JP3140525B2 - 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なセファロスポリ
ン誘導体およびその塩、さらに詳しくは、一般式［１］

【化２】 「式中、Ｒ¹は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ²
は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基
を；Ｒ³は、保護されていてもよいカルボキシル基また
はカルボキシラト基を；Ｒ⁴は、保護されていてもよい
アミノ基を；

【外２】 は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物
を；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。」で表
わされるセファロスポリン誘導体およびその塩に関す
る。本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、
特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌
に対して強い抗菌活性を発揮するとともに、低毒性で人
および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供
することにある。

【０００２】

【従来の技術】従来、強い抗菌活性を発揮し、広範囲な
抗菌スペクトルを有する種々のセファロスポリン系抗生
剤が開発されている。しかし、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮
する化合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、広範囲な抗菌スペクトルを有し、特に、メチシリ
ン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に強い抗菌活
性を有するセファロスポリン誘導体の開発が切に望まれ
ていた。［参照：ＭＲＳＡ 松本慶蔵編 医薬ジャーナル
(1991年発行)］

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、セファロスポリン誘導体について鋭意
研究した結果、セフェム環の３位エキソメチレン基に、
置換基を有するチエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ基が結
合する一般式［１］で表わされる新規なセファロスポリ
ン誘導体およびその塩がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌
を含むグラム陽性菌に強い抗菌活性を示すことを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特に、断わらない限り、アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
またはウンデシルなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状
のＣ₁〜₁₂アルキル基を；低級アルキルスルホニルオキ
シ基とは、低級アルキル-ＳＯ₃-を、アリールスルホニ
ルオキシとは、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−メチル
フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ
基を、アシルオキシ基とは、たとえば、ホルミルオキシ
基、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシなどの
Ｃ₂〜₅アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシのよう
なアリールカルボニルオキシ基またはフロイルオキシ基
のような複素環カルボニルオキシ基を；ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を、それぞれ示す。

【０００６】以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明
する。Ｒ¹およびＲ⁴における保護されているアミノ基の
保護基並びにＲ³における保護されていてもよいカルボ
キシル基の保護基としては、従来、セフェム系化合物の
分野で通常知られているアミノ保護基およびカルボキシ
ル保護基が挙げられ、具体的には、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protecti
ve Groups in Organic Synthesis セオドラ・ダブリュ
ー・グリーン（Theodora. W. Green ）著、（1981年）
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley & S
ons, Inc.）］および特公昭60-52755号などに記載され
ている各保護基が挙げられる。また、一般式［１］の化
合物の塩としては、通常知られているアミノ基のような
塩基性基またはカルボキシル基のような酸性基における
塩または分子内塩が挙げられる。塩基性基における塩と
しては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸も
しくは硫酸などのような鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ
酢酸もしくはトルフルオロ酢酸などのような有機カルボ
ン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ
タレン―２―スルホン酸もしくはナフタレン―１，５―
ジスルホン酸などのようなスルホン酸類との塩；または
グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ
酸との塩などが、また、酸性基における塩としては、た
とえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金
属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジンもし
くはＮ―メチルモルホリンなどのような含窒素有機塩基
との塩；またはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性
アミノ酸との塩などが挙げられる。さらに、一般式
［１］の化合物が分子内において、分子内のチエノピリ
ジニウム基およびこの他にオニウム基を有する場合、該
オニウム基は、通常、前述したＲ³におけるカルボキシ
ラト基と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲンアニ
オン、低級アルキルスルホニルオキシアニオンまたは低
級アルキル基もしくはハロゲン原子などで置換されてい
てもよいアリールスルホニルオキシアニオンなどと塩を
形成していてもよい。また、一般式［１］の化合物およ
びその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾
何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての水
和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含するもので
ある。

