒（J. Mol. Catal. 1990, 62, 243; J. Am. C
hem.Soc., 1994, 116, 8952およびJ. Am. Chem. Soc.,
1990, 112, 9400）がこれまで使用されてきた。イミン
は、常に遊離塩基として使用されてきた。ルテニウム触
媒は、特に官能的な基質のために知られている（Tetrah
edron Letters 1990,31, 4117）。
水素化は、公知である。ロジウム、イリジウム、または
チタン触媒（J. Mol. Catal. 1990, 62, 243; J. Am. C
hem.Soc., 1994, 116, 8952およびJ. Am. Chem. Soc.,
1990, 112, 9400）がこれまで使用されてきた。イミン
は、常に遊離塩基として使用されてきた。ルテニウム触
媒は、特に官能的な基質のために知られている（Tetrah
edron Letters 1990,31, 4117）。
【０００８】式（II）の化合物を遊離塩基として水素化
することには、問題が多い。式（II）の化合物が、この
形では不安定であり、対応する１−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリ
ン（テトラベース）とｒａｃ−１−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−イソキノリン（ｒａｃ−オクタベース）が、不均
衡に得られるからである。さらに、例えばデキストロメ
トルファンの製法などの公知の方法は、ラセミ化合物を
分離する必要があるなどの欠点を有している。式（II）
の化合物を不均一系触媒の存在下で水素化する公知の方
法では、ラセミ化合物が得られ、式（Ｉ）の（Ｓ）−エ
ナンチオマーのみが使用されるため、ラセミ化合物を分
離する必要があるからである。さらに、式（Ｉ）の化合
物のうち、必要ではない（Ｒ）−エナンチオマーを、い
くつかの反応行程を経て処理し、ラセミ化し、リサイク
ルする必要がある。
することには、問題が多い。式（II）の化合物が、この
形では不安定であり、対応する１−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリ
ン（テトラベース）とｒａｃ−１−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒ
ドロ−イソキノリン（ｒａｃ−オクタベース）が、不均
衡に得られるからである。さらに、例えばデキストロメ
トルファンの製法などの公知の方法は、ラセミ化合物を
分離する必要があるなどの欠点を有している。式（II）
の化合物を不均一系触媒の存在下で水素化する公知の方
法では、ラセミ化合物が得られ、式（Ｉ）の（Ｓ）−エ
ナンチオマーのみが使用されるため、ラセミ化合物を分
離する必要があるからである。さらに、式（Ｉ）の化合
物のうち、必要ではない（Ｒ）−エナンチオマーを、い
くつかの反応行程を経て処理し、ラセミ化し、リサイク
ルする必要がある。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、エニミンをその
塩の形で、不斉水素化することを可能とし、上述の欠点
を有さない新規な方法を提供することである。
塩の形で、不斉水素化することを可能とし、上述の欠点
を有さない新規な方法を提供することである。
【００１０】本発明による方法は、式（II）：
【００１１】
【化６】
【００１２】〔式中、ＨＸは、上述の意味を有する〕で
示される化合物を、光学活性なジホスフィンリガンドと
イリジウムからなる錯体の存在下、必要であれば添加剤
の存在下で、不斉水素化して、式（Ｉ）の化合物とする
ことを特徴とする。
示される化合物を、光学活性なジホスフィンリガンドと
イリジウムからなる錯体の存在下、必要であれば添加剤
の存在下で、不斉水素化して、式（Ｉ）の化合物とする
ことを特徴とする。
【００１３】式（Ｉ）および（II）の化合物（ここで、
ＨＸは、ＨＢＦ4 、Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＰＦ6 、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ6 、およびＨＣｌＯ4 からなる群
より選択される鉱酸、あるいはＣ1-8 −アルキルＳＯ3
Ｈ、ピクリン酸、ギ酸、低級アルキルカルボン酸もしく
はアリールカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸ま
たは安息香酸など）、およびジカルボン酸（例えば、シ
ュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフタル酸など）か
らなる群より選択される強有機酸を表わす）もまた、本
発明の目的である。
ＨＸは、ＨＢＦ4 、Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＰＦ6 、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ6 、およびＨＣｌＯ4 からなる群
より選択される鉱酸、あるいはＣ1-8 −アルキルＳＯ3
Ｈ、ピクリン酸、ギ酸、低級アルキルカルボン酸もしく
はアリールカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸ま
たは安息香酸など）、およびジカルボン酸（例えば、シ
ュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフタル酸など）か
らなる群より選択される強有機酸を表わす）もまた、本
発明の目的である。
【００１４】本発明による方法のための光学的に活性な
イリジウム−ジホスフィン錯体としては、特に以下の
式： 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）〕+ Ａ- (III−ａ） 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）Ｂ〕 (III−ｂ） （〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)4〕)p - Ｍr+ (III−ｃ） 〔ＩｒＨ（Ｙ）（Ｂ)2〕2 (III−ｅ） 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)3〕2 (III−ｆ） 〔Ｉｒ（Ｂ)3（Ｙ）〕 (III−ｇ） 〔式中、Ｌは、中性リガンドを表わし；Ａは、酸素酸ま
たは複合酸のアニオンを表わし；Ｂは、アニオン性配位
リガンドを表わし；ｎは、０、１または２を表わし；ｐ
は、１または２を表わし；ｒは、１または２を表わし；
Ｍ+ は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはテト
ラ置換アンモニウムを表わし；Ｙは、式：
イリジウム−ジホスフィン錯体としては、特に以下の
式： 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）〕+ Ａ- (III−ａ） 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）Ｂ〕 (III−ｂ） （〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)4〕)p - Ｍr+ (III−ｃ） 〔ＩｒＨ（Ｙ）（Ｂ)2〕2 (III−ｅ） 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)3〕2 (III−ｆ） 〔Ｉｒ（Ｂ)3（Ｙ）〕 (III−ｇ） 〔式中、Ｌは、中性リガンドを表わし；Ａは、酸素酸ま
たは複合酸のアニオンを表わし；Ｂは、アニオン性配位
リガンドを表わし；ｎは、０、１または２を表わし；ｐ
は、１または２を表わし；ｒは、１または２を表わし；
Ｍ+ は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはテト
ラ置換アンモニウムを表わし；Ｙは、式：
【００１５】
【化７】
【００１６】（式中、Ｒ1 およびＲ1'は、互いに独立し
て、アリール、ヘテロアリールまたはＣ3-8−シクロア
ルキルを表わすか、あるいはリン原子と一緒になって９
−ジベンゾホスホリルを表わし；Ｒ2 は、Ｃ1-8 −アル
キル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、またはアラ
ルキルを表わすか；あるいは同一分子中の２つのＲ2
が、一緒になって、５または８員環を形成し；Ｒ3 は、
Ｃ1-8 −アルキル、ヘテロアリール、アリール、Ｃ3-8
−シクロアルキル、またはアラルキルを表わし；Ｒ9 、
Ｒ10、およびＲ11は、互いに独立して、水素、Ｃ1-8 −
アルキル、ハロゲン化Ｃ1-8 −アルキル、Ｃ3-8 −シク
ロアルキル、アリール、またはアラルキルを表わすか、
あるいはＲ10およびＲ11は、一緒になって、５もしくは
８員環を形成し；そしてＺ1 は、水素、Ｃ1-8 −アルキ
ル、アラルキル、−ＣＯ2 Ｒ2 、−ＣＯＮＲ2 2、−ＳＯ
2 Ｒ10、−ＰＯＲ10 2 、または−ＣＯＲ3 を表わす）で
示されるキラルジホスフィンリガンドを表わす〕で示さ
れる、光学活性な、カチオン性、アニオン性もしくは中
性イリジウム−ジホスフィン錯体を挙げることができ
る。
て、アリール、ヘテロアリールまたはＣ3-8−シクロア
ルキルを表わすか、あるいはリン原子と一緒になって９
−ジベンゾホスホリルを表わし；Ｒ2 は、Ｃ1-8 −アル
キル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、またはアラ
ルキルを表わすか；あるいは同一分子中の２つのＲ2
が、一緒になって、５または８員環を形成し；Ｒ3 は、
Ｃ1-8 −アルキル、ヘテロアリール、アリール、Ｃ3-8
−シクロアルキル、またはアラルキルを表わし；Ｒ9 、
Ｒ10、およびＲ11は、互いに独立して、水素、Ｃ1-8 −
アルキル、ハロゲン化Ｃ1-8 −アルキル、Ｃ3-8 −シク
ロアルキル、アリール、またはアラルキルを表わすか、
あるいはＲ10およびＲ11は、一緒になって、５もしくは
８員環を形成し；そしてＺ1 は、水素、Ｃ1-8 −アルキ
ル、アラルキル、−ＣＯ2 Ｒ2 、−ＣＯＮＲ2 2、−ＳＯ
2 Ｒ10、−ＰＯＲ10 2 、または−ＣＯＲ3 を表わす）で
示されるキラルジホスフィンリガンドを表わす〕で示さ
れる、光学活性な、カチオン性、アニオン性もしくは中
性イリジウム−ジホスフィン錯体を挙げることができ
る。
【００１７】光学活性なイリジウム錯体(III−ａ）〜(I
II−ｇ）は、水素化を行う式（II）の化合物の非存在下
または存在下、原料化合物から、現場で合成または製造
することができる。
II−ｇ）は、水素化を行う式（II）の化合物の非存在下
または存在下、原料化合物から、現場で合成または製造
することができる。
【００１８】式(III−ａ）〜(III−ｇ）ならびに式（I
V）および（Ｖ）の化合物と関連して、一般的用語の以
下に示す定義は、それらが単独または組み合わせて使用
