BRPI0711525A2

BRPI0711525A2 - composição farmacêutica e método para tratar sintomas de vaginite atrófica

Info

Publication number: BRPI0711525A2
Application number: BRPI0711525-3A
Authority: BR
Inventors: Janet A Chollet; Fred Mermelstein
Original assignee: Pear Tree Women S Health Care
Priority date: 2006-06-02
Filing date: 2007-06-04
Publication date: 2011-11-01
Also published as: KR20090029237A; EP2034984A4; US20090092656A1; WO2007143607A3; IL195579A0; JP5193196B2; US9675546B2; WO2007143607A2; US9693953B2; EP2034984A2; AU2007256718A1; JP2009539775A; CA2654152A1; US20080026035A1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA E MéTODO PARA TRATAR SINTOMAS DE VAGINITE ATRóFICA. A presente invençào provê composições farmacêuticas novas contendo compostos derivados de trifeniletileno e método para utilizar a composição no tratamento de sintomas associados com vaginite atrófica. As composições farmacêuticas são preparadas para administração vaginal de compostos derivados de trifeniletileno isoladamente ou em terapias de combinação. Preferivelmente, o derivado de trifeniletileno é tamoxifeno.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA TRATAR SINTOMAS DE VAGINITE ATRÓFICA". Campo da invenção

A presente invenção refere-se ao uso de compostos derivados de trifeniletileno numa composição farmacêutica nova para terapia vaginal para o tratamento de sintomas associados com vaginite atrófica. Histórico da invenção

A vaginite atrófica é uma doença hormônio-dependente envolvendo o trato urinário inferior, o trato genital e o assoalho pélvico. Geralmente, a vaginite atrófica torna- se evidente durante ou após a menopausa e os sintomas aumentam com a idade. Os sintomas relacionados com envelhecimento urogenital devem-se â perda de estrogênio por depleção folicular no ovário menopausal. Essa perda de estrogênio responde pela maioria das alterações genitais anatômicas, citológicas, bacteriológicas e fisiológicas que ocorrem na vagina.

Com a perda de estrogênio, a vagina diminui, estreita-se e as paredes vaginais tornam-se mais finas, perdem a elasticidade e adquirem uma cor pálida. Como resultado, numerosos sintomas começam a aparecer. Coletivamente, o conjunto de sintomas vaginais é denominado vaginite atrófica. Ao contrário dos sintomas vasomotores, os problemas relacionados com atrofia tais como dispareunia, queimação e vaginite crônica não desaparecem com o tempo. Freqüentemente, a irritação e a queimação são resultado de uma descarga crônica causada por aumentos no pH e alterações bacteriológicas da cavidade vaginal. Coceira, que geralmente interfere com o sono, também é causada por adelgaçamento e inflamação da camada epitelial vulvovaginal. A superfície vaginal torna-se, portanto, friável, com petéquias, ulcerações e sangramento que ocorrem freqüentemente após trauma mínimo.

0 sintoma de atrofia vaginal mais comum é a secura vaginal. Uma pesquisa envolvendo 1.200 mulheres suecas menopausadas randomicamente selecionadas de uma coorte de nascimentos indicou que metade delas relatava algum tipo de sintoma vaginal ou urogenital, sendo o mais comum o da secura vaginal e dispareunia associada (Iosif et al., Aeta Obstetrícia et Gynaecologica Scandinnavica 1984; 63:257-60) . A secura vaginal pode ser incômoda para mulheres sexualmente abstinentes, porém é proclamada como o mais incômodo dos problemas em mulheres sexualmente ativadas que experimentam desconforto intenso durante a atividade sexual devido à lubrificação inadequada (Bachmann et al., Maturitas 1984; 6:19-29). A secura vaginal não está apenas associada ao coito doloroso, mas também a um declínio na libido (Bachmann et al. , Maturitas 1985; 7:211-216). A secura vaginal não se restringe às mulheres menopausadas; até 15% de mulheres que ainda menstruam também relatam dispareunia e secura (Oldenhave, Well-Being and Sexuality in the Climacteric: A Survey Based on 6.622 Women [dissertação]. Leisdhendam, United Kingdom: Excelsior; 1991).

Sugeriu-se que cerca de 50% de mulheres saudáveis com mais de 6 0 anos de idade apresentam sintomas relacionados com atrofia vaginal (Iosif et al. , Aeta Obstetrícia et Gynaecologica Seandinnaviea 1984; 63:2 57 - 60).Geralmente, em cerca de 45% de mulheres menopausadas a atrofia vaginal pode se manifestar clinicamente na forma de uma síndrome de secura vaginal, coceira, irritação e dispareunia (Bygdeman et al. , Maturitas 1996; 23:259-63). Os sintomas vaginais variam, em sua gravidade, de incômodos a debilitantes. Nos Estados Unidos, 2 0 milhões de mulheres, que não se submetem à terapia estrogênica, terão sintomas socialmente incapacitantes relacionados com atrofia urogenital (Samsioe, Am J Obstet Gyneeol 1998; 178:S245-S249).

Há muitos anos a terapia de reposição de estrogênio tem sido a base do tratamento farmacológico para a manutenção da saúde urogenital na menopausa. Porém, sabe-se que o estrogênio induz à proliferação celular no epitélio da glândula mamária (Jordon, VC, Scientific American, 1998:60-67). Já aos 12 meses de tratamento, a porcentagem de mulheres com aumentos no grau de densidade epitelial foi de 0% no grupo placebo e de 3,5% no grupo tratado somente com estrogênio (Greendale GA et al. , Ann Intern Med 1999; 130:262-9). Sobretudo, o estrogênio há muito vem sendo apontado como o principal hormônio sexual envolvido na iniciação e desenvolvimento de câncer de mama. A questão contra o estrogênio vem sendo bem documentada (Hulka et al. , Lancet 1995, 346:883-997;

Early breast câncer trialists collaborative group, Lancet 1992; ii: 1-15; Early breast câncer trialists collaborative groups, Lancet 1992, ii:71-85; Haddow et al. , British Medicai Journal 1944 (set 23): 4368-4373; Henderson et al., Câncer Research 1988, 48:246-253).

Ao contrário, doses altas e contínuas de progesterona demonstraram ser tão eficazes quanto o tamoxifeno quando administradas a mulheres com câncer avançado de mama (Rose et al. , Hormone Research 1989, 32 (Supl.l): 189- 197) . A progesterona parece não ter qualquer efeito sobre as células mamárias quiescentes (Clark et al. , Endocrinology Reviews 1990, 11(2) : 266-301). A progesterona também demonstrou inibir a produção de catepsina-D, uma proteína mitogênica, capaz de desempenhar alguma função na invasão tumoral (Clark et al., Endocrinology Reviews 1990; 11 (2): 266-301) .

A retirada dos ovários ou a administração de fármaco anti-estrogênico tem sido a principal opção terapêutica no caso de pacientes sob risco de desenvolver câncer de mama. A retirada dos ovários tem um impacto negativo sobre a saúde da mulher, aumentando o risco de osteoporose e impedindo a saúde urogenital. Para mulheres após tratamento de câncer de mama, os sintomas da menopausa serão tão severos, a ponto de se considerar o uso de alguma forma de terapia hormonal. Sendo assim, a busca de tratamentos para menopausa, que preservem os benefícios potenciais do estrogênio, mas que ao mesmo tempo impeçam seus efeitos indesejáveis sobre o tecido mamário, tem levado ao desenvolvimento de compostos conhecidos como moduladores seletivos de receptor de estrogênio (SERMs). Os SERMs representam um grupo estruturalmente diverso de compostos não-esteroidais que podem elicitar respostas semelhantes ao estrogênio (agonista) ou de bloqueio de estrogênio (antagonista) que variam de acordo com o tipo de célula e tecido.

O SERM mais bem sucedido até o momento é o tamoxifeno (da Astra-Zeneca sob o nome comercial de Nolvadex®) que é um derivado de trifeniletileno. O tamoxifeno apresenta efeitos antiestrogênicos por sua capacidade de competir com o estrogênio por sítios de ligação no tecido alvo tal como o tecido mamário (Fisher et al., Engl. J Med 1989; 320: 479-84). O tamoxifeno é amplamente utilizado no tratamento de câncer de mama hormônio-responsivo (Osborne CKi N Engl.J.Med 1998; 339: 1609-18). Especificamente, o tamoxifeno é indicado no tratamento de câncer de mama metastãtico, para uso de terapia adjuvante no tratamento de câncer de mama localizado, e na redução de risco de câncer de mama em mulheres sob alto risco (Mitlak et al., Drugs 1999; 57:653-663).

O tamoxifeno demonstrou atuar como agonista no tecido uterino (Barakat RR, Câncer Treat Res 1998; 94:195-207). O tamoxifeno estimula a proliferação de células epiteliais uterinas, aumentando em quatro vezes o risco de câncer uterino em mulheres com mais de 50 anos de idade, o que limita seu uso no tratamento de mulheres pós-menopausadas saudáveis. (Fischer et al., J. Natl. Câncer Inst 1998; 90:1371-88). Visto que a segurança uterina é uma preocupação para mulheres que estejam considerando a terapia para câncer de mama, o uso de tamoxifeno é considerado com cautela para uso em pacientes não-histerectomizadas. Sobretudo, o ACOG continua a recomendar progestina concomitante para mulheres que estejam em regime de tratamento de agonista estrogênico (American College of Obstetricians and Gynecologists, Hormone Replacement Therapy. ACOG technical bulletin No. 93, Washington DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 1992) . 0 FDA emitiu uma advertência de risco em negrito em todas as embalagens de estrogênios isolados aprovados pelo FDA, afirmando o seguinte: "O uso de estrogênio isolado em mulheres com útero intacto está associado ao aumento do risco de câncer endometrial". O FDA emitiu advertência de risco similar nas embalagens de tamoxifeno em relação ao aumento do risco de câncer endometrial.

