JP3141069B2 - カンプトテシン及びカンプトテシン類似体の製造方法 - Google Patents

カンプトテシン及びカンプトテシン類似体の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規中間体を介するカンプトテシン及びカ
ンプトテシン類似体の平行合成を高収率で提供するもの
である。
従来の技術 カンプトテシン〔ケミカルアブストラクト レジスト
リー（Chem.Abstracts Registry）No.7689−03−４〕
は、ヌマミズキ科（Camptotheca acuminata）（ヌマミ
ズキ科）に存在する自然に発生する化合物で、抗白血病
及び抗腫瘍特性を有する。類似した特性を有する多くの
カンプトテシン類似体が知られており、例えば、ウォー
ル（Wall）らの米国特許第4,894,456号及びヤエガシら
の欧州特許出願第0325247号に開示されている。
カンプトテシンに関する多くの合成が知られている。
いくつかの手順が、ナチュラルプロダクツケミストリー
（Natural Products Chemistry），第２巻,358〜361
〔ケー（Ｋ）．ナカニシ，ティー（Ｔ）．ゴトー，エス
（Ｓ）．イトー，エス（Ｓ）．ナトリ及びエス（Ｓ）．
ノゾエらによる）及びジェー．カイ（J.Cai）及びシ
ー．フッチンソン（C.Hutchinson），カンプトテシン
に、アルカロイド（The Aikaloids），第XXI巻,101〜13
7〔アカデミック プレス（Academic Press）1983〕に
記載されている。カンプトテシンの生合成がナチュラル
プロダクツクケミストリー（Natural Products Chemist
ry），第３巻,573〜547〔ケー（Ｋ）．ナカニシらによ
る〕に記載されている。最近の合成方法はウォール（Wa
ll）らの米国特許第4,894,456号に開示されている（こ
の中の参考文献も参照）。
カンプトテシンを合成する従来方法の問題点は、ほと
んど多くが一次（linear）合成であることである。かか
る合成は、最終生成物が低収率となり、これは、全体の
合成における各段階中の生成物の逐次損失のためであ
る。平行（Parallel）合成（すなわち、２つの合成路が
別々に実施され、これらの生成物を化合させて最終生成
物を形成する方法）は、高収率であるが、カンプトテシ
ンに対してはかかる合成は、わずかなものしか有効でな
い。
従って、本発明の目的は、カンプトテシン及びこの類
似体を製造する平行合成方法を提供するものである。
本発明の要旨 本発明は、次の一般式Ｉ （式中、Ｒは低級アルキルで、好ましくはエチル、R1は
Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ（例えばク
ロロ）で、好ましくはＨ、R2,R3,R4及びR5は、各々独立
してＨ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミ
ノ、シアノ、メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、アミノメチル、アジド、アミ
ド、ヒドラジノ、又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に
結合した20個の標準アミノ酸の任意のもの〔式Ｉ中の番
号は、ル メン−テイラー（Le Men−Taylor）番号付け
システムによるもので、環は従来方法により文字入れし
た。ジェー．カイ（J.Cai）及びシー．ハッチソン（C.H
utchinson）上記の102〕）で表わされる化合物の製造方
法を提供するものである。
R2,R3,R4及びR5の少なくとも２個はＨであり、好適例
においてはR2,R4及びR5はＨである。
好ましくは、R2はＨ又はアミノ、R3はＨ又はヒドロキ
シ、R4はＨでR5はＨである。
本発明において、式Ｉの化合物は、下記の機構Ａに従
って製造され、ＹはＨ、R1〜R5は上記式Ｉと関連して与
えられ、Ｘはハロゲンで好ましくはブロモ又はヨード、
Ｗはハロゲンで好ましくはクロロである。
発明の詳細な説明 ここで、“低級アルキル”という語は１〜８、好まし
くは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル
基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、第三級ブチル、ヘキシル及びオク
チルがある。この定義は低級アルキル部分だけでなく、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ及びジ（低級アルキ
ル）アミノ基にも適用される。従って、低級アルコキシ
基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、第
二級ブトキシ及びイソヘキシオキシ基があり、低級アル
キルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、第
三級ブチルチオ及びヘシルチオ基があり、ジ（低級アル
キル）アミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ（ｎ−ブチル）ア
ミノ及びジペンチルアミノ基がある。
ここで使用する“ハロ”及び“ハロゲン”の語は、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである置換体を言及
するものである。
ここで開示している化合物の“A"環上の置換体は、接
合して、例えばメチレンジオキシ基のような二官能価の
置換体を形成する。メチレンジオキシ置換体は、Ａ環中
の任意の２ケ所の逐次位置に結合し、例えばこれは、９
と10、10と11、又は11と12位である。
標準アミノ酸である置換体は、自然に発生するプロテ
ィン中に通常見い出される任意の20個のアミノ酸であ
り、従来からよく知られているものである。これらは、
式−NHCHRCOOHで表わされる置換体を提供し、Ｒは20個
の標準アミノ酸のうち任意のものの側鎖である。アミノ
酸は、任意に立体配置のものでよいが、好ましくは
（Ｌ）立体配置のものがよい。
式Ｉの化合物は、下記の機構Ａに従って製造され、式
IIIのピリジンを式IIのクロロメチルキノリンでアルキ
