JP3143529B2

JP3143529B2 - シクロプロペノン誘導体

Info

Publication number: JP3143529B2
Application number: JP04262473A
Authority: JP
Inventors: 栄一中村; 亮一安藤
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 2001-03-07
Anticipated expiration: 2016-03-07
Also published as: JPH06122662A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロプロペノン
誘導体に関し、詳細にはカルパイン、パパイン、カテプ
シンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬなどのチオールプ
ロテアーゼに対して強い阻害活性を示すシクロプロペノ
ン誘導体の製造中間体として有用な、新規なシクロプロ
ペノン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
パイン、パパイン、カテプシン類などが属するチオール
プロテアーゼの生体内での働きが解明されていくに従
い、その異常亢進が種々の疾病の原因であることが判明
してきており、チオールプロテアーゼ阻害剤がそれらの
疾病の治療薬として使われるようになってきている。例
えば、カルパインの阻害剤は、筋ジストロフィー、白内
障、心筋梗塞、脳梗塞後の遅発性神経細胞死などの動物
モデルに対して効果があり、またカテプシン類の阻害剤
は、癌の転移、筋萎縮症、骨粗鬆症などに効果があるこ
とが報告されている。しかしながら、ペプチジルアルデ
ヒド、エポキシコハク酸誘導体などの既知のチオールプ
ロテアーゼ阻害剤は、経口吸収性、組織移行性、細胞膜
透過性があまりよくないために、これらの問題点を改善
した新たなチオールプロテアーゼ阻害剤の開発が望まれ
ている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、経口吸収
性、組織移行性、細胞膜透過性にすぐれたチオールプロ
テアーゼ阻害剤の研究を鋭意検討した結果、本発明に到
達した。すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００４】

【化２】

【０００５】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル
基またはアミノ基の保護基を表すが、Ｒ¹とＲ²が一緒
になってフタリル基を形成してもよく、Ｒ³は水素原子
またはＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基もしくはＣ₆〜Ｃ
₁₀のアリール基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₁₅のア
ルキル基を表し、Ｒ⁴は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のア
ルキル基を表すが、Ｒ³とＲ⁴が一緒になってＣ₃〜Ｃ
₁₀のシクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ⁵は水素原
子；Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基；Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアル
キル基；Ｃ₂〜Ｃ ₁₅のアルケニル基；ハロゲン原子、Ｃ
₁〜Ｃ₅のアルキル基、ヒドロキシル基およびＣ₁〜Ｃ
₅のアルコキシ基から選ばれる１以上の置換基を有して
いてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基；Ｃ₃〜Ｃ₁₂のトリ
アルキルシリル基、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキ
ル基、ヒドロキシル基およびＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基
から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、酸素
原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子
を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０のヘ
テロ環基または−ＣＲ⁶Ｒ⁷ＯＨ（Ｒ⁶およびＲ⁷はそ
れぞれ独立して水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基また
はＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表すが、Ｒ⁶とＲ ⁷が一緒
になってＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基を形成してもよ
い。）を表す。〕で表されるシクロプロペノン誘導体に
存する。

