JP3144921B2 - ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化５】

【０００３】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は各々独立に水素原
子又は低級アルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステル誘
導体及びその工業的に有利な製造方法に関する。

【０００４】

【従来の技術】緑内障治療薬ピロカルピンの中間体であ
る一般式（IV）：

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル
基を表す。）で示されるα−アミノケトン誘導体及びそ
の酸付加物の合成方法を記載している文献としては、テ
トラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７頁（１
９７２年）が挙げられる。この文献には、ホモピロピン
酸塩化物とアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステ
ルとを反応させてカップリング体を得た後、ＨＣｌ処理
等を行ってアミノメチルホモピロピルケトンを製造する
方法が記載されている。

【０００７】また、J. Am. Chem. Soc. 第８０巻、第６
０７７頁（１９５８年）には、塩化ベンゾイルとアセト
アミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反応させ
て、ベンゾイルアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルを得た後、これを酸で処理して、α−アセトアミ
ドアセトフェノンを合成する方法が記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかし、アセトアミド
マロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルの製造には可燃性ガス
であるイソブテンを使用するため引火の危険が大きいと
いう問題点があった。更に、原料のアセトアミドマロン
酸の合成にはエチルエステルを加水分解した後に凍結乾
燥を必要とするため、大量合成が困難であるという問題
点もあった。

【０００９】本発明者等が鋭意研究した結果、後述する
新規なベンジルエステル誘導体は、前述の問題を持つア
セトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを使用する
ことなく合成でき、かつ前記一般式（IV）で示されるα
−アミノケトン誘導体の合成中間体として有用であるこ
とが分かった。しかも驚くべきことに、前記のベンジル
エステル誘導体を用いれば従来法よりも高収率で前記一
般式（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体が得られ
るということが分かった。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は各々独立に水素原
子又は低級アルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステル誘
導体に関する。更に、本発明は、一般式（II）：

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される酸ハ
ロゲン化物を、一般式 (III)：

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｒ² は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表
す。）で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩と反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ）：

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同義
である。）で示されるベンジルエステル誘導体の製造方
法に関する。前記一般式（Ｉ）、（II）、(III) 、（I
V）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ で表される基のうち低
級アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基をいい、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基が例示でき、低級アルコ
キシ基とは炭素数１〜６のアルコキシ基をいい、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基が例示できる。また、ハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示でき
る。

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、一般式（II）で示される酸ハロゲン化物を、一般式
(III)で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩と反応させることにより製造すること
ができる。ここで、一般式（II）で示される化合物は、
例えば、テトラヘドロン（Tetrahedron ）第２８巻、第
９６７頁（１９７２年）に記載された方法、即ち下記一
般式：

【００２０】

【化１１】

【００２１】（式中、Ｒ¹ は前記と同義である。）で示
される化合物に塩化チオニルを反応させることによって
得ることができる。一般式 (III)で示されるマロン酸誘
導体のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩などが例示できる。これらの塩は、一
般式 (III)で示される化合物と前記のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属の水素化物又はアルコキシド、例えばメ
トキシド、エトキシド、ｎ−プロポキシド、イソプロポ
キシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシド、sec-ブトキ
シド、ｔ−ブトキシド等とから容易に調製することがで
きる。

【００２２】なお、一般式 (III)で示される化合物は、
例えば、下記一般式：

【００２３】

【化１２】

【００２４】（式中、Ｒ² は前記と同義である。）で示
される化合物と下記一般式：

【００２５】

【化１３】

【００２６】（式中、Ｒ³ は前記と同義である。）で示
される化合物とのエステル交換法により製造することが
できる。一般式（II）で示される化合物と一般式 (III)
で示される化合物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩との反応は、普通は溶媒の存在下に行われる。溶媒は
反応に不活性なものであればいずれでも使用できる。通
常使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジエトキシエタ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンなどのアミド類など、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を例示できる。

