JP3143530B2

JP3143530B2 - シクロプロペノンケタール誘導体

Info

Publication number: JP3143530B2
Application number: JP04262475A
Authority: JP
Inventors: 栄一中村; 亮一安藤
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 2001-03-07
Anticipated expiration: 2016-03-07
Also published as: JPH06122664A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロプロペノン
ケタール誘導体に関し、詳細にはカルパイン、パパイ
ン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬなどの
チオールプロテアーゼに対して強い阻害活性を示すシク
ロプロペノン誘導体の製造中間体として有用な、新規な
シクロプロペノンケタール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルパイン、パパイン、カテプシンＢ、
カテプシンＨ、カテプシンＬなどが属するチオールプロ
テアーゼの生体内での働きが解明されていくに従い、そ
の異常亢進が種々の疾病の原因であることが判明してき
ており、チオールプロテアーゼ阻害剤がそれらの疾病の
治療薬として使われるようになってきている。例えば、
カルパインの阻害剤は、筋ジストロフィー、白内障、心
筋梗塞、脳梗塞後の遅発性神経細胞死などの動物モデル
に対して効果があり、またカテプシン類の阻害剤は、癌
の転移、筋萎縮症、骨粗鬆症などに効果があることが報
告されている。しかしながら、ペプチジルアルデヒド、
エポキシコハク酸誘導体などの既知のチオールプロテア
ーゼ阻害剤は、経口吸収性、組織移行性、細胞膜透過性
があまりよくないために、これらの問題点を改善した新
たなチオールプロテアーゼ阻害剤の開発が望まれてい
る。

【０００３】

【発明が開発しようとする課題】そこで、本発明者ら
は、経口吸収性、組織移行性、細胞膜透過性にすぐれた
チオールプロテアーゼ阻害剤の製造中間体の研究を行っ
た結果、本発明に到達した。

【０００４】

【問題点を解決するための手段】すなわち、本発明の要
旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化４】

【０００６】（上記一般式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基
を表わし、Ｒ²，Ｒ⁴及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素
原子または炭素数１〜５のアルキル基を表わすか、ある
いはＲ ¹とＲ²が一緒になってフタリル基を表わし、Ｒ
³及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素原子または炭素数３
〜１０のシクロアルキル基もしくは炭素数６〜１０のア
リール基で置換されていてもよい炭素数１〜１５のアル
キル基を表わすか、あるいはＲ⁵とＲ⁶が一緒になって
炭素数３〜１０のシクロアルキル基を表わし、Ｒ ⁷及び
Ｒ⁸はそれぞれ独立してフェニル基で置換されていても
よい炭素数１〜５のアルキル基を表わすか、あるいはＲ
⁷とＲ⁸が一緒になって炭素数１〜５のアルキル基から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよい炭素数２〜
６のアルキレン基を形成していてもよく、Ｒ⁹は水素原
子、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数３〜１０のシ
クロアルキル基、炭素数２〜１５のアルケニル基、置換
基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置
換基を有していてもよいヘテロ環基、または

【０００７】

【化５】

【０００８】（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して水素
原子、炭素数１〜１５のアルキル基または炭素数６〜１
０のアリール基を表わすか、Ｒ¹⁰とＲ¹¹が一緒になって
炭素数３〜１０のシクロアルキル基を表わす。）を表わ
し、ｎは０または１を表わす。）で示されるシクロプロ
ペノンケタール誘導体に存する。

