JP3146008B2 - 感光剤を活性化する方法 - Google Patents
感光剤を活性化する方法Info
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- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
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- A61N5/06—Radiation therapy using light
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は一般に感光剤を用いた薬と薬物治療の領域に
関わる。特に、本発明は標的組織を選択的に害う又は破
壊するために、感光剤を投与して光照射を行うことをふ
くむ標的組織を破壊する方法に使用する医薬組成物用感
光剤及びその製造方法に関する。
関わる。特に、本発明は標的組織を選択的に害う又は破
壊するために、感光剤を投与して光照射を行うことをふ
くむ標的組織を破壊する方法に使用する医薬組成物用感
光剤及びその製造方法に関する。
［発明の背景］ フォトダイナミック治療（photodynamic therapy）
（PDT）は感光性化合物を投与し、続いて該感光性化合
物が濃縮した組織に光を照射することを含む。十分に高
濃度の感光性化合物を含む標的組織は選択的に光を吸収
し、すぐまわりの細胞を害う又は破壊されるように誘導
される。1992年３月10日発行のLevyの米国特許5,095,03
0は、感光剤を動物に投与し、続いて外部光源を使って
光を照射するという手順について記載している。例え
ば、この特許の実施例５は、触診して分かる腫瘍にまで
大きくなるP815腫瘍細胞をマウスに皮下注射することに
ついて記載している。次いで、感光性化合物が注射され
る。次いで、その動物は暗所に２時間置かれる。次に、
その腫瘍に強い光が照射された。その処理をされた動物
の生存率は未処理のコントロール動物よりも有意に高か
った。同様に、同特許の実施例８は、同様のプロトコー
ルを使ったマウスの横紋筋腫の系の使用ついて記載して
いる。しかしながら、この場合、光照射は、注射後24時
間経って開始した。さらに、トリチウム化BPD−MA及びB
PD−MBの体内分布は注射しても３〜168時間にわたる範
囲の時間で決定された。静脈内（IV）投与して３時間後
が腫瘍−皮膚の割合は好ましいものであった。生物分解
性はP815腫瘍をもつマウスに静脈注射されたトリチウム
化BPD−MAを用いて決定された。マウスは、BPD−MA注射
後３時間又は24時間経ったときに殺された。腫瘍、肝
臓、及び腎臓が調べられた。３時間では、腫瘍において
100％のBPD−MAが活性があったが、24時間では39％しか
活性がなかった。肝臓及び腎臓は両方とも腫瘍よりも急
速にBPD−MAを分解した。
（PDT）は感光性化合物を投与し、続いて該感光性化合
物が濃縮した組織に光を照射することを含む。十分に高
濃度の感光性化合物を含む標的組織は選択的に光を吸収
し、すぐまわりの細胞を害う又は破壊されるように誘導
される。1992年３月10日発行のLevyの米国特許5,095,03
0は、感光剤を動物に投与し、続いて外部光源を使って
光を照射するという手順について記載している。例え
ば、この特許の実施例５は、触診して分かる腫瘍にまで
大きくなるP815腫瘍細胞をマウスに皮下注射することに
ついて記載している。次いで、感光性化合物が注射され
る。次いで、その動物は暗所に２時間置かれる。次に、
その腫瘍に強い光が照射された。その処理をされた動物
の生存率は未処理のコントロール動物よりも有意に高か
った。同様に、同特許の実施例８は、同様のプロトコー
ルを使ったマウスの横紋筋腫の系の使用ついて記載して
いる。しかしながら、この場合、光照射は、注射後24時
間経って開始した。さらに、トリチウム化BPD−MA及びB
PD−MBの体内分布は注射しても３〜168時間にわたる範
囲の時間で決定された。静脈内（IV）投与して３時間後
が腫瘍−皮膚の割合は好ましいものであった。生物分解