【００２７】本反応を行うに際しては、一般式（II）で
示される酸ハロゲン化物に対して一般式 (III)で示され
るマロン酸誘導体のアルカリ金属塩は通常０．１〜５倍
モル、好ましくは０．５〜１．５倍モル、溶媒は通常２
〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍の量で使用
する。反応は通常−７８℃〜＋１５０℃、好ましくは−
２０℃〜＋８０℃で、通常１分〜１０時間、好ましくは
１０分〜５時間行う。反応終了後、反応混合物は常法に
従って処理し目的とする一般式（Ｉ）で示される化合物
を得る。

【００２８】一般式（Ｉ）で示される化合物は、前記一
般式（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体及びその
酸付加物を製造するための原料として有用である。ま
ず、一般式（Ｉ）で示されるベンジルエステル誘導体の
ベンジルエステル基を水素化分解及びこれに引き続く脱
炭酸により除くことにより、下記一般式（Ｖ）：

【００２９】

【化１４】

【００３０】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同義であ
る。）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体を製造
する。次いで、前記α−アシルアミノケトン誘導体を酸
性条件下で加水分解することにより一般式（IV）で示さ
れるα−アミノケトン誘導体及びその酸付加物が得られ
る。

【００３１】一般式（Ｉ）で示される化合物の水素化分
解反応は、水素雰囲気下種々の触媒を用いて行われる。
使用される触媒としては、白金、パラジウム、ロジウ
ム、ルテニウム等の貴金属の微粉末、酸化物、それらを
各種担体（例えば炭素、アルミナ、シリカゲル、珪藻土
など）に担持したもの、又はラネーニッケルなどが用い
られ、好ましくは炭素に担持したパラジウムを例示する
ことができる。

【００３２】反応は普通は溶媒の存在下に行われる。使
用される溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、水、及び希塩
酸を単独又は混合したもの、好ましくは酢酸を例示する
ことができる。

【００３３】水素化分解反応を行うに際しては、化合物
（Ｉ）に対して触媒は貴金属触媒を用いる場合は金属と
して通常０．０００１〜１重量倍、好ましくは０．００
０５〜０．１重量倍、ラネーニッケルを用いる場合は通
常０．０１〜１０重量倍、好ましくは０．０５〜１重量
倍、溶媒は通常０．１〜１００重量倍、好ましくは１〜
３０重量倍使用する。

【００３４】温度は通常０〜＋１００℃、好ましくは＋
１０〜＋８０℃で、水素分圧は通常０．１〜２００気
圧、好ましくは１〜６０気圧で反応を行う。脱炭酸反応
は、水素化分解反応終了後、酢酸、希塩酸などの酸性溶
媒を水素化分解反応の溶媒として使用した場合はそのま
ま、それ以外は反応系に酢酸、塩酸などを加え、通常０
〜＋１５０℃、好ましくは＋１０〜＋１００℃で、通常
１分〜１００時間、好ましくは１０分〜２０時間反応を
行う。但し、水素化分解反応と同時に脱炭酸が進行する
場合もあり、このようなときは脱炭酸反応に時間を取る
必要はない。

【００３５】生成したα−アシルアミノケトン誘導体
（Ｖ）は常法に従い単離することができる。次に、α−
アシルアミノケトン誘導体（Ｖ）の加水分解反応は、普
通は溶媒の存在下に行われる。使用される溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
低級アルコール類、ギ酸、酢酸などの低級脂肪酸類、及
び水を単独又は混合したもの、好ましくは水を例示する
ことができる。

【００３６】反応に用いる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どを例示することができる。反応を行うに際しては、α
−アシルアミノケトン誘導体（Ｖ）に対して酸は通常
０．０１〜１００倍モル、好ましくは０．５〜１０倍モ
ル、溶媒は通常０．５〜１００重量倍、好ましくは２〜
３０重量倍の量で使用する。

【００３７】反応は通常０〜＋１５０℃、好ましくは＋
５０〜＋１２０℃で、通常１分〜１００時間、好ましく
は０．５〜１０時間行う。生成したα−アミノケトン誘
導体（IV）は常法に従い分離精製することができる。