ル化することにより式IVの化合物を製造し、次いで式IV
の化合物を環化することにより式Ｉの化合物を得る。
機構Ａにおいて、ＹはＨ、Ｒ及びR1〜R5は上記式Ｉと
関連して与えられ、Ｘはハロゲンで好ましくはブロモ又
はヨード、Ｗはハロゲンで好ましくはクロロである。
機構Ａの出発物質である式II及び式IIIの化合物は下
記の機構Ｂ及びＣに従って製造される。
式IIIのピリドンは、例えば極性のプロトン性溶媒
（例；イソプロピルアルコール、エタノール、メタノー
ル）、非プロトン性溶媒（例;1,2−ジメトキシエタン、
テトラヒドロラン、トルエン、アセトニトリル又はジメ
チルホルムアミド）のような適切な溶媒中で、又は代わ
りに相間移動触媒が存在する水溶液中で、式IIのハロメ
チルキノリンでアルキル化される。かかる反応は、好ま
しくは、マイルドな塩素性条件下で実施し、これはピリ
ドン環酸素の攻撃を最小にするためである。この反応は
単一工程で実施され、又は好首尾に２つの工程で実施さ
れ得る。後者は、まずほぼ室温でアルカリ土類塩（例え
ばカリウム第三級−ブトキシド）の添加によりピリドン
のアニオンをフォーミングし、次いでハロメチルキノリ
ンを反応溶液に添加し、この溶液を約60℃〜約100℃で
４〜24時間加熱する。
式IVの化合物は、分子内ヘック（Heck）反応により環
化して、式Ｉの化合物を得る。この反応は、パラジウム
触媒（例えばパラジウムアセテート）の存在下、アセト
ニトリル又はジメチルホルムアミドのような極性の非プ
ロトン性溶媒中で塩素性条件下において実施する。テト
ラアルキルアンモニウムハライド塩のような相間移動触
媒を含むことが好ましい。反応は、アルゴン下のような
不活性雰囲気下で実施すべきである。反応混合物を約50
℃〜約100℃で約１〜24時間加熱する。かかる条件に関
するバリエーションは、ヘック（Heck）反応に関する文
献から明らかである。例えばアール・グリッグ（R.Grig
g）らによるテトラヘドロン（Tetrahedron）46,4003〜4
008（1990）を参照。
式IIの化合物は、下記の機構Ｂに従って製造され、R1
〜R5は上記式１に関連して与えられ、Ｘはブロモ又はヨ
ードで好ましくはヨードがよい。
機構Ｂの出発物質である式Ｖの化合物は、例えばキノ
リンの塩素化のような従来方法により製造できる。例え
ばプログレス イン ヘテロサイクリック ケミストリ
ー（Progress in Heterocyclic Chemistry）2,180〔エ
イチ，サスチッキー（H.Suschitzky）及びイー・スクリ
ーベン（E.Scriven）らによる著、1990）参照。代わり
に、式Ｖの化合物を、オー．メチコーン（O.Methcohn）
らによるジャーナル オブ ケミカル ソサエティー
（J.Chem.Soc）、パーキントランス（Perin Trans）、I
1981,1520に記載されたように、置換さたアセトアニリ
ドから製造できる。
式Ｖのカルボキシアルデヒド上のハロ基は、ヨード又
はブロモ（好ましくはヨード）と交換されて、式VIのカ
ルボキシアルデヒドを製造する。こき交換反応はアセト
ニトリル中で触媒量のHClのような強酸の存在下、反応
混合物を約70℃〜約90℃で少なくとも４時間加熱するこ
とにより実施できる。
次いで式VIのカルボキシアルデヒドを還元して、式VI
Iのヒドロキシメチルキノリンを製造する。この反応
は、キノリン環を還元しないように、マイルドな還元剤
を用いて、温度約０℃〜約25℃で、アルコール溶媒中に
おいて実施する。式VIIの化合物を製造する他の方法
は、エヌ・ナラシンハム（N.Narasimham）らのジャーナ
ルオブケミカルソサイエティー（J.Chem.Soc），ケミカ
ルコミュン（Chem.Commun）、1985,1368〜1369に開示さ
れている。
式IIの化合物は、式VIIのヒドロキシメチルキノリン
から、従来方法に従い、反応体が可溶であるジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で製造される。反応を、好ま
しくは、より低い温度で実現して、高収率が得られるよ
うにする。
上記式IIIの化合物は、好ましくは下記の機構Ｃに従
って製造され、式中、Ｒは上記式Ｉと関連して与えら
れ、R6及びR7は低級アルキルで好ましくはメチル、R8は
低級アルキルで好ましくはエチル、ＹはCl又はＨ、及び
Ｚはハロで好ましくはブロモ又はヨードである。
機構Ｃの出発物質である式VIIIの化合物は、従来方法
に従って製造できる。例えば、２−メトキシ−３−ピリ
ジンカルボキシアルデヒドの合成は、ディー．カミンズ
（D.Comins）及びエム．キルパック（M.Killpack）のジ
ャーナルオブオルガニックケミストリー（J.Ocg.Chem）
55.69〜73（1990）に開示されている。
機構Ｃにおいて、式VIIIのカルボキシアルデヒドをハ
ロゲン化して、式IXの４−ハロ−３−ピリジンカルボキ
シアルデヒドを製造する。４−位でのハロゲン化は、式
VIIIのカルボキシアルデヒドを、リチウム化N,N,N′−
トリメチルエチレンジアミンのようなリチウム化した
（lithiated）ジアミンと、ジメトキシエタン又はテト
ラヒドロフラン中で反応させて実施して、アルデヒドを
保護し、連続して実施されるＣ−４リチウム化（lithia
tion）に向かうようにする。次いでピリジンのＣ−４位
を、ｎ−ブチルリチウムのような適切なリチウム化剤で
リチウム化することにより実施される。上記のディー・
カミンズ（D.Comins）及びエム・キルパック（M.Killpa
ck）の文献参照。Ｃ−４リチウム化ピリジン中間体は、
好ましくは、この中間体を極性又は非極性の有機溶媒中
において、ヨウ素又は臭素の溶液に、好ましくは少なく
とも約−70℃程度の低い温度で添加することにより、ハ
ロゲン化される。
式IXの化合物を、トリアルキルシランの存在下、アル
コール性酸性媒体中で還元して、式Ｘのアルコキシメチ
ルピリジンを製造する。酸は、硫酸又はトリフルオロ酢
酸のような強酸でなければならない。少なくとも約２モ
ル当量の適切なアルコール（例えばメタノール、エタノ
ール、第三級ブタノール）を含有させて、アルデヒドを
エーテルに転化させなければぱない。かかる反応に関す
る条件及びバリエーションは、アルデヒドのシラン還元
に関する文献を参照できる。例えば、エム．ドイル（M.
