JP3144920B2

JP3144920B2 - α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用

Info

Publication number: JP3144920B2
Application number: JP31911192A
Authority: JP
Inventors: 愛一郎小里; 雅春石黒; 郁夫冨野
Original assignee: Iwaki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Iwaki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1992-11-27
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 2001-03-12
Anticipated expiration: 2016-03-12
Also published as: JPH06157494A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化６】

【０００３】（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体、その製造方法及びそれを使用
した一般式 (III)：

【０００４】

【化７】

【０００５】（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で示
されるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物の製造
方法に関する。

【０００６】

【従来の技術】緑内障治療薬ピロカルピンの中間体であ
る一般式 (III)で示されるα−アミノケトン誘導体及び
その酸付加物の合成方法を記載している文献としては、
テトラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７頁
（１９７２年）が挙げられる。この文献には、ホモピロ
ピン酸塩化物とアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルとを反応させてカップリング体を得た後、ＨＣｌ
処理等を行ってアミノメチルホモピロピルケトンを製造
する方法が記載されている。

【０００７】また、J. Am. Chem. Soc. 第８０巻、第６
０７７頁（１９５８年）には、塩化ベンゾイルとアセト
アミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反応させ
て、ベンゾイルアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルを得た後、これを酸で処理して、α−アセトアミ
ドアセトフェノンを合成する方法が記載されている。し
かし、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルの
製造には可燃性ガスであるイソブテンを使用するため引
火の危険が大きいという問題点があった。更に、原料の
アセトアミドマロン酸の合成にはエチルエステルを加水
分解した後に凍結乾燥を必要とするため、大量合成が困
難であるという問題点もあった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は鋭意研究
を重ねた結果、後述する新規なα−アシルアミノケトン
誘導体が、前述の問題点を持つアセトアミドマロン酸ジ
−ｔ−ブチルエステルを使用することなく製造でき、し
かもこのものを使用することにより目的とするα−アミ
ノケトン誘導体及びその酸付加物を従来の方法よりも収
率よく製造できることを見いだし、本発明を完成するに
至った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体、一般式（II）：

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ ³は水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基
又はハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステ
ル誘導体のベンジルエステル基を水素化分解及びこれに
引き続く脱炭酸により除くことを特徴とする前記一般式
（Ｉ）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体の製造
方法、一般式（Ｉ）：

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体を酸性条件下で加水分解するこ
とを特徴とする一般式 (III)：

【００１６】

【化１１】

【００１７】（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で示
されるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物の製造
方法である。前記一般式（Ｉ）、（II）、 (III)におい
て、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³で表される基のうち低級アルキル
基とは炭素数１〜６のアルキル基をいい、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基が例示でき、低級アルコキシ基とは
炭素数１〜６のアルコキシ基をいい、メトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ−ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が例示で
きる。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示できる。

【００１８】一般式（Ｉ）で示されるα−アシルアミノ
ケトン誘導体は、一般式（II）で示されるベンジルエス
テル誘導体のベンジルエステル基を水素化分解及びこれ
に引き続く脱炭酸により除くことにより製造される。一
般式（II）で示される化合物の水素化分解反応は、水素
雰囲気下種々の触媒を用いて行われる。使用される触媒
としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等
の貴金属の微粉末、酸化物、それらを各種担体（例えば
炭素、アルミナ、シリカゲル、珪藻土など）に担持した
もの、又はラネーニッケルなどが用いられ、好ましくは
炭素に担持したパラジウムを例示することができる。

【００１９】反応は普通は溶媒の存在下に行われる。使
用される溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、水、及び希塩
酸が挙げられる。これらは単独で用いても又は混合して
用いてもよい。好ましくは酢酸を例示することができ
る。

【００２０】水素化分解反応を行うに際しては、一般式
（II）で示される化合物に対して触媒は貴金属触媒を用
いる場合は金属として通常０．０００１〜１重量倍、好
ましくは０．０００５〜０．１重量倍、ラネーニッケル
を用いる場合は通常０．０１〜１０重量倍、好ましくは
０．０５〜１重量倍、溶媒は通常０．１〜１００重量
倍、好ましくは１〜３０重量倍使用する。