【０００７】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ル
ートにしたがって合成することができる。

【式１】

【式２】

【式３】 「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、

【外３】 およびｎは、それぞれ、前記したと同様の意味を有し；
Ｒ^3aは、Ｒ³と同様の保護されていてもよいカルボキシ
ル基を；Ｒ⁵は、水素原子またはアミノ保護基を；並び
にＸは、脱離基を、それぞれ示す。」Ｒ⁵のアミノ保護
基としては、Ｒ¹で説明したと同様のアミノ保護基が挙
げられる。さらに、一般式［１a］、［１b］、［２］、
［３］、［４］、［５］および［６］の化合物の塩とし
ては、一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様
の塩が挙げられる。さらにまた、Ｘの脱離基としては、
アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールス
ルホニルオキシ基などが挙げられる。

【０００８】また、一般式［４］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニ
ル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラ
ニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニ
ル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシラ
ンジイルなどのような有機シリル基またはジメトキシホ
スフィニル、１，３，２―ジオキソホスホラン―２―イ
ル、４―メチル―１，３，２―ジオキソホスホラン―２
―イルもしくは１，３，２―ジオキソホスホリナン―２
―イルなどのような有機リン基が反応部位であるアミノ
基に結合した化合物などが挙げられる。

【０００９】また、一般式［５］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、たとえば、特開昭59-93085号
などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステル
もしくは酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルス
マイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

【００１０】つぎに、一般式［１］の化合物またはその
塩の製造法を、前述の製造ル−トにしたがって、さらに
詳細に説明する。 製造法１ 一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基の存在下も
しくは不存在下またはヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化
カリウムの存在下もしくは不存在下、一般式［３］の化
合物またはその塩と反応させることによって、一般式
［１］の化合物またはその塩を得ることができる。具体
的には、脱離基Ｘが、アシルオキシ基またはカルバモイ
ルオキシ基である一般式［２］の化合物またはその塩
を、たとえば、特公昭39-17936号、同46-13023号および
同49-45880号；並びに特開昭48-10077号、同48-68593
号、同49-295号、同49-5987号、同49-24992号、同51-95
088号、同55-9048号、同56-92290号およびザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー［J. Org. Che
m］第32卷、第500〜501頁（1967年）などに記載の方法
またはそれらに準じた方法に付すことによって、一般式
［１］の化合物またはその塩を得ることができる。ま
た、脱離基Ｘが、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である一
般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしくは脱酸
剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物また
はその塩と反応させることによって、一般式［１］の化
合物またはその塩を得ることができる。さらに、脱離基
Ｘがヨウ素原子である一般式［２］の化合物またはその
塩を、たとえば、テトラヘドロン・レターズ［Tetrahed
ron Letters］第22巻、第3915〜3918頁（1981年）およ
び米国特許第4336253号などに記載の方法またはそれに
準じた方法に付すことによって、一般式［１］の化合物
またはその塩を得ることができる。この反応で用いられ
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば特に限定されないが、たとえば、水；テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのような
エーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなど
のアルコール類；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよび
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼ
ンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル
および酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメ
チルエチルケトンなどのケトン類；ギ酸および酢酸など
の有機カルボン酸類；ジメチルスルホキシド；１，３―
ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリア
ミド；並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルな
どのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種ま
たは二種以上混合して使用してもよい。この反応で必要
に応じて用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ア
ルカリ、炭酸水素アルカリ、ジメチルアミノピリジン、
２，６―ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウム
ビストリメチルシリルアミド、リチウムヘキサメチルジ
シリルアミド、水素化ナトリウム、１，８―ジアザビシ
クロ［５．４．０］―７―ウンデセン、１，５―ジアザ
ビシクロ［４．３．０］―５―ノネンまたはメチルマグ
ネシウムブロミドなどが挙げられる。また、必要に応じ
て用いられる脱酸剤としては、たとえば、モレキュラー
シーブスおよびプロピレンオキシドなどが挙げられる。
一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式
［２］の化合物またはその塩に対して、1 倍モル以上で
ある。また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸剤
の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ、0.5〜2倍モルまたは1倍モル以上であ
る。さらに、必要に応じて用いられるヨウ化ナトリウム
またはヨウ化カリウムの使用量は、一般式［２］の化合
物またはその塩に対して、1倍モル以上である。また、
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通
常、−20℃〜100℃で、5分〜50時間実施すればよい。