0 mecanismo pelo qual os SERMs podem exercer efeitos agonista-estrogênicos e antagonista-estrogênicos de forma tecido-seletiva não está completamente elucidado, porém avanços recentes neste campo lançaram muita luz sobre esse complexa questão. Tanto os estrogênios como os SERMs regulam os genes através de uma série de eventos moleculares que ocorrem após sua ligação com os moduladores de receptor de estrogênio intracelular (Siris et al., Selective estrogen receptor modulators. The Aging Skeleton, San Diego, CA: Academic Press, 1999, Ch 42:507- 20). Existem dois tipos de receptores de estrogênio identificados até o presente momento: ER-alfa e ER-beta. Os dois tipos de receptores de estrogênio possuem dois domínios de ativação transcricional, Fator-I de Ativação (AF-I) e Fator-2 de Ativação (AF-2). A ativação de um domínio regula o nível de atividade transcricional de DNA.Por exemplo, o tamoxifeno se liga ao ER-alfa uterino e estimula a atividade de AF-I, ficando, porém, inibida a atividade de AF-2 (Smith et al., Molecular Endocrinology 1997; 11:657-666; McDonnell D., Trends in Endocrinology and Metabolism 1999; 10:301-311). Além disso, a ação do tamoxifeno sobre a maquinaria do ciclo celular no epitélio uterino é similar à observada por estimulação de estradiol; o tamoxifeno induz uma onda de síntese de DNA no epitélio uterino com cinética similar às observadas após tratamento com estradiol (Hart JE, Pharmacol Ther.1990; 47:203-18). 0 domínio de ativação transcricional AF-I do receptor de estrogênio que é ativado tanto pela ligação de estradiol como de tamoxifeno a seu receptor regula a resposta observada no útero (Zhang et al. , Journal of Endocrinology 2005; 184: 129-140) .

Tanto ER-alfa como ER-beta são encontrados no epitélio vaginal. A expressão de ER-alfa e não de ER-beta em mulheres menopausadas é regulada pela terapia de reposição estrogênica. Em pacientes menopausadas, ER-alfa foi detectado significativamente com maior freqüência nas paredes vaginais de pacientes tratadas com estrogênio do que nas não tratadas (Rezapour et al. , Int Uroguncol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14 (4) :276-81) . Especificamente, o ER-alfa foi detectado nas células epiteliais vaginais, estromais e de músculo liso, não sendo porém observado nos vasos sangüíneos vaginais. 0 ER-beta foi detectado nas células epiteliais e de músculo liso vascular da vagina. A expressão de ER-beta apresenta um declínio marcante na menopausa, independentemente da terapia de reposição estrogênica (Gebbart JB et al., Am J Obstet Gynecol 2001; 185:1325-30).

Existe atualmente apenas um método aprovado para o tratamento de vaginite atrófica que consiste na administração de estrogênios exógenos. Além disso, o FDA estabelece que produtos para uso vaginal devem ser considerados no tratamento de sintomas de atrofia vulvar e vaginal associados com a menopausa quando prescritos apenas para o tratamento de sintomas de atrofia vulvar e vaginal (Vide: Labeling Guidance for Noncontraceptive Estrogen Drug Products for the Treatment of Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms Prescribing information for Health Care Providers and Labeling, disponível em http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm).Contudo, o FDA emitiu uma advertência de risco em todas as embalagens de estrogênios aprovados pelo FDA, afirmando o seguinte:

(Nome comercial do fármaco) não deve ser utilizado em mulheres com as seguintes condições: história de câncer de mama conhecido ou suspeito. (Vide Guidance for Industry: Labeling Guidance for Noncontraceptive Estrogen Drug Products for the Treatment of Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms - Prescribing Information for Health Care Providers and Labeling, disponível em http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm). Geralmente, muitas mulheres temem o aumento do risco de desenvolver câncer de mama ao utilizar a terapia de reposição estrogênica. Sendo assim, embora a terapia estrogênica seja eficaz no tratamento de vaginite atrófica, há pouca aderência por parte das pacientes. Além disso, não existe método aprovado para o tratamento de vaginite atrófica em pacientes sob risco de câncer de mama. Não existe nenhum método vaginal administrado no tratamento de vaginite atrófica mediante o uso de derivados de trifeniletileno em combinação com progesterona a ser utilizado em mulheres não-histerectomizadas.

Assim, há uma necessidade evidente no estado da técnica de uma terapia eficaz e segura administrada vaginalmente para tratar vaginite atrófica em mulheres que não podem ou não desejam se submeter à terapia estrogênica devido ao aumento do risco de câncer de mama ou outro risco carcinogênico. Sobretudo, é necessário um novo método que possa trazer os benefícios do estrogênio e ao mesmo tempo reduzir os riscos carcinogênicos e efeitos colaterais, já que os métodos atuais estão longe de ser ótimos. Nenhum fármaco candidato surgiu para satisfazer as necessidades de mulheres sob risco carcinogênico aumentado e que necessitem dos benefícios de reposição estrogênica para viver produtivamente.

Sumário da invenção

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, eficaz no tratamento de sintomas associados com vaginite atrófica.

Em uma concretização da invenção, a composição farmacêutica inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um SERM, preferivelmente um composto derivado de trifeniletileno, sendo que o derivado de trifeniletileno atua como modulador seletivo de receptor de estrogênio, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um portador adequado para administração vaginal. Em outra concretização, a composição farmacêutica também inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de progesterona.

Em uma concretização específica, a composição é preparada na forma de um supositório vaginal. Em outra concretização preferida, a composição é preparada na forma de um creme vaginal.

Em um aspecto da invenção, o composto derivado de trifeniletileno é selecionado do grupo consistindo de 2- hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato de 2- [4- (1,2-difenil- 1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina (conhecido como citrato de tamoxifeno), um estereoisômero do mesmo, um sal atóxico farmaceuticamente aceitável do mesmo e um éster do mesmo. Em certas concretizações, o composto derivado de trifeniletileno está presente numa quantidade de cerca de 0,2mg a cerca de 200 mg por dose, pref erivelmente de cerca de 2mg a cerca de 2 0 mg por dose.

Em outro aspecto da invenção, a progesterona é progesterona micronizada. Em certas concretizações, o composto de progesterona está presente numa quantidade de cerca de 5,0 mg a cerca de 500 mg por dose. Em um aspecto da invenção, a composição farmacêutica inclui pelo menos um constituinte selecionado do grupo consistindo de aditivos, portadores farmaceuticamente aceitáveis, base de ácido graxo, um preservativo, uma tintura, um ligante, um agente de suspensão, um agente dispersante, um corante, um desintegrante, um excipiente, um diluente, um lubrificante, um plastificante, óleos e suas misturas.

Em concretizações específicas, o composto derivado de trifeniletileno está presente numa quantidade eficaz para produzir um efeito estrogênico tecido-específico. Em outras concretizações, o composto derivado de trifeniletileno está presente numa quantidade eficaz para reduzir a incidência de eventos trombogênicos associados com uma dose oral terapêutica. Em outras concretizações, o composto derivado de trifeniletileno está presente numa quantidade eficaz para reduzir a incidência de piora nos sintomas climatéricos associados com uma dose oral terapêutica.

Em outra concretização da invenção, o composto de progesterona está presente numa quantidade eficaz para produzir um efeito anti-proliferativo sobre o endométrio, inibindo a proliferação endometrial.

Em certas concretizações, a composição farmacêutica também possui um agente de suspensão, preferivelmente sílica gel micronizada. Em concretizações específicas, a quantidade de sílica gel micronizada é de cerca de 0,01 gm a cerca de 0,1 gm por dose unitária.

Em outra concretização, a composição farmacêutica também possui uma base de ácido graxo. Em concretizações específicas, a base de ácido graxo inclui base JAB. A presente invenção também provê um método para tratar sintomas de vaginite atrófica, sendo que o método inclui administrar vaginalmente uma quantidade eficaz de um composto derivado de trifeniletileno em pacientes histerectomizadas. Em uma concretização, o método inclui administrar vaginalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto derivado de trifeniletileno e um composto de progesterona em pacientes não- histerectomizadas.

Em uma concretização, o método modula a atividade biológica de um receptor de estrógeno urogenital expondo o receptor de estrogênio a um composto derivado de trifeniletileno. Numa concretização específica, o receptor de estrogênio é uma alfa isoforma. Em uma concretização, o composto ativa o receptor alfa de estrogênio através de um domínio de Fator 1 de Ativação.

Em outra concretização da invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto derivado de trifeniletileno é eficaz na redução da incidência de eventos trombogênicos associados com a terapia oral. Numa concretização diferente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto derivado de trifeniletileno é eficaz para reduzir a incidência de uma piora nos sintomas climatéricos associados com terapia oral. Em outra concretização ainda, a quantidade terapeuticamente eficaz da progesterona é eficaz para reduzir a probabilidade concomitante de efeitos uterinos adversos associados com a administração isolada de derivado de trifeniletileno durante a menopausa.

Numa concretização específica da invenção, cerca de 20mg de citrato de tamoxifeno são combinados com cerca de 15 mg de progesterona micronizada, e a composição causa um efeito anti-proliferativo sobre o endométrio. Em outra concretização, cerca de 10 mg de citrato de tamoxifeno são combinados com cerca de 7,5 mg de progesterona micronizada, e em outra concretização ainda, cerca de 30 mg de citrato de tamoxifeno são combinados com cerca de 30 mg de progesterona micronizada.

Em concretizações específicas, a composição é administrada por pelo menos três meses, preferivelmente por pelo menos 12 meses.

Em outras concretizações, a composição é administrada vaginalmente pelo menos uma vez por semana, preferivelmente pelo menos duas vezes por semana.

Estes e outros aspectos da invenção são discutidos na descrição detalhada e nos exemplos abaixo.