されているかどうかとはかかわりなく、それぞれ適用さ
れる。
V）および（Ｖ）の化合物と関連して、一般的用語の以
下に示す定義は、それらが単独または組み合わせて使用
されているかどうかとはかかわりなく、それぞれ適用さ
れる。
【００１９】「中性リガンド」の語は、本発明の範囲内
で、オレフィン（例えば、エチレン、プロピレン、シク
ロオクテン、１，５−ヘキサジエン、ノルボルナジエ
ン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメ
チルベンゼン、ｐ−シメンなど）、ニトリル（アセトニ
トリルおよびベンゾニトリルなど）、または溶媒（例え
ば、ＴＨＦ、トルエンなど）などの容易に交換しうるリ
ガンドを表わす。このようなリガンドの１つ以上が存在
する場合、これらは互いに異なっていてもよい。
で、オレフィン（例えば、エチレン、プロピレン、シク
ロオクテン、１，５−ヘキサジエン、ノルボルナジエ
ン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメ
チルベンゼン、ｐ−シメンなど）、ニトリル（アセトニ
トリルおよびベンゾニトリルなど）、または溶媒（例え
ば、ＴＨＦ、トルエンなど）などの容易に交換しうるリ
ガンドを表わす。このようなリガンドの１つ以上が存在
する場合、これらは互いに異なっていてもよい。
【００２０】「ハロゲン化物」の語は、アルカリ金属、
アルカリ土類金属、またはテトラ置換アンモニウム化合
物の形におけるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素化物を
包含する。
アルカリ土類金属、またはテトラ置換アンモニウム化合
物の形におけるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素化物を
包含する。
【００２１】「アニオン性配位リガンド」の語は、例え
ばハロゲン、カルボン酸残基、スルホナト残基（例え
ば、トシラトまたはメタンスルホナトなど）、１，３−
ジケトナト（例えば、アセチルアセトナトなど）、場合
により置換されたフェノラト、ヒドロキシ、ニトリト、
シアナト、ロダニド、シアニド、アリル、および２−メ
チルアリルを包含する。
ばハロゲン、カルボン酸残基、スルホナト残基（例え
ば、トシラトまたはメタンスルホナトなど）、１，３−
ジケトナト（例えば、アセチルアセトナトなど）、場合
により置換されたフェノラト、ヒドロキシ、ニトリト、
シアナト、ロダニド、シアニド、アリル、および２−メ
チルアリルを包含する。
【００２２】「酸素酸または複合酸」の語は、本発明の
範囲内で、Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＣｌＯ4、ＨＢｒＯ4 、ＨＩ
Ｏ4 、ＨＮＯ3 、Ｈ3 ＰＯ4 、Ｈ3 ＰＯ3 、ＣＦ3 ＳＯ
3 Ｈ、およびＣ6 Ｈ5 ＳＯ3 Ｈ、ならびにホウ素、リ
ン、ヒ素、アンチモン、またはビスマスなどの元素との
ハロゲンの複合体の群より選ばれる酸を包含する。ＨＣ
ｌＯ4 、ＣＦ3 ＳＯ3 Ｈ、ＨＰＦ6 、ＨＢＦ4 、ＨＢ
（Ｐｈ)4、ＨＢ（３，５−Ｃ6 Ｈ3)4 、ＨＳｂＦ6 、お
よびＨＡｓＦ6 が、好ましい代表的例である。
範囲内で、Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＣｌＯ4、ＨＢｒＯ4 、ＨＩ
Ｏ4 、ＨＮＯ3 、Ｈ3 ＰＯ4 、Ｈ3 ＰＯ3 、ＣＦ3 ＳＯ
3 Ｈ、およびＣ6 Ｈ5 ＳＯ3 Ｈ、ならびにホウ素、リ
ン、ヒ素、アンチモン、またはビスマスなどの元素との
ハロゲンの複合体の群より選ばれる酸を包含する。ＨＣ
ｌＯ4 、ＣＦ3 ＳＯ3 Ｈ、ＨＰＦ6 、ＨＢＦ4 、ＨＢ
（Ｐｈ)4、ＨＢ（３，５−Ｃ6 Ｈ3)4 、ＨＳｂＦ6 、お
よびＨＡｓＦ6 が、好ましい代表的例である。
【００２３】「Ｃ1-8 −アルキル」の語は、本発明の範
囲内で、アルキレン含有系については、１〜８個の炭素
原子を有する炭化水素、つまり直鎖または分岐鎖状アル
キル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、tert−ヘキシ
ル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、およびイソオ
クチルなど）を表わす。
囲内で、アルキレン含有系については、１〜８個の炭素
原子を有する炭化水素、つまり直鎖または分岐鎖状アル
キル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、tert−ヘキシ
ル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、およびイソオ
クチルなど）を表わす。
【００２４】「Ｃ1-8 −アルコキシ」の語は、酸素原子
を介して結合した、上記で定義したアルキル基を表わ
す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシなどを、例として挙げることができる。
を介して結合した、上記で定義したアルキル基を表わ
す。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシなどを、例として挙げることができる。
【００２５】「Ｃ3-8 −シクロアルキル」の語は、本発
明の範囲内で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシ
クロオクチルを表わす。
明の範囲内で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシ
クロオクチルを表わす。
【００２６】「ハロゲン化アルキル」の語は、本発明の
範囲内で、１個以上のハロゲン原子（特に塩素またはフ
ッ素、好ましくは少なくとも１個のハロゲン原子）を有
するアルキル基を表わし、例えばトリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどの過フッ
素化または過塩素化化合物が挙げられる。
範囲内で、１個以上のハロゲン原子（特に塩素またはフ
ッ素、好ましくは少なくとも１個のハロゲン原子）を有
するアルキル基を表わし、例えばトリフルオロメチル、
トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどの過フッ
素化または過塩素化化合物が挙げられる。
【００２７】「アリール」の語は、非置換ばかりでな
く、オルト、メタ、もしくはパラ位でモノ−置換されて
いることのできる、またはポリ−置換されていることの
できるフェニル基を表わす。置換基としては、フェニ
ル、Ｃ1-8 −アルキルもしくはアルコキシ基、ハロゲン
化Ｃ1-8 −アルキル、ジ−Ｃ1-8 −アルキルアミノ、ジ
フェニルアミノ、ジベンジルアミノ、モルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ハロゲン、トリアルキルシリル
（例えば、トリメチルシリル）などを考慮することがで
きる。さらにこの語は、ナフチルを表わすこともでき
る。
く、オルト、メタ、もしくはパラ位でモノ−置換されて
いることのできる、またはポリ−置換されていることの
できるフェニル基を表わす。置換基としては、フェニ
ル、Ｃ1-8 −アルキルもしくはアルコキシ基、ハロゲン
化Ｃ1-8 −アルキル、ジ−Ｃ1-8 −アルキルアミノ、ジ
フェニルアミノ、ジベンジルアミノ、モルホリノ、ピペ
リジノ、ピロリジノ、ハロゲン、トリアルキルシリル
（例えば、トリメチルシリル）などを考慮することがで
きる。さらにこの語は、ナフチルを表わすこともでき
る。
【００２８】「アラルキル」の語は、アリール基が上記
の意味を有し、アルキル基が同様に上述の意味を有する
基を表わす。ベンジルなどが、例として挙げられる。
の意味を有し、アルキル基が同様に上述の意味を有する
基を表わす。ベンジルなどが、例として挙げられる。
【００２９】「ヘテロアリール」の語は、窒素、酸素お
よび硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原
子を含有する、５または６員のヘテロ芳香環基（これ
は、さらに芳香環基と縮合していることができる）を表
わす。５員環のヘテロ芳香環基であるピロリル、チエニ
ル、およびフラニルを例として挙げることができる。６
員環のヘテロ芳香環基の群からは、例えばピリジルを挙
げることができる。ヘテロ芳香環基は、上述したアリー
ルと同様に置換されていることができ、窒素含有ヘテロ
芳香環基の場合、その窒素原子は、例えばアルキルまた
はアルコキシ基により置換されていることができる。
よび硫黄からなる群より選択される１個以上のヘテロ原
子を含有する、５または６員のヘテロ芳香環基（これ
は、さらに芳香環基と縮合していることができる）を表
わす。５員環のヘテロ芳香環基であるピロリル、チエニ
ル、およびフラニルを例として挙げることができる。６
員環のヘテロ芳香環基の群からは、例えばピリジルを挙
げることができる。ヘテロ芳香環基は、上述したアリー
ルと同様に置換されていることができ、窒素含有ヘテロ
芳香環基の場合、その窒素原子は、例えばアルキルまた
はアルコキシ基により置換されていることができる。
【００３０】式（IV）および（Ｖ）のリガンドは、それ
自体公知の化合物であり、例えばSYNLETT 1992, 169 に
記載されているように調製することができる。
自体公知の化合物であり、例えばSYNLETT 1992, 169 に
記載されているように調製することができる。
【００３１】式（II）の化合物の式（Ｉ）の化合物への
本発明による不斉水素化は、反応条件下で不活性である
適当な有機溶媒中で行う。このような溶媒としては、特
に低級アルコール（メタノール、エタノール、およびイ
ソプロパノールなど）；エステル；ハロゲン化炭化水素
（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）；トルエ
ン、キシレンなどの群より選択される炭化水素；エーテ
ル（例えば、tert−ブチルメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびフラン
など）；アミド（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）な
ど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；カルボン酸
（酢酸など）；およびスルホキシド（ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）など）を考慮に入れることができる。
さらに、これらの溶媒を互いに混合した混合物や、水と
の混合物を使用することができる。炭化水素、アルコー
ル、および水、またはこれらの混合物が、好ましい溶媒
である。特に好ましい溶媒混合物は、アルコールと炭化
水素の混合物（トルエン−メタノールなど）である。３
種類の溶媒を含む特に好ましい溶媒混合物は、トルエ
ン、メタノールおよび水を含む。
本発明による不斉水素化は、反応条件下で不活性である
適当な有機溶媒中で行う。このような溶媒としては、特
に低級アルコール（メタノール、エタノール、およびイ