性はP815腫瘍をもつマウスに静脈注射されたトリチウム
化BPD−MAを用いて決定された。マウスは、BPD−MA注射
後３時間又は24時間経ったときに殺された。腫瘍、肝
臓、及び腎臓が調べられた。３時間では、腫瘍において
100％のBPD−MAが活性があったが、24時間では39％しか
活性がなかった。肝臓及び腎臓は両方とも腫瘍よりも急
速にBPD−MAを分解した。
Kostronら（J.Neuro−Oncology（1988）６:185−91）
は、ラットのグリオサルコーマ（gliosarcomas）に直接
ヘマトポルフィリン誘導体を皮下注射し、注射後48時間
で光を照射した、Kostronは、直接注射は非経口注射よ
り安全であるようであると報告した。Kostronはまた注
射後、光照射を行うまでに少なくとも２日、好ましくは
３〜４日おくべきであり、なぜなら、そうすることによ
って、ヘマトポルフィリン誘導体が腫瘍組織に濃縮する
ようになるからであると示した以前の研究を述べた。
は、ラットのグリオサルコーマ（gliosarcomas）に直接
ヘマトポルフィリン誘導体を皮下注射し、注射後48時間
で光を照射した、Kostronは、直接注射は非経口注射よ
り安全であるようであると報告した。Kostronはまた注
射後、光照射を行うまでに少なくとも２日、好ましくは
３〜４日おくべきであり、なぜなら、そうすることによ
って、ヘマトポルフィリン誘導体が腫瘍組織に濃縮する
ようになるからであると示した以前の研究を述べた。
BPDは正常の非悪性細胞に対してよりも白血病細胞を
ふくめた腫瘍組織に対してより高い親和性があることが
示された（Jamieson et al.,Leukemia Res.14:209−19,
1990）。感光剤はまた米国特許番号4,521,762及び4,57
7,636の中で述べられているように、アテローム性動脈
硬化症プラーク（plaque）の検出と治療において有用で
ある。ウィルス性疾病の治療はJudyらの1989年11月７日
発行の米国特許番号4,878,891及びShikowitzの1990年５
月15日発行の4,925,736及び4,935,498の中で開示されて
いる。乾癬（psoriasis）の治療はWeinsteinらの1988年
６月28日発行の米国特許番号4,753,958の中で開示され
ている。関節炎（arthritis）の治療はCarsonの1991年
７月２日発行の米国特許番号5,028,994の中で開示され
ている。ポートワイン斑点（portwine stain）の治療は
カナダ特許公報CA2,012,175の中で開示されている。
ふくめた腫瘍組織に対してより高い親和性があることが
示された（Jamieson et al.,Leukemia Res.14:209−19,
1990）。感光剤はまた米国特許番号4,521,762及び4,57
7,636の中で述べられているように、アテローム性動脈
硬化症プラーク（plaque）の検出と治療において有用で
ある。ウィルス性疾病の治療はJudyらの1989年11月７日
発行の米国特許番号4,878,891及びShikowitzの1990年５
月15日発行の4,925,736及び4,935,498の中で開示されて
いる。乾癬（psoriasis）の治療はWeinsteinらの1988年
６月28日発行の米国特許番号4,753,958の中で開示され
ている。関節炎（arthritis）の治療はCarsonの1991年
７月２日発行の米国特許番号5,028,994の中で開示され
ている。ポートワイン斑点（portwine stain）の治療は
カナダ特許公報CA2,012,175の中で開示されている。
1992年３月10日発行の米国特許番号5,095,030（その
全文は本願中に引用をもって組み込まれている）は一般
に「緑色ポルフィリン」と述べられている様々な波長特
異的細胞毒性物質について開示し、かつクレームに記載
している。これら化合物は吸収波長を長波長側へ効率よ
くシフトするディールス・アルダー（Diels−Alder）反
応により修飾されるポルフィリン誘導体である。これに
より、これら化合物が一般にフォトダイナミック治療に
使われるとき、例えば、ヘマトポルフィリン誘導体と比
較されると、いくつかの好ましい性質をもつようにな
る。同特許中に述べられているように、これら細胞毒性
のある物質は、組織に投与されるとき、望ましくない細
胞、特に腫瘍細胞やウィルスにとどまる（home）。続い
てこれらの化合物によって吸収される光の照射が行わ
れ、細胞毒性を帯る。
全文は本願中に引用をもって組み込まれている）は一般
に「緑色ポルフィリン」と述べられている様々な波長特
異的細胞毒性物質について開示し、かつクレームに記載
している。これら化合物は吸収波長を長波長側へ効率よ
くシフトするディールス・アルダー（Diels−Alder）反
応により修飾されるポルフィリン誘導体である。これに
より、これら化合物が一般にフォトダイナミック治療に
使われるとき、例えば、ヘマトポルフィリン誘導体と比
較されると、いくつかの好ましい性質をもつようにな
る。同特許中に述べられているように、これら細胞毒性
のある物質は、組織に投与されるとき、望ましくない細
胞、特に腫瘍細胞やウィルスにとどまる（home）。続い
てこれらの化合物によって吸収される光の照射が行わ
れ、細胞毒性を帯る。
1992年２月５日提出の出願中の出願番号07/832,542
（その全文は本願中に引用をもって組み込まれている）
は、ポルフィリン感光剤のリポソームの調整について開
示している。
（その全文は本願中に引用をもって組み込まれている）
は、ポルフィリン感光剤のリポソームの調整について開
示している。
出願中の出願番号07/948,113（その全文は本願中に引
用をもって組み込まれている）は、血液−骨の標的細胞
を治療するために、マウスにBPDを注射することについ
て開示している。同出願はまた注射後、15分から２時間
の間の間隔をあけたときの薬物動態学上のデータについ
ても開示している。6.32μg/mlという量を投与され、投
与後15分から光照射を始めたマウスは全て死亡した。し
かしながら、低量のBPD注射又は注射後の時間を長くし
た（例えば１時間）他のマウスは健康なままであった。
用をもって組み込まれている）は、血液−骨の標的細胞
を治療するために、マウスにBPDを注射することについ
て開示している。同出願はまた注射後、15分から２時間
の間の間隔をあけたときの薬物動態学上のデータについ
ても開示している。6.32μg/mlという量を投与され、投
与後15分から光照射を始めたマウスは全て死亡した。し
かしながら、低量のBPD注射又は注射後の時間を長くし
た（例えば１時間）他のマウスは健康なままであった。
PHOTOFRIN ポルファイマーナトリウムの投与に伴っ
て起こる有害な影響はダウアーティ（Dougherty）らに
より詳細に報告された。Lasers in Surg.Med.（1990）1
0:485−88;及びHarty et al.J.Urology（1989）141:134
1−1346。Doughertyはポルファイマーナトリウムを投与
された一連の180名の患者において、患者達は多様なガ
ンを治療するために0.5〜2.0mg/kgの投与をうけたと報
告したが、光照射量又は注射して照射するまでの時間に
ついては述べなかった。しかしながら、同薬剤に対して
推薦される注射後の間隔は24〜48時間である。Doughert
yは「全ての患者はPhotofrinの注射に伴って感光性とな
る。」と警告している。治療を受けた患者は感光性反応
について面接でかつアンケートを通して調査された。反
応についての面接報告では、患者が１ヶ月間、日光を避
ける旨の医療指示を守らなかったことを自認することを
避けたかもしれないので、非常に低いと信じられてい
た。にもかかわらず、患者のほぼ４分の１は反応を報告
しており、その大部分は投与を行って１ヶ月以内に起っ
ていた。「より低い量の薬剤ではより軽症の反応となる
傾向があるかもしれないが、感光性と注射薬剤量とには
見かけ上関係はなかった。」さらに、感光性を失う時間
の長さは5mg/kgのグループに対してはやや短かったかも
しれないが、統計学上、有意ではなかった。Dougherty
は患者は感光性は６週間続くと警告されるべきであると
結論づけている。
て起こる有害な影響はダウアーティ（Dougherty）らに
より詳細に報告された。Lasers in Surg.Med.（1990）1
0:485−88;及びHarty et al.J.Urology（1989）141:134
1−1346。Doughertyはポルファイマーナトリウムを投与
された一連の180名の患者において、患者達は多様なガ
ンを治療するために0.5〜2.0mg/kgの投与をうけたと報
告したが、光照射量又は注射して照射するまでの時間に
ついては述べなかった。しかしながら、同薬剤に対して
推薦される注射後の間隔は24〜48時間である。Doughert
yは「全ての患者はPhotofrinの注射に伴って感光性とな
る。」と警告している。治療を受けた患者は感光性反応
について面接でかつアンケートを通して調査された。反
応についての面接報告では、患者が１ヶ月間、日光を避
ける旨の医療指示を守らなかったことを自認することを
避けたかもしれないので、非常に低いと信じられてい
た。にもかかわらず、患者のほぼ４分の１は反応を報告
しており、その大部分は投与を行って１ヶ月以内に起っ
ていた。「より低い量の薬剤ではより軽症の反応となる
傾向があるかもしれないが、感光性と注射薬剤量とには
見かけ上関係はなかった。」さらに、感光性を失う時間
の長さは5mg/kgのグループに対してはやや短かったかも
しれないが、統計学上、有意ではなかった。Dougherty
は患者は感光性は６週間続くと警告されるべきであると
結論づけている。
ハーティ（Harty）らは、膀胱癌の７人の患者に2.0mg
/kgのPHOTOFRINポルファイマーナトリウムを静脈注射を
して投与し（１人の患者は適量の2/3の投与を受け
た）、72時間後、100J/cm2のエネルギー密度に光を照ら
した。「６人の患者は皮膚に光毒性を示し、各々の場合
でこの現象は［薬剤］の投与後10日以内のうちに起こっ
た。４人の場合は、手や顔に紅斑及び浮腫から成る軽度
（mild）に分類され、治療を必要とはしなかった。２人
の患者においては光毒性が手や顔の２度のやけどから成
る、中程度の症状であり、局所的治療を必要とした。」
５人の患者は平滑筋を失い、繊維組織でおき代わってい
る刺激性膀胱症状（irritative bladder symptoms）を
示した。
/kgのPHOTOFRINポルファイマーナトリウムを静脈注射を
して投与し（１人の患者は適量の2/3の投与を受け
た）、72時間後、100J/cm2のエネルギー密度に光を照ら
した。「６人の患者は皮膚に光毒性を示し、各々の場合
でこの現象は［薬剤］の投与後10日以内のうちに起こっ
た。４人の場合は、手や顔に紅斑及び浮腫から成る軽度
（mild）に分類され、治療を必要とはしなかった。２人
の患者においては光毒性が手や顔の２度のやけどから成
る、中程度の症状であり、局所的治療を必要とした。」
５人の患者は平滑筋を失い、繊維組織でおき代わってい
る刺激性膀胱症状（irritative bladder symptoms）を
示した。
必要とされているのは、正常組織の破壊や感光性反応
のような有害な副作用はさけるようにフォトダイナミッ
ク治療（photodynamic therapy）を行うのによりよい方
法である。改良された治療方法は、より低量の光を使っ
て、処置（treatment）はより速やかに効率よく施され
る（administer）ようになるだろう。光源が限定された
力で放射するとき、改良方法により、より短い光照射時
間でよくなり、同じ光源で多くの患者を処置できるよう
になるだろう。別の改良は、感光剤をより低量にして、
投与のコストを下げ、また副作用を避けるのに役立つだ
ろう。
のような有害な副作用はさけるようにフォトダイナミッ
ク治療（photodynamic therapy）を行うのによりよい方
法である。改良された治療方法は、より低量の光を使っ
て、処置（treatment）はより速やかに効率よく施され
る（administer）ようになるだろう。光源が限定された
力で放射するとき、改良方法により、より短い光照射時