【０００９】以下、本発明につき詳細に説明する。上記
一般式（Ｉ）において、Ｒ¹で表わされるアミノ基の保
護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル（ｐＭＺ）基、４−クロ
ロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等のウレタン型保護基；ホ
ルミル基、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）基、ｐ−ト
ルエンスルホニル（Ｔｏｓ）基、２，４，６−トリメチ
ルベンゼンスルホニル（Ｍｔｓ）基、ベンゾイル基、ク
ロロアセチル基等のアシル型保護基；ベンジル基、ジフ
ェニルメチル基、トリチル（Ｔｒｔ）基等のアルキル型
保護基等が挙げられる。Ｒ²，Ｒ⁴，およびＲ⁶で表わ
される炭素数１〜５のアルキル基としては、それぞれ独
立してメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基等が挙げられ、あるいはＲ¹とＲ²が一緒にな
ってフタリル（Ｐｈｔ）基を形成していてもよい。Ｒ³
およびＲ⁵で表わされる炭素数１〜１５のアルキル基と
しては、Ｒ²，Ｒ⁴およびＲ⁶で定義したものの他、そ
れぞれ独立してヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、
ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基等が挙げられ、かかるアルキル基はシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロ
ノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基あるいはフェニル基、ナフチル基等の炭素数
６〜１０のアリール基で置換されていてもよい。Ｒ⁵と
Ｒ⁶が一緒になって形成する炭素数３〜１０のシクロア
ルキル基としては、上記で定義したものと同様の基が挙
げられる。Ｒ⁷及びＲ⁸で表わされる炭素数１〜５のア
ルキル基としては、Ｒ²，Ｒ⁴及びＲ⁶で定義したもの
と同様の基が挙げられ、かかるアルキル基はフェニル基
で置換されていてもよい。Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって形
成する炭素数２〜６のアルキレン基としては、エチレン
基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基、ヘキサメチレン基が挙げられ、かかるアルキレン
基は、炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる１以上の
アルキル基で置換されていてもよい。これらのアルキル
基は、Ｒ²，Ｒ⁴およびＲ⁶で定義したものと同様の基
が挙げられる。Ｒ⁹で表わされる炭素数１〜１５のアル
キル基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基として
は、Ｒ³およびＲ⁵で定義したものと同様の基が挙げら
れ、炭素数２〜１５のアルケニル基としては、ビニル
基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニ
ル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オク
テニル基、１−ノネニル基、１−デセニル基、１−ウン
デセニル基、１−ドデセニル基、１−トリデセニル基、
１−テトラデセニル基、１−ペンタデセニル基、アリル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル
基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセ
ニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘ
キセニル基等が挙げられ、炭素数６〜１０のアリール基
としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、かかる
アリール基はフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル基；ヒドロキ
シル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基等の
炭素数１〜５のアルコキシ基の中から選ばれる１以上の
置換基を有していてもよく、ヘテロ環基としては、フラ
ン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリジンオキシド
環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ベン
ゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環、ナフチ
リジン環等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が
５〜１０のものが挙げられ、かかるヘテロ環基は、上記
アリール基で定義したのと同様の置換基及びトリメチル
シリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル基等の炭素数３〜１２のトリアルキルシリル
基の中から選ばれる１以上の置換基を有していてもよ
い。Ｒ¹⁰及びＲ¹¹で表わされる炭素数１〜１５のアルキ
ル基及び炭素数６〜１０のアリール基としては、Ｒ³お
よびＲ⁵で定義したのと同様の基が挙げられ、Ｒ¹⁰とＲ
¹¹が一緒になって表わされる炭素数３〜１０のシクロア
ルキル基としては、Ｒ⁵とＲ⁶について定義したのと同
様の基が挙げられる。

【００１０】本発明の好ましい化合物は以下のとおりで
ある。Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカル
ボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２，４，６−ト
リメチルベンゼンスルホニル基またはトリチル基を表わ
し、Ｒ²，Ｒ⁴及びＲ⁶がそれぞれ独立して水素原子ま
たは炭素数１〜３のアルキル基を表わすか、あるいはＲ
¹とＲ²が一緒になってフタリル基を表わし、Ｒ³及び
Ｒ⁵がそれぞれ独立して水素原子または炭素数３〜８の
シクロアルキル基、フェニル基もしくはナフチル基で置
換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基を表わす
かあるいはＲ⁵とＲ⁶が一緒になって炭素数３〜６のシ
クロアルキル基を表わし、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ独立
してフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜３の
アルキル基を表わすか、あるいはＲ⁷とＲ⁸が一緒にな
って炭素数１〜３のアルキル基から選ばれる１以上の置
換基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキレン基を
表わし、Ｒ⁹が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアル
ケニル基；ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基お
よび炭素数１〜５のアルコキシ基から選ばれる１以上の
置換基を有していてもよいフェニル基もしくはナフチル
基；ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数
１〜５のアルコキシ基および炭素数３〜１２のトリアル
キルシリル基から選ばれる１以上の置換基を有していて
もよい、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘ
テロ原子を１〜４個有し環を構成する総原子数が５〜１
０のヘテロ環基；または

