JPH01261391A - セフェム誘導体 - Google Patents
セフェム誘導体Info
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- JPH01261391A JPH01261391A JP63088117A JP8811788A JPH01261391A JP H01261391 A JPH01261391 A JP H01261391A JP 63088117 A JP63088117 A JP 63088117A JP 8811788 A JP8811788 A JP 8811788A JP H01261391 A JPH01261391 A JP H01261391A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の目的〕
本発明は抗菌剤として有用な新規セフェム誘導体に関す
るものである。
るものである。
従来、特開昭６１−５０８４号公報、特開昭６２−２２
８０８４号公報等に、７位にチアジアゾリル酢酸誘導体
残基を有し、３位にアンモニオプロペニル基ヲ有スるセ
フェム誘導体が知られている。
８０８４号公報等に、７位にチアジアゾリル酢酸誘導体
残基を有し、３位にアンモニオプロペニル基ヲ有スるセ
フェム誘導体が知られている。
本発明者等は、特定のアンモニオプロペニル基を３位に
有するセフェム誘導体が抗菌剤として優れていることを
見い出し９本発明を完成したものである。
有するセフェム誘導体が抗菌剤として優れていることを
見い出し９本発明を完成したものである。
したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規セ
フェム誘導体、その製造方法、それからなる抗菌剤を提
供することにある。
フェム誘導体、その製造方法、それからなる抗菌剤を提
供することにある。
本発明化合物は一般式：
〔式中Ｉ Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基＝
（Ｒ１は同一または異なる低級アルキル基Ｉ Ｒ３は低
級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基。
（Ｒ１は同一または異なる低級アルキル基Ｉ Ｒ３は低
級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基。
Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基また
はカルバモイル低級アルキル基Ｉ Ｒ５は水素原子ま
たはヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される
基を示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒
性塩である。
はカルバモイル低級アルキル基Ｉ Ｒ５は水素原子ま
たはヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される
基を示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒
性塩である。
Ｒ０〜Ｒｓの定義における低級アルキルとしては。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル。
ｎ−ブチル、ｉ−グチル、 ５ｅａ−ブチル、ｔ−ブチ
ルなどのＣ８〜Ｃ１のアルキル基が含まれる。
ルなどのＣ８〜Ｃ１のアルキル基が含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては、医薬上許容
される塩類１例えばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニ
ウム塩、ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩９
重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩。
される塩類１例えばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニ
ウム塩、ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩９
重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩。
酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩
、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシェタンス
ルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン
塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩、グリシン塩ナトのアミノ酸塩；トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩
。
、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシェタンス
ルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン
塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩、グリシン塩ナトのアミノ酸塩；トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩
。
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩ＩＮＩＮ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩
、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ト
リス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチル
ベンジルアミン塩などのアミン塩等があげられる。
ベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩
、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ト
リス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチル
ベンジルアミン塩などのアミン塩等があげられる。
一数式ＣＩ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。
し。
Ｃ−
＼
０−Ｒ。
シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが、抗菌力の点から′
はシン異性体が望ましい。
発明には両異性体とも含まれるが、抗菌力の点から′
はシン異性体が望ましい。
本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。
る。
一般式：
