JP3122128B2 - ペプチド製剤 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ニコチンアミドもしくはニコチン酸又はそ
れらの塩を含有するインシュリン製剤に関する。本製剤
は、興味ある治療効果をます。
れらの塩を含有するインシュリン製剤に関する。本製剤
は、興味ある治療効果をます。
数十年前、インシュリンは糖尿病の治療に対して用い
られてきている。商業的に入手できるインシュリン製剤
の内、早効性、中効性および持続性製剤が言及されてい
る。早効性製剤は、自体公知であるインシュリンを含有
する亜鉛の中性溶液であり、登録商標アクトラピッド
（Actrapid）およびベロスリン（Velosulin）として知
られている最後に言及した製剤で得られる吸収性と比較
してインシュリンのより早い吸収性を単量体もしくは二
量体インシュリン同族体を用いることにより得ることが
でき（ヨーロッパ特許出願公開第214826号公報参照）、
又はマグネシウム塩を用いてインシュリィンを製剤化す
ることにより得ることができる（ヨーロッパ特許出願公
開第265213号公報）。
られてきている。商業的に入手できるインシュリン製剤
の内、早効性、中効性および持続性製剤が言及されてい
る。早効性製剤は、自体公知であるインシュリンを含有
する亜鉛の中性溶液であり、登録商標アクトラピッド
（Actrapid）およびベロスリン（Velosulin）として知
られている最後に言及した製剤で得られる吸収性と比較
してインシュリンのより早い吸収性を単量体もしくは二
量体インシュリン同族体を用いることにより得ることが
でき（ヨーロッパ特許出願公開第214826号公報参照）、
又はマグネシウム塩を用いてインシュリィンを製剤化す
ることにより得ることができる（ヨーロッパ特許出願公
開第265213号公報）。
Diabetic Modicine ６（1989）,568によれば、糖尿病
患者にニコチンアミドを経口投与し、次いでインシュリ
ンを注射している。研究の目的は、ニコチンアミドの小
量の経口投与が代謝制御を改善するか否かを調べること
にあった。この公知の研究において、ニコチンアミドお
よびインシュリンは投与前に混合されない。類似の研究
は、Diabetologia 32（1989）、180に記載されている。
患者にニコチンアミドを経口投与し、次いでインシュリ
ンを注射している。研究の目的は、ニコチンアミドの小
量の経口投与が代謝制御を改善するか否かを調べること
にあった。この公知の研究において、ニコチンアミドお
よびインシュリンは投与前に混合されない。類似の研究
は、Diabetologia 32（1989）、180に記載されている。
ニコチンアミド及び／又はイソファンインシュリンを
含有する頭髪及び頭皮に適用する為の組成物は、英国特
許1,603,639において示唆されている。ニコチンアミド
及びイソファンインシュリンの双方を含有する組成物は
該特許には記載されていない。この組成物は、頭髪の生
長を刺激するために用いられ更に脱毛症及び過剰の頭髪
損失の治療に用いられる。
含有する頭髪及び頭皮に適用する為の組成物は、英国特
許1,603,639において示唆されている。ニコチンアミド
及びイソファンインシュリンの双方を含有する組成物は
該特許には記載されていない。この組成物は、頭髪の生
長を刺激するために用いられ更に脱毛症及び過剰の頭髪
損失の治療に用いられる。
本発明の簡単な説明 本発明によれば、ニコチンアミドもしくはニコチン酸
又はそれらの塩及びインシュリンもしくはインシュリン
誘導体を溶液の形態で含有する製剤がつくられる。この
製剤は、所望により更に持続作用を有する沈殿せしめた
インシュリン又は沈殿せしめたインシュリン誘導体を含
有出来る。皮下投与の目的のため、ニコチンアミドもし
くはニコチン酸又はそれらの塩が添加され、より速やか
な作用発現を有する製剤を得る。もしも本発明の組成物
がまた、沈殿せしめたインシュリン又は沈殿せしめたイ
ンシュリン誘導体を含有する場合、二相製剤を得ること
が出来る。公知の二相インシュリン製剤に比較して、本
発明に係る二相製剤は、より速やかな血糖低下作用を発
現する。沈殿せしめられたインシュリンの類は、亜鉛イ
ンシュリン結晶及びプロタミン亜鉛インシュリン結晶で
ある。
又はそれらの塩及びインシュリンもしくはインシュリン
誘導体を溶液の形態で含有する製剤がつくられる。この
製剤は、所望により更に持続作用を有する沈殿せしめた
インシュリン又は沈殿せしめたインシュリン誘導体を含