【０００６】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の化合物は下記一般式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹はアミノ基の
保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジロキ
シカルボニル基、４−メトキシベンジロキシカルボニル
基、４−クロロベンジロキシカルボニル基、３，５−ジ
メトキシベンジロキシカルボニル基、３，４，５−トリ
メトキシベンジロキシカルボニル基、９−フルオレニル
メトキシカルボニル基等のウレタン型保護基；ホルミル
基、トリフルオロアセチル基、Ｐ−トルエンスルホニル
基、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、ベ
ンゾイル基、クロロアセチル基等のアシル型保護基；ベ
ンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアルキ
ル型保護基等）を表し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅の
アルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）ま
たは上記したアミノ基の保護を表すが、Ｒ¹とＲ²が一
緒になってフタリル基を形成してもよく、Ｒ³は水素原
子またはＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基（シクロプロピ
ル基、シクロヘキシル基、シクロデシル基等）もしくは
Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基（フェニル基、ナフチル基等）
で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基（メチ
ル基、ペンチル基、デシル基、ペンタデシル基等）を表
し、Ｒ⁴は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基（メ
チル基、プロピル基、ペンチル基等）を表すが、Ｒ³と
Ｒ⁴が一緒になってＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基（シ
クロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロデシル基
等）を形成してもよく、Ｒ⁵は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₅の
アルキル基（メチル基、ブチル基、デシル基、ペンタデ
シル基等）、Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基（シクロプ
ロピル基、シクロヘキシル基、シクロデシル基等）、Ｃ
₂〜Ｃ₁₅のアルケニル基（ビニル基、ヘキセニル基、デ
セニル基、ペンタデセニル基等）、置換基〔ハロゲン原
子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ₁〜Ｃ₅
のアルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基
等）、ヒドロキシル基およびＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基
（メトキシ基、プロポキシ基、ペンチルオキシ基等）か
ら選ばれる１以上の置換基〕を有していてもよいＣ ₆〜
Ｃ₁₀のアリール基（フェニル基、ナフチル基等）もしく
はヘテロ環基〔さらに置換基としてＣ₃〜Ｃ₁₂のトリア
ルキルシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）を有して
いてもよく、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選
ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子
数が５〜１０のもの（フラン環、チオフェン環、ピリジ
ン環、ピリジンオキシド環、ピリミジン環、ピリダジン
環、ピラジン環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン
環、キノリン環、ナフチリジン環等）〕または−ＣＲ⁶
Ｒ ⁷ＯＨ〔Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原
子、Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基（メチル基、ペンチル基、
デシル基、ペンタデシル基等）またはＣ₆〜Ｃ₁₀のアリ
ール基（フェニル基、ナフチル基等）を表すが、Ｒ⁶と
Ｒ⁷が一緒になってＣ ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基（シ
クロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロデシル基
等）を形成してもよい。〕を表す。｝で表されるシクロ
プロペノン誘導体である。

【０００９】また、上記一般式（Ｉ）で表されるシクロ
プロペノン誘導体に存在する不斉炭素は、それぞれ独立
して（Ｒ）体、（Ｓ）体または（ＲＳ）体をとることが
できる。これらのラセミ体ならびにその光学対掌体まで
も本発明に含まれる。以下、本発明化合物の具体例を表
−１に示す。

【００１０】

【表１】

【００１１】

【表２】

【００１２】

【表３】

【００１３】

【表４】

【００１４】

【表５】

【００１５】

【表６】

【００１６】

【表７】

【００１７】

【表８】

【００１８】

【表９】

【００１９】

【表１０】

【００２０】

【表１１】

【００２１】

【表１２】

【００２２】

【表１３】

【００２３】表−１中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基を表し、Ｚはベンジロキシカルボニル基を表
し、ｐＭＺは４−メトキシベンジロキシカルボニル基を
表し、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル
基を表し、Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニル基を表し、
Ｍｔｓは２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基
を表し、Ｔｒｔはトリチル基を表し、Ｐｈｔはフタリル
基を表す。

【００２４】次に本発明の化合物の製造法について説明
する。本発明のシクロプロペノン誘導体は、例えば次の
様な方法で製造することができる。

【００２５】

【化４】

【００２６】（上記一般式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴
およびＲ⁵は既に定義したとおり。）文献既知の方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ
ｒｓ，３２巻、１３３９ページ、１９９１年）を利用し
て容易に合成できる上記一般式（II）で表されるシクロ
プロペノンケタール誘導体をテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル等のエーテル系溶媒に溶かし、テトラメチ
ルエチレンジアミン、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン等の助剤
の存在下、−４０〜−１００℃においてノルマルブチル
リチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミド等の強塩基を加えてリチオ体とし、次に上記一般式
（III ）で表されるアルデヒド誘導体を加えることによ
り、上記一般式（IV）で表されるシクロプロペノンケタ
ール誘導体を得ることができる。この反応において上記
で生成した化合物（II）のリチオ体に対して、さらに無
水塩化セリウムをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ヘキサン等の溶媒に懸濁して加えてセリウム塩に変
換させてから上記一般式（III ）で表されるアルデヒド
誘導体を反応させることもできる。次に、化合物（III
）をアセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等に溶解し、アンバーリスト１５（登録商標）の様な
イオン交換樹脂で処理するか、または希硫酸等の鉱酸を
加えることにより、ケタールが選択的に脱保護されて、
上記一般式（Ｉ）で表されるシクロプロペノン誘導体を
得ることができる。

【００２７】上記一般式（Ｉ）で表されるシクロプロペ
ノン誘導体は、特願平４−１４６０２４号に記載の方法
により、カルパイン、パパイン、カテプシンＢ、カテプ
シンＨ、カテプシンＬ等のチオールプロテアーゼに対し
て強い阻害活性を示すシクロプロペノン誘導体に導くこ
とができる。