ソプロパノールなど）；エステル；ハロゲン化炭化水素
（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）；トルエ
ン、キシレンなどの群より選択される炭化水素；エーテ
ル（例えば、tert−ブチルメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびフラン
など）；アミド（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）な
ど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；カルボン酸
（酢酸など）；およびスルホキシド（ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）など）を考慮に入れることができる。
さらに、これらの溶媒を互いに混合した混合物や、水と
の混合物を使用することができる。炭化水素、アルコー
ル、および水、またはこれらの混合物が、好ましい溶媒
である。特に好ましい溶媒混合物は、アルコールと炭化
水素の混合物（トルエン−メタノールなど）である。３
種類の溶媒を含む特に好ましい溶媒混合物は、トルエ
ン、メタノールおよび水を含む。
【００３２】本発明による方法は、好ましくは、塩基で
ある添加剤の存在下で行う。塩基は、カルボン酸塩（例
えば、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウムなど）、炭酸
塩、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、ジイ
ソプロピルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロ
ピルエチルアミンなど）、ジアミン（エチレンジアミン
およびテトラメチルエチレンジアミン型）、イミド（ス
クシンイミドおよびフタルイミドなど）、アルカリアル
コラート（ナトリウムメチラートなど）、水酸化ナトリ
ウム、ならびにリン酸塩からなる群より選択される化合
物である。（ＲまたはＳ）−１−（４−メトキシ−ベン
ジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリンを、更なる添加剤として挙げることがで
きる。ジイソプロピルアミンおよびトリエチルアミンな
どの第二級および第三級アミンが、特に好ましい。炭酸
塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなど）、およびリン酸塩（リン酸水素二ナトリウ
ムなど）もまた、好ましい添加剤である。
ある添加剤の存在下で行う。塩基は、カルボン酸塩（例
えば、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウムなど）、炭酸
塩、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、ジイ
ソプロピルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロ
ピルエチルアミンなど）、ジアミン（エチレンジアミン
およびテトラメチルエチレンジアミン型）、イミド（ス
クシンイミドおよびフタルイミドなど）、アルカリアル
コラート（ナトリウムメチラートなど）、水酸化ナトリ
ウム、ならびにリン酸塩からなる群より選択される化合
物である。（ＲまたはＳ）−１−（４−メトキシ−ベン
ジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリンを、更なる添加剤として挙げることがで
きる。ジイソプロピルアミンおよびトリエチルアミンな
どの第二級および第三級アミンが、特に好ましい。炭酸
塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなど）、およびリン酸塩（リン酸水素二ナトリウ
ムなど）もまた、好ましい添加剤である。
【００３３】添加剤を加えることによって、鏡像異性体
の純度と収率の両方がかなり増大する。
の純度と収率の両方がかなり増大する。
【００３４】使用する添加剤の量は、式（II）および式
(III−ａ）〜(III−ｇ）の化合物に対して、それぞれ
０．００１〜１００モル当量の範囲内である。
(III−ａ）〜(III−ｇ）の化合物に対して、それぞれ
０．００１〜１００モル当量の範囲内である。
【００３５】上述の群より選択される塩基、特にカルボ
ン酸塩および第一級、第二級または第三級アミンからな
る群より選択される塩基を添加剤として使用する場合、
その量は、式（II）の化合物に対して、０．００１〜１
００モル当量、好ましくは０．００１〜１０モル当量、
特に好ましくは０．００１〜２モル当量の範囲内であ
る。
ン酸塩および第一級、第二級または第三級アミンからな
る群より選択される塩基を添加剤として使用する場合、
その量は、式（II）の化合物に対して、０．００１〜１
００モル当量、好ましくは０．００１〜１０モル当量、
特に好ましくは０．００１〜２モル当量の範囲内であ
る。
【００３６】上述の定義によるアニオン性配位リガンド
を、反応混合物に、式(III−ａ）〜(III−ｇ）の化合物
に対して、０．１〜１００モル当量、好ましくは０．５
〜５０モル当量、特に好ましくは１〜１０モル当量の量
で含めることができる。
を、反応混合物に、式(III−ａ）〜(III−ｇ）の化合物
に対して、０．１〜１００モル当量、好ましくは０．５
〜５０モル当量、特に好ましくは１〜１０モル当量の量
で含めることができる。
【００３７】不斉水素化の方法の特別な実施態様による
と、液状または超臨界二酸化炭素を、単一の溶媒とし
て、あるいは上述のそのほかの溶媒と組み合わせて使用
する。反応混合物中に少量の二酸化炭素が存在するだけ
で、実施例１．６〜１．８および比較例である実施例
１．５から明らかなように、生成物の収率が増大する。
と、液状または超臨界二酸化炭素を、単一の溶媒とし
て、あるいは上述のそのほかの溶媒と組み合わせて使用
する。反応混合物中に少量の二酸化炭素が存在するだけ
で、実施例１．６〜１．８および比較例である実施例
１．５から明らかなように、生成物の収率が増大する。
【００３８】式（II）の化合物の塩は、それ自体公知の
方法により、例えば公知である式（II）の化合物の塩酸
塩から出発して、塩交換または酸置換により調製するこ
とができる。これによって、水および／または塩素化溶
媒を使用しないですむ。
方法により、例えば公知である式（II）の化合物の塩酸
塩から出発して、塩交換または酸置換により調製するこ
とができる。これによって、水および／または塩素化溶
媒を使用しないですむ。
【００３９】不斉水素化は、好都合には、約１０〜２０
０℃、好ましくは約１０〜１００℃、特に好ましくは約
２０〜１００℃の温度範囲内で、約１〜２５０bar 、好
ましくは約１〜１８０bar 、特に好ましくは約１０〜９
０bar の圧力下で行う。
０℃、好ましくは約１０〜１００℃、特に好ましくは約
２０〜１００℃の温度範囲内で、約１〜２５０bar 、好
ましくは約１〜１８０bar 、特に好ましくは約１０〜９
０bar の圧力下で行う。
【００４０】水素化を行う式（II）の化合物と式(III−
ａ）〜(III−ｇ）のイリジウム錯体との間の、触媒に対
する基質のモル比（Ｓ／Ｃ）は、好都合には２０〜８
０，０００、好ましくは１００〜５０，０００、特に好
ましくは１００〜３０，０００である。
ａ）〜(III−ｇ）のイリジウム錯体との間の、触媒に対
する基質のモル比（Ｓ／Ｃ）は、好都合には２０〜８
０，０００、好ましくは１００〜５０，０００、特に好
ましくは１００〜３０，０００である。
【００４１】式（IV）および（Ｖ）の光学的に活性なジ
ホスフィンリガンドとのイリジウム錯体を、式（II）の
化合物の不斉水素化に使用することができる。
ホスフィンリガンドとのイリジウム錯体を、式（II）の
化合物の不斉水素化に使用することができる。
【００４２】式（VI）および（Ｖ）の特に好ましいリガ
ンドの例は、以下のとおりである： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒ
ドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキシ−
３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；te
rt−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジ−ｍ−トリルホ
スフィノ）−２−〔（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）メチ
ル〕−１−ピロリジンカルボキシレート；（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジイ
ソプロピル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，
３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ
−１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル
−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ
−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−
ビス−〔ビス−（３，５−ジ−Ｎ−モルホリノ−フェニ
ル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−
〔ビス−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ホス
フィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−
（２−ナフチル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）
−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１−
（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４−〔ビス−（４−
メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホス
フィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２，３−ジヒドロキシ−１−（ジフェニルホスフィ
ノ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert
−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４−〔ビス−
（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕
ブタン；tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−