有出来る。皮下投与の目的のため、ニコチンアミドもし
くはニコチン酸又はそれらの塩が添加され、より速やか
な作用発現を有する製剤を得る。もしも本発明の組成物
がまた、沈殿せしめたインシュリン又は沈殿せしめたイ
ンシュリン誘導体を含有する場合、二相製剤を得ること
が出来る。公知の二相インシュリン製剤に比較して、本
発明に係る二相製剤は、より速やかな血糖低下作用を発
現する。沈殿せしめられたインシュリンの類は、亜鉛イ
ンシュリン結晶及びプロタミン亜鉛インシュリン結晶で
ある。
本発明の製剤は、好ましくは溶液又は懸濁液である。
斯くして、本発明は（例えば、約３−約8.5のpHを有
する）非経口投与の為の、インシュリン沈殿物を所望に
より含有し更にニコチンアミドもしくはニコチン酸又は
それらの塩を含有するインシュリン溶液に関する。
する）非経口投与の為の、インシュリン沈殿物を所望に
より含有し更にニコチンアミドもしくはニコチン酸又は
それらの塩を含有するインシュリン溶液に関する。
溶解したインシュリンの濃度は、1ml当り約20−約500
国際単位（IU）の範囲内にあって良い。
国際単位（IU）の範囲内にあって良い。
公知の安定化剤及び保存剤はインシュリン製剤に配合
出来る。
出来る。
本発明の寄与 本発明のインシュリン製剤中には阻害物質が存在しな
いので、インシュリンの吸収は、驚くべきことに以下の
実施例で用いられる対照インシュリンのそれに比較して
より早いことが見出だされる。この性質は、特に、イン
シュリンを各食事の前に投与する複数注射食餌法と関連
して速効性インシュリンに対し有効である。通常の速効
性インシュリンに比較して、作用の発現がより速やかな
為、本発明のインシュリンは食事により接近して好都合
に投与することが出来る。更に、インシュリンのより速
やかな消失は、恐らく食事後の低血糖症の危険を減少す
るであろう。
いので、インシュリンの吸収は、驚くべきことに以下の
実施例で用いられる対照インシュリンのそれに比較して
より早いことが見出だされる。この性質は、特に、イン
シュリンを各食事の前に投与する複数注射食餌法と関連
して速効性インシュリンに対し有効である。通常の速効
性インシュリンに比較して、作用の発現がより速やかな
為、本発明のインシュリンは食事により接近して好都合
に投与することが出来る。更に、インシュリンのより速
やかな消失は、恐らく食事後の低血糖症の危険を減少す
るであろう。
本発明の製剤は、複数注射のインシュリン治療に対し
て用いられる、万年筆同様の装置において充分に適用出
来るものと考えられる。
て用いられる、万年筆同様の装置において充分に適用出
来るものと考えられる。
本発明の開示 本発明の製剤は、天然に産生するインシュリン及び／
又はインシュリン誘導体を含有できる。本発明の実施に
対し好ましいインシュリンは、ヒトインシュリン又は速
効性の単量体もしくは二量体インシュリン誘導体、例え
ばAspB10ヒトインシュリンである。好ましくは、高純度
のインシュリンが用いられる。本発明の範囲内におい
て、複数のもしくは一般的意味で用いられる。語句「イ
ンシュリン」は、天然に産生するインシュリン及びイン
シュリン誘導体の双方を含むものとする。
又はインシュリン誘導体を含有できる。本発明の実施に
対し好ましいインシュリンは、ヒトインシュリン又は速
効性の単量体もしくは二量体インシュリン誘導体、例え
ばAspB10ヒトインシュリンである。好ましくは、高純度
のインシュリンが用いられる。本発明の範囲内におい
て、複数のもしくは一般的意味で用いられる。語句「イ
ンシュリン」は、天然に産生するインシュリン及びイン
シュリン誘導体の双方を含むものとする。
幾つかの性質の違いは、天然に産生するインシュリン
とインシュリン誘導体との間に存在すると思われる。
とインシュリン誘導体との間に存在すると思われる。
インシュリン（又はインシュリン誘導体）の語句に
は、血糖低下作用を有し且つアミノ酸組成を有するペプ
チドが含まれ、このアミノ酸組成をヒトインシュリンの
組成と同一であるが、但し二、三のアミノ酸残基は、他
のアミノ酸残基と交換しておりそれに所望によりＢ鎖の
Ｃ末端カルボキシ基は保護されている。このようなイン
シュリン誘導体の例は、特に、二種のヨーロッパ特許出
願公開第77391号（ヨーロッパ特許出願第86301755号）
及び214826号公報に記載されており、これらの内容は参
考の為本発明で導入されている。インシュリンの誘導体
は又、インシュリン並びに位置A1,B1及びB29の１又はそ