【００２８】

【実施例】以下、本発明を参考例および実施例によりさ
らに詳しく説明するが、本発明はその要旨を越えない限
り、これらの参考例および実施例に何ら制限を受けるも
のではない。参考例１２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシル）シクロプロ
ペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルケ
タールの製造シクロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジイルケタール１６．４２ｇをテトラヒドロフラン２
５０ｍｌに溶かしてＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
エチレンジアミン２４．５ｇを加え、−７８℃に冷却後
１．５５ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液６８ｍｌを１５分かけて滴下し、さらに１時間撹拌す
る。次に塩化セリウム７水和物４８．６ｇを１ｍｍＨｇ
の減圧下１４０℃で２時間乾燥することにより調製した
無水塩化セリウムをテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸
濁させて加え、さらに３０分間撹拌した後、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−ノルロイシナール１
２．６１ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かして加
える。−７８℃で２．５時間撹拌した後、水３ｍｌをテ
トラヒドロフラン２０ｍｌに溶かして加え、反応液を室
温まで上げてからセライトで濾過し、セライトを酢酸エ
チルで洗う。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥してから濾
過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒２５％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製し、目的
物９．７３ｇを得た。収率：４７％ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４６０，３３７０，１７
００ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５〜１．０（ｍ，３
Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），
１．２５〜１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），３．０５〜３．１５（ｍ，０．７Ｈ），３．２５
〜３．３５（ｍ，０．３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），
３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．８５（ｍ，０．
７Ｈ），３．８５〜４．０５（ｍ，０．３Ｈ），４．７
０〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８５〜４．９５（ｍ，
０．３Ｈ），５．０〜５．１５（ｍ，０．７Ｈ），７．
６５（ｓ，０．７Ｈ），７．７２（ｓ，０．３Ｈ）

【００２９】実施例１２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）シクロプロペノン（表−１中、化合物Ｎｏ．９）の
合成参考例１で得られた２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシル）シ
クロプロペノン２，２−ジメチル−１，３−プロパン
ジイルケタール８．８０ｇをジエチルエーテル１００ｍ
ｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、２Ｎ硫酸
０．２ｍｌ及び水１ｍｌを加え、３０分間撹拌した後、
エーテル３００ｍｌを加えて０．０１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌ及び飽和食塩水で順次洗う。硫酸マ
グネシウムで乾燥してから濾過、濃縮をし、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸
エチル＝１：２）で精製し、目的物３．１５ｇを得た。収率：４７％ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４４０，１８３５，１７
００ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５〜１．９（ｍ，３
Ｈ），１．２５〜１．８５（ｍ，６Ｈ），１．４２
（ｓ，９Ｈ），２．６０〜２．９０（ｍ，１Ｈ），３．
７５〜３．９５（ｍ，１Ｈ），４．７５〜４．８５
（ｍ，０．８Ｈ），４．８５〜４．９５（ｍ，０．２
Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９
（ｓ，０．８Ｈ），８．６５（ｓ，０．２Ｈ）参考例１及び実施例１と同様の操作により、次の化合物
を製造した。以下、物性値を記す。

【００３０】実施例２２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−ヒドロキシエチル）シクロプロ
ペノン（表−１中、化合物Ｎｏ．１）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３５０，１８４０，１７
１８，１７００ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４４（ｓ，９Ｈ），
３．４３〜３．７０（ｍ，２Ｈ），４．８４〜４．９７
（ｍ，２Ｈ），５．１５〜５．７０（ｍ，１Ｈ），８．
６３（ｓ，１Ｈ）

【００３１】実施例３２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）シクロプロペノン（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．３）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３３０，１８３８，１８２
０，１７１２，１６９０，１６７８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２．１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
２．１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．９
Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．９Ｈ），
１．４１（ｓ，６．３Ｈ），１．４３（ｓ，２．７
Ｈ），１．９０〜２．０５（ｍ，０．３Ｈ），２．１５
〜２．３３（ｍ，０．７Ｈ），３．４０（ｍ，０．７
Ｈ），３．６８（ｍ，０．３Ｈ），４．８７〜４．９８
（ｍ，１Ｈ），５．０２〜５．１６（ｍ，２Ｈ），８．
５７（ｓ，０．７Ｈ），８．６６（ｓ，０．３Ｈ）

【００３２】実施例４２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル）シクロプロペノン（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．６）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３５０，１８３３，１７
００ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８６〜０．９８（ｍ，
６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５５〜１．８３
（ｍ，３Ｈ），３．８８〜４．０６（ｍ，１Ｈ），４．
７０〜４．８６（ｍ，１Ｈ），５．１２〜５．３８
（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，０．７５Ｈ），８．６６
（ｓ，０．２５Ｈ）