Descrição detalhada

A presente invenção vantajosamente provê um método e uma composição farmacêutica para o tratamento de sintomas associados com distúrbios hormônio-deficientes responsivos ao estrogênio, tal como a vaginite atrófica. Além disso, a invenção descreve um método seguro e clinicamente eficaz para tratar vaginite atrófica resultante de menopausa cirúrgica, menopausa iatrogênica, menopausa natural e condições que levem à deficiência ovariana, manifestando-se assim como menopausa nas mulheres. A presente invenção provê um regime de tratamento a longo prazo, por exemplo, mais de três meses de tratamento contínuo, até mais de 60 meses de tratamento contínuo, enquanto ao mesmo tempo minimiza e/ou previne riscos de saúde associados com terapias de reposição hormonal. A invenção baseia-se, em parte, na eficácia e segurança notáveis dos derivados de trifeniletileno no tratamento de vaginite atrófica em mulheres.

Os termos utilizados neste relatório geralmente têm seus significados no estado da técnica, dentro do contexto da presente invenção e no contexto específico onde cada termo é utilizado. Certos termos são definidos abaixo para oferecer orientação adicional ao descrever as composições e métodos da invenção e a forma de utilizá- los.

Definições

0 termo "receptor de estrogênio" refere-se a qualquer proteína da família de genes de receptores nucleares que se ligue ao estrogênio. 0 receptor de estrogênio humano na presente invenção inclui a isoforma de alfa-receptor (aqui designada "ER-alfa") além de quaisquer isoformas adicionais reconhecidas pelo habilitado na técnica de bioquímica.

0 termo "modulador seletivo de receptor de estrogênio" (ou "SERM") é um composto que exibe atividade como agonista ou antagonista de um receptor de estrogênio (ex: ER-alfa) de forma tecido-dependente. Assim, como será evidente para o habilitado na técnica de bioquímica, compostos da invenção que funcionem como SERMs podem atuar como agonistas de receptor de estrogênio em alguns tecidos (ex: ossos, vagina, bexiga e uretra) e como antagonistas em outros tipos de tecidos, tal como o da mama.

Os termos "efeito estrogênico" refere-se à eficácia de um composto que exibe atividade agonística de um receptor de estrogênio de forma tecido-dependente. A eficácia é medida através da indução da queratinização do epitélio vaginal. Assim, como é evidente para o habilitado na técnica de citologia, a indução de cornificação vaginal reflete da melhor forma o efeito estrogênico de um composto farmacêutico.

Os termos "eventos trombogênicos" conforme aqui utilizados, referem-se à formação ou à presença de trombo; coágulos nos vasos sangüíneos, que podem causar infarto de tecidos supridos pelo vaso, resultantes de um composto farmacêutico.

O termo "sintoma climatérico" conforme aqui utilizado, refere-se aos sintomas do climatério, um distúrbio episódico que consiste em ondas de calor repentinas e suores noturnos, conhecidos como fogachos.

O termo "efeito anti-proliferativo" conforme aqui utilizado, refere-se à inibição de ações estrogênicas no útero, reduzindo as ações proliferativas do estrogênio, e permitindo a ocorrência de diferenciação de células uterinas. 0 efeito anti-proliferativo da progesterona inibe os efeitos de estimulação estrogênica sobre o endométrio através do processo de diferenciação celular. O efeito anti-proliferativo no útero ocorre porque é a atividade mitótica que deve ser inibida para prevenir a ocorrência de hiperplasia endometrial.

Os termos "efeitos uterinos adversos" referem-se aos efeitos estimulatórios do estrogênio sobre o endométrio. Trata-se de efeito adverso quando o endométrio, sob contínua estimulação estrogênica, sofre proliferação, hiperplasia, o que pode progredir para um quadro de malignidade uterina histológica.

O termo "sujeito" conforme aqui utilizado, refere-se a paciente do sexo feminino, necessitada de tratamento dos sintomas associados com vaginite atrófica. "Paciente" conforme aqui utilizado, pode referir-se a um paciente humano ou animal. Em certas concretizações, quando o método de tratamento é conduzido com um composto derivado de trifeniletileno, o sujeito é uma paciente histerectomizada. Em outras concretizações, quando o método de tratamento envolve uma terapia de combinação, o sujeito é uma paciente não-histerectomizada.

o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa numa faixa de erro aceitável para o valor específico, conforme determinado por um habilitado na técnica, o que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, ou seja, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" pode significar nos limites de 3 ou mais que 3 desvios padrão, de acordo com a prática do estado da técnica. Alternativamente, "cerca de" pode significar uma faixa de até 2 0%, pref erivelmente de até 10%, mais pref erivelmente de até 5%, e mais pref erivelmente ainda de até 1% de um dado valor. Alternativamente, especialmente com respeito aos sistemas ou processos biológicos, o termo pode significar dentro de uma ordem de magnitude, preferivelmente quíntupla e mais preferivelmente dupla, de um dado valor. Salvo se especificado de outra forma, todos os valores aqui providos podem ser aceitos como incluindo o termo cercade.

A expressão "farmaceuticamente aceitável" refere-se a entidades e composições moleculares que são "geralmente consideradas seguras" (GRAS), como por exemplo, fisiologicamente toleráveis, não produzindo tipicamente reação alérgica ou desagradável semelhante, tal como transtorno gástrico, vertigem e análogos, quando administradas a animais. Preferivelmente, conforme aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopéia Americana ou em outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais. O termo "portador" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual o composto é administrado. Tais portadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, adequados por sua alta solubilidade em água, inclusive os de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e análogos. Portadores tais como micelas ou dextrano podem ser usados para liberar o agente numa solução ou suspensão aquosa. E.W.Martin descreve os portadores farmacêuticos apropriados em "Remington^s Pharmaceutical Sciences". O termo "quantidade" conforme aqui utilizado, refere-se à quantidade ou à concentração, conforme apropriado ao contexto. Na presente invenção, a quantidade eficaz de um composto derivado de trifeniletileno refere-se a uma quantidade suficiente para tratar sintomas associados com vaginite atrófica. A quantidade eficaz de um fármaco que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com fatores tais como potência de um fármaco específico, a via de administração da formulação e o sistema mecânico utilizado para administrar a formulação. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco específico pode ser selecionada pelo habilitado na técnica com a devida consideração a tais fatores.

Formulação Farmacêutica SERM

Os moduladores seletivos de receptor de estrogênio (SERMs) e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido ou qualquer combinação dos mesmos podem ser usados nas composições e métodos da presente invenção. O termo modulador seletivo de receptor de estrogênio inclui tanto o agonista estrogênico como os antagonistas estrogênicos e refere-se a compostos que se ligam com o receptor de estrogênio, inibem o "turnover" ósseo e previnem a perda óssea. Em especial, os agonistas estrogênicos são aqui definidos como compostos químicos capazes de se ligarem aos sítios de receptor de estrogênio em tecido de mamífero e simular as ações do estrogênio em um ou mais tecidos. Os antagonistas estrogênicos são aqui definidos como compostos químicos capazes de se ligarem aos sítios de receptor de estrogênio em tecido de mamífero e bloquear as ações do estrogênio em um ou mais tecidos.

A atividade similar ao SERM pode ser classificada em quatro grupos pela estrutura química: compostos de trifeniletileno, benzopiranos, naftalenos, e benzotiofenos. SERMs abrangidos pela presente invenção incluem, porém não se restringem aos seguintes trifenilalquilenos, tais como trifeniletilenos, que incluem tamoxifeno e compostos associados descritos na patente americana 4.536.516, cuja descrição é aqui incorporada por referência; 4-hidroxi tamoxifeno que é descrito na patente americana No. 4.623.660, cuja descrição é aqui incorporada por referência; toremifina, droloxifeno, yoremifeno, idoxifeno (pirrolidina, 1-1- [4- [1-(4-iodofenil)-2-fenil-l-butenil]fenoxi]etila]) e compostos associados que são descritos na patente americana No. 4.83 9.155, cuja descrição é aqui incorporada por referência; clomifeno, enclomifeno e zuclomifeno; derivados de benzotifeno tais como raloxifeno (metanona, [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) benzo[b]tien-3-il] [4-(2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-, cloridrato) e compostos associados que são descritos na patente americana No. 4.418.068, cuja descrição é aqui incorporada por referência; e LY 353381; derivados de benzopirano tais como EM800 (SCH 57050) e seu metabólito EM652; derivados de naftaleno tais como lasofoxifeno (CP 336.156); cromanos tais como levormeloxifeno ou seus análogos, derivados, isômeros ou seus metabólitos, ou seus sais, ésteres, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas. Preferivelmente, os compostos de trifeniletileno são usados na presente invenção. Compostos de Trifeniletileno

Um "trifeniletileno" ou "composto de trifeniletileno", conforme aqui utilizado, é definido na segunda edição de "Estrogen and Progestogens in Clinicai Practicej Churchill, Livingstone aqui incorporada por referência (Silfen et al. , S.L.Climacteric 1999; 2:268-283). Estão incluídos nesta definição os estrogênios não-esteroidais descritos na referência anteriormente mencionada. Outros compostos de trifeniletileno incluídos nesta definição são os derivados de trifeniletileno, metabólitos de trifeniletileno e precursores de trifeniletileno. Estão também incluídas as misturas de mais de um trifeniletileno ou composto de trifeniletileno.

Os compostos de trifeniletileno incluem, porém não se restringem a tamoxifeno, 4-hidroxi tamoxifeno, toremifina, droloxifeno, yoremifeno, idoxifeno, clomifeno, enclomifeno e zuclomifeno e compostos associados. Numa concretização específica, o composto de trifeniletileno é tamoxifeno.

O tamoxifeno é um modulador seletivo de receptor de estrogênio. 0 nome químico é 1-(p-dimetilamino- etoxifenil)-2-etil-1-, 2-difeniletileno. Tamoxifeno possui uma fórmula empírica de C26H29NO, e tem um peso molecular de 371.521. Na presente invenção, são previstos tanto os eis como os trans isômeros.