れ以上において、例えばグルコースによりグリコシル化
された上記のインシュリン同族体が含まれる（国際特許
出願公開第90/10645号公報参照）。
は、血糖低下作用を有し且つアミノ酸組成を有するペプ
チドが含まれ、このアミノ酸組成をヒトインシュリンの
組成と同一であるが、但し二、三のアミノ酸残基は、他
のアミノ酸残基と交換しておりそれに所望によりＢ鎖の
Ｃ末端カルボキシ基は保護されている。このようなイン
シュリン誘導体の例は、特に、二種のヨーロッパ特許出
願公開第77391号（ヨーロッパ特許出願第86301755号）
及び214826号公報に記載されており、これらの内容は参
考の為本発明で導入されている。インシュリンの誘導体
は又、インシュリン並びに位置A1,B1及びB29の１又はそ
れ以上において、例えばグルコースによりグリコシル化
された上記のインシュリン同族体が含まれる（国際特許
出願公開第90/10645号公報参照）。
ヒト、ブタもしくはウシインシュリンが本発明に係る
可溶性製剤に対し用いられる場合、インシュリンの亜鉛
含量は、好ましくはヘキサマーインシュリン当たり６未
満の亜鉛イオンであるべきであり、更に好ましくはヘキ
サマーインシュリン当たり約３未満の亜鉛イオンであ
る。しかし、もしも亜鉛と錯体を形成し得る試剤、例え
ばシトラートが存在する場合、亜鉛含量は高いままであ
って良い。
可溶性製剤に対し用いられる場合、インシュリンの亜鉛
含量は、好ましくはヘキサマーインシュリン当たり６未
満の亜鉛イオンであるべきであり、更に好ましくはヘキ
サマーインシュリン当たり約３未満の亜鉛イオンであ
る。しかし、もしも亜鉛と錯体を形成し得る試剤、例え
ばシトラートが存在する場合、亜鉛含量は高いままであ
って良い。
インシュリン誘導体が用いられる場合、亜鉛含量はそ
の様な程度に対し限定されないであろう。あるインシュ
リン誘導体の場合には、高レベルの亜鉛イオン（例えば
ヘキサマー当たり10までの亜鉛イオン）が本発明に係る
溶液の状態のもとでインシュリンの溶解性と適合するこ
とが出来更に好ましいものである（ヨーロッパ特許公開
77391号参照）。
の様な程度に対し限定されないであろう。あるインシュ
リン誘導体の場合には、高レベルの亜鉛イオン（例えば
ヘキサマー当たり10までの亜鉛イオン）が本発明に係る
溶液の状態のもとでインシュリンの溶解性と適合するこ
とが出来更に好ましいものである（ヨーロッパ特許公開
77391号参照）。
本発明の溶液中におけるインシュリンの含量は、20−
500IU/mlの範囲内にあり、好ましくは、特に注射用に対
し40−100IU/mlの範囲内である。しかし、非経口投与の
他の目的に対し、インシュリン含量はより高いものであ
って良い。インシュリン溶液は、固体のインシュリン物
質、例えば亜鉛インシュリン結晶又は亜鉛プロタミン
インシュリン結晶と混合出来る。
500IU/mlの範囲内にあり、好ましくは、特に注射用に対
し40−100IU/mlの範囲内である。しかし、非経口投与の
他の目的に対し、インシュリン含量はより高いものであ
って良い。インシュリン溶液は、固体のインシュリン物
質、例えば亜鉛インシュリン結晶又は亜鉛プロタミン
インシュリン結晶と混合出来る。
ニコチン酸の塩は、カチオン、例えばナトリウム、カ
リウム及びマグネシウムを用いて形成出来る。この様な
イオンの最適濃度は、適用される塩に依存し更に製剤の
好ましいタイミング、インシュリン溶解性及び組成の等
張状態に対する近接さに対する要求に従がって選択され
るべきである。ニコチンアミドの塩の例は塩酸塩であ
る。他の塩、アミノ酸及び非イオン性試剤（保存剤以外
に）は、もしもそれらが非毒性であり且つ全体としてイ
ンシュリン製剤と適合し得るなら存在出来る。
リウム及びマグネシウムを用いて形成出来る。この様な
イオンの最適濃度は、適用される塩に依存し更に製剤の
好ましいタイミング、インシュリン溶解性及び組成の等
張状態に対する近接さに対する要求に従がって選択され
るべきである。ニコチンアミドの塩の例は塩酸塩であ
る。他の塩、アミノ酸及び非イオン性試剤（保存剤以外
に）は、もしもそれらが非毒性であり且つ全体としてイ
ンシュリン製剤と適合し得るなら存在出来る。
本発明によれば、ニコチンアミド及びそれらの塩の好
ましい濃度は、約0.01−約1Mの範囲にあり、好ましくは
約0.05−約0.5Mの範囲にある。ニコチン酸及びニコチネ
ートの適用可能な濃度の範囲は約0.01−約0.5M、好まし
くは約0.05−約0.25Mである。上限は、等張性を幾分超
える場合も許容出来るという仮定から任意に幾分選択さ
れる。
ましい濃度は、約0.01−約1Mの範囲にあり、好ましくは
約0.05−約0.5Mの範囲にある。ニコチン酸及びニコチネ
ートの適用可能な濃度の範囲は約0.01−約0.5M、好まし
くは約0.05−約0.25Mである。上限は、等張性を幾分超
える場合も許容出来るという仮定から任意に幾分選択さ
れる。
本発明のインシュリン製剤中に存在する保存剤は、こ
れまでの通常のインシュリン製剤中に含まれる保存剤、
例えばフェノール、ｍ−クレゾール及びメチルパラベン
であって良い。
れまでの通常のインシュリン製剤中に含まれる保存剤、
例えばフェノール、ｍ−クレゾール及びメチルパラベン
であって良い。
本発明に係る水性インシュリン製剤の調整に対し、僅
かに酸性のインシュリン溶液を、最終製剤の全ての他の
成分を含有する溶液と混合することが出来る。ついで必
要によりpHの値を調節し、澄明な溶液が得られる迄攪拌
しついで最後に滅菌ロ過する。所望により、持続性イン
シュリン懸濁液を、二相作用を有する製剤をもたらす滅
菌インシュリン溶液に添加することが出来る。時折の加
熱及び振とうから生ずる変性から製剤を保護するため、
公知の安定化剤、例えばリン脂質を含有出来る。
かに酸性のインシュリン溶液を、最終製剤の全ての他の
成分を含有する溶液と混合することが出来る。ついで必
要によりpHの値を調節し、澄明な溶液が得られる迄攪拌
しついで最後に滅菌ロ過する。所望により、持続性イン
シュリン懸濁液を、二相作用を有する製剤をもたらす滅
菌インシュリン溶液に添加することが出来る。時折の加
熱及び振とうから生ずる変性から製剤を保護するため、
公知の安定化剤、例えばリン脂質を含有出来る。
インシュリン誘導体を含有する製剤は同様に調整出来
る。
る。
本発明のインシュリン製剤は非経口投与により糖尿病
の治療に用いることが出来る。以下の内容が推奨され
る。即ち患者に投与出来る本発明のインシュリン製剤の
容量はヒトに注射する為の公知のインシュリン製剤の容
量の選択に類似して医者により選択される。
の治療に用いることが出来る。以下の内容が推奨され
る。即ち患者に投与出来る本発明のインシュリン製剤の
容量はヒトに注射する為の公知のインシュリン製剤の容
量の選択に類似して医者により選択される。
本発明は更に以下の実施例により説明されるが本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
吸収試験 他の実施例で記載される実験は、豚に於ける吸収試験
として行なった。試験及び対照製剤（全ての溶液）は、
125I−ラベル化ヒトインシュリン又はインシュリン誘導
体から製造した。4IUの試験製剤を、多数の豚の各々に
於いて首の片側に注入し更に4IUの対照製剤を首のもう
一方の側に注入した。注射部位に残存する放射性を外部
的に観察することにより吸収を追跡した。注射はノボペ
ン（NovopenTM）により、通常の針を用い、6mm（皮下）
の深さに注射することにより、或いは又６個の穴を有す
る密閉した端部のスプリンクラー針（穴は柄から４−10
mmの複数距離で設けられている）を用いて行なわれる。
後者のタイプによる針によるインシュリンの注射はイン
シュリンの吸収を促進するものとして公器である。
として行なった。試験及び対照製剤（全ての溶液）は、
125I−ラベル化ヒトインシュリン又はインシュリン誘導
体から製造した。4IUの試験製剤を、多数の豚の各々に
於いて首の片側に注入し更に4IUの対照製剤を首のもう
一方の側に注入した。注射部位に残存する放射性を外部
的に観察することにより吸収を追跡した。注射はノボペ
ン（NovopenTM）により、通常の針を用い、6mm（皮下）
の深さに注射することにより、或いは又６個の穴を有す
る密閉した端部のスプリンクラー針（穴は柄から４−10
mmの複数距離で設けられている）を用いて行なわれる。
後者のタイプによる針によるインシュリンの注射はイン
シュリンの吸収を促進するものとして公器である。
実施例で用いられる語句 Zn++/ヘキサマー：インシュリン ヘキサマー当たり亜
鉛イオンの数。
鉛イオンの数。
T75％:75％の初期放射能が残存する迄の時間。
T50％:50％の初期放射能が残存する迄の時間。
F75％:T75％（試験）/T75％（対照） F50％:T50％（試験）/T50％（対照） 例１ この実験に於いて、豚の数は６匹であり用いた針は通
常の針である。
常の針である。
本発明の製剤は次の通りである:100IU/mlの亜鉛を有
しないヒトインシュリン、0.15Mのニコチン酸マグネシ
ウム、0.05g/のリゾフォスファチジルコリン ミリス
トイル及び2g/のフェノール;pH:6.4。
しないヒトインシュリン、0.15Mのニコチン酸マグネシ
ウム、0.05g/のリゾフォスファチジルコリン ミリス
トイル及び2g/のフェノール;pH:6.4。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）であり、100I
U/mlのヒトインシュリン、3Zn ++/ヘキサマー、16g/の
グリセロール及び3g/のｍ−クレゾール;pH:7.3。
U/mlのヒトインシュリン、3Zn ++/ヘキサマー、16g/の
グリセロール及び3g/のｍ−クレゾール;pH:7.3。
得られた結果はF75％＝0.56であり更にF50％＝0.64で
あった。
あった。
例２ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針
はスプリンクラー針であった。
はスプリンクラー針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:100IU/mlの亜鉛を
有しないヒトインシュリン、0.05Mのニコチン酸マグネ
シウム、0.20Mのニコチンアミド、0.05g/のリゾフォ
スファチジルコリン ミリストイル及び1.2g/のｍ−
クレゾール;pH:6.2。
有しないヒトインシュリン、0.05Mのニコチン酸マグネ
シウム、0.20Mのニコチンアミド、0.05g/のリゾフォ
スファチジルコリン ミリストイル及び1.2g/のｍ−
クレゾール;pH:6.2。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）（例１に同
じ）であった。
じ）であった。
得られた結果はF75％＝0.55であり更にF50％＝0.69で
あった。
あった。
例３ この実験に於いて豚の数は11匹であり更に用いた針は
通常の針であった。
通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:100IU/mlのヒトイ
ンシュリン、3Zn++/ヘキサマー、0.135Mのニコチン酸ナ
トリウム及び3g/のｍ−グレゾール;pH:7.4。
ンシュリン、3Zn++/ヘキサマー、0.135Mのニコチン酸ナ
トリウム及び3g/のｍ−グレゾール;pH:7.4。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）（例１に同
じ）であった。
じ）であった。
得られた結果はF75％＝0.67であり更にF50％＝0.80で
あった。
あった。
例４ この実験に於いて豚の数は６匹であり更に用いた針は
通常の針であった。
通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:100IU/mlの亜鉛を
有しないヒトインシュリン、0.3Mのニコチンアミド及び
1.2g/のｍ−クレゾール;pH:7.5。
有しないヒトインシュリン、0.3Mのニコチンアミド及び
1.2g/のｍ−クレゾール;pH:7.5。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）（例１に同
じ）であった。
じ）であった。
得られた結果はF75％＝0.35であり更にF50％＝0.54で
あった。
あった。
例５ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針
は通常の針であった。
は通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:100IU/mlの亜鉛を
有しないヒトインシュリン、0.45Mのニコチンアミド、
0.05g/のリゾフォスファチジルコリン ミリストイル
及び1.2g/のｍ−クレゾール;pH:7.4。
有しないヒトインシュリン、0.45Mのニコチンアミド、
0.05g/のリゾフォスファチジルコリン ミリストイル
及び1.2g/のｍ−クレゾール;pH:7.4。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）（例１に同
じ）であった。
じ）であった。
得られた結果はF75％＝0.37であり更にF50％＝0.60で
あった。
あった。
例６ この実験に於いて豚の数は６匹であり更に用いた針は
通常の針であった。
通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:100IU/mlのヒトイ