【００３８】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。 （実施例１）（＋）−ホモピロピン酸７．１３g （４
１．２２ミリモル）をトルエン２０mlに溶解し塩化チオ
ニル１０mlを加え７０℃で１時間加熱した。冷却後、反
応液を濃縮しホモピロピン酸塩化物（一般式（II）、Ｒ
¹ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ 、Ｘ＝Ｃｌ）を調製した。

【００３９】アセトアミドマロン酸ジベンジル（一般式
(III)、Ｒ² ＝ＣＨ₃ 、Ｒ³ ＝Ｈ）１４．８６ｇ（４
３．４９ミリモル）をトルエン９０mlに懸濁し５０℃に
加熱した。これに、５８．１％ｔ−ブトキシナトリウム
７．１９ｇ（４３．４９ミリモル）を加え１時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、前述の酸塩化物をトルエン２０ml
に溶かした溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、氷
冷下で１時間攪拌し、氷水５０mlを加えた。１０分間攪
拌後、分液し、有機層を減圧濃縮すると下記の構造のベ
ンジルエステル誘導体の粗生成物２２．５ｇが得られ
た。

【００４０】

【化１５】

【００４１】（物性データ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ（ppm ）：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０〜１．８（２
Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）、２．３〜３．１（４
Ｈ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７Ｈｚ，Ｊ2
＝３．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７
Ｈｚ，Ｊ2 ＝５．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、
６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．５（１０Ｈ） 質量分析（フィールドディソープション（ＦＤ）法）：
ｍ／ｅ＝４９５（図１参照） 得られた粗生成物２２．５ｇを酢酸１００mlに溶解し５
％パラジウム−炭素１ｇを加え、水素雰囲気下（水素分
圧：１気圧）、室温で４時間５０分攪拌した。この間、
生成した二酸化炭素を除くため２０分ごとに減圧し水素
で置換した。反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮すると
下記の構造のα−アシルアミノケトン誘導体の粗生成物
１２．１ｇが得られた。

【００４２】

【化１６】

【００４３】（物性データ）¹ Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、１．２〜１．９（２Ｈ，ｍ）、２．０６
（３Ｈ，ｓ）、２．４〜２．７（３Ｈ）、２．９〜３．
３（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４
Ｈｚ，Ｊ2 ＝３．２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４Ｈｚ，
Ｊ2 ＝５．８Ｈｚ）、６．０〜６．２（１Ｈ） 質量分析（ＦＤ法）：ｍ／ｅ＝２２７（図２参照） 得られた粗α−アシルアミノケトン誘導体１２．１ｇを
蒸留水９５mlに溶解し、濃塩酸８．６３mlを加え５時間
加熱還流した。冷却後、反応液の一部をサンプリングし
濃縮乾固した。これを無水トリフルオロ酢酸を用いてア
ミノ基をトリフルオロアセチル化し、下記に示す条件で
ガスクロマトグラフ分析を行ったところ、α−アミノケ
トン誘導体（一般式（IV）、Ｒ¹ ＝Ｃ₂ Ｈ₅ ）の収率は
ホモピロピン酸から８９．５％であることがわかった。

【００４４】分析条件 カラム ：５％シリコンＳＥ−５２（Uniport HP 6
0-80mesh）５φ×１m カラム温度 ：１４０℃（４分保持）−昇温５℃／分−
２００℃ キャリアガス：Ｎ₂ 、５０ml／分 内部標準 ：フタル酸 ジ−ｎ−ブチルエステル 保持時間 ：内部標準 ７．５分、トリフルオロアセ
チル誘導体 １０分 （実施例２）酢酸の使用量を５０mlにしたこと以外は実
施例１と同様に実験を行ったところα−アミノケトン誘
導体の収率は８８．７％であった。

【００４５】（実施例３）酸塩化物の滴下を２３〜３６
℃で行ったこと、及び、酢酸の使用量を５０mlにしたこ
と以外は実施例１と同様に実験を行ったところα−アミ
ノケトン誘導体の収率は８３．０％であった。 （実施例４）酢酸の使用量を５０mlにしたこと、及び、
α−アシルアミノケトン誘導体を溶かす蒸留水の量を４
３mlにしたこと以外は実施例１と同様に実験を行ったと
ころα−アミノケトン誘導体の収率は８８．７％であっ
た。