Na presente invenção, a forma preferida é a forma ativa de tamoxifeno, citrato de tamoxifeno. 0 nome químico do citrato de tamoxifeno é (Z) 2- [4- (1,2-difenil-1- butenil)fenoxi]-N, N-dimetiletanamina 2-hidroxi-l, 2,3- propanotricarboxilato. 0 citrato de tamoxifeno possui uma fórmula empírica de C2SH2SNO-C6H8O7 e um peso molecular de 563,62. A estrutura é a seguinte:

Citrato de tamoxifeno <formula>formula see original document page 18</formula>

A quantidade de citrato de tamoxifeno presente na composição depende da potência da composição final. Em uma concretização, o citrato de tamoxifeno está presente em quantidades variando de cerca de 0,2 mg por dose a cerca de 200 mg por dose, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 3O mg por dose, preferivelmente de cerca de 2mg a cerca de 2O mg por dose, mais pref erivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg por dose. Em formas específicas de dosagem em supositório, o citrato de tamoxifeno está presente em quantidades de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg por dose, preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg por dose. Em formas específicas de dosagem em creme, o citrato de tamoxifeno está presente em quantidades de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg por dose, pref erivelmente de cerca de IOmg a cerca de 20 mg por dose. Progesterona

A progesterona é um hormônio sexual esteroidal de ocorrência natural, sendo definida como um composto que atua no útero para induzir as alterações endometriais características da gravidez e que mantém a prenhez em animais. 0 receptor de progesterona fica sob o duplo controle do estrogênio e da progesterona que atuam seqüencialmente para regular as concentrações celulares do receptor de progesterona. 0 receptor de progesterona endometrial é aumentado pelo estrogênio através de um aumento mediado pelo estrogênio nos níveis de RNA mensageiro de receptor de progesterona e aumento na síntese protéica. É infra-regulado por seu próprio ligante, progestogênio, a níveis transcricionais e pós- transcricionais. No útero humano, altas concentrações de progesterona resultam em inibição das ações estrogênicas. A redução na síntese de receptor de estrogênio deve-se ao declínio mediado por progestogênio nos níveis de RNA mensageiro de receptor de estrogênio. Sobretudo, reduzindo as ações proliferativas do estrogênio, a progesterona permite a ocorrência de diferenciação. Sendo assim, o que devem ser inibidas são a maquinaria bioquímica, induzida pelo estrogênio, e a atividade mitótica para prevenir a hiperplasia endometrial. A progesterona possui uma fórmula química preg-4-eno-3, diona. Possui um peso molecular de 314,4 7 e uma formula empirica C12H30O2. A formula estrutural e:

<formula>formula see original document page 19</formula>

Sobretudo, o objetivo da terapia hormonal ao utilizar progesterona consiste em prevenir ou limitar a hiperplasia endometrial associada com o uso do estrogênio. Uma dosagem de 100 mg de progesterona micronizada administrada oralmente é suficiente para inibir os níveis de receptor de estrogênio endometrial e a atividade mitótica (King et al., Fértil Steril. 1986; 46:1062-1066). Uma dosagem de 100 mg de progesterona micronizada administrada vaginalmente com mais freqüência induziu (p<0,005 em seis meses e p<0,001 após 1 ano) a um endométrio secretório do tipo funcional causando um ciclo mensal cíclico resultando em descamação endometrial (Ferrero et al., Minerva Ginecol 2002; 54:519-30). A potência relativa de uma dose oral de 2 00 mg de progesterona micronizada é equivalente à de uma dose tópica de 80 mg de progesterona micronizada (Herman et al., Bioequivalence of over-the-counter (OTC) progesterone cream (PC). Apresentado no Amer Soc Clin Pharm annual meeting, 25 de março de 2004, Miamif Florida). Considerando-se que uma dose oral de 100 mg de progesterona micronizada oferece proteção endometrial suficiente, uma dose aproximada de 40 mg de progesterona micronizada tópica deve oferecer proteção endometrial suficiente. Além disso, as evidências mostram que uma dose de 30 mg de progesterona transdérmica possui um efeito anti-proliferativo sobre o endométrio pós- menopausal estimulado por estrogênio através de biópsia endometrial (Leonetti et al., Fértil Steril 2003; 79:221- 22). Além disso, a concentração sérica de 25 mg e de 50 mg de progesterona administrada na forma de supositórios vaginais, foi similar em ambos os grupos (7,27 ng/ml e 8,84 ng/ml respectivamente) (Von Eye Corleta et al., Gynecol Obstet Invest 2004; 58 (2) : 105-8).

A via vaginal para administração de progesterona foi escolhida pelo fato de a progesterona ser preferencialmente absorvida pelo endométrio. Ao comparar as concentrações séricas e endometriais de progesterona quando esta é administrada por via intramuscular em comparação com a intravaginal, os níveis séricos de progesterona no grupo vaginal foram mais baixos do que no grupo intramuscular, contudo a concentração no tecido endometrial quando da administração vaginal de progesterona foi mais alta (Ficicioglu et al., Gynecol Endocrinol 2004; 18:240-243). Evidências utilizando material marcado (pertecnetato 99m Tc) indica uma distribuição preferencial de vagina para útero de materiais introduzidos na vagina (Cicinelli et al., Fértil Steril 2001; 76:1108-12). Sobretudo, a progesterona utilizada vaginalmente possui um alto efeito local sobre o endométrio, enquanto ao mesmo tempo reduz os efeitos colaterais sistêmicos devido às concentrações séricas mais baixas, o que torna a vagina uma via de administração ideal.

Além disso, existem estudos que mostram que a progesterona micronizada (progesterona) é mais segura do que a progesterona sintética (progestina) tal como o acetato de medroxiprogesterona (MPA). A Tabela 1 compara a medroxiprogesterona (MPA) versus progesterona micronizada (MP), demonstrando a segurança relativa de MP sobre MPA (The writing group for the PEPI Trial; Effects of Estrogen or Estrogen/Progestin Regimens on Heart Disease-Risk Factors in Postmenopausal Women; JAMA, Jan 1995; 273:3; 199-208); Physicians Desk Reference, 44th edition, 1990; Bolaji, EUROBS, 48 (1993) 61-68; Darj , E.Gynecol.Endocrinol.1993; 7:111-114; Rylance PB, Br Med J. (Clin Res Ed) 1985 Jan 5; 290 (6461)13-4; Sammour MB, Acta Obstet Gynee Scand. 1975; 54:195-202; Sammour MB, Clin Exp Hyper-Hyper in Preg.1982; Bl:455-78; Minshall et al. , Journal of Clinicai Endocrinology and Metabolism 1998 :83 (2) : 649-59; Minshall et al . , FASEB J 1998; 1998:12(13) p.1419-1429. Rosano et al., J Am Coll Cardiol 2000; 36(7): 2154-9; Estrogen and Progestogens in Clinicai Practice; Harcourt Brace and Co, 1998 ISBN 0443047065; Montplaisir J., Menopause 2001; 8:10-16; Arafat ES, Am J Obstet Gynecol 1998; 159:12 03-09; Fitzpatrick LA, Journal of Women's Health & Gender-Based Medicine 2000; 9:381-387). Tabela 1

<table>table see original document page 22</column></row><table>

Além disso, a progesterona micronizada é uma escolha melhor já que os resultados do American WHI causaram preocupação considerável entre as usuárias de reposição hormonal em uso de medroxiprogesterona. O estudo placebo- controlado de um regime oral contínuo de estrogênios eqüinos conjugados (CEE) mais acetato de medroxiprogesterona (MPA) foi prematuralmente descontinuado por ter apresentado aumento no risco de câncer de mama no braço CEE mais MPA (Writing Group for the Woraen's Health Initiative. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal results from the Women's Health Initiative Randomized Control Trial. JAMA 2002; 288: 321-33). Um estudo diferente avaliou o impacto do tipo de progestogênio utilizado e os resultados demonstraram que o risco de câncer de mama aumentou significativamente entre as usuárias de estrogênios combinados com progestogênios (R 1,3, 95% CI 1,1-1,5), porém esse aumento do risco ficou limitado nas progestinas sintéticas (RR 1,4, 95% CI 1,2-1,7); não houve evidências de aumento do risco associado com o uso de estrogênios combinados com progesterona micronizada (RR 0,9, 95% CI 0,7-1,2) (Fournier et al. , Int J Câncer 2005; 114:448- 454) . Não houve evidências de aumento do risco com o aumento na duração de exposição à TRH, exceto para estrogênios orais combinados com progestinas sintéticas. É evidente que a associação entre o uso de TRH e o risco de câncer de mama muito provavelmente varia de acordo com o tipo de progestogênio utilizado.

Na presente invenção, a progesterona micronizada é o composto de progesterona preferido. A quantidade de progesterona presente na composição pode depender da potência da composição final. Numa concretização, o composto de progesterona está presente em quantidades variando de cerca de 5mg a cerca de 500 mg por dose, preferivelmente a faixa é de cerca de 5 mg a cerca de 10 0 mg por dose, mais pref erivelmente de cerca de 15 mg a cerca de 50 mg por dose, que é suficiente para contrapor- se à atividade proliferativa uterina do composto derivado de trifeniletileno. Numa concretização diferente, o composto de progesterona está presente em quantidades variando de cerca de 7,5 mg a cerca de 30 mg por dose. Em outras concretizações da invenção, o composto de progesterona está presente em quantidades de cerca de 15 mg a cerca de 75 mg por dose.