【００２１】温度は通常０〜＋１００℃、好ましくは＋
１０〜＋８０℃で、水素分圧は通常０．１〜２００気
圧、好ましくは１〜６０気圧で反応を行う。脱炭酸反応
は、水素化分解反応終了後、酢酸、希塩酸などの酸性溶
媒を水素化分解反応の溶媒として使用した場合はそのま
ま、それ以外は反応系に酢酸、塩酸などを加え、通常０
〜＋１５０℃、好ましくは＋１０〜＋１００℃で、通常
１分〜１００時間、好ましくは１０分〜２０時間反応を
行う。但し、水素化分解反応と同時に脱炭酸が進行する
場合もあり、このようなときは脱炭酸反応に時間を取る
必要はない。

【００２２】生成した一般式（Ｉ）で示されるα−アシ
ルアミノケトン誘導体は常法に従い単離することができ
る。ここで、原料として用いられる一般式（II）で示さ
れるベンジルエステル誘導体の製造方法について説明す
る。一般式（II）で示されるベンジルエステル誘導体
は、下記一般式（IV）：

【００２３】

【化１２】

【００２４】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ¹は
前記と同義である。）で示される酸ハロゲン化物と、下
記一般式（Ｖ）：

【００２５】

【化１３】

【００２６】（式中、Ｒ²及びＲ³は前記と同義であ
る。）で示されるのマロン酸誘導体のアルカリ金属又は
アルカリ土類金属塩とを反応させることにより製造でき
る。ここで、一般式（IV）で示される化合物は、例え
ば、テトラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７
頁（１９７２年）に記載された方法、即ち下記一般式：

【００２７】

【化１４】

【００２８】（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で示
される化合物に塩化チオニルを反応させることによって
得ることができる。一般式（Ｖ）で示されるマロン酸誘
導体のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩などが例示できる。これらの塩は、一
般式（Ｖ）で示される化合物と前記のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属の水素化物又はアルコキシド、例えばメ
トキシド、エトキシド、ｎ−プロポキシド、イソプロポ
キシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシド、sec-ブトキ
シド、ｔ−ブトキシドなどとから容易に調製することが
できる。

【００２９】なお、一般式（Ｖ）で示される化合物は、
例えば、一般式：

【００３０】

【化１５】

【００３１】（式中、Ｒ²は前記と同義である。）で示
される化合物と一般式：

【００３２】

【化１６】

【００３３】（式中、Ｒ³は前記と同義である。）で示
される化合物とのエステル交換法により容易に合成する
ことができる。一般式（IV）で示される化合物と一般式
（Ｖ）で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩との反応は、普通は溶媒の存在下に行
われる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも
使用でき、通常使用される溶媒としては、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジエ
トキシエタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類など、好まし
くはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを例示できる。

【００３４】本反応を行うに際しては、一般式（IV）で
示される酸ハロゲン化物に対して一般式（Ｖ）で示され
るマロン酸誘導体のアルカリ金属塩は通常０．１〜５倍
モル、好ましくは０．５〜１．５倍モル、溶媒は通常２
〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍の量で使用
する。反応は通常−７８℃〜＋１５０℃、好ましくは−
２０℃〜＋８０℃で、通常１分〜１０時間、好ましくは
１０分〜５時間行う。反応終了後、反応混合物は常法に
従って処理し一般式（II）で示される化合物を得る。

【００３５】前記一般式（Ｉ）で示されるα−アシルア
ミノケトン誘導体は、酸性条件下で加水分解することに
より一般式 (III)で示されるα−アミノケトン誘導体又
はその酸付加物に変換することができる。この加水分解
反応は、普通は溶媒の存在下に行われる。使用される溶
媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなどの低級アルコール類、ギ酸、酢酸などの低級脂肪
酸類、及び水を単独又は混合したもの、好ましくは水を
例示することができる。

【００３６】反応に用いる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どを例示することができる。反応を行うに際しては、一
般式（Ｉ）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体に
対して酸は通常０．０１〜１００倍モル、好ましくは
０．５〜１０倍モル、溶媒は通常０．５〜１００重量
倍、好ましくは２〜３０重量倍の量で使用する。

【００３７】反応は通常０〜＋１５０℃、好ましくは＋
５０〜＋１２０℃で、通常１分〜１００時間、好ましく
は０．５〜１０時間行う。生成した一般式 (III)で示さ
れるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物は常法に
従い分離精製することができる。