【００１１】

【化６】

【００１２】（Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立して水素原
子、炭素数１〜３のアルキル基及びフェニル基を表わ
す）を表わす。また、上記一般式（Ｉ）で示されるシク
ロプロペノン誘導体に存在する不斉炭素は、それぞれ独
立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、または（ＲＳ）体をとるこ
とができる。上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロペ
ノン誘導体の具体的な例としては、ｎ＝０の場合には下
記表１に示す化合物が、ｎ＝１の場合には下記表２に示
す化合物が挙げられるが、これに限定されるわけではな
い。

【００１３】

【表１】

【００１４】

【表２】

【００１５】

【表３】

【００１６】

【表４】

【００１７】

【表５】

【００１８】

【表６】

【００１９】

【表７】

【００２０】

【表８】

【００２１】

【表９】

【００２２】

【表１０】

【００２３】

【表１１】

【００２４】

【表１２】

【００２５】

【表１３】

【００２６】

【表１４】

【００２７】

【表１５】

【００２８】

【表１６】

【００２９】

【表１７】

【００３０】

【表１８】

【００３１】

【表１９】

【００３２】

【表２０】

【００３３】

【表２１】

【００３４】

【表２２】

【００３５】

【表２３】

【００３６】

【表２４】

【００３７】

【表２５】

【００３８】

【表２６】

【００３９】

【表２７】

【００４０】

【表２８】

【００４１】

【表２９】

【００４２】

【表３０】

【００４３】

【表３１】

【００４４】

【表３２】

【００４５】

【表３３】

【００４６】

【表３４】

【００４７】

【表３５】

【００４８】次に本発明の化合物の製造法について説明
する。本発明のシクロプロペノンケタール誘導体は、例
えば次の様な方法で製造することができる。

【００４９】

【化７】

【００５０】（上記一般式において、Ｒ¹，Ｒ²，
Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶、Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ ⁹およびｎ
は、既に定義したとおりである。）文献既知の方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ
ｒｓ，３２巻，１３３９ページ、１９９１年）を利用し
て容易に合成できる上記一般式(II)で示されるシクロプ
ロペノンケタール誘導体をテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル系溶媒に溶かし、テトラメチル
エチレンジアミン、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン等の助剤
の存在下、−４０〜−１００℃においてノルマルブチル
リチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミド等の強塩基を加えてリチオ体とし、次に上記一般
式(III) で示されるアルデヒド誘導体を加えることによ
り、上記一般式（Ｉ）で示されるシクロプロペノンケタ
ール誘導体を得ることができる。この反応において上記
で生成した化合物(II)のリチオ体に対して、さらに無水
塩化セリウムをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ヘキサン等の溶媒に懸濁して加えてセリウム塩に変
換させてから上記一般式(III) で示されるアルデヒド誘
導体を反応させることもできる。上記一般式（Ｉ）で表
わされるシクロプロペノンケタール誘導体は、特許出願
に記載の方法（特願平４−１４６０２４号）により、カ
ルパイン、パパイン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カ
テプシンＬ等のチオールプロテアーゼに対して強い阻害
活性を示すシクロプロペノン誘導体（特願平４−１４６
０２４号）に導くことができる。