Constituintes Adicionais

Os compostos de trifeniletileno e progesterona da presente invenção são formulados numa composição farmacêutica com constituintes adicionais para administração vaginal por meio de supositórios, cremes, espumas, géis (inclusive, porém não restritos a soluções e suspensões aquosas), pomadas, comprimidos, óvulos, pessários e anéis, e outros portadores farmaceuticamente aceitáveis conhecidos no estado da técnica. Em uma concretização da invenção, o trifeniletileno é formulado com uma base graxa. A base pode ser selecionada de, porém não se restringe à base JAB, base JC, base de polietileno glicol, creme emoliente, creme evanescente leve, creme base Vanpen, base cosmética para TRH, ou suas misturas. Quando o modo de administração é através de supositório vaginal, preferivelmente, a base é JAB. A base JAB é uma formulação combinada contendo Base K, Base C e Base Μ. A Base K é composta de diestearato de PEG-8. A Base C é composta de um óleo de vitamina hidrogenado. A

Base M é composta de acetato de vitamina Ε. A faixa para a base JAB num supositório é de cerca de 0,1 gm a cerca de 1,4 gm, pref erivelmente de cerca de l,2 5gm. 0 peso total dos ingredientes ativos e inativos é de cerca de 5mg ou menos, pref erivelmente de 4gm ou menos, mais pref eirvelmente de 1000 mg ou menos, ou de 300 mg ou menos.

Em outra concretização da invenção, o derivado de trifeniletileno e progesterona são formulados em conjunto numa base graxa. A base pode ser selecionada de, porém não se restringe a base JAB, base JC, base de polietileno glicol, creme emoliente, creme evanescente leve, base Vanpen, base cosmética para TRH, ou suas misturas. Quando o modo de administração é através de um supositório vaginal, preferivelmente, a base é JAB. A base JAB é uma formulação combinada contendo Base K, Base C e Base Μ. A Base K é composta de diestearato de PEG-8. A Base C é composta de óleo de vitamina hidrogenado. A Base M é composta de acetato de vitamina Ε. A faixa para a base JAB num supositório é de cerca de 0, 1gm a cerca de 1,4 gm, preferivelmente de cerca de 1gm a cerca de 1,3 mg, mais pref erivelmente de cerca de 1,2 gm, mais pref erivelmente de cerca de 1,1 gm. O peso total dos ingredientes ativos e inativos é de cerca de 5gm ou menos, preferivelmente de 4mg, mais preferivelmente de 1000 mg ou menos ou de 300 mg ou menos.

Quando o composto é formulado num creme vaginal, a base preferida é a base JC. A base JC é composta de creme emoliente e de Base Μ. A faixa para a base JC num creme é de cerca de 0,5 gm a cerca de 2,0 gm, pref erivelmente de cerca de 0,8 gm a cerca de 1,3 gm, mais pref erivelmente de cerca de 0,9 gm.

A quantidade e concentrações dos constituintes correlacionam-se com uma forma de dosagem apropriada. Por exemplo, o tamanho do supositório dependerá da concentração e da quantidade de ingredientes. Moldes para supositório preformados são previstos na presente invenção. Os tamanhos de molde variam de aproximadamente 0,5 gm, pref erivelmente de 1,2 8 gm, 1,4 gm ou 1,9 gm. Dosagens/volumes de creme dependem do aplicador utilizado. A faixa para dosagens de creme pode variar de cerca de 0,5 gm a cerca de 4,0 gm, pref erivelmente de cerca de 0,5 gm a cerca de 2,0 gm.

A composição farmacêutica pode incluir um ou mais aditivos, dependendo do portador farmaceuticamente aceitável, um preservativo, uma tintura, um ligante, um agente de suspensão, um agente dispersante, um corante, um desintegrante, um excipiente, um diluente, um lubrificante, um plastificante, um óleo ou qualquer combinação de qualquer um dos anteriormente citados. Em concretizações específicas, sílica gel é utilizada como agente de suspensão. A quantidade de agente de suspensão dependerá da dosagem e tamanho da aplicação, variando de cerca de 0,01g a cerca de 1 gm, preferivelmente de cerca de 0,01 g a cerca de 0,1 gm, preferivelmente de cerca de 0,01 gm a cerca de 0,05 gm, mais preferivelmente de cerca de 0,01 gm a cerca de 0,03 gm. Porém, um habilitado na técnica poderá determinar melhor a quantidade de tais aditivos. Exemplos de aditivos adicionais incluem, porém não se restringem a sorbitol; talco; ácido esteárico; e fosfato dicálcico.

Aditivos farmaceuticamente aceitáveis apropriados incluem, porém não se restringem a etanol; água; glicerol; aloe vera gel; alantoína; glicerina; óleos de vitamina A e E; óleo mineral; propionato de miristila; óleos vegetais e solquetal.

Ligantes apropriados incluem,porém não se restringem a amido; gelatina; açúcares naturais, tais como glicose, sacarose e lactose; adoçantes à base de milho; gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto, goma vegetal e alginato de sódio; carboximetilcelulose; polietileno glicol; ceras e similares.

Lubrificantes apropriados incluem, porém não se restringem a oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, acetato de sódio e similares.

A composição pode também incluir preservativos apropriados, como por exemplo, benzoato de sódio, e outros aditivos que possam tornar a composição mais apropriada para aplicação, como por exemplo, cloreto de sódio, que afeta a osmolaridade da preparação.

Agentes dispersantes e de suspensão incluem, porém não se restringem a gomas sintéticas e naturais, tais como bentoíta, goma vegetal, tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinilpirrolidona e gelatina.

Um diluente farmacêutico adequado é, porém não se restringe, a água.

Adicionalmente, diversos agentes podem ser usados para alterar o pH da composição conforme necessário, inclusive, por exemplo, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, e antioxidantes tais como ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido málico. Outros antioxidantes possíveis incluem palmitato, hidroxianisol butilado, propilgalato, ascorbato de sódio, e metabissulfito de sódio. Em concretizações específicas, é utilizado ácido cítrico (0,1%).

Modos de Administração

Muitos métodos podem ser usados para administração vaginal da formulação da invenção. Estes incluem a administração vaginal de cremes, supositórios, espumas, géis (inclusive, porém não restrito a soluções e suspensões aquosas), pomadas, comprimidos, óvulos, pessários e anéis.

Em certas concretizações da invenção, os derivados de trifeniletileno podem ser formulados em conjunto ou separadamente. A dose eficaz pode variar, dependendo de fatores tais como a condição do paciente, a gravidade dos sintomas da doença e a forma de administração da composição farmacêutica. A composição é formulada, preferivelmente por dose unitária, ou marcada para dispensar uma quantidade, de forma tal que cada dosagem contenha de cerca de 0,2 mg a cerca de 200 mg por dose unitária de tamoxifeno.

Numa certa concretização da invenção, os compostos derivados de trifeniletileno e de progesterona podem ser formulados em conjunto ou separadamente. A dose eficaz pode variar, dependendo de fatores tais como a condição do paciente, a gravidade dos sintomas da doença e a forma de administração da composição farmacêutica. As composições são formuladas, preferivelmente por dose unitária, ou marcadas para dispensar uma quantidade, de forma tal que cada dosagem contenha de cerca de 0,2 mg a cerca de 200 mg por dose unitária de derivado de trifeniletileno, e de cerca de 5mg a cerca de 500 mg de progesterona por dose unitária.

A composição farmacêutica pode estar numa "forma unitária de dosagem" que se refere a unidades fisicamente discretas na forma de dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um ou mais dos diluentes, excipientes ou portadores farmacêuticos adequados acima descritos.

Métodos de Tratamento

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada a um sujeito, preferivelmente um ser humano, necessitado da mesma para tratar sintomas associados com vaginite atrófica. Em uma concretização, para tratamento de sintomas de vaginite atrófica com um composto derivado de trifeniletileno, os sujeitos são pacientes histerectomizadas. Numa concretização alternativa, para tratamento com uma terapia de combinação de um composto derivado de trifeniletileno e um composto de progesterona, os sujeitos são pacientes não histerectomizadas.

A invenção descreve uma formulação segura e clinicamente eficaz para tratar sintomas vaginais decorrentes de menopausa cirúrgica, menopausa iatrogênica, menopausa natural e condições que levem à supressão nos níveis de estrogênio que se manifestam como menopausa (vide Tabela 2). Tabela 2

<table>table see original document page 29</column></row><table>

A composição farmacêutica pode ser usada para tratar diversas condições e sintomas da vagina, uretra e bexiga, inclusive, porém não restritas a dor, queimação, irritação, coceira, secura, pressão, aumento na freqüência urinária e incontinência. 0 composto, composição farmacêutica, ou forma unitária de dosagem da presente invenção pode ser administrado isoladamente nas dosagens apropriadas definidas por teste de rotina para se obter a eficácia mais alta que minimize quaisquer efeitos colaterais em potencial.

A dosagem diária do composto da presente invenção pode variar de acordo com uma variedade de fatores tais como estados básicos de doença, condição, peso, idade do sujeito e o modo de administração. Para administração vaginal, em certas concretizações, nas quais são administrados tanto o Tamoxifeno como a progesterona na forma de dosagem única ou na forma de co-administração, incluem, como exemplos não restritivos, 2 Omg de tamoxifeno:15 mg de progesterona, 10 mg de tamoxifeno:7, 5 mg de progesterona, e 3 0 mg de tamoxif eno: 30 mg de progesterona.

Em outras concretizações, a composição farmacêutica pode ser provida em formas unitárias de dosagem contendo o mais pref erivelmente de cerca de 2 0 mg por dose de citrato de tamoxifeno, preferivelmente até cerca de 10 mg por dose, mais preferivelmente até cerca de 5 mg por dose da presente invenção, para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Além disso, as composições farmacêuticas podem ser providas em formas unitárias de dosagem contendo citrato de tamoxifeno e progesterona o mais preferivelmente de cerca de 2Omg:3Omg por dose unitária respectivamente, preferivelmente até cerca de 10 mg: 15 mg por dose unitária, mais preferivelmente até cerca de 5 mg:7,5 mg por dose unitária da presente invenção para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Em concretizações específicas, a composição é administrada uma vez por semana. Em outras concretizações, a composição é administrada duas ou três vezes por semana.