〔式中Ｉ Ｒ１は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子
を示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基および／ま
たはカルボキシル基が保護基で保護された化合物、また
はそれらの化合物の塩に式＝Ａ’ （ＩＩＩ） （Ａ’は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を
脱離して前記一般式（Ｉｌの化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。
を示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基および／ま
たはカルボキシル基が保護基で保護された化合物、また
はそれらの化合物の塩に式＝Ａ’ （ＩＩＩ） （Ａ’は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を
脱離して前記一般式（Ｉｌの化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。
上記一般式（■）のＸのハロゲン原子としては、沃素原
子、臭素原子、塩素原子があげられる。
子、臭素原子、塩素原子があげられる。
上記反応は反応温度−１０℃〜６０°Ｃ９好ましくは０
°Ｃ〜４０℃で行うことができる。また９反応溶媒とし
ては、無水の有機溶媒が望ましい。この使用することが
できる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニ
トリル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン、ジク
ロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキ
ル；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル
等のエーテル；ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢
酸エチル等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼ
ン等の炭化水素；メタノール、エタノールなどのアルコ
ール；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドあるいは
これらの混合溶媒があげられる。
°Ｃ〜４０℃で行うことができる。また９反応溶媒とし
ては、無水の有機溶媒が望ましい。この使用することが
できる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニ
トリル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン、ジク
ロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキ
ル；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル
等のエーテル；ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢
酸エチル等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼ
ン等の炭化水素；メタノール、エタノールなどのアルコ
ール；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドあるいは
これらの混合溶媒があげられる。
保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ。
加水分解、還元など常法により行うことができる。
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩、保護基
としては、上記反応を妨げないものであれば１通常用い
られるものを使用することができる。
としては、上記反応を妨げないものであれば１通常用い
られるものを使用することができる。
例えば、アミノ基の保護基としてはホルミル基。
アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
フェニルアセチル基、チエニルアセチル基。
フェニルアセチル基、チエニルアセチル基。
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基。
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基。
ジフェニルメチル基、ベンジリデンＬ ｐ−二トロベ
ンジリデン基９ｍ−クロルベンジリデン基すど；カルボ
キシル基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、２，
２．２−）リクロロエチル基、ジフェニルメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基などがあげられる。また、
Ｎ、 ０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセ
トアミド、Ｎ−（）リメチルシリル）アセトアミドなど
のシリル化剤を使用すれば、アミノ基およびカルボキシ
ル基を同時に保護できるので便利である。
ンジリデン基９ｍ−クロルベンジリデン基すど；カルボ
キシル基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、２，
２．２−）リクロロエチル基、ジフェニルメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基などがあげられる。また、
Ｎ、 ０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセ
トアミド、Ｎ−（）リメチルシリル）アセトアミドなど
のシリル化剤を使用すれば、アミノ基およびカルボキシ
ル基を同時に保護できるので便利である。
一般式（ＩＩ）の化合物の塩としては９例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；トリエチルアンモニウム塩；ヘタイン塩等の４級ア
ンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素塩酸、硫酸塩、炭酸塩
、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩。
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；トリエチルアンモニウム塩；ヘタイン塩等の４級ア
ンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素塩酸、硫酸塩、炭酸塩
、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩。
マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カルボン酸塩
；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩
、ヒドロキシェタンスルホン酸塩。
；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩
、ヒドロキシェタンスルホン酸塩。
タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩ニトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、 Ｎ、 Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジ
ェタノールアミン塩。
酸塩等の有機スルホン酸塩ニトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、 Ｎ、 Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジ
ェタノールアミン塩。
トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩等のアミ
ン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、グ
ルタミン酸塩、セリン塩、グリシン塩等のアミノ酸塩な
どの塩の中より適宜選択することができる。
ミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩等のアミ
ン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、グ
ルタミン酸塩、セリン塩、グリシン塩等のアミノ酸塩な
どの塩の中より適宜選択することができる。
また、一般式（ＩＩＩ）の化合物の塩としては、上記の
塩のうち、無機酸塩、有機カルボン酸塩、有機スルホン
酸塩、アミノ酸塩などの酸付加塩が選択される。
塩のうち、無機酸塩、有機カルボン酸塩、有機スルホン
酸塩、アミノ酸塩などの酸付加塩が選択される。
本発明化合物はダラム陰性菌からダラム陽性菌まで広範
囲な抗菌活性を有する。
囲な抗菌活性を有する。
また、急性毒性値［ＬＤ、。（マウス、静注）］は次の
化合物ではいずれも３ｇ／に、以上であった。
化合物ではいずれも３ｇ／に、以上であった。
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド） −３−（（Ｅ）−３−（（ＩＲ−カルバモイル
−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニｔ）−１−
プロペニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド） −３−（（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエ
チルメチルアンモニオ）−１−プロペニルクー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート７β−（２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド） −３−［（Ｅｌ−
３−（５−アザ−１−メチル−２，８−ジオキサビシク
ロ［３，３゜１〕ノナン−５−イオ）−１−プロペニル
クー３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明化合物は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対
し９強い抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド） −３−（（Ｅ）−３−（（ＩＲ−カルバモイル
−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニｔ）−１−
プロペニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド） −３−（（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエ
チルメチルアンモニオ）−１−プロペニルクー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート７β−（２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド） −３−［（Ｅｌ−
３−（５−アザ−１−メチル−２，８−ジオキサビシク
ロ［３，３゜１〕ノナン−５−イオ）−１−プロペニル
クー３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明化合物は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対
し９強い抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。
本発明化合物を注射剤として使用する際には。
通常１日１００ｍｇ〜１０ｇを１〜４回にわけて静脈内
または筋肉内に投与することができる。なお、その投与
量は年齢、症状により増減される。
または筋肉内に投与することができる。なお、その投与
量は年齢、症状により増減される。
注射剤は常法により製造することができる。例えば９本
発明化合物を、必要により等張化剤、溶解補助剤等の存
在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。ま
た、粉末状態でバイアル等に充填し、用時溶解型の注射
剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用蒸
留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液、アミノ酸輸液等に
溶解して用いられる。
発明化合物を、必要により等張化剤、溶解補助剤等の存
在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。ま
た、粉末状態でバイアル等に充填し、用時溶解型の注射
剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用蒸
留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液、アミノ酸輸液等に
溶解して用いられる。
次に実験例および実施例を示し２本発明をさらに詳しく
説明する。
説明する。
実験例１（原料化合物の合成）
ｐ−メトキシベンジル ７β−（２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸１０
０ｇをジメチルホルムアミドＩｒに溶解し。
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸１０
０ｇをジメチルホルムアミドＩｒに溶解し。
水冷下、ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート Ｉ
）−）ルエンスルホン酸塩１２１．７ｇ、 ）リエチ
ルアミン２２．７Ｉ ＱおよびＮ−エチル−Ｎ−３−ジ
メチルアミノプロピルカルポジイミド塩酸塩１３９．６
９を加え、同温度で８時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル４Ｉ！を加えた後、水、飽和食塩水。
