JPS6237017B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインシユリン（Insulin）等のペプチ
ドホルモンの注射用投与製剤に関するものであ
る。

インシユリンは糖尿病治療薬として著名であ
り、多くの患者に不可欠の医薬品として繁用され
ているものである。インシユリンは、またその本
体をペプチドホルモンとするものであつて、経口
投与では消化管において蛋白分解酵素により分解
されその効力を発揮することができないものであ
り、注射、主に皮下注射によつてのみ優れた効果
を有するものとしても著名である。

ところがインシユリン等のペプチドホルモン
は、その性質上、投与部位での代謝、吸収後の代
謝により比較的短時間のうちに消失しその効力を
喪失することが判つている。

インシユリンの対象疾患である糖尿病は慢性的
疾患であり、長期に亙る治療を前提として薬物投
与をしなければならない。薬物として投与される
ペプチドホルモンは、医薬品として同様の宿命を
持つている。

上記したこれらの事実は、インシユリン等を治
療薬として用いる場合に、血中レベルを一定値に
しかも長時間保つことを要請するものであり、こ
れまでこのための多くの研究が進められてきてい
る。

しかしながら、頻度多くその投与を繰り返すこ
とは、経口不可という投与方法の不便さ、及び、
糖尿病等の治療対象疾患が慢性病であるという特
質もあつて、患者が精神的、肉体的苦痛を強いら
れることが大であり、治療に当たる医師の大きな
負担も免れることができないものであつた。

本発明者らは、上記の諸条件を勘案し、これら
優れた治療薬であるインシユリン等のペプチドホ
ルモンの持つ本質的欠缺を克服する手段を種々研
究するうち、ついに本発明を想到するに至つたも
のである。

本発明は、インシユリン等のペプチドホルモン
の注射投与時において、コラーゲン誘導体を同時
に投与することをその要旨とするものである。

叙上の如く、インシユリン等のペプチドホルモ
ンは皮下投与部位及び血中において極めて速やか
に消失してしまうものであるが、本発明者らはこ
れらインシユリン等のペプチドホルモンの投与部
位における消失が特定因子によるペプチドホルモ
ンの分解にあるものと推定し、研究を重ねた結
果、コラゲナーゼ（collagenase）がこのペプチ
ドホルモンの分解酵素であることを突き止めるこ
とに成功した。この知見は、本発明者らによつて
初めて見いだされたものである。

なお、コラゲナーゼは微量プロテオリテイツク
酵素として周知の物質である。

上記新知見に基づき、本発明者は、コラゲナー
ゼの酵素としての分解対象蛋白であるコラーゲン
（collagen）が存在する状態でインシユリンを投
与すれば、インシユリンの分解が抑制されるので
はないかと推定し、種々実験を続けた結果、この
事実を確認することに遭遇した。

コラーゲンは、既に周知の物質であり、分子量
は約13万、高分子ペプチドであつてヒト等の哺乳
類を含む動物の皮膚や軟骨その他の各種器官に存
在し、現在では容易に入手可能の物質である。

上記事実に基づき、種々研究するうち、インシ
ユリン等のペプチドホルモンの投与時にコラーゲ
ンを同時に投与することによつて、インシユリン
の皮下投与部位での分解を極めて効率よく抑制す
ることが判明したのである。

しかしながら、コラーゲンは高分子ペプチドで
あるため必然的に種特異性が強く、ヒト以外の動
物に由来するコラーゲンをヒトにそのまま投与す
ることは抗原抗体反応を賦活し、免疫原性に基づ
くアレルギー、シヨツク等を誘発して高度の副作
用を発現せしめることが明白であつた。

そこで、本発明者らは創意工夫を重ね、コラー
ゲン、好ましくはこれのアミノ酸配列の一部を化
学的に変性させたアテロコラーゲン（atero−
collagen）を投与する本発明に想到したものであ
る。アテロコラーゲンは、コラーゲンの末端部位
に存在するペプチドを化学的に削除したものであ
つて、コラーゲンと同様の化学的性質を有しかつ
コラーゲンが持つ種特異性を有することのない物
質である。アテロコラーゲンもまた市販されてお
り、入手容易の物質である。