（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフ
ィノ〕−２−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン−
カルボキシレート；tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４
−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホ
スフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル
−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン−カ
ルボキシレート；tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−
〔ジフェニルホスフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ
−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−
ピロリジン−カルボキシレート；およびtert−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５
−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボ
キシレート。
ンドの例は、以下のとおりである： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒ
ドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキシ−
３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；te
rt−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジ−ｍ−トリルホ
スフィノ）−２−〔（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）メチ
ル〕−１−ピロリジンカルボキシレート；（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジイ
ソプロピル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，
３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ
−１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル
−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ
−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−
ビス−〔ビス−（３，５−ジ−Ｎ−モルホリノ−フェニ
ル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−
〔ビス−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ホス
フィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−
（２−ナフチル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）
−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１−
（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４−〔ビス−（４−
メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホス
フィノ〕ブタン；（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２，３−ジヒドロキシ−１−（ジフェニルホスフィ
ノ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert
−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕ブタン；（２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４−〔ビス−
（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕
ブタン；tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−
（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフ
ィノ〕−２−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン−
カルボキシレート；tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４
−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホ
スフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル
−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン−カ
ルボキシレート；tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−
〔ジフェニルホスフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ
−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−
ピロリジン−カルボキシレート；およびtert−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５
−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボ
キシレート。
【００４３】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
るが、何らかの限定を示すものではない。実施例中に使
用している略語は、以下の意味を有する： ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー； ＲＴ： 室温； ＨＶ： 高真空； ＧＣ： ガスクロマトグラフィー； ｅ．ｅ．： エナンチオマー過剰率； （Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ： （４Ｒ，５Ｒ）−Ｏ
−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−
ビス−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フ
ェニル）ホスフィノ〕ブタン； （Ｓ，Ｓ）−ｍＴｏｌ−ＢＰＰＭ： tert−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）−
２−〔（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）メチル〕−１−ピ
ロリジンカルボキシレート； （Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ，４−Ｍｅ−Ｏ−ＤＩＯ
Ｐ： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィ
ノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−３，５−ＭＯＲ−ＤＩＯＰ： （２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−Ｎ−モルホリノ
−フェニル）ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−３，４，５−ＭｅＯ−ＤＩＯＰ： （２
Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロ
キシ−１，４−ビス−〔ビス−（３，４，５−トリメト
キシ−フェニル）ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−２−ナフチル−ＤＩＯＰ： （２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（２−ナフチル）ホスフィノ〕
ブタン； （Ｒ，Ｒ）−（Ｃｙ)2（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)2
−ＤＩＯＰ： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン
−２，３−ジヒドロキシ−１−（ジシクロヘキシルホス
フィノ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−
tert−ブチル−フェニル）−ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)2−ＤＩＯ
Ｐ： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１−（ジフェニルホスフィノ）−４−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）−ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−（Ｃｙ)2（３，５−ｔＢｕ)2−ＤＩＯＰ：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ
ヒドロキシ−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４
−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−
ホスフィノ〕ブタン；
るが、何らかの限定を示すものではない。実施例中に使
用している略語は、以下の意味を有する： ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー； ＲＴ： 室温； ＨＶ： 高真空； ＧＣ： ガスクロマトグラフィー； ｅ．ｅ．： エナンチオマー過剰率； （Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ： （４Ｒ，５Ｒ）−Ｏ
−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−