A administração vaginal pode prosseguir por pelo menos 3 meses, preferivelmente pelo menos 6 meses, mais preferivelmente por pelo menos 12 meses. Numa concretização específica, o tratamento continuará por pelo menos 18 meses, mais preferivelmente por pelo menos 24 meses e o mais pref erivelmente por pelo menos 60 meses.

Em uma concretização da invenção, o esquema de dosagem é uma aplicação à noite, todos os dias, por pelo menos uma semana, preferivelmente por pelo menos duas semanas, seguido de pelo menos uma aplicação por semana, preferivelmente pelo menos duas aplicações por semana, por pelo menos um ano.

A presente invenção será melhor compreendida por referência aos seguintes exemplos propostos de formulação de composto, providos como exemplo na invenção, e não como restritivos.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: Formulação de Derivado de Trifeniletileno na forma de Supositório

O presente exemplo provê uma formulação de uma composição farmacêutica para tratar os sintomas associados com vaginite atrófica. A Tabela 3 resume os componentes e as respectivas quantidades de cada componente.

Tabela 3

<table>table see original document page 31</column></row><table>

EXEMPLO 2: Formulação de Derivado de Trifeniletileno na forma de creme

O presente exemplo provê uma formulação de uma composição farmacêutica para tratar os sintomas associados com vaginite atrófica. A Tabela 4 resume os componentes e as respectivas quantidades de cada componente.

Tabela 4

<table>table see original document page 31</column></row><table>

EXEMPLO 3: Formulação de Derivado de Trifeniletileno e Progesterona na Forma de Supositório

O presente exemplo provê uma formulação de uma composição farmacêutica para tratar os sintomas associados com vaginite atrófica. A Tabela 5 resume os componentes e as respectivas quantidades de cada componente.

Tabela 5

<table>table see original document page 31</column></row><table> EXEMPLO 4: Formulação de Derivado de Trifeniletileno e Progesterona na Forma de Creme

O presente exemplo provê uma formulação de uma composição farmacêutica para tratar os sintomas associados com vaginite atrófica. A Tabela 6 resume os componentes e as respectivas quantidades de cada componente.

Tabela 6

<table>table see original document page 32</column></row><table>

EXEMPLO 5 : Estudo Piloto para Examinar a Eficácia e Segurança de um Supositório Vaginal de Tamoxifeno em Pacientes Histerectomizadas Pós-Menopausadas com Vaginite Atrófica

O presente Exemplo detalha um estudo piloto para investigar a eficácia e segurança de um supositório vaginal de tamoxifeno no tratamento de vaginite atrófica em pacientes histerectomizadas menopausadas.

Para este estudo piloto, são propostos os seguintes objetivos específicos:

Objetivo Principal: Avaliar a eficácia no tratamento de vaginite atrófica conforme determinado por uma melhora no índice de Maturação Vaginal, melhora da Qualidade de Vida na Menopausa, melhora, segundo auto-avaliação da paciente, da secura vaginal, e melhora na normalização do pH.

Objetivo Secundário: Avaliar a segurança no tratamento de vaginite atrófica, conforme determinado por concentrações séricas de tamoxifeno. Projeto de Pesquisa e Métodos Sujeitos Humanos 20 sujeitos participaram do estudo. Esse estudo foi planejado para seguir as orientações do FDA e se restringe ao critério de inclusão/exclusão para também seguir as diretrizes do FDA. Critérios de Inclusão:

1. A população de estudo inclui mulheres de todas as raças sem útero

2. Recrutadas participantes com idades de 45 anos ou mais.

3. As mulheres tinham níveis de hormônio folículo- estimulante (FSH) iguais ou superiores a 40 mIU/ml.

4. Presença de secura vaginal na visita de estudo 1.

5. índice de Maturação Vaginal inferior a 50 na visita de estudo 1.

6. pH vaginal superior a 5 na visita de estudo 1.

7. Mamografia normal no período de um ano antes da visita de estudo 1, conforme relato da paciente.

8. A paciente pode utilizar supositório vaginal.

9. A paciente é capaz de entender e assinar um relatório de consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

1. Uso dos seguintes fármacos ou agentes: coumadina ou heparina, qualquer estrogênio no período de 3 meses do cadastramento no estudo, uso de fitoestrógenos sem receita médica no período de 3 meses do cadastramento no estudo.

2. Histórico médico de evento tromboembólico ou embolia pulmonar.

3 . Leitura de pressão arterial superior a 180 sistólica ou 105 diastólica na visita de estudo 1.

4. Histórico de câncer de mama ou mamografia positiva ou com suspeita de câncer de mama ou câncer de mama ocorrendo em gêmea idêntica anteriormente ao cadastramento no estudo.

5. Neoplasia estrogênio-dependente conhecida ou suspeita.

6. Infarto do miocárdio no período de 6 meses antes do cadastramento no estudo.

7. Cardiopatia coronária exigindo o uso de antiarrítmicos ou digitálicos. 8. Insuficiência cardíaca congestiva.

9. Ataque Isquêmico Transitório ou AVC.

10. Hipersensibilidade conhecida aos ingredientes.

11. Melanoma maligno.

12. Qualquer tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanomatoso) diagnosticado em menos de 5 anos antes do cadastramento no estudo.

13. Doença hepática crônica

14. Qualquer doença importante que represente ameaça à vida.

Dosagem e Administração

As participantes receberam o seguinte tratamento: supositório vaginal contendo 2 0 mg de tamoxifeno por dia durante duas semanas e então três vezes por semana (n=20). As participantes foram instruídas a manter o fármaco de teste na geladeira. Também foram instruídas quanto à forma de inserir o fármaco de teste (utilizar o aplicador, colocar o fármaco de estudo profundamente na vagina) e seguir o esquema de dosagem: todos os dias durante duas semanas e então iniciar um regime de manutenção utilizando o fármaco de estudo às segundas, quartas e sextas-feiras. Visita de Estudo 1

A primeira visita inclui o seguinte:

Cada participante lê o formulário de consentimento informado, tem suas perguntas respondidas e então assina e data o formulário.

A participante é então solicitada a preencher um questionário relacionado com seu histórico médico, que é semelhante a um questionário sobre histórico de rotina e exame físico.

A participante submete-se a uma avaliação de qualidade de vida na menopausa, utilizando o questionário MenQOL. Trata-se de um questionário validado geralmente utilizado em pesquisa de menopausa. 0 pesquisador chefe ou o enfermeiro/enfermeira CRC devem assegurar o preenchimento completo do questionário. . A gravidade dos sintomas de atrofia vaginal e de secura vaginal é classificada pelas pacientes utilizando uma escala de avaliação ("nenhuma" ou "extrema" para a gravidade do sintoma). 0 estudo mensura uma avaliação média da paciente a respeito de secura vaginal numa escala de avaliação onde "0" significa "nenhuma" secura e "10" significa secura "extrema". 0 estudo utiliza uma escala de avaliação empregada para avaliar a secura vaginal sintomática em pacientes menopausadas sob terapia hormonal em diversos estudos. Nesta visita, as participantes recebem um cartão diário para registro de secura vaginal, que deverá ser devolvido na Visita 2. A participante é então instruída a preencher o cartão no dia anterior à Visita 2.

. A participante submete-se a um exame ginecológico efetuado pelo pesquisador chefe, que é semelhante a um exame ginecológico de rotina. A pressão arterial é também verificada. Durante o exame, é obtida a citologia vaginal para avaliar o índice de Maturação Vaginal e o pH vaginal. Um sistema de pontuação validado para quantificar a atrofia urogenital estrogênio-deficiente é medido através de um índice de Maturação Vaginal (VMI). 0 VMI é medido como = (% Células Intermediárias χ 0,5) +% Células Superficiais. Neste estudo, a atrofia vaginal é definida como um índice de maturação vaginal inferior a 50 na inclusão. 0 VMI é um indicador do efeito estrogênico sobre o epitélio vaginal, com uma faixa de 0- 49 indicando efeito estrogênico ausente ou baixo, 50-64 efeito estrogênico moderado e 65-100 alto efeito estrogênico. São colhidas amostras para citologia vaginal. As amostras são obtidas friccionando-se as paredes vaginais laterais direita e esquerda (a meio caminho entre o fórnix e o intróito) com uma espátula de plástico. As amostras de células e muco coletadas são misturadas em fixador para formar uma suspensão de células. 0 número de células superficiais e intermediárias é contado e a porcentagem de cada tipo de célula calculada. Essas porcentagens são utilizadas na equação acima citada para determinar o VMI.

O pH vaginal é então verificado. Os testes de pH vaginal são realizados na avaliação inicial ("baseline") e novamente nos meses 3 e 6. Para permitir que a leitura do pH vaginal seja obtida de forma fácil, segura e confiável do terço externo lateral da vagina, é escolhido um dispositivo específico, o pHEM-ALERT®, desenvolvido pela FemTek LLC. O teste pHEM-ALERT® provê um método para medir o pH vaginal. Compreende uma sonda plástica descartável com papel de pH numa das extremidades, gráfico colorido e bula interna. A sonda plástica é inserida na vagina e após cinco segundos de contato vaginal, a cor do papel é comparada com uma escala colorimétrica num cartão incluso, e o valor de pH determinado.

Uma amostra de sangue venoso (aproximadamente 10 ml ou 2 colheres de chá) é colhida para medir os níveis séricos de tamoxifeno e hormônio folículo-estimulante. Para se qualificarem para prosseguir na visita de estudo 2, as pacientes devem ter um FSH>4 0, um pH vaginal >5, e uma pontuação VMI < 50. Todos esses resultados são consistentes com vaginite atrófica decorrente de menopausa. Após ser confirmado que o sujeito atendeu esses critérios de qualificação, ele é agendado para o Estudo 2. Se os critérios de qualificação não forem confirmados, o sujeito é informado sobre o término de sua participação no estudo.