Doyle）らのジャーナルオブアメリカンケミカルソサイ
エティー（J.Am.Chem.Soc）94:10,3659〜3661（1972）
参照。
式Ｘの化合物は、Ｃ−４位で、ｎ−ブチルリチウムの
ようなリチウム化剤でリチウム化され、次いで例えば、
アルカルα−ケトブチレート（例えばメチルα−ケトブ
チレート、エチルα−ケトブチレート、第三級−ブチル
α−ケトブチレート）のような式XIの化合物と反応させ
て、式XIIの化合物を製造する。これは、アール．ライ
ラ（R.Lyle）らのジャーナルオブオルガニックケミスト
リー（J.Ocg.Chem）.38,3268〜3271（1973）に、その方
法が記載されている。この反応は、テトラヒドロフラン
又はエーテル溶媒中において温度が少なくとも約−50℃
程度の低い温度で実施され、アルキルα−ケトブチレー
トをこの反応溶液にシングルアリコート（aliquot）で
添加する。
次いで、式XIIの化合物を環化して、式IIIの化合物を
製造する。環化は、式XIIの化合物をブロモー又はヨー
ドトリメチルシラン（好ましくはヨードトリメチルシラ
ン）と、アセトニトリルのような中性又は極性の非プロ
トン性溶媒中において反応させ、次いで、強酸溶液と反
応させてエーテルを開裂させ、式IIIの化合物を製造す
る（環は、エーテルの開裂で自然的に形成される）。ブ
ロモー又はヨードトリメチルシランは、従来の方法に従
って現場で製造されるのが好ましく、例えばクロロトリ
メチルシランとハロゲン塩又は元素のハロゲンとの反応
によるものがある。エーシュミット（A.Schmidt）のア
ルドリシミカ アクタ（Aldrichimica Acta）14,31〜38
（1981）参照。
式IIIの化合物中、Ｙがハロの場合には、化合物は、
任意の適当な方法により水素化される。好ましくは、パ
ラジウム触媒の存在下、水素雰囲気において加圧（例え
ば、少なくとも３気圧）で触媒による水素化が好まし
い。一般に、ジェー．マーチ（J.March）のアドバンス
ド オルガニック ケミストリー（Advanced Organic C
hemisty）510〜511（第３巻,1985）参照。
機構Ｃの代わりに、ＹがＨの場合の式IIIの化合物
は、ディー．カミンズ（D.Comins）、ピーエイチ．ディ
ー．テシス（Ph.D.Thesis），ニューハンプシャー大
学、ダーラム（Durham），ニューハンプシャー州、25〜
29（1977）に記載の方法、及びライラ（Lyle）らによる
ジャーナルオブオニガニック ケミストリー（J.Org.Ch
em）,38,3268〜3271（1973）に記載の方法により製造さ
れることができる。
ここでの説明は、立体異性についての説明をすること
なく、簡単に説明した。しかし、式Ｉの化合物は、Ｃ−
20位に不斉炭素原子を有する。従って、本発明は（ｉ）
式Ｉの化合物のラセミ化合物及び（ii）式Ｉの化合物の
エナンチオマー型、特に20−（Ｓ）型の双方の合成に関
するものである。ラセミ体のエナンチオマー型への分割
は、プロセスの最後の工程に関連して、又は不斉炭素原
子を有する中間体の合成を含む直前工程において従来よ
り既知の方法で実施され得る。例えば、ラセミ体は、光
学活性試薬により、ジアストレオマー対に転換でき、次
いでジアストレオマー対がエナンチオマー型に分割す
る。
本発明の方法により製造できる化合物の特定例には、
９−メトキシ−カンプトテシン、９−ヒドロキシ−カン
プトテシン、９−ニトロ−カンプトテシン、９−アミノ
−カンプトテシン、10−ヒドロキシ−カンプトテシン、
10−ニトロ−カンプトテシン、10−アミノ−カンプトテ
シン、10−クロロ−カンプトテシン、10−メチル−カン
プトテシン、11−メトキシ−カンプトテシン、11−ヒド
ロキシ−カンプトテシン、11−ニトロ−カンプトテシ
ン、11−アミノ−カンプトテシン、11−ホルミル−カン
プトテシン、11−シアノ−カンプトテシン、12−メトキ
シ−カンプトテシン、12−ヒドロキシ−カンプトテシ
ン、12−ニトロ−カンプトテシン、10,11−ジヒドロキ
シ−カンプトテシン、10,11−ジメトキシ−カンプトテ
シン、７−メチル−10−フルオロ−カンプトテシン、７
−メチル−10−クロロ−カンプトテシン、７−メチル−
9,12−ジメトキシ−カンプトテシン、9,10,11−トリメ
トキシ−カンプトテシン、10,11−メチレンジオキシ−
カンプトテシン及び9,10,11,12−テトラメチル−カンプ
トテシンが含まれる。
式Ｉの化合物は抗白血病及び抗腫瘍活性を有する。更
に、R1がハロの場合の式Ｉの化合物は、R1が低級アルキ
ルである式Ｉの化合物を製造するのに、特に、中間体と
して有効である。
当業者には、式Ｉの化合物において更なる変化が認識
され得るが〔例えばジェー．カイ（J.Cai）及びシー．
ハッチンソン（C.Hutchinson）の上記のもの参照］、こ
の変化は、本発明のコンセプトから離れずかつここで開
示している新方法に悪影響を与えないものである。
例において、“mg"はミリグラム、“M"はモル、mlは
ミリリットル、“mmol"はミリモル、“Bu"はブチル“TH