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート Ｉ
）−）ルエンスルホン酸塩１２１．７ｇ、 ）リエチ
ルアミン２２．７Ｉ ＱおよびＮ−エチル−Ｎ−３−ジ
メチルアミノプロピルカルポジイミド塩酸塩１３９．６
９を加え、同温度で８時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル４Ｉ！を加えた後、水、飽和食塩水。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水。
ＩＮ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。これに無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出；クロ
ロホルム）で精製し、目的物１１５ｇを得た。
マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出；クロ
ロホルム）で精製し、目的物１１５ｇを得た。
実験例２（原料化合物の合成）
ｐ−メトキシベンジル ７β−Ｃ２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート実験例１の
化合物６０９をメチルエチルケトン１．２１！に溶解し
、これにヨウ化ナトリウム５６．５ 、を加えて室温に
て１時間撹拌した。溶媒を留去し。
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート実験例１の
化合物６０９をメチルエチルケトン１．２１！に溶解し
、これにヨウ化ナトリウム５６．５ 、を加えて室温に
て１時間撹拌した。溶媒を留去し。
残渣を酢酸エチルに溶解後、水、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後。
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後。
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。これを減圧濃
縮し、ｎ−へキサンを加えて、生じた沈澱を更改し、目
的物６１．Ｏｆを得た。
縮し、ｎ−へキサンを加えて、生じた沈澱を更改し、目
的物６１．Ｏｆを得た。
実験例３（原料化合物の合成）
ｐ−メトキシベンジル ７β−（２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−トリフェ
ニルホスホニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ヨウ化物 実験例２の化合物９．５４０をベンゼン１９０−に溶解
し、トリフェニルホスフィン５．６４９を加えて室温で
１時間撹拌した。この反応液にｎ−ヘキサン１００−を
滴下し、生じた沈澱を更改した。これをベンゼン−ｎ−
ヘキサン（１： １）混液およびｎ −ヘキサンで洗浄
して目的物１１．３０９を得た。
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−トリフェ
ニルホスホニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ヨウ化物 実験例２の化合物９．５４０をベンゼン１９０−に溶解
し、トリフェニルホスフィン５．６４９を加えて室温で
１時間撹拌した。この反応液にｎ−ヘキサン１００−を
滴下し、生じた沈澱を更改した。これをベンゼン−ｎ−
ヘキサン（１： １）混液およびｎ −ヘキサンで洗浄
して目的物１１．３０９を得た。
実験例４（原料化合物の合成）
ｐ−メトキシベンジル ７β−（２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（（Ｚ）
−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ムー４−カルボキシレート 実験例３の化合物３０．０ ｇをクロロホルム２５〇−
と酢酸エチル３００．Ｉ／の混液に溶解し、水冷下、
ＩＮ水酸化す） ＩＪウム水溶液７Ｂ、３ｒｎｊを加え
て撹拌した。
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（（Ｚ）
−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ムー４−カルボキシレート 実験例３の化合物３０．０ ｇをクロロホルム２５〇−
と酢酸エチル３００．Ｉ／の混液に溶解し、水冷下、
ＩＮ水酸化す） ＩＪウム水溶液７Ｂ、３ｒｎｊを加え
て撹拌した。
有機層を分取し、これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。この有機層に、水冷下
、クロロアセトアルデヒド６．１５ｇのクロロホルム１
０ｒｎｌ溶液を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液
を濃縮し、酢酸エチル３００ｒｎｌを加えて生ずる沈澱
を枦去した。炉液を濃縮して粗生成物２９．３ 、を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
；クロロホルム）にて精製して目的物７．７３ 、を得
た。
マグネシウムを加えて乾燥した。この有機層に、水冷下
、クロロアセトアルデヒド６．１５ｇのクロロホルム１
０ｒｎｌ溶液を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液
を濃縮し、酢酸エチル３００ｒｎｌを加えて生ずる沈澱
を枦去した。炉液を濃縮して粗生成物２９．３ 、を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
；クロロホルム）にて精製して目的物７．７３ 、を得
た。
実験例５（原料化合物の合成）
ｐ−メトキシベンジル ７β−（２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−Ｃ（Ｅ）
−３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物７．９７ 、をアセトン１６７ｍ１に
溶解し、これにヨウ化ナトリウム４．３７ ｇを加えて
室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ル１５０ｍ１に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。これを減圧濃縮し。
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−Ｃ（Ｅ）
−３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物７．９７ 、をアセトン１６７ｍ１に
溶解し、これにヨウ化ナトリウム４．３７ ｇを加えて
室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ル１５０ｍ１に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。これを減圧濃縮し。