【００５１】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説
明するが、本発明はその要旨を越えない限り、これらの
参考例および実施例に何ら制限を受けるものではない。

【００５２】実施例１２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−３−フェニルシクロプロペノン２，２
−ジメチル−１，３−プロパンジイルケタール（表１の
化合物番号６５）の製造２−フェニルシクロプロペノン２，２−ジメチル−
１，３−プロパンジイルケタール３．５１ｇをテトラヒ
ドロフラン３０ｍｌに溶かし、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルエチレンジアミン３．８ｇを加える。反応液
を−７８℃に冷却し、１．５５ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液１０．５ｍｌを加え、２０分間
撹拌する。次に塩化セリウム７水和物８．０ｇを１ｍｍ
Ｈｇの減圧下１４０℃で２時間乾燥することにより調製
した無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン３０ｍｌに
懸濁させて加えてさらに２０分間撹拌した後、Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリナール１．８２ｇ
をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして加える。−７
８℃で２時間撹拌後、水１ｍｌをテトラヒドロフラン５
ｍｌに溶かして反応液に加え、室温まで温度を上げてか
らセライトで濾過し、セライトを酢酸エチルでよく洗
う。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥してからこれを濾過、
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒２０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製すると、目的
物２．７１ｇが得られる。

【００５３】収率：７２％ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，２９６０，１８５
５，１８００，１７１０，１６９０ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．９５〜１．６０（ｍ，
１２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６
Ｈ），１．９５〜２．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０〜
３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．９５（ｍ，４
Ｈ），５．０〜５．１０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，０．３３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，０．６７Ｈ），７．４０〜７．６５（ｍ，３
Ｈ），７．７０〜７．９０（ｍ，２Ｈ）実施例１と同様の操作により、次の化合物を製造した。
以下、物性値を記す。

【００５４】実施例２２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−ヒドロキシエチル）シクロプロ
ペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルケ
タール（表１の化合物番号１）の製造ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９７（ｓ，３Ｈ），
１．０９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．３
５〜３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），
４．８０〜４．８８（ｍ，１Ｈ），５．０７〜５．２６
（ｍ，１Ｈ），５．２６〜５．５２（ｍ，１Ｈ），７．
６３（ｓ，１Ｈ）．

【００５５】実施例３２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）シクロプロペノン２，２−ジメチル−
１，３−プロパンジイルケタール（表１の化合物番号
３）の製造ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３８０，１７２２，１７
０８，１６９０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８７〜１．１０（ｍ，
１２Ｈ），１．４３（ｓ，７．２Ｈ），１．４５（ｓ，
１．８Ｈ），２．０５〜２．２０（ｍ，１Ｈ），３．３
５〜３．７０（ｍ，５Ｈ），４．８０〜５．０３（ｍ，
２Ｈ），７．５７（ｓ，０．８Ｈ），７．７１（ｓ，
０．２Ｈ）．

【００５６】実施例４２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル）シクロプロペノン２，２−ジメチル−
１，３−プロパンジイルケタール（表１の化合物番号
６）の製造ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４４５，３３６０，１７
０５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８０〜０．９５（ｍ，
９Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），１．５５〜１．７８（ｍ，３Ｈ），３．６３
（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７２〜３．
９５（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．８４（ｍ，２Ｈ），
５．０２〜５．１５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，０．
９Ｈ），７．７１（ｓ，０．１Ｈ）．

【００５７】実施例５２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）シクロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−プ
ロパンジイルケタール（表１の化合物番号１４）の製造ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４６０，３３７０，１７
００．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５〜１．０（ｍ，３
Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），
１．２５〜１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），３．０５〜３．１５（ｍ，０．７Ｈ），３．２５
〜３．３５（ｍ，０．３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），
３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．８５（ｍ，０．
７Ｈ），３．８５〜４．０５（ｍ，０．３Ｈ），４．７
０〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８５〜４．９５（ｍ，
０．３Ｈ），５．０〜５．１５（ｍ，０．７Ｈ），７．
６５（ｓ，０．７Ｈ），７．７２（ｓ，０．３Ｈ）．

【００５８】実施例６２−（（２Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシル）シ
クロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパン
ジイルケタール（表１の化合物番号１６）の製造ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３６０，１７２３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７５〜０．９８（ｍ，
６Ｈ），１．０８（ｓ，１．５Ｈ），１．１２（ｓ，
１．５Ｈ），１．１８〜１．６０（ｍ，６Ｈ），３．０
４（ｓ，０．５Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
０．５Ｈ），３．５５〜３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８
０（ｍ，０．５Ｈ），４．０１（ｍ，０．５Ｈ），４．
７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３
（ｍ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１３
（ｍ，０．５Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
０．５Ｈ），７．６５（ｓ，０．５Ｈ），７．７３
（ｓ，０．５Ｈ）．

【００５９】実施例７２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−メチルシクロプロペノン２，２−ジメチル
−１，３−プロパンジイルケタール（表１の化合物番号
３２）の製造ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８４〜０．９６（ｍ，
３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３
Ｈ），１．２８〜１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４３
（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．
８０（ｍ，５Ｈ），４．６３〜４．７４（ｍ，１Ｈ），
４．８８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）．

【００６０】実施例８２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル）−３−エチルシクロプロペノン２，２
−ジメチル−１，３−プロパンジイルケタール（表１の
化合物番号３４）の製造ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３６０，１８５３，１６
９６，１６２３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８８〜１．０１（ｍ，
１２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），
１．３７〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９
Ｈ），１．６０〜１．７８（ｍ，１Ｈ），２．６９
（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５〜３．７０
（ｍ，４Ｈ），３．７９〜４．０２（ｍ，１Ｈ），４．
６７〜４．７８（ｍ，１Ｈ），４．８０〜５．０３
（ｍ，１Ｈ），５．１６〜５．２２（ｍ，１Ｈ）．

【００６１】実施例９２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−イソペンチルシクロプロペノン２，２−ジ
メチル−１，３−プロパンジイルケタール（表１の化合
物番号４１）の製造ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３６０，１８１６，１７
１５，１６９８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．７８〜０．９８（ｍ，
１２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１８〜１．７７
（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．５３（ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６〜３．８０（ｍ，５
Ｈ），４．６５〜４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９８〜
５．１２（ｍ，１Ｈ）．

【００６２】実施例１０２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ
ヘキシル）−３−（（Ｚ）−１−ヘキセニル）シクロプ
ロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイル
ケタール（表１の化合物番号５３）の製造ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４４０，１７８５，１７
０３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８０〜０．９７（ｍ，
９Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２１〜１．８０
（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３５〜
２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），３．５
７〜３．８２（ｍ，５Ｈ），４．６６〜４．８５（ｍ，
２Ｈ），５．８２〜６．０６（ｍ，２Ｈ）．

【００６３】実施例１１２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ−１−ヒ
ドロキシ−３−メチルブチル］−３−フェニルシクロプ
ロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイル
ケタール（表１の化合物番号７４）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，１７９８，１６８
８，１６７２．ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．８０〜１．３５（ｍ，
１２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｍ，１
Ｈ），２．６９（ｓ，１．５Ｈ），２．７２（ｓ，１．
５Ｈ），３．６５〜３．９０（ｍ，４Ｈ），４．０９
（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．
５２（ｍ，３Ｈ），７．７０〜７．８２（ｍ，２Ｈ）．

【００６４】実施例１２２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−フェニルシクロプロペノン２，２−ジメチ
ル−１，３−プロパンジイルケタール（表１の化合物番
号７６）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３１０，１８００，１７２
０，１７９２．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８０〜０．９８（ｍ，
３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３
Ｈ），１．１５〜１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３９
（ｓ，２．７Ｈ），１．４３（ｓ，６．３Ｈ），３．５
８（ｍ，０．７Ｈ），３．６８〜４．９５（ｍ，４．６
Ｈ），４．９５〜４．１０（ｍ，０．７Ｈ），４．８８
〜５．０７（ｍ，１．３Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２８〜７．４５（ｍ，３
Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．