F"はテトラヒドロフラン、“h"は時間、“minは分、
“C"は摂氏、“p.s.i"は平方インチ当たりのポンド、
“DMF"は、ジメチルホルム、“TLC"は薄層クロマトグラ
フィー、“PLC"は分取薄層クロマトグラフィーを意味す
る。
例 １ ６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシア
ルデヒド 150mlのTHF中に第三級ブチルリチウム（ペンタン中で
1.7M、48.5ml、83.0mmol）が溶解した溶液に、−78℃
で、６−クロロ−２−メトキシピリジン（8.94ml、75.0
mmol）を５分間に渡り添加した、かかる反応混合物を、
−78℃で、１時間攪拌し、次いでジメチルホルムアミド
（7.55ml、97mmol）を添加し、得られた混合物を同じ温
度で1.5時間攪拌した。氷酢酸（8.6ml、150mmol）を添
加した後、反応混合物を30分間かけて室温まで温め、次
いでエーテル（200ml）で希釈した。有機層を飽和NaHCO
3水（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄し、MgSO4で
乾燥した。濃縮することにより、薄黄色の固体の粗生成
物が得られ、これをヘキサンで再結晶し、白色の固体の
６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンカーボキシア
ルデヒドを9.6g（75％）得た：融点80〜81℃（融点62〜
64℃）〔ダインター，アール，エス（Dainter,R.S）；
サスチツキー，エイチ（Suschitzky,H）；ウェークフィ
ールド，ビー．ジェー．（Wakefield,B.J.）らによるテ
トラヘドロンレター（Tetrahedron Lett）.1984,25,569
3参照）。1H NMR（300MHz,CDC13）δ10.31（s,1H）,8.0
7（d,1H,J＝9Hz）,7.03（d,1H,J＝9Hz）,4.09（s,3H）;
IR（ヌジョール）1685,1580,1565,1270,1140,1090,100
5,905,820,755cm-1。
例 ２ ６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジン
カルボキシアルデヒド 15mlの1,2−ジメトキシエタン中にN,N,N′−トリメチ
ルエチレンジアミン（2.46ml,19.23mmol）が溶解した溶
液に、−23℃で、ｎ−BULi（9.22ml,19.23mmol）を添加
し、かかる溶液を、−23℃で、20分間攪拌した。この混
合物を、二重先端ニードル（double−tipped needle）
を用いて、40mlの1,2−ジメトキシエタン中に６−クロ
ロ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド
（3.0g,17.5mmol）が溶解した溶液に、−23℃で移行し
た。15分間攪拌した後、ｎ−BuLi（12.6ml,26.2mmol）
を添加し、暗色の混合物を更に２時間、−23℃で攪拌し
た。この溶液を、二重先端ニードルを用いて、40mlの1,
2−ジメトキシエタン中にヨウ素（8.04g,31.7mmol）が
溶解した溶液に、−78℃で移行した。−78℃で30粉間攪
拌した後、冷却浴を除去し、この反応混合物を20分間温
め、次いで水で急冷した。この混合物をエーテル（２×
30ml）で抽出し、混合（combined）有機層を、30ml部の
10％Na2S2O3水、水及びブラインを用いて連続して洗浄
し、MgSO4で乾燥した。濃縮することにより、4.62g（89
％）の粗生成物が得られ、これに50mlのヘキサンを添加
した。この混合物を攪拌し、５℃で一晩静置した。濾過
することにより、黄色の固体の2.67gの６−クロロ−４
−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアル
デヒドを得た：融点120〜124℃。ヘキサン洗液の濃縮及
び放射状分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル,5％
エチルアセテート／ヘキサン）による残留物の精製によ
り更に1.41gの生成物（融点120〜124℃）が得られ、化
合物の全収率は78％まで上昇した。ヘキサンでの再結晶
により、光黄色の固体の分析サンプルを得た；融点129
〜130℃。1 H NMR（300MHz,CDC13）δ10.16（s,1H）,7.59（s,1
H）,4.07（s,1H）;IR（ヌジョール）1690,1350,1260,10
95,1010,900,840cm-1。
例 ３ ２−クロロ−４−ヨード−６−メトキシ−５−（メトキ
シメチル）ピリジン ６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒド（1.07g,3.60mmol）、トリエチ
ルシラン（0.86ml,5.40mmol）及びメタノール（0.43ml,
10.6mmol）の混合物に、０℃で、トリフルオロ酢酸（2.