Visita de Estudo 2

Se a participante atender aos critérios de qualificação para o estudo com base na primeira visita, ela retorna para a visita de estudo 2. A participante entrega o Cartão Diário de registro de secura vaginal que levou consigo na Visita 1 e este é então verificado. O sujeito recebe um suprimento trimestral de Cartões Diários para registro de secura vaginal e é instruído a preencher um cartão diário por mês no último dia de cada mês do fármaco de estudo. 0 sujeito é também instruído a se abster de relações sexuais durante 24 horas antes da Visita de Estudo 3.

Visita de Estudo 3

A Visita de Estudo 3 ocorre nas últimas duas semanas do mês três. A participante preenche o questionário MenQOL. Os três cartões diários mensais são recolhidos e examinados nesta visita. A pressão arterial é também verificada. É realizado exame pélvico que inclui a verificação do pH vaginal e a coleta de amostra para citologia vaginal. A visita é agendada para ocorrer aproximadamente cinco horas após colocação do supositório. Uma amostra de sangue venoso (aproximadamente 10 ml ou 2 colheres de chá) é também coletada para medir o tamoxifeno sérico.

A coleta de todos os dados está resumida na seguinte tabela.

Tabela 7 : Programação de Coleta de Dados (0-3 meses)

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Projeto Bioestatístico e Análise

Tamanho da Amostra. Este estudo arrola uma amostra de conveniência de 20 participantes. Esse tamanho de amostra produz intervalos de 95% de confiança, ou seja, ± 44% do desvio padrão das estimativas de pontos.

Os principais objetivos são mudanças no índice de Maturação Vaginal, Qualidade de Vida na Menopausa, auto- avaliação de secura vaginal e de pH vaginal definida como a diferença entre a avaliação inicial e as medições de seguimento trimestral. 0 objetivo secundário são as alterações nas concentrações séricas de tamoxifeno definidas como a diferença entre a avaliação inicial e as medições de acompanhamento trimestral. Estatísticas descritivas para os objetivos de estudo contínuo incluem desvio médio, mediano e padrão, e intervalos de 95% de confiança. Estatísticas descritivas fornecidas para os objetivos categóricos incluem as freqüências, percentuais, e intervalos de 95% de confiança. As estatísticas descritivas são providas com e sem imputação de valores faltantes.

EXEMPLO 6: Formulação de Derivado de Trifeniletileno com e sem Progesterona na Forma de Supositório e Creme O presente exemplo provê formulações para composições farmacêuticas para tratar os sintomas associados com vaginite atrófica. As Tabelas 8 e 9 resumem os componentes e as respectivas quantidades de cada componente.

Tabela 8 : Formulações em Supositório

<table>table see original document page 38</column></row><table> Tabela 9 - Formulações em Creme

<table>table see original document page 39</column></row><table>

EXEMPLO 7 : Estudo Piloto para Examinar a Eficácia e a Segurança de um Supositório Vaginal de Tamoxifeno em Pacientes Histerectomizadas Pós-menopausadas com Vaginite Atrófica

O presente Exemplo apresenta os resultados de um estudo piloto relacionado com a eficácia e a segurança de um supositório vaginal de Tamoxifeno em pacientes histerectomizadas pós-menopausadas diagnosticadas com vaginite atrófica.

O principal objetivo deste estudo clínico consistiu em avaliar a eficácia do tratamento de vaginite atrófica conforme determinado por uma melhora na auto-avaliação de secura vaginal, e na normalização do pH vaginal. O objetivo secundário consistiu em avaliar a segurança no tratamento de vaginite atrófica através da concentração sérica de tamoxifeno.

Metodologia. Estudo prospectivo de protocolo aberto de seguimento (coorte). Mulheres pós-menopausadas com vaginite atrófica foram confirmadas através do pH vaginal. Na avaliação inicial, o pH vaginal e a medição de sua secura vaginal subjetiva basearam-se numa secura vaginal VAS. Quatro sujeitos foram tratados com supositórios vaginais de Tamoxifeno por três meses. Após oito meses de tratamento, os sujeitos tinham estudos farmacocinéticos do supositório vaginal. Após três meses de tratamento, os sujeitos tinham um pH vaginal e uma medição de sua secura vaginal subjetiva baseados numa secura vaginal VAS.

Projeto de Pesquisa. Mulheres saudáveis com vaginite atrófica foram recrutadas para este estudo. Para se qualificarem para participar do estudo, os sujeitos passaram por uma visita de triagem. Essa visita consistia em determinar o pH vaginal do sujeito e em medir sua secura vaginal subjetiva baseada em VAS. Após o sujeito atender aos critérios de qualificação, recebia o medicamento de estudo.

Os sujeitos receberam suprimentos do fármaco de estudo a cada seis meses. 0 fármaco de estudo consistia num supositório vaginal composto por Tamoxifeno 2 Omg preparado por um farmacêutico local. A formulação do composto de teste consta da Tabela 10.

Tabela 10

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Os sujeitos foram instruídos a inserir o supositório na vagina uma vez ao dia durante uma semana e então duas vezes por semana. Após oito semanas de uso do supositório, os sujeitos tinham os estudos farmacocinéticos obtidos. Esses sujeitos colocaram o supositório e permaneceram em posição de supino por 1 hora. Cinco horas depois tinham a concentração sérica de tamoxifeno. O farmacêutico também solicitou às pacientes que relatassem suas dúvidas e preocupações uma vez por semana. Em três meses, os sujeitos retornaram para repetir o exame de medição de pH vaginal, e para passarem por uma avaliação da secura vaginal conforme determinado por VAS.

Diagnóstico e Principais Critérios para Inclusão 1. A população de estudo incluía mulheres de todas as raças sem útero. 2. Presença de secura vaginal na visita de estudo 1.

3. pH vaginal superior a 5 na visita de estudo 1.

4. Mamografia normal no período de um ano antes da visita de estudo 1, conforme relato do sujeito.

5. A paciente pode utilizar supositório vaginal.

6. Os seguintes períodos de descanso antes das avaliações iniciais ("baseline") são determinados para as sujeitos previamente em uso de fármacos contendo estrogênio isolado ou estrogênio associado com progestina:

1 semana ou mais para produtos hormonais vaginais previamente utilizados (anéis, cremes, géis);

4 semanas ou mais para fármacos transdérmicos previamente utilizados à base de estrogênio isolado ou estrogênio associado com progestina;

8 semanas ou mais para tratamento prévio com estrogênio e/ou progestina por via oral;

8 semanas ou mais para terapia prévia com progestina por via intrauterina

3 meses ou mais para implantes prévios de progestina e tratamento com fármacos injetáveis contendo estrogênio isolado.

6 meses ou mais para terapia prévia com comprimidos de estrogênio ou tratamento com fármaco injetável de progestina.

Duração do Tratamento. As participantes receberam o supositório vaginal todos os dias durante uma semana e então duas vezes por semana durante 3 meses. Também foram instruídas quanto à forma de inserir o fármaco de teste (utilizar o aplicador, colocar o fármaco de estudo profundamente na vagina) e quanto ao esquema de dosagem.

Critério para Avaliação. Os principais objetivos de eficácia foram a normalização do pH vaginal e a melhora no sintoma de secura vaginal. As avaliações de segurança consistiram no monitoramento e registro de todos os eventos adversos e eventos adversos graves. As concentrações sangüíneas de Tamoxifeno foram medidas após 8 semanas de administração vaginal. Os testes sangüíneos foram medidos 5 horas após administração vaginal. Métodos Estatísticos. Os objetivos principais são as mudanças na auto-avaliação de secura vaginal e pH vaginal definidos entre a avaliação inicial e as medições trimestrais. As estatísticas descritivas providas para os objetivos de estudo contínuo incluem desvio médio, mediano e padrão, e intervalos de 95% de confiança. Estatísticas descritivas fornecidas para os objetivos categóricos incluem as freqüências, percentuais, e intervalos de 95% de confiança. As estatísticas descritivas são providas com e sem imputação de valores faltantes.

O objetivo secundário foi a medição de concentrações de tamoxifeno após 8 semanas de administração. A análise descritiva fornecida para os objetivos de estudo contínuo também inclui a média.

Resultados de Eficácia. 0 objetivo do estudo piloto consistiu em avaliar a eficácia e a segurança da composição no manejo e controle de mulheres pós- menopausadas com vaginite atrófica. Quatro pacientes concluíram o estudo. Essas pacientes tinham uma idade média de 55,5 anos, variando de 52-63 e uma média de 7,7 anos de pós-menopausa, faixa de 2-15 anos. Todas as pacientes eram brancas. A atrofia vaginal estava presente em todos os casos na avaliação inicial.

Na avaliação inicial, o pH vaginal mediano foi de 7,1, com uma faixa de (6,5-7,5) . No mês 3, o pH vaginal mediano foi de 5,0 com uma faixa de (5,0-5,2). A diferença pareada entre a avaliação inicial e o mês 3 tinha uma mediana de -2,0-, com uma faixa de -2,5- -1,5.

O valor de P desta diferença pareada, utilizando o teste de Wilcoxon foi de 0,07 (Tabela 11) . Esse é um achado importante pois o pH vaginal, mediante uso de creme vaginal de estrogênios conjugados administrados três vezes por semana foi reduzido para 5,2 após 4 meses de tratamento [Marx et al., Maturitas 2004; 47:47-54]. Nossos resultados são clinicamente significativos pois demonstram que o PT-101 foi tão eficaz quanto os estrogênios conjugados para reduzir o pH vaginal após apenas 3 meses de tratamento e administrados num regime de apenas duas vezes por semana.