【００３３】実施例５２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベ
ンジロキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）シクロプロペノン（表−１中、化合物Ｎｏ．１０）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４４０，３３５０，１８
４０，１７１５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８２〜０．９８（ｍ，
３Ｈ），１．２６〜１．８０（ｍ，６Ｈ），３．８５〜
４．０５（ｍ，１Ｈ），４．７６〜４．８４（ｍ，１
Ｈ），４．８６〜４．９３（ｍ，０．４Ｈ），５．０２
〜５．１６（ｍ，２．６Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，０．４Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
０．６Ｈ），８．４４（ｓ，０．４Ｈ），８．４９
（ｓ，０．６Ｈ）

【００３４】実施例６２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピル）シクロプロペノン（表−１中、化合物
Ｎｏ．１８）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３２６５，１８３８，１７０
０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４１（ｓ，６．３
Ｈ），１．４３（ｓ，２．７Ｈ），２．８０〜３．１８
（ｍ，２Ｈ），３．９４〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．
６５〜４．７７（ｍ，１Ｈ），４．８２〜４．９５
（ｍ，０．３Ｈ），５．１５〜５．２５（ｍ，０．７
Ｈ），５．３０〜５．４２（ｍ，０．７Ｈ），５．５０
〜５．６０（ｍ，０．３Ｈ），７．１３〜７．３５
（ｍ，５Ｈ），８．４３（ｓ，０．７Ｈ），８．５１
（ｓ，０．３Ｈ）

【００３５】実施例７２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−メチルシクロプロペノン（表−１中、化合物
Ｎｏ．２６）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８７〜０．９６（ｍ，
３Ｈ），１．２８〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ），１．５０〜１．８２（ｍ，４Ｈ），２．
３２（ｓ，３Ｈ），３．６８〜３．８２（ｍ，０．６
Ｈ），３．８２〜３．９３（ｍ，０．４Ｈ），４．６７
〜４．８２（ｍ，１．４Ｈ），４．８７〜５．０（ｍ，
０．４Ｈ），５．０２〜５．１４（ｍ，０．６Ｈ），
５．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．６Ｈ）

【００３６】実施例８２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−４−メ
チルペンチル）−３−エチルシクロプロペノン（表−１
中、化合物Ｎｏ．２８）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３６０，１８５２，１６
９６，１６２２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９０（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４
２（ｓ，９Ｈ），１．４０〜１．５８（ｍ，２Ｈ），
１．６０〜１．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０〜３．８５（ｍ，１
Ｈ），４．６０〜４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７５〜
４．９０（ｍ，１Ｈ），５．０〜５．１８（ｍ，１Ｈ）

【００３７】実施例９２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−イソペンチルシクロプロペノン（表−１中、
化合物Ｎｏ．３５）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３２０，１８４２，１７
０７，１６８３，１６２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８３〜０．９８（ｍ，
９Ｈ），１．２８〜１．８５（ｍ，９Ｈ），１．４１
（ｓ，９Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），３．６７〜３．９５（ｍ，１Ｈ），４．６０〜
４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．７８（ｍ，１
Ｈ），４．９８〜５．０８（ｍ，１Ｈ）

【００３８】実施例１０２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ
ヘキシル）−３−（（Ｚ）−１−ヘキセニル）シクロプ
ロペノン（表−１中、化合物Ｎｏ．４７）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３２７０，１８４２，１７
１０，１６９０，１６３５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８０〜０．９７（ｍ，
６Ｈ），１．２５〜１．８３（ｍ，１０Ｈ），１．４０
（ｓ，９Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），
４．７９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０〜６．５５（ｍ，１Ｈ）

【００３９】実施例１１２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−フェニルシクロプロペノン（表−１中、化合
物Ｎｏ．６４）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８６〜０．９７（ｍ，
３Ｈ），１．２８〜１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３１
（ｓ，１．８Ｈ），１．３４（ｓ，７．２Ｈ），１．５
２〜１．９３（ｍ，２Ｈ），３．７３〜３．８８（ｍ，
０．８Ｈ），３．９３〜４．０３（ｍ，０．２Ｈ），
４．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．２Ｈ），４．９１
〜５．０３（ｍ，１Ｈ），５．１２〜５．２７（ｍ，
１．６Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．２
Ｈ），７．４２〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．９５〜
８．０５（ｍ，２Ｈ）