【００１１】製造法２ 一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式
［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘
導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物ま
たはその塩を得ることができる。この反応に用いられる
溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げ
られる。この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、酢酸ナトリウム、ナトリウム メトキシ
ド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ジシクロヘキシ
ルアミン、２，６―ルチジン、テトラメチルグアニジ
ン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリ
メチルシリルアミド、リチウムヘキサメチルジシリルア
ミド、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］―７―ウ
ンデセン、１，５―ジアザビシクロ［４．３．０］―５
―ノネンなどのような有機塩基；水素化ナトリウム、水
酸化アルカリ、炭酸アルカリもしくは炭酸水素アルカリ
などのような無機塩基などが挙げられる。一般式［５］
の化合物を遊離酸またはその塩の状態で使用するには、
適切な縮合剤を用いる。このような縮合剤としては、た
とえば、Ｎ，Ｎ´―ジシクロヘキシルカルボジイミドの
ようなＮ，Ｎ´―ジ置換カルボジイミドが挙げられる。
一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体の使用量は、一般式［４］の化合物もしくは
その塩またはそれらの反応性誘導体に対して、0.9 倍モ
ル以上、好ましくは、0.9 〜1.5 倍モルである。また、
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通
常、−50〜80℃で、５分〜30時間実施すればよい。

【００１２】製造法３ (1) 異性化 一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させ
ることにより、一般式［１b］の化合物またはその塩を
得ることができる。この反応は、たとえば、ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー［J.
Amer. Chem. Soc.］第88巻、第852〜853 頁（1966年）
に記載の方法またはそれに準じた方法によって実施する
ことができる。 (2) 酸化・還元 また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩
を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている
酸化反応に付すことによって、一般式［１a］の化合物
またはその塩に誘導し、ついで一般式［１a］の化合物
またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用
いられている還元反応に付すことにより、一般式［１
b］の化合物またはその塩を得ることもできる。これら
の酸化・還元反応は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー［J.Org. Chem］第35
巻、第2430〜2433頁（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサエティー［J. Chem. Soc. (C)］第114
2〜1151頁（1966年）および特開昭52-48683号などに記
載の方法またはそれらに準じた方法によって実施するこ
とができる。

【００１３】上で述べた製造法における一般式［４］も
しくは［５］の化合物またはそれらの塩あるいはそれら
の反応性誘導体；および一般式［２］、［６］もしくは
一般式［３］の化合物またはその塩において、異性体
（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体な
ど）が存在する場合、これらすべての異性体を使用する
ことができ、また、すべての水和物、溶媒和物および種
々の結晶形を使用することができる。このようにして得
られた本発明の一般式［１］の化合物またはその塩は、
抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法
にしたがって単離精製することができる。

【００１４】ついで、本発明の化合物を製造するための
原料である一般式［３］の化合物またはその塩；および
一般式［４］の化合物またはその塩の製造法について説
明する。 (イ). 製造法１における原料化合物である一般式
［３］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれら
に準じた方法にしたがって製造することができるが、具
体的には、たとえば、アドヴァンスト・ヘテロサイクリ
ック・ケミストリー［Adv. Heterocyclic Chem.］第21
巻、第65〜117頁（1977年）ジョーン・エム・バーカー
（John M. Barker）著の総説を参考にして種々の誘導体
に導くことが出来る。３−アミノチエノ［２，３−ｂ］
ピリジン誘導体は、ジャーナル・ヘテロサイクリック・
ケミストリー［J. Heterocyclic Chem.］第11巻、第975
〜977頁（1974年）、同、第21卷、第587〜589頁（1984
年）、同、第24卷、第85〜89頁（1987年）、ジャーナル
・プラクティシュ・ケミエー［J. Prakt. Chem.］第316
卷、第1030〜1036頁（1974年）、ファルマコ・エディ・
サイエンス［Farmaco. Ed. Sci.］第31卷、第21〜30頁
（1976年）、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー［J. Org. Chem.］第46卷、第4179〜4182頁
（1981年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー［J. Med. Chem.］第27卷、第1639〜1643頁（198
4年）およびドイツ国特許第2241717号などに記載の方法
またはそれに準じた方法にしたがって得ることが出来
る。また、これらの文献に記載の反応の他に、さらに、
通常の置換反応、アシル化反応、アミノ保護基を導入す
る反応などを応用し、さらに他の目的の原料化合物へ誘
導することができる。 (ロ). 製造法２および製造法３における原料化合物で
ある一般式［４］および一般式［６］の化合物並びにそ
れらの塩は、製造法１および自体公知の方法を組み合わ
せて製造することができる。なお、一般式［４］の化合
物またはその塩においては、つぎに示す製造ルートにし
たがって製造することができる。