A auto-avaliação de secura vaginal melhorou entre a avaliação inicial e o mês 3. Na avaliação inicial, a classificação de secura vaginal mediana foi de 8,0, com uma faixa de (7,5-9,0) . No mês 3, a classificação de secura vaginal mediana foi de 3,0, com uma faixa de (2, Ο- 3,0) . A diferença pareada entre a avaliação inicial e o mês 3 tinha uma mediana de -5,5, com uma faixa de (-6,0- -4,5). 0 valor de P desta diferença pareada, utilizando o teste de Wilcoxon foi de < 0,07 (Tabela 11) . Nossos achados são clinicamente significativos, já que a secura vaginal é proclamada como o problema mais incômodo e desagradável que pode ocorrer em mulheres sexualmente ativas, que acham a relação sexual uma atividade desconfortável devido à lubrificação inadequada. Nossa descoberta está de acordo com outras preparações estrogênicas, o que demonstra que um agonista estrogênico é eficaz no tratamento de secura vaginal resultante de atrofia vaginal [Casper et al. , Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunction 1999; 10:171-176; Eriksen et al. , Eur J.Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 44:137-14470, 71]. Tabela 11 - Pontuação Mediana de pH e pontuação dos sintomas de secura vaginal e diferenças pareadas entre o cadastramento no estudo e as visitas do mês 3.

<table>table see original document page 43</column></row><table>

*Um valor negativo indica uma redução desde o cadastramento no estudo, ao passo que um valor positivo indica uma aumento desde o cadastramento

t Valor de P do teste de Wilcoxon que compara o valor quando do cadastramento com o valor de 2 e/ou 12 semanas para cada participante.

Resultados de Segurança. Todas as pacientes que receberam o fármaco de estudo concluíram suas visitas para tratamento e avaliação. Não houve desistência por parte das pacientes, nem eventos adversos gravas ou óbitos durante este estudo. Nenhuma indução ou piora nos sintomas vasomotores (climatéricos) foi relatada, tais como ondas de calor, durante o tratamento com a composição de teste. Também não foram relatados efeitos colaterais ou alterações nos sinais vitais após tratamento com a composição de teste.

Em vista da perspectiva a longo prazo da terapia vaginal com o composto de teste no tratamento da atrofia urogenital, foi importante avaliar o perfil farmacocinético inicial durante o regime terapêutico de manutenção. Todos os estudos farmacocinéticos para preparações de modulador seletivo de receptor de estrogênio foram medidos de uma via oral de administração.

Após uma dose oral única de 20 mg de tamoxifeno (PDR. 61 edição, 2007: Tamoxifen: ρ 3527), uma concentração plasmática média de pico de 40 ng/ml (faixa de 35 a 45 ng/ml) ocorreu aproximadamente 5 horas após dosagem. A concentração plasmática média em estado constante de tamoxifeno após administração uma vez ao dia durante 3 meses é de 122 ng/ml (faixa de 71-183 ng/ml). Após início do tratamento, as concentrações em estado constante para tamoxifeno são obtidas em cerca de 4 semanas. Foram avaliadas as concentrações séricas da composição após 8 semanas de administração vaginal. Após uma dose única da composição, descobrimos uma concentração plasmática média de 5,6 ng/ml com uma faixa de 1,0 - 10,0 ng/ml, coletada aproximadamente 5 horas após dosagem [Tabela 12]. Nossa descoberta de uma concentração sérica média de pico mais baixa (redução de 8 vezes) e de uma concentração sérica média em estado constante mais baixa (redução de 25 vezes) com a composição de teste é clinicamente significativa, sugerindo que deve ocorrer menor incidência de efeitos colaterais sistêmicos (trombose venosa profunda) associados com a terapia quando comparado com uma via oral de administração.

Tabela 12 : Biodisponibilidade de PT-IOl após 8 semanas de Administração

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Conclusão. Este estudo clínico prospectivo aberto de seguimento (coorte) demonstrou que a aplicação do composto de teste em mulheres que sofrem de vaginite atrófica é altamente eficaz na melhora do pH vaginal e da secura vaginal. A aplicação do composto de teste parece produzir perfis iniciais pK, demonstrando que o uso do composto de teste não resulta em absorção sistêmica significativa, o que nos dá motivos para acreditar que existe pouco ou nenhum risco de trombose venosa (associada com a terapia oral) associado com o uso deste produto candidato. Em vista da crescente demanda de um tratamento seguro para vaginite atrófica observada na menopausa, e tendo em vista os relatos de excessiva estimulação mamária relacionada com preparações estrogênicas atualmente em uso, o composto de teste merece especial consideração, já que parece ser um método promissor para uma terapia segura em pacientes sob risco de câncer de mama. Finalmente, os dados demonstram que a aplicação do composto de teste foi bem tolerada e que a paciente ficou geralmente satisfeita com o produto candidato, conforme comprovado pela baixa incidência de eventos adversos, descontinuações devido a eventos adversos, facilidade de uso e alta aderência das pacientes ao estudo e à medicação.

A presente invenção não se restringe às concretizações específicas aqui descritas. De fato, diversas modificações da invenção, além das aqui descritas, tornar-se-ão evidentes aos habilitados na técnica com base na descrição e nas figuras em anexo. Tais modificações estão enquadradas no escopo das reivindicações em anexo.

Patentes, pedidos de patente, publicações, descrições de produto e protocolos são citados em todo o relatório, cujas descrições são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composição farmacêutica, para o tratamento de sintomas associados com vaginite atrófica, caracterizada pelo fato de compreender: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto derivado de trifeniletileno, sendo que o derivado de trifeniletileno atua como modulador seletivo de receptor de estrogênio, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um portador apropriado para administração vaginal.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de progesterona.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser preparada na forma de um supositório vaginal.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser preparada na forma de um creme vaginal.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno ser selecionado do grupo consistindo de 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato de 2-[4-(1,2- difenil-1-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, um estereoisômero do mesmo, um sal atóxico farmaceuticamente aceitável do mesmo e um éster do mesmo.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno estar presente numa quantidade de cerca de 0,2mg a cerca de 2 00 mg por dose.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno estar presente numa quantidade de cerca de 2mg a cerca de 2Omg por dose.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de a progesterona ser progesterona micronizada.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o composto de progesterona estar presente numa quantidade de cerca de 5,Omg a cerca de 5OOmg por dose.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda pelo menos um constituinte selecionado do grupo consistindo de aditivos, portadores farmaceuticamente aceitáveis, base de ácido graxo, um preservativo, uma tintura, um ligante, um agente de suspensão, um agente dispersante, um desintegrante, um diluente, um lubrificante, um plastificante, óleos e suas misturas.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno estar presente numa quantidade eficaz para produzir um efeito estrogênico tecido-específico.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno estar presente numa quantidade eficaz para reduzir a incidência de eventos trombogênicos associados com uma dose oral terapêutica.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno estar presente numa quantidade eficaz para reduzir a incidência de uma piora nos sintomas climatéricos associados com uma dose oral terapêutica.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o composto de progesterona estar presente numa quantidade eficaz para produzir um efeito anti-proliferativo sobre o endométrio.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de compreender ainda um agente de suspensão.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o agente de suspensão ser sílica gel micronizada.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de a quantidade de sílica gel micronizada ser de cerca de 0,01g a cerca de 0,lg por dose unitária.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de compreender ainda uma base de ácido graxo.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de a base de ácido graxo compreender base JAB.

20. Método para tratar sintomas de vaginite atrófica, numa paciente necessitada do mesmo, caracteri zado pelo fato de compreender administrar vaginalmente uma quantidade eficaz de um composto derivado de trifeniletileno, e a paciente ser uma paciente histerectomizada.

21. Método para tratar sintomas de vaginite atrófica, numa paciente necessitada do mesmo, caracteri zado pelo fato de compreender administrar vaginalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto derivado de trifeniletileno e de um composto de progesterona, e a paciente ser uma paciente não- histerectomizada.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o composto de trifeniletileno ser 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato de 2-[4-(1,2- difenil-l-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de o composto de trifeniletileno ser 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato de 2-[4-(1,2- difenil-l-butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina.

24. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a progesterona ser progesterona micronizada.

25. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de o composto de trifeniletileno ser citrato de tamoxifeno e a progesterona ser progesterona micronizada.

26. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz do composto derivado de trifeniletileno ser eficaz para reduzir a incidência de eventos trombogênicos associados com terapia oral.

27. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz do composto derivado de trifeniletileno ser eficaz para reduzir a incidência de piora nos sintomas climatéricos associados com terapia oral.

28. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a quantidade terapeuticamente eficaz da progesterona ser eficaz para produzir um efeito anti-proliferativo sobre o endométrio.

29. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de o citrato de tamoxifeno estar numa quantidade de cerca de 2 0mg, e a progesterona micronizada estar numa quantidade de cerca de 15mg, e sendo que a composição possui um efeito anti- proliferativo sobre o endométrio.

30. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de o citrato de tamoxifeno estar numa quantidade de cerca de 10 mg e a progesterona micronizada estar numa quantidade de cerca de 7,5 mg, e sendo que a composição possui um efeito anti- proliferativo sobre o endométrio.

31. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de o citrato de tamoxifeno estar numa quantidade de cerca de 30 mg e a progesterona micronizada estar numa quantidade de cerca de 30 mg, e sendo que a composição possui um efeito anti- proliferativo sobre o endométrio.

32. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada por pelo menos 3 meses.

33. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada por pelo menos 12 meses.

34. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada vaginalmente pelo menos uma vez por semana.

35. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada vaginalmente pelo menos duas vezes por semana.

36. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada vaginalmente pelo menos três vezes por semana.

37. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno ser administrado na forma de um supôsitório vaginal.

38. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno ser administrado na forma de um creme vaginal.

39. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada por pelo menos 3 meses.

40. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada por pelo menos 12 meses.

41. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada vaginalmente pelo menos uma vez por semana.

42. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada vaginalmente pelo menos duas vezes por semana.

43. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada vaginalmente pelo menos três vezes por semana.

44. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno ser administrado na forma de um supositório vaginal.

45. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de o composto derivado de trifeniletileno ser administrado na forma de um creme vaginal.