残渣にｎ−へキサン、石油エーテルを加えて固化し、Ｐ
取して目的物８．４２ ｇを得た。
取して目的物８．４２ ｇを得た。
実験例６（原料化合物の合成）
２−エチルメチルアミノアセトアミド
ＣＨ５
Ｎ−ＣＨ，−ＣＯＮＨ。
ＣＨ，ＣＨ。
エチルメチルアミン１２．５９に水３７．５ ｒｎｌを
加え。
加え。
水冷下、さらに３５％ホルマリン２０．１７ Ｑ 、シ
アン化ナトリウム１０．９８９を加えて１時間撹拌後、
濃塩酸２１．１ｒｒＬ／を１時間かけて滴下した。つい
で室温にもどし、−夜撹拌した。反応液をクロロホルム
３０〇−で抽出し、抽出液に無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。
アン化ナトリウム１０．９８９を加えて１時間撹拌後、
濃塩酸２１．１ｒｒＬ／を１時間かけて滴下した。つい
で室温にもどし、−夜撹拌した。反応液をクロロホルム
３０〇−で抽出し、抽出液に無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。
これに、−２０°Ｃにて、硫酸５０−を加え、室温にも
どした後２日間撹拌した。反応液を氷水２００ｒｎｌ中
に加え、濃アンモニア水で中和した。これに食塩を加え
て飽和した後、クロロホルム３ｒで抽出した。抽出液に
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
、バフ４フ１石油エーテルより再結晶して、白色針状晶
の目的物１２．７９を得た。
どした後２日間撹拌した。反応液を氷水２００ｒｎｌ中
に加え、濃アンモニア水で中和した。これに食塩を加え
て飽和した後、クロロホルム３ｒで抽出した。抽出液に
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
、バフ４フ１石油エーテルより再結晶して、白色針状晶
の目的物１２．７９を得た。
実験例７（原料化合物の合成）
（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシプロピオ
ンアミド Ｄ−セリンアミド トリプルオロ酢酸塩９．０ｇを水１
２．６ｒｎｌに溶解し、水冷下、炭酸水素ナトリウム３
．４７９を加え、１０分間撹拌した。これにアセトニト
リル６６．６−を加えて懸濁し、−５℃に冷却下、３７
％ホルマリン水溶液７．３７９ 、ソディウムシアノボ
ロンハイドライドＬ７４ Ｑを加え１時間撹拌した。
ンアミド Ｄ−セリンアミド トリプルオロ酢酸塩９．０ｇを水１
２．６ｒｎｌに溶解し、水冷下、炭酸水素ナトリウム３
．４７９を加え、１０分間撹拌した。これにアセトニト
リル６６．６−を加えて懸濁し、−５℃に冷却下、３７
％ホルマリン水溶液７．３７９ 、ソディウムシアノボ
ロンハイドライドＬ７４ Ｑを加え１時間撹拌した。
析出した不溶物を枦去し、Ｆ５液を減圧濃縮した。
残渣をアルミナ４５０ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製して目的物３．４ｇを得た。
ィーで精製して目的物３．４ｇを得た。
実験例８（原料化合物の合成）
１−アザ−５−メチル−４，６−シオキサビシクロ（３
，３，１）ノナン ジェタノールアミン５７．４９をテトラヒドロフラン４
００ｒｎｌに溶解した。これにブロモアセトン４１．５
９を滴下し、５時間撹拌した。下層を除去し、上層の溶
媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、油状沈澱物を
除いた後、溶液を無水硫酸マグネシウムを通して濾過し
た。炉液より溶媒を留去し、冷所にて結晶化させた。こ
れに石油エーテルを加えて結晶を戸数し、無色プリズム
晶の目的物３４．２９を得た。
，３，１）ノナン ジェタノールアミン５７．４９をテトラヒドロフラン４
００ｒｎｌに溶解した。これにブロモアセトン４１．５
９を滴下し、５時間撹拌した。下層を除去し、上層の溶
媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、油状沈澱物を
除いた後、溶液を無水硫酸マグネシウムを通して濾過し
た。炉液より溶媒を留去し、冷所にて結晶化させた。こ
れに石油エーテルを加えて結晶を戸数し、無色プリズム
晶の目的物３４．２９を得た。
実施例１
７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−ｔＺ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド） −３−（（Ｅ）−３−（（ＩＲ−カルノくモイ
ル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１
−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物２．０ｇをジメチルホルムアミド４−
に溶解し、実験例７の化合物３１９ｍｇを加え室温で１
日撹拌した。エチルエーテルを加え、生じた沈澱を分取
し、これをクロロホルム−メタノール混液に溶解した。
ル−３−イル）−ｔＺ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド） −３−（（Ｅ）−３−（（ＩＲ−カルノくモイ
ル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１
−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物２．０ｇをジメチルホルムアミド４−
に溶解し、実験例７の化合物３１９ｍｇを加え室温で１
日撹拌した。エチルエーテルを加え、生じた沈澱を分取
し、これをクロロホルム−メタノール混液に溶解した。
この溶液をエチルエーテル中に加え、生じた沈澱を炉取
した。
した。
この沈澱をトリフルオロ酢酸１０ｒｎｌとチオアニソー
ル１０ｒｎｌの混液中に加え、水冷下１時間撹拌した後
、イソプロピルエーテルを加え生じた沈澱を戸数した。
ル１０ｒｎｌの混液中に加え、水冷下１時間撹拌した後
、イソプロピルエーテルを加え生じた沈澱を戸数した。
これを水に懸濁し、酢酸ナトリウムでｐＨ７に調整後、
不溶物を炉去した。炉液を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して目的物５２即を得た。
不溶物を炉去した。炉液を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して目的物５２即を得た。
実施例２
７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド） −３−（（Ｅｌ−３−（カルバモイルメチル
エチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物２．ＯＱをジメチルホルムアミド４−
に溶解し、エチルメチルアミノアセトアミド２８０■を
加え、室温で１日撹拌した。エチルエーテルを加え、生
じた沈澱を分取した。これをクロロホルム−メタノール
混液に溶解し、溶液をエチルエーテル中に加え、生じた
沈澱を炉取した。
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド） −３−（（Ｅｌ−３−（カルバモイルメチル
エチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物２．ＯＱをジメチルホルムアミド４−