【式４】 「式中、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｘおよびｎは、それぞれ、前記した
と同様の意味を示す。」

【００１５】以上、説明した本発明化合物の製造法およ
び原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミ
ノ基およびカルボキシル基などの活性基を有する場合、
予めこれらの基を常法にしたがって保護しておき、反応
後に常法にしたがって脱離してもよい。また、反応終了
後、反応目的物は単離することなく、そのままつぎの反
応に用いることもでき、また、再結晶、カラム分離など
通常の方法によって単離精製してもよい。

【００１６】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希
釈剤などのような製剤補助剤を適宜混合してもよく、こ
れらは、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセ
ル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳
剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、
静脈内もしくは点滴注射剤などのような形態で経口また
は非経口投与することができる。また、投与方法、投与
量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応
じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経
口または非経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位
への投与など）投与により、１日当り0.1〜100 mg／kg
を１回から数回に分割して投与すればよい。

【００１７】つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用
について説明する。 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)
第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)]に準じ、増殖用
培地で一夜培養した試験菌を10⁶cells／mlに調整し、そ
の１白金耳を、薬剤を含むハート インフュージョン
アガー(Heart Infusion agar) 培地（栄研化学社製）に
接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観
察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC(μg/
ml）とした。 その結果を、表１および表２に示す。な
お、表１中の記号は、それぞれ、つぎの意味を示す。 * ：β−ラクタマーゼ産生菌 **：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌

【００１８】被検化合物： 実施例番号を記載して引用
した。 対照化合物 化合物Ａ： ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２−アミノ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート 化合物Ｂ： ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２−メチル−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート （以下余白）

【００１９】

【表１】 （以下余白）

【００２０】

【表２】

【００２１】以上の試験結果から、本発明の一般式
［１］の化合物またはその塩は、優れた抗菌作用を発揮
することが容易に理解できる。

【００２２】

【発明の効果】したがって、本発明化合物は、抗菌剤と
して極めて有用な化合物であることが明らかである。

【００２３】

【実施例】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参
考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。なお、逆相カラムクロマト
グラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS 100G
（ケムコ社製）を用いた。また、以下に使用される略号
は、それぞれ、つぎの意味を有する。 Ｍｅ；メチル基、Ｅｔ；エチル基 、Ｔｒ；トリフェニ
ルメチル基；Ｂｏｃ；ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基 さらにまた、ＩＲの波数は、カルボニルの吸収を示す。

【００２４】参考例１ ３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン5gをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、これにジ−tert
-ブチルジカーボネート10gを加え、室温で6時間攪拌す
る。反応混合物に水100mlおよび酢酸エチル100mlを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整し、
有機層を分取する。分取した有機層を、水および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソ
プロピルエーテル50mlを加え、析出晶を濾取すれば、融
点152〜154゜Cを示す３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン6.5gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1715 NMR(CDCl₃)δ値;1.56（9H,s）,6.90（1H,bs）,7.33（1
H,dd,J=5Hz,J=8Hz）,7.98（1H,dd,J=1Hz,J=8Hz）,8.65
（1H,dd,J=1Hz,J=5Hz）

【００２５】ジ−tert−ブチルジカーボネートの代わり
にアリルオキシカルボニルクロリドを用い、上記と同様
にして以下の化合物を得る。 ３−アリルオキシカルボニルアミノチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン IR(KBr)cm^-1;1730 NMR(CDCl₃)δ値;4.72(2H,d,J=6Hz),5.17-5.50(2H,m),5.
80-6.20(1H,m),7.05(1H,bs),7.30(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),
7.64(1H,s),7.91(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.60(1H,dd,J=2H
z,J=5Hz)

【００２６】実施例１ p-メトキシベンジル＝３−ヨードメチル−７−［（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（５−トリフェニルメチル
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボキシラート1.0
g、３−ホルミルアミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
0.34gおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mlの混合溶
液を室温で６時間攪拌する。反応混合物にジイソプロピ
ルエーテル50mlを加え、デカンテーションで油状物を分
離した後、ジエチルエーテル30mlを加え、析出物を濾取
し、減圧下に乾燥すれば、p-メトキシベンジル＝３−
（３−ホルミルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニオ）メチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
２−（５−トリフェニルメチルアミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート ヨージド1.05g を得る。 IR(KBr)cm^-1;1790,1720,1660

【００２７】実施例２ （１） ｐ−メトキシベンジル＝７−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート １−オキサ
イド1.0g、３−ホルミルアミノチエノ［２，３−ｂ］ピ
リジン0.4gおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mlの
混合溶液を室温で16時間攪拌する。反応混合物をジイソ
プロピルエーテル50mlで希釈し油状沈澱物を分取し、ジ
エチルエ−テル50mlを加え、室温で１時間攪拌した後、
析出物を濾取すれば、ｐ−メトキシベンジル＝７−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（３−ホルミルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト １−オキサイドヨージド1.4gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1800,1725,1685

【００２８】（２） ｐ−メトキシベンジル＝７−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（３−ホルミルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト １−オキサイド ヨージド0.2gおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド1mlの溶液に、-35℃で三塩化燐0.1ml
および塩化メチレン0.5mlの溶液を滴下し、同温度でさ
らに90分間攪拌する。反応混合物を、氷冷下塩化メチレ
ン10mlおよびヨウ化カリウム50mgを含む水10ml の混合
液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH2.0に保持し
ながら投入する。析出物を濾取し、水5mlおよび塩化メ
チレン5mlで順次洗浄し、乾燥すれば、ｐ−メトキシベ
ンジル＝７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（３−ホルミルアミノ−７−チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート ヨージド0.13g を得る。 IR(KBr)cm^-1; 1785,1720,1685

【００２９】実施例３〜６ 実施例１および２と同様にして、表３の化合物を得る。
なお、表３におけるＲ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、それぞれ、
つぎの式

【化３】 で表わされる化合物の置換基を示す。

【００３０】

【表３】

【００３１】実施例７ （１） p-メトキシベンジル＝３−（３−ホルミルアミ
ノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−７
−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５−トリフェ
ニルメチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート ヨージド5.5gをアニソール55mlに懸濁させ、氷
冷下、トリフルオロ酢酸55mlを加え、同温度で30分間攪
拌し、さらに室温で１時間攪拌する。ついで、濃塩酸1.
3mlを加え、さらに１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテル30mlを加え、
析出物を濾取する。これを水30mlに懸濁させ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した後、逆相カラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニトリル水）
で精製すれば、７−［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（３−ホルミルアミノ−７−
チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート1.8gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1765,1670,1615 NMR(CD₃CN-D₂O)δ値;3.00-3.40(2H,m),3.98(3H,s),5.15
(1H,d,J=5Hz),5.67(2H,s),5.80(1H,d,J=5Hz),7.95-8.50
(3H,m),8.80-9.13(2H,m)