本発明は、コラゲナーゼがインシユリンの分解
を促進することを発見し、該新知見に基づいて初
めて完成を見た発明である。

本発明はコラーゲン誘導体をペプチドホルモン
たるインシユリン等に同時に投与することをその
要旨とするものである。アテロコラーゲンはコラ
ーゲンの代わりに免疫原性を除く目的で使用する
ものであるから、この目的を達成しうるものであ
れば、他のコラーゲン誘導体も使用することがで
きるものである。

また、本発明はペプチドホルモンたるインシユ
リン等の薬効増強をその目的とするものであつ
て、インシユリン以外のペプチド薬剤、例えば、
カルシトニン、セクレチン、その他各種の成長ホ
ルモン等にも応用することができるものである。

更に、本発明の製剤は主として皮下注射用とし
て用いることを目的とするものであるが、その他
の皮内、筋肉注射等の方法に適用することができ
る。

本発明に係る製剤をヒトに投与するときは、イ
ンシユリンの有効単位に換算して、一人当たり一
回１〜100U／body、好ましくは10〜40U／body
で充分である（Ｕは国際単位を表わす）。

また、同時に投与すべきアテロコラーゲンの量
はインシユリン1U当たり0.1〜100ナノモル、好
ましくは約５ナノモル前後で充分である。

以下に本発明に係る製剤の製造法に関する実施
例を掲げて、本発明を更に詳しく説明する。

実施例 １ ブタ由来の精製インシユリン（ノボ社製）0.08
mgとアテロコラーゲン（高研社製。商品名「アテ
ロコラーゲン」）１mgとを、生理食塩水１ml中に
入れ、PHを7.0に調製し、常法に従つて溶解し、
インシユリン溶液を得た。

実施例１で製造した製剤を、アテロコラーゲン
を含有しないインシユリン単独製剤と比較してラ
ツトに100μｇ／Kgの投与量で皮下に投与し、そ
の血中インシユリン濃度の経時変化を見たとこ
ろ、投与５分後では危除率0.005％、投与10分後
では危険率0.05％の有意差で明らかな血中濃度保
持効果があつた（第１図）。

これによつて、本発明の製剤がインシユリンの
分解を明らかに抑制していることが明白である。

また、本発明の製剤を、アテロコラーゲンを含
有しないインシユリン単独製剤と比較してラツト
に100μｇ／Kgの投与量で皮下に投与し、その血
糖値の変化を見たところ、投与30分後にインシユ
リン単独製剤との間に危険率0.05％の有意差で明
らかな血糖値低下量の増加が見られた（第２
図）。

これによつて、本発明の製剤がインシユリンの
薬理効果を明らかに増強していることが明白であ
る。

本発明によつて、注射（injection）投与された
ペプチドホルモンが投与部位において急激に分解
することを防止することができる。

本発明は、これによつて連続投与に起因する患
者の精神的肉体的苦痛を緩徐し、また医師の負担
を抑止してその治療に福音を齎すものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の製剤をラツトに皮下投与し
たときの、血中インシユリン濃度の経時変化を表
わす。 縦軸は、インシユリン血中濃度変化量（ΔIRI
＝Immuno Reactive Insulin）（μＵ／ml）を表
わし、横軸は、投与後の時間（分）を表わす。…
〇…は、実施例１で製造した本発明に係る製剤
を、−●−は、インシユリン単独の製剤（実施例
１と同様の方法によりアテロコラーゲンのみを除
いて製造した製剤）を、それぞれ表わす。＊はＰ
＜0.05、＊＊はＰ＜0.005を、それぞれ表わす。 第２図は、本発明の製剤をラツトに投与したと
きの血糖値の経時変化を表わす。 縦軸は血中グルコースの減少量（％）を、横軸
は投与後の時間（分）を表わす。…〇…は、実施
例１で製造した本発明に係る製剤を、−●−は、
インシユリン単独の製剤（実施例１と同様の方法
によりアテロコラーゲンのみを除いて製造した製
剤）を、それぞれ表わす。＊はＰ＜0.05を表わ
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ペプチドホルモンにコラーゲン誘導体を含有
   させることを特徴とする、注射用医薬組成物。 ２ ペプチドホルモンがインシユリンである特許
   請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３ コラーゲン誘導体がアテロコラーゲンである
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の医薬組成
   物。