2ml,28.6mmol）を添加し、得られた溶液を、25℃で、14
時間攪拌した。エーテル（30ml）で希釈した後、水層が
塩基性になるまで飽和NaHCO3を添加した。この水層をエ
ーテル（10ml）で抽出し、混合エーテル層を、水（10m
l）及びブライン（10ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し
た。濃縮することにより、粗生成物が得られ、これを放
射PLC（シリカゲル、５％エチル アセテート／ヘキサ
ン）により精製し、白色の固体の２−クロロ−４−ヨー
ド−６−メトキシ−５−（メトキシメチル）ピリジン
（1.05g,93％）を得た：融点69〜72℃。ヘキサンでの再
結晶により、分析サンプルを得た：融点74〜75℃。1 H NMR（300MHz,CDC13）δ7.40（s,1H）,4.53（s,2H）,
3.96（s,3H）,3.42（s,3H）;IR（ヌジョール）1550,130
0,1115,1090,1020,940,905,830,720cm-1。
例 ４ エチル−２−ヒドロキシ−２−（６′−クロロ−２′−
メトキシ−３′−メトキシメチル−４′−ピリジル）ブ
チレート 50mlのTHF中に２−クロロ−４−ヨード−６−メトキ
シ−５−（メトキシメチル）ピリジン（2.28g,730mmo
l）が溶解した溶液に、ｎ−BuLi（3.46ml,8.03mmol）を
５分間に渡って添加し、得られた溶液を、−90℃で、30
分間攪拌した。エチルα−ケトブチレート（1.25ml,9.4
5mmol）を添加し、反応混合物を−90℃で、30分間攪拌
し、次いでこれを周囲温度で20分間温め、飽和NH4Clを
用いて急冷した。減圧下でほとんどの溶媒を除去した
後、残留物を40mlのエーテル中に入れ、希釈NaHCO3（15
ml）及びブライン（15ml）を用いて洗浄し、MgSO4で乾
燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を放射PLC（1
0％アセトン／ヘキサン）により精製して、薄黄色の粘
稠な油のエチル−２−ヒドロキシ−２−（６′−クロロ
−２′−メトキシ−３′−メトキシメチル−４′−ピリ
ジル）ブチレート（1.53g,66％）を得た。1H NMR（300M
Hz,CDC13）δ7.07（s,1H）,4.75（d,1H,J＝12Hz）,4.47
（d,1H,J＝12Hz）,4.24（q,1H,J＝6Hz）,4.17（q,1H,J
＝6Hz）,3.96（s,3H）,3.37（s,3H）,2.16（m,2H）,1.2
4（t,3H,J＝6Hz）;IR（フィルム）3400,1735,1580,155
5,1305,1235,1130,1090,1020,905,830,730cm-1。
例 ５ ９−クロロ−７−オキソピリド［5,4−ｃ］−２−オキ
ソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピラ
ン 上記例４で調製したヒドロキシエステル（1.53g,4.82
mmol）及びヨウ化ナトリウム（2.89g,19.3mmol）を乾燥
CH3CN（35ml）中に入れて攪拌した混合物に、25℃でク
ロロトリメチルシラン（2.45ml,19.3mmol）を滴下し
た。得られた溶液を、還流しながら４時間加熱し、溶媒
を減圧下で除去し、残留物に100mlの6NHClを添加した。
４時間緩やかに還流しながら加熱した後、この混合物を
25℃で一晩攪拌し、次いで６回５％CH3OHを含有する30m
l部のCHCl3で抽出した。この混合有機抽出物をNa2S2O3
を含有する40mlの半飽和NaCl、次いで40mlの飽和NaClで
洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去
し、残留物を放射PLC（シリカゲル,5％CH3OH/CHCl3）で
精製して、オフホワイトの固体の９−クロロ−７−オキ
ソピリド［5,4−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３−
ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピラン（743mg,63％）を得
た：融点205〜207℃。CHCl3/CH3OHでの再結晶により、
白色固体の分析用の純粋なサンプルを得た。1H NMR（30
0MHz,CDC13 DMSO−d6）δ6.79（s,1H）,5.49（d,1H,J＝
15Hz）,5.13（d,1H,J＝15Hz）,1.78（q,2H,J＝6Hz）,0.
93（t,3H,J＝9Hz）;IR（ヌジョール）3450,1740,1640,1
600,1560,1320,1225,1140,1035,995,940cm-1。
例 ６ ７−オキソピリド［5,4−ｃ］−２−オキソ−３−エチ
ル−３−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピラン 上記例５で調製したクロロピリジン（400mg,1.64mmo
l）と酢酸ナトリウム（400mg,4.86mmol）との混合物
を、25mlのエタノール中で、10％PD/C（100mg）を用い
て、42psiで４時間水素化した。得られた混合物をセラ
イトを通して濾過し、固形物をCH3OHで洗浄した。濾液
を濃縮して、残留物を放射PLC（シリカゲル、５％CH3OH
/CHCl3）により精製して、白色の固体の純生成物（256m
g,75％）を得た：融点230〜232℃。CHCl3/CH3OHでの再
結晶により分析サンプルを得た；融点232℃。1 H NMR（300MHz,CHCl3/DMSO−d6）δ7.30（d,1H,J＝6H
z）,6.49（d,1H,J＝6Hz）,5.42（d,1H,J＝18Hz）,5.12
（d,1H,J＝18Hz）,1.79（m,2H）,0.91（t,3H,J＝6Hz）;
IR（ヌジョール）3300,1750,1640,1620,1555,1065,103
0,995,805cm-1。
例 ７ ２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド 8mlのTHF中に、0.46ml（3.30mmol）のジイソプロピル
アミンを溶解した溶液に、０℃で、1.53ml（3,30mmol）
のｎ−BuLiを滴下した。20分後、この溶液を−78℃まで
冷却し、２−クロロキノリン（491mg,3.0mmol）を整然
と添加した。得られた混合物を、−78℃まで、30分間攪
拌し、次いでジメチルホルムアミド（0.39ml,5.04mmo
l）を滴下し、この反応混合物を、同じ温度で、更に30
分間攪拌した。氷酢酸（1ml）を用いて−78℃で急冷し
た後、この混合物を室温まで温め、エーテル（30ml）で
希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液（10ml）及びブライ
ン（10ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮により、
薄黄色の固体（融点145〜149℃）の２−クロロ−３−キ
ノリンカルボキシアルデヒド（530mg,92％）が得られ、
この物質は精製することなく次の工程で直接用いられ
る。酢酸エチルでの再結晶により薄黄色の針状の純化合
物を得た：融点149〜150℃［融点148〜149℃と、メチー
コーン，オー（Meth−Cohn,O）；ナーレ，ビー（Narhe,
B）；ターナウスキー，ビー（Tarnowski,B）らによるジ
ャーナル オブ ケミカル ソサイエティー．パーキン
トランス（Perkin Trans）.I,1981,1520に記載されてい
る］。1H NMR（300MHz,CHC13）δ10.57（s,1H）,8.77
（s,1H）,8.08（d,1H,J＝9Hz）,8.0（d,1H,J＝9Hz）,7.