【００３２】（２） ７−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホルミルアミ
ノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート100mgをメタノール1
mlに懸濁させ、室温でメタンスルホン酸0.034mlを加
え、同温度で１時間攪拌する。反応混合物を水3mlで希
釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調
整し、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセ
トニトリル水）で精製すれば、７−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ
−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラ−ト70mgを得る。 IR(KBr)cm^-1;1770,1665,1615 NMR(CD₃CN-D₂O)δ値;3.20(1H,d,J=18Hz),3.33(1H,d,J=1
8Hz),4.00(3H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.62(2H,s),5.78(1
H,d,J=5Hz),6.78(1H,s),7.92(1H,dd,J=8Hz,J=5Hz),8.67
-8.98(2H,m)

【００３３】実施例８ p-メトキシベンジル＝３−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メ
チル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５−
トリフェニルメチルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート ヨージドを実施例７と同様に反応させ
れば、７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（３−アミノ−７−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラートを得る。この化合物の物性は、実施例７で得ら
れた化合物の物性と一致した。

【００３４】実施例９ （１） p-メトキシベンジル＝３−（３−アリルオキシ
カルボニルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ）メチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（５−トリフェニルメチルアミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボキシラート ヨージドを実施例７と同様に反
応させれば、３−（３−アリルオキシカルボニルアミノ
−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−７−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボキシラートを得る。 IR(KBr)cm^-1;1775,1720,1670,1615

【００３５】（２） ３−（３−アリルオキシカルボニ
ルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチ
ル−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−セフェム−４−カルボキシラート80mg
を、アセトニトリル2.1mlおよび水0.9mlの混合溶媒に溶
解させ、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）10mg、トリフェニルホスフィン10mgを
順次加え、同温度で８時間攪拌する。不溶物を濾去した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を逆相カラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニトリル水）
で精製すれば、７−［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−７−チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート30mgを得る。この化合物の物性は、
実施例７で得られた化合物の物性と一致した。

【００３６】実施例１０〜１２ 実施例７〜９と同様にして、表４の化合物を得る。な
お、表４におけるＲ²およびＲ⁴は、それぞれ、つぎの式

【化４】 で表わされる化合物の置換基を示す。

【００３７】

【表４】

【００３８】また、表中の実施例１０〜１２における化
合物のＮＭＲデータを、それぞれ以下に記載する。 （実施例１０の化合物） NMR(CD₃CN-D₂O)δ値;3.20(1H,d,J=17Hz),3.40(1H,d,J=1
7Hz),5.15(1H,d,J=5Hz),5.32(1H,s),5.70(2H,s),5.80(1
H,d,J=5Hz),6.22(1H,s),7.90-8.25(2H,m),8.45(1H,s),
8.80-9.08(2H,m) （実施例１１の化合物） NMR(CD₃CN-D₂O)δ値;3.15(1H,d,J=16Hz),3.32(1H,d,J=1
6Hz),5.15(1H,d,J=5Hz),5.31(1H,s),5.62(2H,s),5.80(1
H,d,J=5Hz),6.20(1H,s),6.77(1H,s),7.80-8.04(1H,m),
8.65-8.95(2H,m) （実施例１２の化合物） NMR(CD₃CN-D₂O)δ値;1.27(3H,t,J=7Hz),3.20(1H,d,J=16
Hz),3.33(1H,d,J=16Hz),4.20(2H,q,J=7Hz),5.15(1H,d,J
=5Hz),5.62(2H,s),5.78(1H,d,J=5Hz),6.78(1H,s),7.92
(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),8.67-8.97(2H,m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 501:00） (72)発明者 米沢 健治 富山県高岡市中田4728 (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市田畑627 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市町村１丁目247 審査官 谷尾 忍 (56)参考文献 特開 昭58−57390（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 519/06 A61K 31/546 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ²
   は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基
   を；Ｒ³は、保護されていてもよいカルボキシル基また
   はカルボキシラト基を；Ｒ⁴は、保護されていてもよい
   アミノ基を； 【外１】 は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの混合物
   を；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。」で表
   わされるセファロスポリン誘導体およびその塩。