ンシュリン、1.1Zn++/ヘキサマー、0.3Mのニコチンアミ
ド、0.05g/のリゾフォスファチジルコリン ミリスト
イル及び2g/のフェノール;pH:7.3。
ンシュリン、1.1Zn++/ヘキサマー、0.3Mのニコチンアミ
ド、0.05g/のリゾフォスファチジルコリン ミリスト
イル及び2g/のフェノール;pH:7.3。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）（例１に同
じ）であった。
じ）であった。
得られた結果はF75％＝0.60であり更にF50％＝0.67で
あった。
あった。
例７ この実験に於いて豚の数は６匹であり更に用いた針は
通常の針であった。
通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:100IU/mlのヒトイ
ンシュリン、3Zn++/ヘキサマー、0.3Mのニコチンアミ
ド、0.05g/のリゾフォスファチジルコリン ミリスト
イル及び2g/のフェノール;pH7.4。
ンシュリン、3Zn++/ヘキサマー、0.3Mのニコチンアミ
ド、0.05g/のリゾフォスファチジルコリン ミリスト
イル及び2g/のフェノール;pH7.4。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）（例１に同
じ）であった。
じ）であった。
得られた結果はF75％＝0.62であり更にF50％＝0.78で
あった。
あった。
例８ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針
は本発明の調整に於けるスプリンクラー針であり更に対
照製剤に於ける通常の針であった。
は本発明の調整に於けるスプリンクラー針であり更に対
照製剤に於ける通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:100IU/mlのヒトイ
ンシュリン、1.1Zn++/ヘキサマー、0.3Mのニコチンアミ
ド及び2g/のフェノール;pH:7.4。
ンシュリン、1.1Zn++/ヘキサマー、0.3Mのニコチンアミ
ド及び2g/のフェノール;pH:7.4。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）（例１に同
じ）であった。
じ）であった。
得られた結果はF75％＝0.45であり更にF50％＝0.49で
あった。
あった。
例９ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針
は通常の針であった。
は通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:600nMの亜鉛を有し
ないAspB10ヒトインシュリン（100IU/mlのヒトインシュ
リンに相当）、0.3Mのニコチンアミド及び3g/のｍ−
クレゾール;pH:7.3。
ないAspB10ヒトインシュリン（100IU/mlのヒトインシュ
リンに相当）、0.3Mのニコチンアミド及び3g/のｍ−
クレゾール;pH:7.3。
対照製剤は600nM亜鉛を有しないAspB10ヒトインシュ
リン、16g/のグリセロール及び3g/のｍ−クレゾー
ル;pH:7.3。
リン、16g/のグリセロール及び3g/のｍ−クレゾー
ル;pH:7.3。
得られた結果はF75％＝0.57であり更にF50％＝0.79で
あった。
あった。
例10 この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針
は通常の針であった。
は通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:600nM亜鉛を有しな
いAspB10ヒトインシュリン、0.25Mのニコチンアミド、
0.02Mの塩化マグネシウム及び3g/のｍ−クレゾール;p
H:7.4。
いAspB10ヒトインシュリン、0.25Mのニコチンアミド、
0.02Mの塩化マグネシウム及び3g/のｍ−クレゾール;p
H:7.4。
対照製剤は600nMの亜鉛を有しないAspB10ヒトインシ
ュリン、16g/のグリセロール及び3g/のｍ−クレゾ
ール;pH:7.3。
ュリン、16g/のグリセロール及び3g/のｍ−クレゾ
ール;pH:7.3。
得られた結果はF75％＝0.47であり更にF50％＝0.69で
あった。
あった。
前記の記載及び以下の請求の範囲に記載した特徴は、
別個に或いは又それらの任意の組合わせに於いて本発明
を装置の形態で実現する為に重要である。
別個に或いは又それらの任意の組合わせに於いて本発明
を装置の形態で実現する為に重要である。
例11 この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針
は通常の針であった。
は通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった：位置A1、B1及びB2
9でトリグルコシル化された600nMの亜鉛を有しないヒト
インシュリン、0.3Mのニコチンアミド、3g/のフェノ
ール;pH:7.3。
9でトリグルコシル化された600nMの亜鉛を有しないヒト
インシュリン、0.3Mのニコチンアミド、3g/のフェノ
ール;pH:7.3。
対照製剤は位置A1、B1及びB29でトリグルコシル化さ
れた600nMの亜鉛を有しないヒトインシュリン、16g/
のグリセロール、3g/のｍ−クレゾール;pH:7.4。
れた600nMの亜鉛を有しないヒトインシュリン、16g/
のグリセロール、3g/のｍ−クレゾール;pH:7.4。
得られた結果はF75％＝0.54であり更にF50％＝0.83で
あった。
あった。
例12 この実験に於いて、豚の数は５匹であり更に用いた針
は通常の針であった。
は通常の針であった。
本発明の製剤は次の通りであった:100IU/mlの亜鉛を
有しないヒトインシュリン、0.15Mのニコチンアミド、
0.1MのNaCI、0.05g/のリゾフォスファチジルコリン
ミリストイル、2g/のフェノール;pH:7.3。
有しないヒトインシュリン、0.15Mのニコチンアミド、
0.1MのNaCI、0.05g/のリゾフォスファチジルコリン
ミリストイル、2g/のフェノール;pH:7.3。
対照製剤はアクトラピッド（Actrapid）（例１に同
じ）であった。
じ）であった。
得られた結果はF75％＝0.70であり更にF50％＝0.80で
あった。
あった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/28 A61K 9/08 A61K 31/455 A61K 47/22 A61P 3/10 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】注射もしくは注入用のインシュリン製剤で
あって、インシュリンもしくはインシュリン誘導体並び
にニコチンアミドもしくはニコチン酸又はそれらの塩を
含むことを特徴とする、前記インシュリン製剤。 - 【請求項２】ニコチンアミド及びそれらの塩の含量が、
0.01〜1Mの範囲内にあることを特徴とする請求の範囲第
１項に記載の製剤。 - 【請求項３】ニコチン酸及びニコチネートの含量が、0.
01〜0.5Mの範囲内にあることを特徴とする、請求の範囲
第１項記載の製剤。 - 【請求項４】糖尿病の治療の為の製剤として用いること
を特徴とする、請求の範囲第１項〜３項のいずれかに記
載の製剤。 - 【請求項５】更にヘキサマーインシュリン又はインシュ
リン誘導体当たり６個未満の亜鉛イオンを含むことを特
徴とする、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載
の製剤。 - 【請求項６】pHの値が３を超えるものであることを特徴
とする、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の
製剤。 - 【請求項７】前記製剤は1ml当たり500IU以下の範囲の活
性度を有することを特徴とする、請求の範囲第１項〜第
６項のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項８】前記製剤が速効性であることを特徴とす
る、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製
剤。 - 【請求項９】前記製剤がニコチン酸又はその塩を含有し
ないことを特徴とする、請求の範囲第１項、第２項及び
第４項〜第８項のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項１０】前記製剤がニコチンアミド又はその塩を
含有しないことを特徴とする、請求の範囲第１項及び第
３項〜第８項のいずれかに記載の製剤。
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