【００６５】実施例１３２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）−３−フェニルシクロプロペノン２，２−ジメ
チル−１，３−プロパンジイルケタール（表１の化合物
番号８２）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２９０，１８００，１６７
３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９４（ｓ，３Ｈ），
１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４
１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），３．７０〜
３．９０（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１
Ｈ），７．２８〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【００６６】実施例１４２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−
メチルブチル）−３−（４−フルオロフェニル）シクロ
プロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイ
ルケタール（表１の化合物番号９０）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３４０，１８０２，１７１
０，１６９５，１６０２．ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．９０〜１．２５（ｍ，
１２Ｈ），１．３８（ｓ，６．３Ｈ），１．４２（ｓ，
２．７Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１
Ｈ），３．７０〜３．９３（ｍ，４Ｈ），５．０８
（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．３Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，０．３Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．７
Ｈ），７．１８〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７０〜
７．８８（ｍ，２Ｈ）．

【００６７】実施例１５２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−（２−トリル）シクロプロペノン２，２−
ジメチル−１，３−プロパンジイルケタール（表１の化
合物番号１０５）の製造ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８３〜１．０３（ｍ，
３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３
Ｈ），１．２５〜１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４０
（ｓ，１．８Ｈ），１．４３（ｓ，７．２Ｈ），１．６
０〜１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，０．６
Ｈ），２．５２（ｓ，２．４Ｈ），３．６５〜３．９０
（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），４．８０〜５．
２０（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．３０（ｍ，３Ｈ），
７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）．

【００６８】実施例１６２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−（５−トリメチルシリル−２−フリル）シク
ロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパンジ
イルケタール（表１の化合物番号１３０）の製造ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．２８（ｓ，９Ｈ），
０．８５〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｓ，３
Ｈ），１．２１〜１．８５（ｍ，１５Ｈ），３．６５〜
４．０５（ｍ，５Ｈ），４．８０〜５．２０（ｍ，３
Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７
８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．

【００６９】実施例１７２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−（５−トリメチルシリル−２−チエニル）シ
クロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパン
ジイルケタール（表１の化合物番号１３９）の製造ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．３４（ｓ，９Ｈ），
０．８４〜０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３
Ｈ），１．２７〜１．５０（ｍ，１３Ｈ），１．５５〜
１．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４〜４．０４（ｍ，５
Ｈ），４．８３〜５．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【００７０】実施例１８２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−
メチルブチル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）シクロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−
プロパンジイルケタール（表１の化合物番号１４７）の
製造ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９２〜１．０７（ｍ，
１２Ｈ），１．４１〜１．５３（ｍ，１５Ｈ），１．８
０〜２．０５（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．７８（ｍ，
５Ｈ），４．８４〜４．９０（ｍ，１Ｈ），５．１０
（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．３Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝
１１Ｈｚ，０．７Ｈ），６．０（ｓ，２Ｈ）．

【００７１】実施例１９２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−
メチルブチル）−３−［（ヒドロキシ）（フェニル）メ
チル］シクロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−
プロパンジイルケタール（表１の化合物番号１５６）の
製造ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８６〜１．１２（ｍ，
１２Ｈ），１．３６〜１．４８（ｍ，９Ｈ），１．７７
〜２．０５（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．７８（ｍ，５
Ｈ），４．８２〜４．９２（ｍ，１Ｈ），５．２４〜
５．４２（ｍ，１Ｈ），５．６７〜５．７４（ｍ，２
Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．５０
（ｍ，５Ｈ）．