【００４０】実施例１２２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−（２−トリル）シクロプロペノン（表−１
中、化合物Ｎｏ．９３）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８５〜０．９６（ｍ，
３Ｈ），１．２８〜１．５１（ｍ，１３Ｈ），１．５３
〜１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．
７２〜３．８８（ｍ，０．７Ｈ），３．９４〜４．０５
（ｍ，０．３Ｈ），４．７５〜５．１８（ｍ，２．７
Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．３Ｈ），
７．２５〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．４７
（ｍ，１Ｈ），８．０７〜８．１６（ｍ，１Ｈ）

【００４１】実施例１３２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−（５−トリメチルシリル−２−チエニル）シ
クロプロペノン（表−１中、化合物Ｎｏ．１２７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．３４（ｓ，２．７
Ｈ），０．３５（ｓ，６．３Ｈ），０．８６〜０．９７
（ｍ，３Ｈ），１．２５〜１．５２（ｍ，４Ｈ），１．
３２（ｓ，２．７Ｈ），１．３５（ｓ，６．３Ｈ），
１．５３〜１．９２（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．８２
（ｍ，０．７Ｈ），３．９２〜４．０２（ｍ，０．３
Ｈ），４．６５〜５．０９（ｍ，２．７Ｈ），５．６９
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ
＝４．１Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．１
Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１
Ｈ）

【００４２】実施例１４２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−
メチルブチル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）シクロプロペノン（表−１中、化合物Ｎｏ．１３
５）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４３０，３３００，１８
４０，１６８３，１６２８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，１．８Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１．８Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．２
Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈ），
１．４１（ｓ，５．４Ｈ），１．４３（ｓ，３．６
Ｈ），１．４８〜１．５７（ｍ，６Ｈ），１．９０〜
２．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．８０（ｍ，１
Ｈ），４．２０（ｓ，０．４Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８５〜４．１７（ｍ，
２．８Ｈ），５．５９（ｍ，０．４Ｈ）

【００４３】実施例１５２−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−
メチルブチル）−３−〔（ヒドロキシ）（フェニル）メ
チル〕シクロプロペノン（表−１中、化合物Ｎｏ．１４
４）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４４０，３３３０，１８
４５，１７１６，１６８３，１６３０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９６〜１．１１（ｍ，
６Ｈ），１．１８（ｓ，１．９Ｈ），１．３７（ｓ，
１．０Ｈ），１．３９（ｓ，３．６Ｈ），１．４３
（ｓ，２．５Ｈ），１．９０〜２．１５（ｍ，１Ｈ），
３．６８〜３．７８（ｍ，０．３Ｈ），３．７８〜３．
８９（ｍ，０．７Ｈ），４．８９〜５．４０（ｍ，１
Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．７Ｈ），５．
４０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．３Ｈ），５．３０〜５．
４１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
０．３Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．７
Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０〜７．８６
（ｍ，３Ｈ），７．８６〜８．１１（ｍ，２Ｈ）

【００４４】

【発明の効果】本発明のシクロプロペノン誘導体は、カ
ルパイン、パパイン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カ
テプシンＬ等のチオールプロテアーゼに対して強い阻害
活性を示すシクロプロペノン誘導体の製造中間体として
用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 333/26 Ｃ０７Ｄ 333/26 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｑ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹はアミノ基の保護基を表
し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基またはア
ミノ基の保護基を表すが、Ｒ¹とＲ²が一緒になってフ
タリル基を形成してもよく、Ｒ³は水素原子またはＣ₃
〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基もしくはＣ₆〜Ｃ₁₀のアリー
ル基で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基を
表し、Ｒ⁴は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を
表すが、Ｒ³とＲ⁴が一緒になってＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロ
アルキル基を形成してもよく、Ｒ⁵は水素原子；Ｃ₁〜
Ｃ₁₅のアルキル基；Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基；Ｃ
₂〜Ｃ ₁₅のアルケニル基；ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅の
アルキル基、ヒドロキシル基およびＣ₁〜Ｃ₅のアルコ
キシ基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい
Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基；Ｃ₃〜Ｃ₁₂のトリアルキルシ
リル基、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル基、ヒド
ロキシル基およびＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基から選ばれ
る１以上の置換基を有していてもよい、酸素原子、硫黄
原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個
有し、環を構成する総原子数が５〜１０のヘテロ環基；
または−ＣＲ⁶Ｒ⁷ＯＨ（Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独
立して水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₅のアルキル基またはＣ₆〜
Ｃ₁₀のアリール基を表すが、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって
Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基を形成してもよい。）を
表す。〕で表されるシクロプロペノン誘導体。