ビス−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フ
ェニル）ホスフィノ〕ブタン； （Ｓ，Ｓ）−ｍＴｏｌ−ＢＰＰＭ： tert−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）−
２−〔（ジ−ｍ−トリルホスフィノ）メチル〕−１−ピ
ロリジンカルボキシレート； （Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ，４−Ｍｅ−Ｏ−ＤＩＯ
Ｐ： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィ
ノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−３，５−ＭＯＲ−ＤＩＯＰ： （２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−Ｎ−モルホリノ
−フェニル）ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−３，４，５−ＭｅＯ−ＤＩＯＰ： （２
Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロ
キシ−１，４−ビス−〔ビス−（３，４，５−トリメト
キシ−フェニル）ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−２−ナフチル−ＤＩＯＰ： （２Ｒ，３
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（２−ナフチル）ホスフィノ〕
ブタン； （Ｒ，Ｒ）−（Ｃｙ)2（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)2
−ＤＩＯＰ： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン
−２，３−ジヒドロキシ−１−（ジシクロヘキシルホス
フィノ）−４−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−
tert−ブチル−フェニル）−ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)2−ＤＩＯ
Ｐ： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１−（ジフェニルホスフィノ）−４−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）−ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−（Ｃｙ)2（３，５−ｔＢｕ)2−ＤＩＯＰ：
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ
ヒドロキシ−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−４
−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−
ホスフィノ〕ブタン；
【００４４】（Ｓ，Ｓ）−ＭＯＤ−ＢＰＰＭ： tert−
ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メトキシ
−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニ
ル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシレ
ート； （Ｓ，Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＢＰＰＭ： tert−ブチ
ル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（３，５−ジ−tert
−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−〔ビス−
（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメ
チル〕−１−ピロリジンカルボキシレート； （Ｓ，Ｓ）−（３，５−ｔＢｕ)2（Ｐｈ)2−ＢＰＰＭ：
tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ジフェニルホ
スフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン
カルボキシレート； （Ｓ，Ｓ）−３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ−ＢＰＰＭ：
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−
（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニ
ル）ホスフィノ〕−２−〔ビス−（４−メトキシ−３，
５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメチル〕
−１−ピロリジンカルボキシレート； （Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ： （４Ｒ，５
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−３，５−ｉＰｒｏｐ，４−ＭｅＯ−ＤＩＯ
Ｐ： （４Ｒ，５Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジイソプロピル−フェニル）ホスフィノ〕
ブタン； （Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−
（ジフェニルホスフィノ）ブタン； （Ｓ，Ｓ）−３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ−ＢＰＰＭ：
tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メ
トキシ−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕−
２−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェ
ニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシ
ラート； （Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ： tert−ブチル （２Ｓ，４
Ｓ）−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェニ
ルホスフィノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラー
ト； （Ｓ，Ｓ）−（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)2（Ｐｈ)2
−ＢＰＰＭ： tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−
（ジフェニルホスフィノ）−２−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−ホスフィ
ノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシラート； ＣＯＤ： １，５−シクロオクタジエン； ヘキサベース： １−（４−メトキシ−ベンジル）−
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリ
ン； （Ｓ）−オクタベース： （Ｓ）−１−〔４−メトキシ
−ベンジル〕−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリン。
ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メトキシ
−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−
〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニ
ル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシレ
ート； （Ｓ，Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＢＰＰＭ： tert−ブチ
ル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（３，５−ジ−tert
−ブチル−フェニル）ホスフィノ〕−２−〔ビス−
（３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメ
チル〕−１−ピロリジンカルボキシレート； （Ｓ，Ｓ）−（３，５−ｔＢｕ)2（Ｐｈ)2−ＢＰＰＭ：
tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ジフェニルホ
スフィノ〕−２−〔ビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−フェニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジン
カルボキシレート； （Ｓ，Ｓ）−３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ−ＢＰＰＭ：
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−
（４−メトキシ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニ
ル）ホスフィノ〕−２−〔ビス−（４−メトキシ−３，
５−ジ−tert−ブチル−フェニル）ホスフィノメチル〕
−１−ピロリジンカルボキシレート； （Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ： （４Ｒ，５
Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−
１，４−ビス−〔ビス−（３，５−ジ−tert−ブチル−
フェニル）ホスフィノ〕ブタン； （Ｒ，Ｒ）−３，５−ｉＰｒｏｐ，４−ＭｅＯ−ＤＩＯ
Ｐ： （４Ｒ，５Ｒ）−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシ−１，４−ビス−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジイソプロピル−フェニル）ホスフィノ〕
ブタン； （Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ： （２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ−イソプ
ロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−
（ジフェニルホスフィノ）ブタン； （Ｓ，Ｓ）−３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ−ＢＰＰＭ：
tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−〔ビス−（４−メ
トキシ−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ〕−
２−〔ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェ
ニル）ホスフィノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシ
ラート； （Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ： tert−ブチル （２Ｓ，４
Ｓ）−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−（ジフェニ
ルホスフィノメチル）−１−ピロリジンカルボキシラー
ト； （Ｓ，Ｓ）−（３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ)2（Ｐｈ)2
−ＢＰＰＭ： tert−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−
（ジフェニルホスフィノ）−２−〔ビス−（４−メトキ
シ−３，５−ジ−tert−ブチル−フェニル）−ホスフィ
ノメチル〕−１−ピロリジンカルボキシラート； ＣＯＤ： １，５−シクロオクタジエン； ヘキサベース： １−（４−メトキシ−ベンジル）−
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリ
ン； （Ｓ）−オクタベース： （Ｓ）−１−〔４−メトキシ
−ベンジル〕−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリン。
【００４５】温度はすべて摂氏で表示した。
【００４６】実施例１ グローブボックス（酸素含有量：＜１ppm)中、〔ＩｒＣ
ｌ（ＣＯＤ）〕2 １３．４mg（０．０２０mmol）および
キラルリガンドとして（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ３
２．２mg（０．０４４mmol）を、ガラス製インサートを
有する３５mlオートクレーブ中、メタノール４mlに溶解
した。Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- ５９．１mg（０．１６mmol）を加
え、３０分間撹拌後、１−（４−メトキシベンジル）−
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン
テトラフルオロホウ酸塩０．３４３ｇ（１．０mmo
l）、およびトルエン４mlを、この触媒溶液に加えた。
次に、オートクレーブを密封し、２５℃、１００bar の
水素圧下で、４４時間、撹拌しながら、水素化を行っ
た。黄色の水素化溶液を、ロータリーエバポレーターを
用い、４０℃／２０mbarで濃縮した。ＨＰＬＣ（カラ
ム：キラルPAK AD、溶離剤：ヘキサン中の１０％エタノ
ールと０．２％トリエチルアミン）およびＧＣ（（−）
−カンファン酸のアミドとして、カラム：ＯＶ−２４０
ＯＨ １５m)による分析によると、完全な変換によ
り、残渣は、ｅ．ｅ．６１％の（Ｓ）−オクタベース９
０％を含んでいた。
ｌ（ＣＯＤ）〕2 １３．４mg（０．０２０mmol）および
キラルリガンドとして（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ３
２．２mg（０．０４４mmol）を、ガラス製インサートを
有する３５mlオートクレーブ中、メタノール４mlに溶解
した。Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- ５９．１mg（０．１６mmol）を加
え、３０分間撹拌後、１−（４−メトキシベンジル）−
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン
テトラフルオロホウ酸塩０．３４３ｇ（１．０mmo
l）、およびトルエン４mlを、この触媒溶液に加えた。
次に、オートクレーブを密封し、２５℃、１００bar の
水素圧下で、４４時間、撹拌しながら、水素化を行っ
た。黄色の水素化溶液を、ロータリーエバポレーターを
用い、４０℃／２０mbarで濃縮した。ＨＰＬＣ（カラ
ム：キラルPAK AD、溶離剤：ヘキサン中の１０％エタノ
ールと０．２％トリエチルアミン）およびＧＣ（（−）
−カンファン酸のアミドとして、カラム：ＯＶ−２４０
ＯＨ １５m)による分析によると、完全な変換によ
り、残渣は、ｅ．ｅ．６１％の（Ｓ）−オクタベース９
０％を含んでいた。
【００４７】実施例１．１〜１．１０ 表１に記載のキラルリガンドを用いて、実施例１と同様
の方法により、水素化を行った。
の方法により、水素化を行った。
【００４８】
【表１】
【００４９】ａ）Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- の替わりにフタルイミ
ド０．０４mmolを添加； ｃ）Ｅｔ3 Ｎ １．０mmolを添加； ｄ）ＮａＯＡｃ １．０mmolを添加； ｅ）溶媒としてＴＨＦ； ｆ）溶媒としてＤＭＦ； ｇ）溶媒としてＭｅＯＨ４ml／トルエン４ml／ＣＯ2
１．３ｇ； ｈ）溶媒としてＴＨＦ１ml／ＣＯ2 １２．０ｇ、４５
℃； ｉ）溶媒としてＣＯ2 １２．１ｇ、４５℃
ド０．０４mmolを添加； ｃ）Ｅｔ3 Ｎ １．０mmolを添加； ｄ）ＮａＯＡｃ １．０mmolを添加； ｅ）溶媒としてＴＨＦ； ｆ）溶媒としてＤＭＦ； ｇ）溶媒としてＭｅＯＨ４ml／トルエン４ml／ＣＯ2
１．３ｇ； ｈ）溶媒としてＴＨＦ１ml／ＣＯ2 １２．０ｇ、４５
℃； ｉ）溶媒としてＣＯ2 １２．１ｇ、４５℃
【００５０】実施例２ａ．１〜２ａ．１７ 実施例２ａ．１については、以下に詳細に記載する。実
施例２ａ．２〜２ａ．１７は、同様に行った。グローブ
ボックス中、〔ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）〕2 １．０１mg
（０．００１５mmol）と、キラルリガンドとして（Ｒ，
Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ３．５mg(0.0033mmo
l）を、１８５mlのオートクレーブ中、メタノール１８m
lに溶解した。Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- ４．３mg（０．０１２mmo
l）を加え、３０分間撹拌した後、ヘキサベース硫酸水
素塩２．１２ｇ（６．０mmol）、ジイソプロピルエチル
アミン７７．７mg（０．６mmol）、およびトルエン１８
mlを、触媒溶液に加えた。次に、オートクレーブを密封
し、８０℃で撹拌しながら、４０bar の水素圧下で、４
〜６時間、水素化を行った。黄色の水素化溶液を、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。ＨＰＬＣとＧＣによ
ると、完全に変換することによって、残渣は、ｅ．ｅ．
８０％の（Ｓ）−オクタベース９５％を含んでいた。
施例２ａ．２〜２ａ．１７は、同様に行った。グローブ
ボックス中、〔ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）〕2 １．０１mg
（０．００１５mmol）と、キラルリガンドとして（Ｒ，
Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ３．５mg(0.0033mmo
l）を、１８５mlのオートクレーブ中、メタノール１８m
lに溶解した。Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- ４．３mg（０．０１２mmo
l）を加え、３０分間撹拌した後、ヘキサベース硫酸水
素塩２．１２ｇ（６．０mmol）、ジイソプロピルエチル
アミン７７．７mg（０．６mmol）、およびトルエン１８
mlを、触媒溶液に加えた。次に、オートクレーブを密封
し、８０℃で撹拌しながら、４０bar の水素圧下で、４
〜６時間、水素化を行った。黄色の水素化溶液を、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。ＨＰＬＣとＧＣによ
ると、完全に変換することによって、残渣は、ｅ．ｅ．
８０％の（Ｓ）−オクタベース９５％を含んでいた。
【００５１】
【表２】
【００５２】実施例２ｂ．１〜２ｂ．１３ ヘキサベース硫酸水素塩の水素化を、表２ｂに記載の溶
媒中、実施例１と同様の方法で行った（塩基として、ｉ
Ｐｒ2 ＮＥｔ ０．１mmolを添加、変換４０〜１００
％）。
媒中、実施例１と同様の方法で行った（塩基として、ｉ
Ｐｒ2 ＮＥｔ ０．１mmolを添加、変換４０〜１００
％）。
【００５３】
【表３】
【００５４】ａ）６０℃、総圧力２２０bar で、６５時
間
間
【００５５】実施例３．１〜３．３ １−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−イソキノリン ヘキサフルオロリン
酸塩の、表３に記載のキラルリガンドによる水素化を、
実施例１と同様の方法で行った。
８−ヘキサヒドロ−イソキノリン ヘキサフルオロリン
酸塩の、表３に記載のキラルリガンドによる水素化を、
実施例１と同様の方法で行った。
【００５６】
【表４】
【００５７】ａ）Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- は添加せず；ｂ）溶媒
としてＴＨＦ。
としてＴＨＦ。
【００５８】実施例４ グローブボックス（Ｏ2 含有量：＜１ppm)中、〔Ｉｒ
（ＣＯＤ)2〕ＢＦ4 ９．９mg（０．０２０mmol）、およ
びキラルリガンドとして（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ
１６．１mg（０．０２２mmol）を、ガラス製インサート
を有する３５mlオートクレーブ中、ＴＨＦ４mlに溶解
し、３０分間撹拌した。Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- ２９．５mg
（０．０８mmol）を加え、１５分間撹拌した後、１−
（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−イソキノリン硫酸水素塩０．３４ｇ
（１．０mmol）、ＴＨＦ４ml、および水０．５mlを加
え、オートクレーブを密封し、２５℃で撹拌しながら、
１００bar の水素圧下で、２０時間、水素化を行った。
黄色の水素化溶液を、ロータリーエバポレーターによ
り、４０℃／２０mbarで濃縮した。ＨＰＬＣとＧＣによ
る分析によると、完全な変換により、残渣は、ｅ．ｅ．