に溶解し、エチルメチルアミノアセトアミド２８０■を
加え、室温で１日撹拌した。エチルエーテルを加え、生
じた沈澱を分取した。これをクロロホルム−メタノール
混液に溶解し、溶液をエチルエーテル中に加え、生じた
沈澱を炉取した。
この沈澱をトリフルオロ酢酸１０−とチオアニソール１
０ｒｎｌの混液中に加え、水冷下１時間撹拌した。
０ｒｎｌの混液中に加え、水冷下１時間撹拌した。
反応液にイソプロピルエーテルを加え、析出した沈澱を
炉取した。この沈澱を水に懸濁し、不溶物を枦去した。
炉取した。この沈澱を水に懸濁し、不溶物を枦去した。
炉液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、目的物４６ｍｇをジアステレオマー混合物（１：
１）として得た。
製し、目的物４６ｍｇをジアステレオマー混合物（１：
１）として得た。
実施例１，２と同様にして次の化合物を合成した。
Ａのアンモニオ基の部分に起因して複数の異性体が生成
する場合があるが、これを分離した場合には、異性体刑
に収量を示した。。
する場合があるが、これを分離した場合には、異性体刑
に収量を示した。。
Claims (3)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 （Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基、Ｒ＿３は
低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ＿
４は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または
カルバモイル低級アルキル基、Ｒ＿５は水素原子または
ヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される基を
示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒性塩
。 - （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 （Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基、Ｒ＿３は
低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ＿
４は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または
カルバモイル低級アルキル基、Ｒ＿５は水素原子または
ヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される基を
示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒性塩
の製造において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は前記のとおり、Ｘはハロゲン原子を示
す〕で表わされる化合物、そのアミノ基およびまたはカ
ルボキシル基が保護基で保護された化合物、またはそれ
らの塩に、式： Ａ′ 〔Ａ′は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物、またはその塩を反応させ、必要により保護基
を脱離することを特徴とする製造方法。 - （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 （Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基、Ｒ＿３は
低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ＿
４は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または
カルバモイル低級アルキル基、Ｒ＿５は水素原子または
ヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される基を
示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒性塩
からなる抗菌剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088117A JP2605096B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | セフェム誘導体 |
| US07/861,717 US5373000A (en) | 1985-12-26 | 1992-04-01 | 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088117A JP2605096B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | セフェム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261391A true JPH01261391A (ja) | 1989-10-18 |
| JP2605096B2 JP2605096B2 (ja) | 1997-04-30 |
Family
ID=13933952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63088117A Expired - Fee Related JP2605096B2 (ja) | 1985-12-26 | 1988-04-12 | セフェム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2605096B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996037499A1 (en) * | 1995-05-25 | 1996-11-28 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Novel cephem derivatives |
-
1988
- 1988-04-12 JP JP63088117A patent/JP2605096B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996037499A1 (en) * | 1995-05-25 | 1996-11-28 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Novel cephem derivatives |
| US5883089A (en) * | 1995-05-25 | 1999-03-16 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Cephem derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2605096B2 (ja) | 1997-04-30 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |