JP3143474B2 - 新規なプロゲステロン送達方法とその効果 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 プロゲステロンは天然のステロイドであり、女性がそ
の生殖年代に分泌する主要なステロイドである。このス
テロイドは広く研究され、他のステロイドのほとんど、
特にグルココルチコイド（glucocortoids）、アンドロ
ゲン及びエストロゲンの生合成の主要な前駆体であるこ
とが判明している。プロゲステロンはまた、子宮の成
長、並びに子宮内膜及び子宮筋層の幾つかの特異的変化
を刺激する。プロゲステロンは脱落膜組織の発達、並び
に内腔及び線上皮組織の分化にとって必須である。プロ
ゲステロンは妊娠においても、乳房腫脹、子宮収縮の抑
制、妊娠の維持、胚の免疫保護、及びプロスタグランジ
ン合成の抑制を含めた幾つかの役割を果たす。プロゲス
テロンは、黄体期欠乏症、機能不全性不正子宮出血、子
宮内膜症、子宮内膜癌、良性乳房疾患、子癇前症といっ
た幾つかの臨床障害の治療、並びにin vitro受精の補
助、早期流産の防止、及びエストロゲン代償療法（ER
T）の際の子宮内膜増殖症の発生の低減において医薬に
用いられている。

最も普通に用いられるプロゲステロン薬剤は合成プロ
ゲステロン薬剤であるが、これは抑鬱及び水分の停留な
どの望まくない副作用を伴う。加えて、19−ノル−テス
トステロンに由来するプロゲスチンの多くは、エストロ
ゲンがリポタンパク質（HDL）レベルに及ぼす好ましい
（positive）影響を逆転させる。他方、天然のプロゲス
テロンは水分の停留を惹起せず、抑鬱を伴うことはまれ
であり、かつ脂質レベルに悪影響を及ぼさない。

主として閉経期の女性を襲う疾患である乳癌はプロゲ
ステロンと結び付けられており、従ってホルモン代償療
法（HRT）、即ちエストロゲンとプロゲステロンとの両
方を送達する際にはプロゲステロンに関連付けられる危
険を可能なかぎり減少させるべきである。ほとんどの乳
癌の原因となる末端管小葉単位（terminal ductlobula
r unit）の増殖は、月経周期の卵胞期（エストロゲン
のみ）の間は比較的低率である。その後、黄体期の半ば
から後期（エストロゲン及びプロゲステロン）に掛け
て、上記増殖は２倍にまで増大する。即ち、プロゲステ
ロンが子宮内膜において有糸分裂抑制物質であるのに比
べ、エストロゲンとプロゲステロンとの組み合わせは細
胞分裂に対してエストロゲン単独よりも大きい刺激作用
を有すると考えられる。これらの観察から、乳癌病因論
の“プロゲステロンによるエストロゲン増加”仮説が展
開されるに至った。この仮説は、乳癌の危険はエストロ
ゲン単独によって増大するが、乳房上皮のエストロゲン
及びプロゲステロンへの刺激性曝露によって更に増大す
ると主張する。スウェーデンでの予見的研究から得られ
たデータは、複合HRTに関連付けられる危険がERT単独の
場合に見出される、乳房有糸分裂速度データが示唆する
ような危険よりも大きいことを示唆している。

プロゲステロンと結び付けられた別の問題に、中枢神
経系（CNS）抑鬱が有る。過多量のプロゲステロンは疲
労を招きかねず、プロゲステロンが麻酔薬として用いら
れる場合すら有る。

天然プロゲステロンを患者に適当な血清中及び組織中
レベルで投与することには多くの困難が存在している。
経口投与では、プロゲステロンは急速に代謝される。例
えばH.Adlecruz及びF.Martin,J.Steroid Biochem.13,p
p.231−244,1980並びにW.S.Maxson及びJ.T.Hargrove,Fe
rtil.Steril.44,pp.622−626,1985参照。幾つかの研究
は、血清中レベルが６時間検出される200mgの投与量で
組織中プロゲステロン濃度が甚だしく上昇する恐れが有
るが、これには患者間で大きな変動が認められることを
示した。W.S.Maxson及びJ.T.Hargrove,上掲誌;M.I.Whit
ehead等,Br.Med.J.180,pp.825−827,1980;R.Sitruk−Wa
re等,Contraception 36,pp.373−402,1987参照。

プロゲステロン用量を25mg及び100mgとしてプロゲス
テロンの直腸内投与も試みられ、その結果血漿中プロゲ
ステロンレベルは投与の４〜８時間後にピークに達し、
その後漸次低下したが、この投与経路で安定な血漿中レ
ベルを維持するのは困難であった。W.S.Maxson,Clinica
l Obstet.Gynecol.30,pp.465−477,1987;S.J.Nillius
及びE.D.B.Johansson,Am.J.Obstet.Gynecol.110,pp.470
−479,1971参照。舌下投与ではプロゲステロンが急速に
血清中に出現し、基礎レベルの10倍にもなるピーク値に
到達したが、24時間以内に基礎レベルに戻った。B.Vill
anueva等,Fertil.Steril.35,pp.433−437,1981参照。投
与量を20mg及び30mgとしての鼻腔内投与では、約30分及
び240分後に2.1ng/ml及び4.1ng/mlの平均最高濃度がそ
れぞれ得られた。

用量100mgのプロゲステロンの筋肉内投与の試みで
は、血清中濃度が２〜８時間後に40〜50ng/mlとなっ
た。S.J.Nillius及びE.D.B.Johansson,上掲誌参照。こ
の投与法で成果を得るには、注射を毎日、または１日置
きに行なわなければならないことが判明した。M.Whiteh
ead及びV.Godfree,“Hormone Replacement Therapy,"
p.91以降,Churchill Livingston,Edinburgh,1992参
照。６個のプロゲステロン100mg含有植込錠を分娩後の
女性に植え込んで、皮下投与することも検討された。H.
B.Croxatto等,Acta Endocrinol.100,p.630,1982参照。
プロゲステロンレベルは挿入後最初の１週間以内に4.4n
g/mlのピークに達し、植え込みの６ヵ月後には1.9ng/ml
の平均ピークレベルに達した。プロゲステロン含有植込
錠は周期的治療では実際的でなく、そのうえ生理的プロ
ゲステロンレベルも達成しない。

局所適用された放射性プロゲステロンが皮膚から吸収
され得ることは実証されている。Mauvais−Jarvis,“Pr
ogesterone.,et al.,"J.Clin.Endocrinol.Metab.29,p
p.1580−1587,1969参照。局所適用の48時間後に、標識
された代謝物が尿から回収された。しかし、吸収は適用
量の10％にすぎなかった。プロゲステロンの高い脂溶性
はこのステロイドが長期間停留する原因となり、また広
範な局所代謝はこのステロイドの全身性作用を低下させ
る。乳房へのプロゲステロン局所適用による治療は子宮
内膜の組織または破錠出血（break−through bleedin
g）に変化をもたらさないことが判明している。R.Sitru
k−Ware等,J.Clin.Endocrin.Metab.44,pp.771−774,197
7参照。

ERTを受けている閉経後の女性にプロゲステロンを経
膣投与することも行なわれた。B.Villanueva等，上掲誌
参照。カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロー
スを含有する懸濁液中の50mg/mlのプロゲステロンは、
膣内に挿入されると膣粘膜を介して急速に吸収されると
いう特徴を有した。プロゲステロンは直ちに末梢循環系
中に出現し、その結果15分後には血清中レベルが基礎レ
ベル（0.34ng/ml）の10倍に上昇した。ピークレベルは
投与の１時間または２時間後に得られ、基礎レベル（1
2.25ng/ml）より30〜40倍高かった。血清中レベルはこ
の高さを続く７時間の間維持し、その後10時間掛かって
3.68ng/mlに低下した。B.Villanueva等，上掲誌参照。
このような研究は、プロゲステロンの吸収がERTを受け
ている女性においても促進されることを示唆した。

プロゲステロンの経膣投与は、１人の患者において、
また異なる患者間でも様々に行なわれ得るので複雑であ
る。副作用には膣刺激及び帯下、モニリア膣炎、痒み
症、並びに時折起こる月経の遅れが含まれている。W.S.
Maxson,上掲誌参照。しかし、長期の副作用は報告され
ていない。

発明の概要 本発明は、プロゲステロンを膣内に局所送達する、架
橋ポリカルボン酸ポリマーを基剤とする薬物送達配向物
の使用を含む。本発明の送達方法は１〜6ng/mlの血清中
プロゲステロンレベルを達成し、しかもなお完全な子宮
内膜分泌転換を実現した。このように、低い循環プロゲ
ステロンレベルは副作用の危険を減少させながら、子宮
内膜癌からの防護を実現する。

図面の簡単な説明 第１図は本発明に従い１日置きに経膣投与した45mgの
プロゲステロンが卵巣不全症に罹患した女性の血清中プ
ロゲステロンレベルに及ぼす影響を示すグラフである。

第２図は本発明に従い１日置きに経膣投与した90mgの
プロゲステロンが卵巣不全症に罹患した女性の血清中プ
ロゲステロンレベルに及ぼす影響を示すグラフである。

第３図は本発明に従い１日置きに経膣投与した180mg
のプロゲステロンが卵巣不全症に罹患した女性の血清中
プロゲステロンレベルに及ぼす影響を示すグラフであ
る。

発明の詳細な説明 本発明は、プロゲステロンを女性に、より優れた方式
で経膣投与する方法に係わる。子宮内膜癌の予防に用い
るプロゲステロンは体循環系及び乳房には、プロゲステ
ロンによる乳癌の危険を最小限に留めるべく、子宮内膜
における増殖抑制作用の発揮に必要なサイクル毎に最少
日数の間最低濃度で存在させるべきである。プロゲステ
ロンの血清中レベルが低いことは、CNS抑鬱及び生起す
る恐れの有る他の副作用の観点からも好ましい。プロゲ
ステロンの膣内放出に、比較的少量のプロゲステロンを
伴った徐放性生物付着性ポリマーを用いることにより、
乳癌その他のプロゲステロン関連副作用の危険を最小限
とする非常に低い血清中プロゲステロンレベルにおいて
十分な分泌を行なう子宮内膜が実現するという驚くべき
結果が得られた。

プロゲステロン投与後の子宮内膜の分泌相転換は、プ
ロゲステロンの治療作用が子宮内膜において発揮された
ことの指標と看做される。本発明を用いれば、子宮内膜
における上記分泌転換を経膣投与したプロゲステロンで
実現し、その際プロゲステロンの循環血清中濃度を約１
〜約6ng/ml、好ましくは約１〜4ng/ml、更に好ましくは
約１〜2ng/mlと低く維持することができる。膣用坐薬を
含めた従来技術は、同じ変化の実現に約10〜12ng/mlと
いうはるかに高い循環プロゲステロンレベルを必要とし
た。“正常な”生理的黄体期血清中プロゲステロン濃度
は子宮内膜の分泌転換の実現のために少なくとも7ng/ml
に達しなければならず、この濃度が、子宮内膜における
分泌転換の実現に必要と考えられてきた生理的濃度であ
った。

本発明の使用の後に行なった子宮内膜生検の結果によ
って、分泌相転換が上記のようなプロゲステロンレベル
からの予測を上回ったことが示されたということは、経
膣投与の子宮選択性を物語っている。これにより、経膣
投与されたプロゲステロンの一部が全身循環系に到達す
る前に子宮を通過するという仮定が成り立つ。この“子
宮一番通過（first uterine pass）”効果の正確な機
構は未だ完全には解明されていない。子宮一番通過効果
を裏付けるデータの説明として三つの仮説が提示でき、
即ち（１）経膣投与されたプロゲステロンは局所循環系
を経て子宮まで移動し得るか、（２）プロゲステロンは
子宮内へ直接拡散し得るか、または（３）プロゲステロ
ンはリンパ系を経て子宮に到達し得る。上記第三の仮説
を支持するものに、子宮の上部1/3からの膣癌が子宮の
リンパ管の軌跡を辿って播種する傾向を有するという確
立された認識が有る。第二の仮説によれば、プロゲステ
ロンは細胞間に受動的に拡散し、近接によって子宮に到
達し得る。本発明の使用がもたらす成果を得れば、子宮
内膜を標的とし、それによってプロゲステロンの浪費、
循環プロゲステロンレベル、及び随伴する副作用を最低
限とすることができる。

本発明は、HRTに関連付けられる癌の危険を最小限と
する理想に近づくものである。本発明によって身体に導
入されたプロゲステロンの濃度は、末端管小葉単位にお
いて有糸分裂速度を上昇させるには不十分である一方、
子宮内膜には好ましい成果をもたらす。

本発明はまた、HRTを受けている閉経期の女性におい
て子宮内膜癌を予防するべく用量10〜200mgのプロゲス
テロンを投与した場合、エストロゲンの冠状血管拡張作
用が逆転されないという利点も有する。

加えて本発明は、HRT用の複合エストロゲン−プロゲ
ステロンパッチ及び複合経口避妊薬は有用でないことを
指摘する。上記のような方式を用いれば、乳房を毎日高
レベルのエストロゲン及びプロゲステロンにより刺激に
晒すことになる。

プロゲステロンの血清中レベルを約48時間の連続期間
中所望の１〜6ng/mlとし、同時に子宮内膜の分泌転換を
実現するには、10〜200mgのプロゲステロンを本発明に
よる薬物送達系中に存在させて１日置きに12日間（６
回）膣に送達するべきであり、このようにすればプロゲ
ステロンは１日当たり、実際に挿入された量の10〜12重
量％しか膣に放出されない。膣に放出される上記薬物送
達系中のプロゲステロンの、所望の血清中プロゲステロ
ンレベル達成のために必要な量は、患者の生理的条件、
及び薬物送達系に用いられるポリマーの放出速度に応じ
て様々となる。そのうえ、プロゲステロンを毎日、また
は更に頻繁に投与することが所望である場合は１回の投
与で送達するべきプロゲステロンの量を減少させ得る。

本発明によれば、血清中プロゲステロンレベルは比較
的狭い範囲内、即ち１〜6ng/mlに維持され、従来公知の
技術によるレベルのように投与の度に動揺しない。その
うえ、子宮内膜のプロゲステロンレベルは容易に計算で
きないが、子宮内膜には定常状態効果が存在すると考え
られ、なぜなら分泌相転換が治療期間中継続するからで
ある。

本発明により１日置きに経膣投与した45mgのプロゲス
テロンは、１〜3ng/mlというかろうじて測定可能な血清
中濃度をもたらしながら、分泌転換も実現する。臨床試
験によって、上記レベルのプロゲステロンを12日間にわ
たって投与するとエストロゲンの子宮内膜増殖作用が抑
制されることが判明した。本発明により１日置きに送達
した用量90mgまたは180mgのプロゲステロンは約４〜6ng
/mlの血清中濃度をまたらし、かつやはり子宮内膜に有
糸分裂抑制作用及び分泌転換作用を及ぼした。これらの
多めの用量は、in vitro受精（IVF）操作を施された女
性において必要となり得る。IVFでは、子宮内膜は外因
性ホルモンのみに基づいて発育卵に対し受容性とならな
ければならず、このことはエストラジオール（E₂）及び
プロゲステロン交換方式によって可能となる。上記のよ
うに低い血清中プロゲステロンレベルは、IVFの際にプ
ロゲステロンの副作用、例えばCNS抑鬱及び乳癌の危険
を回避する一助となる。

本発明の薬物送達系は、本明細書に参考として含まれ
るRobinsonの米国特許第4,615,697号（以後“'697特
許”と呼称）に開示されている。この特許に開示された
生物付着性ポリマー系は膣内に比較的長期間、即ち48〜
72時間保持されるという利点を有し、一方大抵の薬物送
達系は４時間に満たない短時間で膣壁に痂皮を形成す
る。上記ポリマーはプロゲステロンを保持し、かつ時間
を掛けて徐々に放出する。この薬物送達系は膣上皮との
直接接触を可能にし、このような直接接触によって先に
検討したような、標的器官への直接送達が可能となる。
この送達系は驚くべきことに、上述のような低い循環レ
ベルを維持しながら子宮内膜に十分量のプロゲステロン
を送達し、よって標的を定めたプロゲステロン送達法を
提供する。

'697特許のポリマーは架橋ポリマーであり、このポリ
マーを構成するモノマーの少なくとも80％は少なくとも
１個のカルボキシル官能基を有する。本発明に好ましく
用い得るポリマーに、B.F.Goodrich Specialty Polym
ers,Cleveland,OHから商品名“NOVEON（登録商標）・AA
1"の下に市販されているポリカルボフィル（Polycarbop
hil）,U.S.P.が有る。このポリマーはその塩形態で用い
るべきでなく、なぜならその場合該ポリマーの生物付着
力が低下するからである。架橋剤はポリマーの約0.1〜
6.0重量％の量で存在させるべきであり、約1.0〜2.0重
量％であれば好ましい。適当な架橋剤にはジビニルベン
ゼン、N,N−ジアリルアクリルアミド、3,4−ジヒドロキ
シ−1,5−ヘキサジエン、2,5−ジメチル−1,5−ヘキサ
ジエン及び類似物質が含まれる。加えて、薬物送達系の
有効性を最高にし、かつ患者にとって快適となるよう
に、'697特許に教示されているアジュバントも架橋ポリ
マーと共に配合するべきである。上記アジュバントには
滑沢剤、可塑剤、結合剤、賦形剤、着色剤、矯味・矯臭
剤、粘度調節剤及び類似物質が含まれる。

'697特許に開示されたポリマーは、例えば架橋剤の量
を変更することにより、プロゲステロン放出速度を制御
するべく調節され得る。通常、放出速度は第一にポリマ
ー中の薬物の量に依存し、即ち放出速度は、ポリマーが
約48時間一定の位置に留まることを考慮しつつ適量のプ
ロゲステロンが送達されるように調節するべきである。
薬物送達系中のプロゲステロンは24時間の間にその約10
〜12％が前記送達系中のポリマーから実際に放出される
と推定されている。

薬物を含有する薬物送達系は、当業者に公知である種
々な方式、例えばプランジャー方式、潅注液方式、また
は手による方式で膣への送達を行ない得る。好ましい送
達方法では、米国意匠特許出願第07/863,879号及び同第
07/862,282号に開示されている装置を用いる。この装置
は細長い（oblong）中空容器で、その一端は開放可能で
あり、他端は送達されるべき薬物の大部分を収容し、か
つ中味の絞り出しが可能である。このような装置は、女
性が比較的容易に使用し得る封止容器内のポリマー及び
送達されるべき薬物の量の予備測定を可能にする。上記
容器はまた、薬物及びポリマーを使用時まで滅菌環境に
保持する。使用時、容器を開けて開放端部を膣に挿入
し、他端を絞って容器の中味を膣内へ押し出す。

実施例 早くに卵巣機能を失い、卵の提供を受けるin vitro
受精の将来の候補者である18人の若い女性が試験のため
のボランティアとなった。卵提供に関し世界中で為され
ている優れた妊娠率の報告から、子宮内膜の受容力のホ
ルモン制御を分析する試験モデルとしてエストラジオー
ルとプロゲステロンとの交換周期を採用することにし
た。従来の研究において、黄体期エストラジオールレベ
ルの甚だしい低下または上昇は胚着床時点（20日目）や
後期黄体期（24日目）には子宮内膜の形態に影響せず、
即ち恐らくはプロゲステロンが、レベルの変化する重要
なホルモンであることが判明している。試験に参加した
総ての患者に関し、卵巣が完璧に不全であることが基底
超音波及びホルモンプロフィールによって報告された
［低いE₂（エストラジオール）レベル及び高い卵胞刺激
ホルモン（FSH）レベル］。計画した試験について広範
な情報を与えた後、患者を名簿に登録し、これらの患者
に皮膚浸透性E₂を、それぞれ１日当たり0.1mgのE₂を送
達する一つ以上の皮膚浸透系（Estraderm^TM TTS 100;
Ciba Pharmeceuticals,Paris,France）を用いて0.1mg
から0.4mgまでの様々な量で投与した。E₂での活性化を1
4日間行なった後の15日目に、患者を臨床研究センター
に入所させた。15日目の朝から始めて、患者に３種のう
ちいずれか１種の用量のプロゲステロンをランダムに投
与した。プロゲステロンは、12.9重量％のグリセリン
と、4.2重量％の鉱油と、１重量％の水素化パーム油グ
リセリドと、0.08重量％のソルビン酸と、0.18重量％の
メチルパラベンと、１重量％のCARBOPOL 934P（B.F.Go
odrichから入手可能）と、２重量％のポリカルボフィル
と、４または８重量％のプロゲステロンと、残部を占め
る水とから成る、本発明により製造した経時放出系を用
いて経膣投与した。用量45mg、90mg及び180mgのプロゲ
ステロンを、45mgの場合はプロゲステロン含量４重量％
の組成物、90mg及び180mgの場合はプロゲステロン含量
８重量％の組成物を用いて投与した。例えば、45mg量の
プロゲステロンの送達にはプロゲステロン含量４重量％
の組成物を1.125g用いた。３種のプロゲステロン用量は
各６人の患者から成る三つのグループにランダムに、盲
目的に割り当てた。上記３種の用量でのプロゲステロン
投与を15日目の11時に行ない、その後１日置きに25日目
まで繰り返した（全６回の投与）。６日間の入院の間、
患者からホルモン［E₂、エストロン、LH（黄体形成ホル
モン）、FSH及びプロゲステロン］測定用の血液試料を
６時間置きに連続採取した。患者には、高解像度プロー
ブ（ATL−HDI、５−９ MHZ）を用いる経膣超音波診断
も毎日行なった。15分間連続の子宮内膜超音波走査をＳ
−VHSシステムに録画し、これを後に、適当なコンピュ
ータ化システムを用いるオフライン画像分析に掛けた。

24日目に、試験に参加した18人の患者の子宮内膜の生
検を行なった（プロゲステロン用量毎に６人の患者のグ
ループ）。６日間の入院の間に連続採取した血液試料以
外にも、治療を施している間毎週２回ずつ、総ての患者
から血液試料を採取した。

24日目に18人の患者から得た子宮内膜生検試料は、普
通月経時（月経期子宮内膜）に見られる徴候を示した２
人の患者の試料以外、子宮内膜支質の完全な分泌変化を
示した。上記２人の患者でも、或る程度の分泌変化は子
宮内膜支質に認められた。この２人は180mg及び90mg量
のプロゲステロンでそれぞれ治療した患者であった。他
の16人の患者において観察された子宮内膜支質の分泌変
化は、完全な予備脱落膜形成（predecidualization）を
示した。各人の子宮内膜厚みの値が５〜12mmであること
を示した超音波診断データによって、E₂での活性化が適
当であることが確認された。第１図〜第３図に、45mg、
90mg及び180mgのプロゲステロンを投与した女性におい
てプロゲステロン治療の最初の６日間に観察された血漿
中プロゲステロンレベルをそれぞれ示す。得られた平均
血清中プロゲステロンレベル（単位ng/ml）をプロゲス
テロン治療日数に対してプロットし、その際95％信頼区
間に斜線を付す。図から知見されるように、２種の多め
の用量（90mg及び180mg）によって達成されるプロゲス
テロンレベルはいずれも２〜8ng/mlで、類似すると考え
られる。これに対して、45mg量のプロゲステロンを１日
置きに投与した場合の血漿中プロゲステロンレベルは１
〜3ng/mlと低い。これらのデータから、45mg量のプロゲ
ステロンを投与した総ての患者において完全な分泌転換
が観察されたことは明らかである。実際、参考文献中の
データ、及び実験を行なった研究者の経験からすれば、
血漿中プロゲステロンレベルが上記のように低いと24日
目の子宮内膜生検において甚だしい異常が認められるで
あろうと予測されたところである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レビン，ハワード・レスリー アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・ 11572、オーシヤンサイド、フランクリ ン・プレイス・15 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/57 A61K 31/565 A61K 47/32 A61P 15/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】女性患者のプロゲステロンで治療可能な臨
   床障害を治療または予防する、経膣送達時にプロゲステ
   ロンの血清中レベルを約1.0〜約6.0ng/mlに維持するの
   に適した架橋ポリカルボン酸ポリマー及びプロゲステロ
   ンを含む組成物。
2. 【請求項２】臨床障害が黄体期欠乏症、機能不全性不正
   子宮出血、子宮内膜症、子宮内膜癌、良性乳房疾患、子
   癇前症、流産、及びエストロゲン代償療法の際の子宮内
   膜増殖症であることを特徴とする請求項１に記載の組成
   物。
3. 【請求項３】臨床障害が子宮内膜障害であることを特徴
   とする請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】子宮内膜の分泌転換を促進するためのもの
   であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
5. 【請求項５】医薬が単位投与形態であることを特徴とす
   る請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 【請求項６】医薬が約10〜約200mgのプロゲステロンを
   含有することを特徴とする請求項５に記載の組成物。
7. 【請求項７】ポリマーがポリカルボフィルであることを
   特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の組成
   物。
8. 【請求項８】プロゲステロンの血清中レベルを少なくと
   も48時間の連続した期間維持する請求項１〜７のいずれ
   か１項に記載の組成物。
9. 【請求項９】膣内に10〜200mgのプロゲステロンが挿入
   されることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
10. 【請求項１０】プロゲステロンの血清中レベルを１〜4n
    g/mlとすることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１
    項に記載の組成物。
11. 【請求項１１】膣をエストラジオールで活性化（prim
    e）しておくことを特徴とする請求項１〜10のいずれか
    １項に記載の組成物。
12. 【請求項１２】さらに少なくとも１種のアジュバントを
    含有する請求項１〜11のいずれか１項に記載の組成物。
13. 【請求項１３】ポリマーを該ポリマーの0.1〜6.0重量％
    の量の架橋剤で架橋させることを特徴とする請求項１〜
    12のいずれか１項に記載の組成物。