【００３８】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。（実施例１）（＋）−ホモピロピン酸７．１３g （４
１．２２ミリモル）をトルエン２０mlに溶解し塩化チオ
ニル１０mlを加え７０℃で１時間加熱した。冷却後、反
応液を濃縮しホモピロピン酸塩化物（一般式（IV）、Ｒ
¹＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｘ＝Ｃｌ）を調製した。

【００３９】アセトアミドマロン酸ジベンジル（一般式
（Ｖ）、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ）１４．８６ｇ（４
３．４９ミリモル）をトルエン９０mlに懸濁し５０℃に
加熱した。これに、５８．１％ｔ−ブトキシナトリウム
７．１９ｇ（４３．４９ミリモル）を加え１時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、前述の酸塩化物をトルエン２０ml
に溶かした溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、氷
冷下で１時間攪拌し、氷水５０mlを加えた。１０分間攪
拌後、分液し、有機層を減圧濃縮すると下記の構造のベ
ンジルエステル誘導体の粗生成物２２．５ｇが得られ
た。

【００４０】

【化１７】

【００４１】（物性データ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ppm ）：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０〜１．８（２
Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）、２．３〜３．１（４
Ｈ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７Ｈｚ，Ｊ2
＝３．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７
Ｈｚ，Ｊ2 ＝５．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、
６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．５（１０Ｈ）質量分析（フィールドディソープション（ＦＤ）法）：
ｍ／ｅ＝４９５（図１参照）得られた粗生成物２２．５ｇを酢酸１００mlに溶解し５
％パラジウム−炭素１ｇを加え、水素雰囲気下（水素分
圧：１気圧）、室温で４時間５０分攪拌した。この間、
生成した二酸化炭素を除くため２０分ごとに減圧し水素
で置換した。反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮すると
下記の構造のα−アシルアミノケトン誘導体の粗生成物
１２．１ｇが得られた。

【００４２】

【化１８】

【００４３】（物性データ）¹ Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、１．２〜１．９（２Ｈ，ｍ）、２．０６
（３Ｈ，ｓ）、２．４〜２．７（３Ｈ）、２．９〜３．
３（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４
Ｈｚ，Ｊ2 ＝３．２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４Ｈｚ，
Ｊ2 ＝５．８Ｈｚ）、６．０〜６．２（１Ｈ）質量分析（ＦＤ法）：ｍ／ｅ＝２２７（図２参照）得られた粗α−アシルアミノケトン誘導体１２．１ｇを
蒸留水９５mlに溶解し、濃塩酸８．６３mlを加え５時間
加熱還流した。冷却後、反応液の一部をサンプリングし
濃縮乾固した。これを無水トリフルオロ酢酸を用いてア
ミノ基をトリフルオロアセチル化し、下記に示す条件で
ガスクロマトグラフ分析を行ったところ、α−アミノケ
トン誘導体（一般式 (III)、Ｒ¹＝Ｃ₂Ｈ₅）の収率は
ホモピロピン酸から８９．５％であることがわかった。

【００４４】分析条件カラム：５％シリコンＳＥ−５２（Uniport HP 6
0-80mesh）５φ×１m カラム温度：１４０℃（４分保持）−昇温５℃／分−
２００℃ キャリアガス：Ｎ₂、５０ml／分内部標準：フタル酸ジ−ｎ−ブチルエステル保持時間：内部標準７．５分、トリフルオロアセ
チル誘導体１０分（実施例２）酢酸の使用量を５０mlにしたこと以外は実
施例１と同様に実験を行ったところα−アミノケトン誘
導体の収率は８８．７％であった。

【００４５】（実施例３）酸塩化物の滴下を２３〜３６
℃で行ったこと、及び、酢酸の使用量を５０mlにしたこ
と以外は実施例１と同様に実験を行ったところα−アミ
ノケトン誘導体の収率は８３．０％であった。（実施例４）酢酸の使用量を５０mlにしたこと、及び、
α−アシルアミノケトン誘導体を溶かす蒸留水の量を４
３mlにしたこと以外は実施例１と同様に実験を行ったと
ころα−アミノケトン誘導体の収率は８８．７％であっ
た。