【００４６】（実施例５）５８．１％ｔ−ブトキシナト
リウム１．４５ｇ（８．７９ミリモル）をトルエン２５
mlに懸濁し４０℃に加熱した。これに、アセトアミドマ
ロン酸ジベンジル３．００ｇ（８．７９ミリモル）を加
え、４０℃で１時間、次に５０℃で１時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ホモピロピン酸１．４４ｇ（８．３７ミ
リモル）から実施例１と同様の方法で調製した酸塩化物
をトルエン５mlに溶かした溶液を３分間かけて滴下し
た。滴下後、氷冷下で１時間攪拌し、氷水１５mlを加
え、生成した沈澱を濾過し分液した。有機層を減圧濃縮
するとベンジルエステル誘導体（Ｉ）を含む油状残留物
４．２７ｇが得られた。

【００４７】これを酢酸２０mlに溶解し５％パラジウム
−炭素０．０４３ｇを加え、水素雰囲気下（水素分圧：
１気圧）、室温で攪拌した。４時間後に５％パラジウム
−炭素０．０１７ｇを追加し、計９時間反応を行った。
反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮した。得られた残留
物に水１０mlを加え１，２−ジクロロエタン２０mlで４
回、食塩３ｇを加え溶解後酢酸エチル２０mlで３回抽出
した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マ
グネシウムを順次加え乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液
を減圧濃縮するとα−アシルアミノケトン誘導体１．７
７ｇが得られた（収率９３．２％）。

【００４８】（比較例）

【００４９】

【化１７】

【００５０】ｔ−ブトキシナトリウム８．５２ｇ（５
１．５ミリモル）をトルエン５０mlに約４５℃で加熱溶
解した。これに、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチル
１４．０８ｇ（５１．５ミリモル）をトルエン８０mlに
溶かした溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、４
５℃で３０分、５０℃で１時間攪拌し、冷却した。反応
液に氷冷下、実施例１と同様の方法で（＋）−ホモピロ
ピン酸８．４５ｇ（４９．０８ミリモル）から調製した
酸塩化物を５分かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪
拌し、氷水５０mlを加えた。分液後、トルエン層を減圧
濃縮すると粗生成物２４．０１ｇが得られた。粗生成物
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析する
と化合物２が１７．７９ｇ含まれていることがわかった
（収率８４．８％）。

【００５１】ＨＰＬＣ分析条件 カラム ：Ｒ−ＳＩＬ−５−０６、２５０mm×４．６φ
（ＹＭＣ製） 溶離液 ：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１ml
／分 内部標準：１−アセチルアミノアダマンタン 検出 ：ＵＶ ２２０nm

【００５２】

【化１８】

【００５３】得られた粗生成物２４．０１ｇ（２の化合
物１７．７９ｇ（４１．６ミリモル）を含有）と水とを
混合し、これに濃塩酸１０．８ml（１３０ミリモル）を
加えた。室温から４時間かけて還流温度まで昇温した。
この間生成した低沸点有機物を留去した。その後、４時
間還流を行い、冷却した。得られた反応液を実施例１と
同様の条件で分析したところα−アミノケトン３の収率
は８３．０％（ホモピロピン酸から７０．４％）であっ
た。

【００５４】

【発明の効果】本発明によれば、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な新規化合物が提供される。本発明の化合物は、大量
合成が困難なアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエス
テルを使用することなく合成でき、かつ、前記一般式
（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体を高収率で得
るための合成中間体として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られたベンジルエステル誘導体の
質量分析のチャートである。

【図２】実施例１で得られたα−アシルアミノケトン誘
導体の質量分析のチャートである。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/33 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は各々独立に水素原子又は低級ア
   ルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子
   を表す。）で示されるベンジルエステル誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｘ
   はハロゲン原子を表す。）で示される酸ハロゲン化物
   を、一般式 (III)： 【化３】 （式中、Ｒ² は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
   ³ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表す。）で示され
   るマロン酸誘導体のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
   塩と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同義である。）で
   示されるベンジルエステル誘導体の製造方法。