90（t,1H,J＝9Hz）,7.67（t,1H,J＝9Hz）;IR（ヌジョー
ル）1685,1575,1045,760,745cm-1。
例 ８ アセトアニリドからの２−クロロ−３−キノリン−カル
ボキシアルデヒドの製造 文献記載の方法に従い〔メチコーン、オー（Meth−Co
hn,O）；ナーヘ，ビー（Narhe,B）；タルノウスキー，
ビー（Tarnowski,B）；らによるジャーナル オブ ケ
ミカルソサイエティー（J.Chem.Soc）パーキントランス
（Perkin Trans）.I 1981,1520に参照］、オキシ塩化燐
（24.0ml,260mmol）を、ジメチルホルムアミド（7.20m
l、93.0mmol）の氷で冷却した溶液に滴下し、濃赤色溶
液を、０℃で、30分間攪拌した。アセトアニリド（5.0
g,37.0mmol）をゆっくり添加し、この混合物を０℃で30
分間攪拌し、次いで75℃で、16時間加熱した。冷却した
混合物を250mlの氷水に注入し、０〜５℃で30分間攪拌
した。生成物を濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで再結
晶して、5.2g（74％）の薄黄色の固体の２−クロロ−３
−キノリン−カルボキシアルデヒドを得た：融点147〜1
49℃。
例 ９ ２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒド 100mlのCH3CN中に、上記例７又は８により調製したア
ルデヒド（5.0g,26.2mmol）ヨウ化ナトリウム（10.0g,6
6.7mmol）及び濃HCL（1ml）が溶解した混合物を、還流
しながら４、５時間加熱した。真空下で、ほとんどの溶
媒を除去した後、水性Na2CO3を混合物が塩基性になるま
で添加し、得られた生成物を濾過して、水で洗浄した。
粗生成物を、95％エタノールで再結晶して、6.51g（88
％）のオフホワイトの毛羽だった針状の２−ヨード−３
−キノリンカルボキシアルデヒドを得た：融点156〜157
℃［融点150〜152℃と、メチコーン，オー（Meth−Coh
n,O）；ナーヘ，ビー（Narhe,B）；トラノウスキー，ビ
ー（Tranowski,B）；ハイエス，アール（Hayes,R）；キ
ーザド，エー（Keyzad,A），ラバティ，エス（Rhavati,
S）；ロビンソン，エー（Robinson,A）らによるジャー
ナル オブ ケミカル ソサイエティー（J.Chem,So
c）；パーキン トランス（Perkin Trans）I,1981,2509
に記載）。1 H NMR（300MHz,CHC13）δ10.29（s,1H）,8.57（s,1
H）,8.12（d,1H,J＝9Hz）,7.98（d,1H,J＝9Hz）,7.88
（t,1H,J＝9Hz）,7.68（t,1H,J＝9Hz）;IR（ヌジョー
ル）1680,1610,1570,1315,1020,1005,750,740cm-1。
例 10 ３−ヒドロキシメチル−２−ヨードキノリン 40mlのCH3OHの中に２−ヨード−３−キノリンカルボ
キシアルデヒド（595mg,2.10mmol）が溶解した溶液を攪
拌し、０℃で、この溶液にNaBH4（86mg,2.31mmol）を添
加して、この混合物を０℃で30分間攪拌した。最初の容
量の約1/2にこの混合物を濃縮した後、水（30ml）を添
加し、この混合物を５℃で一晩静置した。固形物を濾過
し、粗生成物（570mg,95％）をメタノールで再結晶し
て、無色の針状の３−ヒドロキシメチル−２−ヨードキ
ノリン（505mg,84％）を得た：融点189〜190℃。1 H NMR（300MHz,CDC13）δ8.19（s,1H）,7.99（d,1H,J
＝9Hz）,7.87（d,1H,J＝9Hz）,7.68（m,1H）,7.58（t,1
H,J＝9Hz）,5.45（t,1H,J＝6Hz）,4.66（d,2H,J＝6H
z）;IR（ヌジョール）3350,1580,1320,1125,1060,995,7
55,720cm-1。
例 11 ３−クロロメチル−２−ヨードキノリン 10mlの乾燥DMF中に、上記例10により調製した３−ヒ
ドロキシメチル−２−ヨードキノリン（350mg,1.23mmo
l）及びトリフェニルホスフィン（483mg,1.84mmol）が
溶解した溶液を攪拌し、−23℃で、この混合物にＮ−ク
ロロスクシンイミド（246mg,1.84mmol）を添加して、こ
の混合物を−23℃で１時間攪拌した。40mlの希釈した水
性NaHCO3を添加した後、混合物を、酢酸エチル（20m
l）、次いでエーテル（２×15ml）で抽出した。この混
合有機抽出物を、20ml部の希釈NaHCO3、水及びブライン
で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥した。濃縮し、次いで
放射PLC（シリカゲル,10％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り残留物を精製して、312mg（84％）の白色の結晶性固
体の３−クロロメチル−２−ヨードキノリンを得た：融
点138〜140。ヘキサンで再結晶し、無色の針状の分析サ
ンプルを得た：融点139〜140℃。1 H NMR（300MHz,CDC13）δ8.17（s,1H）,8.07（d,1H,J
＝9Hz）,7.84（d,1H,J＝9Hz）,7.75（t,1H,J＝9Hz）,7.
62（t,1H,J＝9Hz）,4.80（s,1H）;IR（ヌジョール）158
5,1555,1260,1010,780,755,710cm-1。
例 12 ８−（２′−ヨード−３′−キノリルメチル）−７−オ
キソピリド［5,4−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３
−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピラン 4mlの乾燥イソプロピルアルコール中に、45mg（0.40m
mol）のカリウム第三級ブトキシドを含有した溶液に、2
5℃で、55mg（0.26mmol）の上記例６で調製した７−オ
キソピリド［5,4−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３
−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピランを添加し、この混
合物を25℃で30分間攪拌した。白色の懸濁液となるまで
1mlのCH3OH中に、上記例11で調製した３−クロロメチル
−２−ヨードキノリンが溶解した溶液を滴下した。得ら
れた溶液を75℃で24時間加熱した。反応混合物を飽和NH
4Clで急冷した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2
Cl2（20ml）に入れ、ブラインで洗浄した（２×10m
l）。放射PLC（２％CH3OH/CHCl3）により、残留物を濃
縮精製して、白色の固体として生成物（99mg,80％）を
得た：融点171〜174℃、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶
し、分析サンプルを得た：融点174℃。1 H NMR（300MHz,CDC13）δ8.05（d,1H,J＝9Hz）,7.70−
7.80（m,3H）,7.55−7.61（m,2H）,6.61（d,1H,J＝9H
z）,5.63（d,1H,J＝15Hz）,5.43（d,1H,J＝15Hz）,5.27
（d,1H,J＝9Hz）,5.22（d,1H,J＝9Hz）;IR（ヌジョー
ル）3350,1750,1650,1590,1565,1160,1140,1000,750cm
-1。
例 13 （±）−カンプトテシン 上記例12で調製した８−（２′−ヨード−３′−キノ
リルメチル）−７−オキソピリド〔5,4−ｃ〕−２−オ
キソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピ
ラン（760mg,0.16mmol）、K2CO3（44mg,0.32mmol）、臭
化テトラブチルアンモニウム（52mg,0.16mmol）及びPd
（OAc）２（3.6mg,0.016mmol）の混合物を、15mlの乾燥
アセトニトリルに入れて、アルゴン下、90℃で５時間加
熱した。この反応混合物のTLC分析では、シングルスポ
ットを示し、これは高いU.V.活性を呈した。この混合物
を冷却し、濃縮し、残留物10％CH3OHを含有する30mlのC
HCl3に入れた。これを、２回10−ml部の飽和NH4Cl水で
洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。暗色
の残留物を、放射PLC（シリカゲル、４％CH3OH/CHCl3）
に課し、17mgのオレンジ色の固体を得た。これをNMR分
析にかけると、精製されてない（±）−カンプトテシン
及び臭化テトラブチルアンモニウムの混合物であった。
水洗浄して濾過すると、黄色の固体が得られ、これを放
射PLC（シリカゲル、４％CH3OH/CHCl3）で精製して、黄
色の固体の（±）−カンプトテシン（26mg,47％）を得
た：融点275〜277℃〔融点275〜277℃と、ボルマン，ア
ール（Volman,R）；ダニシェフスキー エス（Danishef
sky,s）；エッグラー ジェー（Eggler J），ソロマ
ン，ディー．エム（Soloman,D.M.）らによるジャーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J.A
m.Chem.Soc.）1971,93,4074に記載）。
前記した例は、本発明の好適例であり、本発明はこれ
に限定されるものではない。本発明は、次に示す請求の
範囲により定められるもので、これと均等なものをも含
むものである。
フロントページの続き (72)発明者 バエフスキー マッチュー エフ アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 27511 キャリー ウォルド ストリー ト 410 (56)参考文献 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 38，Ｎｏ．19（1973），ｐ．3268−3271 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 39，Ｎｏ．３（1974），ｐ．303−311 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/00 - 491/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (25)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中 Ｒは、低級アルキル； R1はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及
    び R2,R3,R4及びR5は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキ
    シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジオ
    キシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、
    アミノメチル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミ
    ノ−窒素原子を介してＡ環に結合した20個の標準アミノ
    酸の任意のものを示す） で表わされる化合物は、次の一般式（IV） （式中、Ｘはハロゲン、Ｙは水素を示す）で表わされる
    化合物を環化することにより製造される式Ｉの化合物の
    製造方法。
  2. 【請求項２】次の一般式（III） で表わされる化合物を、次の一般式（II） （式中、Ｗはハロゲンを示す） で表わされるハロメチルキノリンでアルキル化すること
    により、上記一般式（IV）で表わされる化合物を得る請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】次の一般式（XII） （式中、R6は低級アルキル； R7は低級アルキル； R8は低級アルキル； ＹはＨ又はClを示すが、ＹがClの場合は、上記一般式II
    Iで表わされる化合物を水素化してＹを水素にする。）
    で表わされる化合物を環化することにより上記一般式
    （III）で表わされる化合物を得る請求項２記載の方
    法。
  4. 【請求項４】次の一般式（Ｘ） （式中、Ｚはハロを示す） で表わされるアルコキシピリジンを、次の一般式（XI） で表わされる化合物でアルキル化することにより、上記
    一般式（XII）で表わされる化合物を得る請求項３記載
    の方法。
  5. 【請求項５】次の一般式（IX） で表わされる化合物を還元することにより上記一般式
    （Ｘ）で表わされる化合物を得る請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】次の一般式（VIII） で表わされるカルボキシアルデヒドをハロゲン化するこ
    とにより、上記一般式（IX）で表わされる化合物を得る