７１％の（Ｓ）−オクタベース６７％を含んでいた。
（ＣＯＤ)2〕ＢＦ4 ９．９mg（０．０２０mmol）、およ
びキラルリガンドとして（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ
１６．１mg（０．０２２mmol）を、ガラス製インサート
を有する３５mlオートクレーブ中、ＴＨＦ４mlに溶解
し、３０分間撹拌した。Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- ２９．５mg
（０．０８mmol）を加え、１５分間撹拌した後、１−
（４−メトキシベンジル）−３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−イソキノリン硫酸水素塩０．３４ｇ
（１．０mmol）、ＴＨＦ４ml、および水０．５mlを加
え、オートクレーブを密封し、２５℃で撹拌しながら、
１００bar の水素圧下で、２０時間、水素化を行った。
黄色の水素化溶液を、ロータリーエバポレーターによ
り、４０℃／２０mbarで濃縮した。ＨＰＬＣとＧＣによ
る分析によると、完全な変換により、残渣は、ｅ．ｅ．
７１％の（Ｓ）−オクタベース６７％を含んでいた。
【００５９】実施例５ Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- の替わりにＢｕ4 Ｎ+ Ｂｒ- ２５．８mg
（０．０８mmol）を用いた以外は、実施例４と同様の方
法で、実験を行った。ＨＰＬＣとＧＣによる分析による
と、完全な変換により、残渣は、ｅ．ｅ．６６％の
（Ｓ）−オクタベース６５％を含んでいた。
（０．０８mmol）を用いた以外は、実施例４と同様の方
法で、実験を行った。ＨＰＬＣとＧＣによる分析による
と、完全な変換により、残渣は、ｅ．ｅ．６６％の
（Ｓ）−オクタベース６５％を含んでいた。
【００６０】実施例６ テトラブチルアンモニウムヨージドを加えなかった以外
は、実施例４と同様の方法で、実験を行った。ＨＰＬＣ
とＧＣによる分析によると、完全な変換により、残渣
は、ｅ．ｅ．５６％の（Ｓ）−オクタベース８７％を含
んでいた。
は、実施例４と同様の方法で、実験を行った。ＨＰＬＣ
とＧＣによる分析によると、完全な変換により、残渣
は、ｅ．ｅ．５６％の（Ｓ）−オクタベース８７％を含
んでいた。
【００６１】実施例７ Ｎ−（２−シクロヘキサ−１−エニルエチル）−２−
（４−メトキシフェニル）−アセトアミド２７．３４ｇ
（１００mmol）を、３５０mlの四頚スルホン化用フラス
コ中、トルエン３０mlに加えた。蒸留したオキシ塩化リ
ン４．７３ml（５１mmol）を、モーター付ピストンビュ
レットを用い、不活性ガス雰囲気下、８０℃で、６０分
間かけて、加えた。溶液を放置して、８０℃で１時間、
９０℃で２時間、そして最後に１００℃で１時間、反応
を進行させた。反応混合物は、ビシュラー−ナピエラル
スキー（Bishler-Napieralsky)反応粗生成物である式
（II）の１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリンの溶解物
を、ＨＣｌ塩および種々のリン酸塩からなる塩混合物の
形で含んでいた。
（４−メトキシフェニル）−アセトアミド２７．３４ｇ
（１００mmol）を、３５０mlの四頚スルホン化用フラス
コ中、トルエン３０mlに加えた。蒸留したオキシ塩化リ
ン４．７３ml（５１mmol）を、モーター付ピストンビュ
レットを用い、不活性ガス雰囲気下、８０℃で、６０分
間かけて、加えた。溶液を放置して、８０℃で１時間、
９０℃で２時間、そして最後に１００℃で１時間、反応
を進行させた。反応混合物は、ビシュラー−ナピエラル
スキー（Bishler-Napieralsky)反応粗生成物である式
（II）の１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリンの溶解物
を、ＨＣｌ塩および種々のリン酸塩からなる塩混合物の
形で含んでいた。
【００６２】実施例８ 実施例７で調製したトルエン中の反応混合物に、不活性
ガス雰囲気下、２０℃で、９７％硫酸２０．２ｇ（２０
mmol）を３０分間以内に、ガス状塩酸を発生させなが
ら、滴下により加えた。次にトルエンを、水流ポンプに
より、留去した。残渣をイソプロパノール２５０mlに溶
解した。０℃で１８時間結晶化した後、結晶物を吸引ろ
過し、氷冷イソプロパノールですすいだ。水流ポンプで
乾燥後、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン硫酸水素塩３
２．４ｇが得られた。融点：１８６〜１８７℃。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 57.77 6.56 3.96 9.07 ％ 実測値 57.39 6.49 3.97 9.14 ％
ガス雰囲気下、２０℃で、９７％硫酸２０．２ｇ（２０
mmol）を３０分間以内に、ガス状塩酸を発生させなが
ら、滴下により加えた。次にトルエンを、水流ポンプに
より、留去した。残渣をイソプロパノール２５０mlに溶
解した。０℃で１８時間結晶化した後、結晶物を吸引ろ
過し、氷冷イソプロパノールですすいだ。水流ポンプで
乾燥後、１−（４−メトキシベンジル）−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン硫酸水素塩３
２．４ｇが得られた。融点：１８６〜１８７℃。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 57.77 6.56 3.96 9.07 ％ 実測値 57.39 6.49 3.97 9.14 ％
【００６３】実施例９ 実施例８と同様にして、１−（４−メトキシベンジル）
−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリ
ン過塩素酸塩（融点：１２８〜１３１℃）が単離され
た。
−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリ
ン過塩素酸塩（融点：１２８〜１３１℃）が単離され
た。
【００６４】実施例１０ 酢酸エチル１６０mlと、水４０mlにフルオロホウ酸ナト
リウム１０．９８ｇ（１００mmol）を溶解した溶液を、
実施例７で調製したトルエン中の反応混合物に、室温、
不活性ガス雰囲気下で連続して加えた。１０分間撹拌
後、水相を分離し、有機相を、真空中で慎重に濃縮し
た。残渣を、真空中、酢酸エチル１００mlにより共沸的
に２回乾燥し、次に不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル５
０mlに溶解した。０℃で８時間結晶化した後、生成物を
吸引ろ過し、酢酸エチル２５mlですすいだ。水流ポンプ
による真空下、４０℃で乾燥した後、１−（４−メトキ
シベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−イソキノリン テトラフルオロホウ酸塩２８．１ｇが
得られた。融点：９７〜９８℃。
リウム１０．９８ｇ（１００mmol）を溶解した溶液を、
実施例７で調製したトルエン中の反応混合物に、室温、
不活性ガス雰囲気下で連続して加えた。１０分間撹拌
後、水相を分離し、有機相を、真空中で慎重に濃縮し
た。残渣を、真空中、酢酸エチル１００mlにより共沸的
に２回乾燥し、次に不活性ガス雰囲気下、酢酸エチル５
０mlに溶解した。０℃で８時間結晶化した後、生成物を
吸引ろ過し、酢酸エチル２５mlですすいだ。水流ポンプ
による真空下、４０℃で乾燥した後、１−（４−メトキ
シベンジル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−イソキノリン テトラフルオロホウ酸塩２８．１ｇが
得られた。融点：９７〜９８℃。
【００６５】実施例１１ 実施例１０と同様にして、１−（４−メトキシベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリン ヘキサフルオロリン酸塩（融点：１６１〜１６
２℃）が単離された。
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリン ヘキサフルオロリン酸塩（融点：１６１〜１６
２℃）が単離された。
【００６６】実施例１２ 実施例１０と同様にして、１−（４−メトキシベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリン ピクリン酸塩（融点：１３１〜１３４℃）が単
離された。
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリン ピクリン酸塩（融点：１３１〜１３４℃）が単
離された。
【００６７】実施例１３ 実施例１０と同様にして、１−（４−メトキシベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリン フタル酸塩（融点：１１６〜１２０℃）が単離
された。
ル）−３，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキ
ノリン フタル酸塩（融点：１１６〜１２０℃）が単離
された。
【００６８】実施例１４ ２リットルの撹拌オートクレーブに、アルゴンを通気し
ながら、ヘキサベース硫酸水素塩１４８．４５ｇ（４２
０mmol）、メタノール４６７ml、トルエン５０７ml、ト
リエチルアミン４．２５mlを加え、密封した。大気圧を
水素で置換後、〔ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）〕2 １４．１mg
（０．０２１mmol）、（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−Ｄ
ＩＯＰ４３．８mg（０．０４６２mmol）、およびＢｕ4
Ｎ+ Ｉ- ６２．１mg（０．１６８mmol）をエタノール４
０mlに含む触媒溶液を、触媒添加容器から流入させた。
水素化は、８０℃、３０bar の水素圧下で、１５時間行
った。次にオートクレーブを空にし、水素化溶液を濃縮
した。残渣を水に溶解し、tert−ブチルメチルエーテル
２００mlで抽出し、次に過剰量の水酸化ナトリウム溶
液、そしてヘキサンで処理した。ヘキサン相を分離し、
中性状態で洗浄し、ロータリーエバポレーターで溶媒を
留去した。ＨＰＬＣとＧＣによると、完全な変換によ
り、残渣（１０４．９ｇ）は、ｅ．ｅ．７８．１％の
（Ｓ）−オクタベース９３．０％を含んでいた。（Ｓ）
−オクタベースとＬ−（＋）−マンデル酸との１：１塩
を水から結晶化することによって、ｅ．ｅ．が増大し
た。明淡黄褐色の結晶状物質（１３８．２ｇ、収率８１
％）を、過剰量の水酸化ナトリウム溶液と、ヘキサンで
処理した。ヘキサン相を、中性状態で洗浄し、溶媒を留
去した。得られた（Ｓ）−オクタベース（８６．２ｇ、
収率８０％）の含有率は、９８．０％であり、ｅ．ｅ．
は、９８．６％であった。
ながら、ヘキサベース硫酸水素塩１４８．４５ｇ（４２
０mmol）、メタノール４６７ml、トルエン５０７ml、ト
リエチルアミン４．２５mlを加え、密封した。大気圧を