【００７２】実施例２０２−［（２Ｓ）−２−（（２
Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルバレリルアミノ）−１−ヒドロキシヘキシル］−３−
（４−フルオロフェニル）シクロプロペノン２，２−
ジメチル−１，３−プロパンジイルケタール（表２の化
合物番号１９８）の製造ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３２０，１８０２，１７１
０，１６６０，１６０２．ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．７０〜１．１８（ｍ，
１５Ｈ），１．１８〜１．９５（ｍ，９Ｈ），３．６６
〜３．９０（ｍ，４Ｈ），４．０２〜４．３０（ｍ，２
Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），
７．１０〜７．４０（ｍ，７Ｈ），７．４０〜７．６０
（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．８３（ｍ，２Ｈ）．

【００７３】

【発明の効果】本発明のシクロプロペノンケタール誘導
体は、カルパイン、パパイン、カテプシンＢ、カテプシ
ンＨ、カテプシンＬ等のチオールプロテアーゼに対して
強い阻害活性を示すシクロプロペノン誘導体の製造中間
体として用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 ＲＳ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（上記一般式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基を表わし、Ｒ
²，Ｒ⁴及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素原子または炭
素数１〜５のアルキル基を表わすか、あるいはＲ ¹とＲ
²が一緒になってフタリル基を表わし、Ｒ³及びＲ⁵は
それぞれ独立して水素原子または炭素数３〜１０のシク
ロアルキル基もしくは炭素数６〜１０のアリール基で置
換されていてもよい炭素数１〜１５のアルキル基を表わ
すか、あるいはＲ⁵とＲ⁶が一緒になって炭素数３〜１
０のシクロアルキル基を表わし、Ｒ ⁷及びＲ⁸はそれぞ
れ独立してフェニル基で置換されていてもよい炭素数１
〜５のアルキル基を表わすか、あるいはＲ⁷とＲ⁸が一
緒になって炭素数１〜５のアルキル基から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキレ
ン基を形成していてもよく、Ｒ⁹は水素原子、炭素数１
〜１５のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル
基、炭素数２〜１５のアルケニル基、置換基を有してい
てもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有して
いてもよいヘテロ環基、または【化２】（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立して水素原子、炭素数
１〜１５のアルキル基または炭素数６〜１０のアリール
基を表わすか、Ｒ¹⁰とＲ¹¹が一緒になって炭素数３〜１
０のシクロアルキル基を表わす。）を表わし、ｎは０ま
たは１を表わす。）で示されるシクロプロペノンケター
ル誘導体。
【請求項２】Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメ
トキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、２，
４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基またはトリチ
ル基を表わし、Ｒ²，Ｒ⁴及びＲ⁶がそれぞれ独立して
水素原子または炭素数１〜３のアルキル基を表わすか、
あるいはＲ¹とＲ²が一緒になってフタリル基を表わ
し、Ｒ³及びＲ⁵がそれぞれ独立して水素原子または炭
素数３〜８のシクロアルキル基、フェニル基もしくはナ
フチル基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキ
ル基を表わすかあるいはＲ⁵とＲ⁶が一緒になって炭素
数３〜６のシクロアルキル基を表わし、Ｒ⁷及びＲ⁸が
それぞれ独立してフェニル基で置換されていてもよい炭
素数１〜３のアルキル基を表わすか、あるいはＲ⁷とＲ
⁸が一緒になって炭素数１〜３のアルキル基から選ばれ
る１以上の置換基を有していてもよい炭素数２〜４のア
ルキレン基を表わし、Ｒ⁹が水素原子、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数
２〜８のアルケニル基；ハロゲン原子、炭素数１〜５の
アルキル基および炭素数１〜５のアルコキシ基から選ば
れる１以上の置換基を有していてもよいフェニル基もし
くはナフチル基；ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキ
ル基、炭素数１〜５のアルコキシ基および炭素数３〜１
２のトリアルキルシリル基から選ばれる１以上の置換基
を有していてもよい、酸素原子、硫黄原子、窒素原子か
ら選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し環を構成する総原
子数が５〜１０のヘテロ環基；または【化３】（Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１
〜３のアルキル基及びフェニル基を表わす。）を表わす
ことを特徴とする請求項１記載のシクロプロペノンケタ
ール誘導体。