    請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】次の一般式（Ｉ） （式中 Ｒは、低級アルキル； R1はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及
    び R2,R3,R4及びR5は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキ
    シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジオ
    キシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、
    アミノメチル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミ
    ノ−窒素原子を介してＡ環に結合した20個の標準アミノ
    酸の任意のものを示す） で表わされる化合物は、次の一般式（IV） （式中、Ｘはハロゲン、Ｙは水素を示す）で表わされる
    化合物を、パラジウム触媒の存在下、塩基性条件下で極
    性の非プロトン性溶媒中において分子内ヘック反応によ
    り、環化することにより製造される式Ｉの化合物の製造
    方法。
  8. 【請求項８】上記パラジウム触媒が、酢酸パラジウムで
    ある請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】上記極性の非プロトン性溶媒は、アセトニ
    トリル及びジメチルホルムアミドからなる群より選ばれ
    る請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】上記ヘック反応を、不活性雰囲気下で実
    施する請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】上記溶媒は、更に相間移動触媒を含有す
    る請求項７記載の方法。
  12. 【請求項１２】次の一般式（IV） （式中、Ｘはハロゲン； Ｙは水素； Ｒは低級アルキル； R1はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は ハロ；及び R2,R3,R4及びR5は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキ
    シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジオ
    キシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、
    アミノメチル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又は−ア
    ミノ−窒素原子を介してＡ環に結合した20個の標準アミ
    ノ酸の任意のものを示す） で表わされる化合物は、次の一般式（III） で表わされるピリドンを次の一般式（II） （式中のＷはハロゲンを示す） で表わされるハロメチルキノリンで、塩基性条件下、ア
    ルキル化することにより製造される式IVの化合物の製造
    方法。
  13. 【請求項１３】上記反応を、極性のプロトン性又は非プ
    ロトン性溶媒中で実施する請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】上記反応を、水溶液中で実施する請求項
    12記載の方法。
  15. 【請求項１５】Ｗはクロロ、Ｘはブロモ又はヨードであ
    る請求項12記載の方法。
  16. 【請求項１６】次の一般式（Ｉ） （式中 Ｒは、低級アルキル； R1はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及
    び R2,R3,R4及びR5は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキ
    シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジオ
    キシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、
    アミノメチル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミ
    ノ−窒素原子を介してＡ環に結合した20個の標準アミノ
    酸の任意のものを示す） で表わされる化合物は、次の一般式（III） （式中、Ｙは水素を示す）で表わされるピリドンを、次
    の一般式（II） （式中、Ｗ及びＸはハロゲンを示す）で表わされるハロ
    メチルキノリンでアルキル化して、次の一般式（IV） で表わされる化合物を製造し、次いで上記一般式IVで表
    わされる化合物を環化することにより製造される式Ｉの
    化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】次の一般式（IV） （式中、Ｘはハロゲン； Ｙは水素； Ｒは低級アルキル； R1はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は ハロ；及び R2,R3,R4及びR5は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキ
    シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
    オ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジオ
    キシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、
    アミノメチル、アジド、アミノ、ヒドラジノ、又はアミ
    ノ−窒素原子を介してＡ環に結合した20個の標準アミノ
    酸の任意のものを示す） で表わされる化合物。
  18. 【請求項１８】次の一般式（III） （式中、Ｒは低級アルキル、ＹはＨ又はClを示す） で表わされる化合物は、次の一般式XII （式中、R6,R7及びR8は低級アルキルを示す） で表わされる化合物を、ブロモトリメチルシラン及びヨ
    ードトリメチルシランからなる群より選ばれる化合物と
    反応させて、反応生成物を製造し、次いでこの反応生成
    物を酸溶液と接触させて製造される式IIIの化合物の製
    造方法。
  19. 【請求項１９】上記反応工程を、中性又は極性の非プロ
    トン性溶媒中で実施する請求項18記載の方法。
  20. 【請求項２０】上記式XIIの化合物を、ヨードトリメチ
    ルシランと反応させる請求項18記載の方法。
  21. 【請求項２１】式IIIの化合物が９−クロロ−７−オキ
    ソピリド〔5,4−ｃ〕−２−オキソ−３−エチル−３−
    ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピランである請求項18記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】次の一般式III （式中、Ｒは低級アルキル、ＹはClを示す）で表される
    化合物。
  23. 【請求項２３】Ｒは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
    又は分枝低級アルキルである請求項22記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソ
    プロピル、ｎ−ブチル及び第三級ブチルから成る群より
    選ばれる請求項23記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｒはエチルである請求項24記載の化合
    物。
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