水素で置換後、〔ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）〕2 １４．１mg
（０．０２１mmol）、（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−Ｄ
ＩＯＰ４３．８mg（０．０４６２mmol）、およびＢｕ4
Ｎ+ Ｉ- ６２．１mg（０．１６８mmol）をエタノール４
０mlに含む触媒溶液を、触媒添加容器から流入させた。
水素化は、８０℃、３０bar の水素圧下で、１５時間行
った。次にオートクレーブを空にし、水素化溶液を濃縮
した。残渣を水に溶解し、tert−ブチルメチルエーテル
２００mlで抽出し、次に過剰量の水酸化ナトリウム溶
液、そしてヘキサンで処理した。ヘキサン相を分離し、
中性状態で洗浄し、ロータリーエバポレーターで溶媒を
留去した。ＨＰＬＣとＧＣによると、完全な変換によ
り、残渣（１０４．９ｇ）は、ｅ．ｅ．７８．１％の
（Ｓ）−オクタベース９３．０％を含んでいた。（Ｓ）
−オクタベースとＬ−（＋）−マンデル酸との１：１塩
を水から結晶化することによって、ｅ．ｅ．が増大し
た。明淡黄褐色の結晶状物質（１３８．２ｇ、収率８１
％）を、過剰量の水酸化ナトリウム溶液と、ヘキサンで
処理した。ヘキサン相を、中性状態で洗浄し、溶媒を留
去した。得られた（Ｓ）−オクタベース（８６．２ｇ、
収率８０％）の含有率は、９８．０％であり、ｅ．ｅ．
は、９８．６％であった。
【００６９】実施例１５ グローブボックス中、〔ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）〕2 ６．７
２mg（０．０１０mmol）、およびキラルリガンドとして
（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ ２０．８mg
（０．０２２mmol）を、ガラス製インサートを有する３
５mlオートクレーブ中、メタノール４mlとトルエン２ml
の混合物に溶解した。Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- ２５．８mg（０．
０８mmol）を加え、３０分間撹拌後、ヘキサベース シ
ュウ酸塩３４５mg（１．０mmol）およびトルエン２ml
を、この触媒溶液に加えた。次にオートクレーブを密封
し、２５℃、１００bar の水素圧下で１８時間撹拌しな
がら、水素化を行った。黄色の水素化溶液をロータリー
エバポレーターで濃縮した。ＨＰＬＣおよびＧＣによる
と、９９％の変換により、残渣は、ｅ．ｅ．７０％の
（Ｓ）−オクタベース６５％を含んでいた。
２mg（０．０１０mmol）、およびキラルリガンドとして
（Ｒ，Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＤＩＯＰ ２０．８mg
（０．０２２mmol）を、ガラス製インサートを有する３
５mlオートクレーブ中、メタノール４mlとトルエン２ml
の混合物に溶解した。Ｂｕ4 Ｎ+ Ｉ- ２５．８mg（０．
０８mmol）を加え、３０分間撹拌後、ヘキサベース シ
ュウ酸塩３４５mg（１．０mmol）およびトルエン２ml
を、この触媒溶液に加えた。次にオートクレーブを密封
し、２５℃、１００bar の水素圧下で１８時間撹拌しな
がら、水素化を行った。黄色の水素化溶液をロータリー
エバポレーターで濃縮した。ＨＰＬＣおよびＧＣによる
と、９９％の変換により、残渣は、ｅ．ｅ．７０％の
（Ｓ）−オクタベース６５％を含んでいた。
【００７０】実施例１６ ジイソプロピルエチルアミンを加えた以外は、実施例１
５と同様の方法で、ヘキサベース シュウ酸塩３４５mg
（１．０mmol）の水素化を行った。ＨＰＬＣおよびＧＣ
によると、９２％の変換により、残渣は、ｅ．ｅ．７５
％の（Ｓ）−オクタベース６０％を含んでいた。
５と同様の方法で、ヘキサベース シュウ酸塩３４５mg
（１．０mmol）の水素化を行った。ＨＰＬＣおよびＧＣ
によると、９２％の変換により、残渣は、ｅ．ｅ．７５
％の（Ｓ）−オクタベース６０％を含んでいた。
【００７１】実施例１７ ジイソプロピルエチルアミンを８０℃で加えた以外は、
実施例１５と同様の方法で、ヘキサベース シュウ酸塩
３４５mg（１．０mmol）の水素化を行った。ＨＰＬＣお
よびＧＣによると、１００％の変換により、残渣は、
ｅ．ｅ．６８％の（Ｓ）−オクタベース８６％を含んで
いた。
実施例１５と同様の方法で、ヘキサベース シュウ酸塩
３４５mg（１．０mmol）の水素化を行った。ＨＰＬＣお
よびＧＣによると、１００％の変換により、残渣は、
ｅ．ｅ．６８％の（Ｓ）−オクタベース８６％を含んで
いた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリストフ・ヴェールリ スイス国、ツェーハー−4108 ヴィッテ ルスヴィル、イン・デン・ゲルテン １ (56)参考文献 特開 昭61−87667（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／3052（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、ＨＸは、ＨＢＦ4 、Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＰＦ6 、Ｈ
Ｂr 、ＨＩ、ＨＣｌ、ＨＳｂＦ6 、およびＨＣｌＯ4 か
らなる群より選択される鉱酸、あるいはＣ1-8 −アルキ
ルＳＯ3 Ｈ、ピクリン酸、ギ酸、低級アルキルカルボン
酸もしくはアリールカルボン酸、およびジカルボン酸か
らなる群より選択される強有機酸を表わす〕で示される
光学活性な（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（４−メトキシ
−ベンジル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロ−イソキノリン付加物の製造方法であって、 式（II）： 【化２】 〔式中、ＨＸは、上述の意味を有する〕で示される化合
物を、光学活性なジホスフィンリガンドとイリジウムか
らなる錯体の存在下で、不斉水素化することを特徴とす
る方法。 - 【請求項２】 式（II）の化合物の不斉水素化を、添加
剤として塩基の存在下で行う、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式（II）の化合物の不斉水素化を、以下
の式： 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）〕+ Ａ- (III−ａ） 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｌｎ）Ｂ〕 (III−ｂ） （〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)4〕)p - Ｍr+ (III−ｃ） 〔ＩｒＨ（Ｙ）（Ｂ)2〕2 (III−ｅ） 〔Ｉｒ（Ｙ）（Ｂ)3〕2 (III−ｆ） 〔Ｉｒ（Ｂ)3（Ｙ）〕 (III−ｇ） 〔式中、 Ｌは、中性リガンドを表わし；Ａは、酸素酸または複合
酸のアニオンを表わし；Ｂは、アニオン性配位リガンド
を表わし；ｎは、０、１または２を表わし；ｐは、１ま
たは２を表わし；ｒは、１または２を表わし；Ｍ+ は、
アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはテトラ置換ア
ンモニウムを表わし；Ｙは、式： 【化３】 （式中、 Ｒ1 およびＲ1'は、互いに独立して、アリール、ヘテロ
アリールまたはＣ3-8−シクロアルキルを表わすか、あ
るいはリン原子と一緒になって９−ジベンゾホスホリル
を表わし；Ｒ2 は、Ｃ1-8 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロ
アルキル、アリール、またはアラルキルを表わすか；あ
るいは同一分子中の２つのＲ2 が、一緒になって、５ま
たは８員環を形成し；Ｒ3 は、Ｃ1-8 −アルキル、ヘテ
ロアリール、アリール、Ｃ3-8 −シクロアルキル、また
はアラルキルを表わし；Ｒ9 、Ｒ10、およびＲ11は、互
いに独立して、水素、Ｃ1-8 −アルキル、ハロゲン化Ｃ
1-8 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル、アリール、
またはアラルキルを表わすか、あるいはＲ10およびＲ11
は、一緒になって、５もしくは８員環を形成し；そして
Ｚ1 は、水素、Ｃ1-8 −アルキル、アラルキル、−ＣＯ
2 Ｒ2 、−ＣＯＮＲ2 2、−ＳＯ2 Ｒ10、−ＰＯＲ10 2 、
または−ＣＯＲ3 を表わす）で示されるキラルジホスフ
ィンリガンド表わす〕で示される、光学活性な、カチオ
ン性、アニオン性もしくは中性イリジウム−ジホスフィ
ン錯体の存在下で行う、請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 不斉水素化を、１０〜２００℃の温度範
囲、１〜２５０barの圧力下、触媒に対する基質のモル
比２０〜８０，０００で行う、請求項１〜３のいずれか
１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 カルボン酸塩、炭酸塩、第一級、第二級
もしくは第三級アミン、ジアミン、イミド、アルカリア
ルコラート、水酸化ナトリウム、およびリン酸塩からな
る群より選択される塩基を、添加剤として用いる、請求
項２〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 第二級または第三級アミンを塩基として
用いる、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 カルボン酸塩、および第一級、第二級ま
たは第三級アミンからなる群より選択される添加剤の量
が、式（II）の化合物に対して０．００１〜１００モル
当量の範囲である、請求項２〜６のいずれか１項記載の
方法。 - 【請求項８】 １−（４−メトキシ−ベンジル）−３，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン硫酸
水素塩；１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリンヘキサフ
ルオロリン酸塩；１−（４−メトキシ−ベンジル）−
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキノリン
テトラフルオロホウ酸塩；１−（４−メトキシ−ベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキ
ノリンフタル酸塩；または１−（４−メトキシ−ベンジ
ル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イソキ
ノリン過塩素酸塩；である、請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物。
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