【００４６】（実施例５）５８．１％ｔ−ブトキシナト
リウム１．４５ｇ（８．７９ミリモル）をトルエン２５
mlに懸濁し４０℃に加熱した。これに、アセトアミドマ
ロン酸ジベンジル３．００ｇ（８．７９ミリモル）を加
え、４０℃で１時間、次に５０℃で１時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ホモピロピン酸１．４４ｇ（８．３７ミ
リモル）から実施例１と同様の方法で調製した酸塩化物
をトルエン５mlに溶かした溶液を３分間かけて滴下し
た。滴下後、氷冷下で１時間攪拌し、氷水１５mlを加
え、生成した沈澱を濾過し分液した。有機層を減圧濃縮
するとベンジルエステル誘導体（II）を含む油状残留物
４．２７ｇが得られた。

【００４７】これを酢酸２０mlに溶解し５％パラジウム
−炭素０．０４３ｇを加え、水素雰囲気下（水素分圧：
１気圧）、室温で攪拌した。４時間後に５％パラジウム
−炭素０．０１７ｇを追加し、計９時間反応を行った。
反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮した。得られた残留
物に水１０mlを加え１，２−ジクロロエタン２０mlで４
回、食塩３ｇを加え溶解後、酢酸エチル２０mlで３回抽
出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム、無水硫酸
マグネシウムを順次加え乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾
液を減圧濃縮するとα−アシルアミノケトン誘導体１．
７７ｇが得られた（収率９３．２％）。

【００４８】（比較例）

【００４９】

【化１９】

【００５０】ｔ−ブトキシナトリウム８．５２ｇ（５
１．５ミリモル）をトルエン５０mlに約４５℃で加熱溶
解した。これに、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチル
１４．０８ｇ（５１．５ミリモル）をトルエン８０mlに
溶かした溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、４
５℃で３０分、５０℃で１時間攪拌し、冷却した。反応
液に氷冷下、実施例１と同様の方法で（＋）−ホモピロ
ピン酸８．４５ｇ（４９．０８ミリモル）から調製した
酸塩化物を５分かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪
拌し、氷水５０mlを加えた。分液後、トルエン層を減圧
濃縮すると粗生成物２４．０１ｇが得られた。粗生成物
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析する
と化合物２が１７．７９ｇ含まれていることがわかった
（収率８４．８％）。

【００５１】ＨＰＬＣ分析条件カラム：Ｒ−ＳＩＬ−５−０６、２５０mm×４．６φ
（ＹＭＣ製）溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１ml
／分内部標準：１−アセチルアミノアダマンタン検出：ＵＶ２２０nm

【００５２】

【化２０】

【００５３】得られた粗生成物２４．０１ｇ（２の化合
物１７．７９ｇ（４１．６ミリモル）を含有）と水とを
混合し、これに濃塩酸１０．８ml（１３０ミリモル）を
加えた。室温から４時間かけて還流温度まで昇温した。
この間生成した低沸点有機物を留去した。その後、４時
間還流を行い、冷却した。得られた反応液を実施例１と
同様の条件で分析したところα−アミノケトン３の収率
は８３．０％（ホモピロピン酸から７０．４％）であっ
た。

【００５４】

【発明の効果】本発明によれば、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な新規化合物が提供される。本発明の化合物は、大量
合成が困難なアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエス
テルを使用することなく合成でき、かつ、前記一般式
(III)で示されるα−アミノケトン誘導体を高収率で得
るための合成中間体として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られたベンジルエステル誘導体の
質量分析のチャートである。

【図２】実施例１で得られたα−アシルアミノケトン誘
導体の質量分析のチャートである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/33 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素原子又は低
級アルキル基を表す。）で示されるα−アシルアミノケ
トン誘導体。
【請求項２】一般式（II）：【化２】（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素原子又は低
級アルキル基を表し、Ｒ ³は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲ
ン原子を表す。）で示されるベンジルエステル誘導体の
ベンジルエステル基を水素化分解及びこれに引き続く脱
炭酸により除くことを特徴とする一般式（Ｉ）：【化３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義である。）で示され
るα−アシルアミノケトン誘導体の製造方法。
【請求項３】一般式（Ｉ）：【化４】（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素原子又は低
級アルキル基を表す。）で示されるα−アシルアミノケ
トン誘導体を酸性条件下で加水分解することを特徴とす
る一般式 (III)：【化５】（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で示されるα−ア
ミノケトン誘導体又はその酸付加物の製造方法。