間でよくなり、同じ光源で多くの患者を処置できるよう
になるだろう。別の改良は、感光剤をより低量にして、
投与のコストを下げ、また副作用を避けるのに役立つだ
ろう。
［発明の概要］ 本発明は動物にフォトダイナミック治療（photodynam
ic therapy）を行う方法に使用する医薬組成物用感光
剤、即ち、血管新生と正常組織の両方の領域を有する動
物の血管新生の領域を破壊又は害う方法に使用する医薬
組成物用の感光剤及び医薬組成物の製造方法を提供す
る。本発明の使用において、本発明は２ステップを含
む。第１に、有効量の感光剤が動物に投与される。本方
法における感光剤の有効量は同じ感光剤に対して通常臨
床で用いられる量のおよそ２分の１未満である。第２
に、注射後に通常あける時間間隔のおよそ４分の１未満
の間隔をおいて、有効量の光が動物に施される。光の有
効投与（照射）量（effective dose）は特定の感光剤と
ともに、通常臨床で使われる量のおよそ２分の１未満で
ある。
ic therapy）を行う方法に使用する医薬組成物用感光
剤、即ち、血管新生と正常組織の両方の領域を有する動
物の血管新生の領域を破壊又は害う方法に使用する医薬
組成物用の感光剤及び医薬組成物の製造方法を提供す
る。本発明の使用において、本発明は２ステップを含
む。第１に、有効量の感光剤が動物に投与される。本方
法における感光剤の有効量は同じ感光剤に対して通常臨
床で用いられる量のおよそ２分の１未満である。第２
に、注射後に通常あける時間間隔のおよそ４分の１未満
の間隔をおいて、有効量の光が動物に施される。光の有
効投与（照射）量（effective dose）は特定の感光剤と
ともに、通常臨床で使われる量のおよそ２分の１未満で
ある。
別の実施態様としては、本発明は、腫瘍、アテローム
性動脈硬化症、局所ウィルス感染、乾癬（psoriasi
s）、関節炎をおこしている関節、目及び他の血管新生
又は血管過剰形成をふくむが、これらに限定されない標
的に対して適用される。
性動脈硬化症、局所ウィルス感染、乾癬（psoriasi
s）、関節炎をおこしている関節、目及び他の血管新生
又は血管過剰形成をふくむが、これらに限定されない標
的に対して適用される。
本発明は任意の感光剤の使用を提供するが、好ましく
は、かかる薬剤はクロリン（クロリンe6のような）、バ
クテリオクロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プ
ルプリン、メロシアニン、フェオホルビド、ソラレン及
び組織の中でプロトポルフィリンのような薬剤をつくる
ことのできるδ−アミノレブリン酸のようなプロドラッ
グ（pro−drugs）より選択される。他の実施態様によれ
ば、BPD−MA、モノアスパルチルクロリンe6、亜鉛フタ
ロシアニン、スズエチオプルプリン、テトラヒドロキシ
テトラフェニルポルフィリン及びポルファイマーナトリ
ウムが感光剤である。
は、かかる薬剤はクロリン（クロリンe6のような）、バ
クテリオクロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プ
ルプリン、メロシアニン、フェオホルビド、ソラレン及
び組織の中でプロトポルフィリンのような薬剤をつくる
ことのできるδ−アミノレブリン酸のようなプロドラッ
グ（pro−drugs）より選択される。他の実施態様によれ
ば、BPD−MA、モノアスパルチルクロリンe6、亜鉛フタ
ロシアニン、スズエチオプルプリン、テトラヒドロキシ
テトラフェニルポルフィリン及びポルファイマーナトリ
ウムが感光剤である。
別の実施態様においては、動物にフォトダイナミック
治療（photodynamic therapy）を行うために２ステップ
の方法が提供される。第１に、感光剤はフォトダイナミ
ック効果を生み出すのに十分な量を動物に投与される。
第２に、投与後、およそ２時間未満経った後に、およそ
75Joules/cm2未満の光が動物に照射される。
治療（photodynamic therapy）を行うために２ステップ
の方法が提供される。第１に、感光剤はフォトダイナミ
ック効果を生み出すのに十分な量を動物に投与される。
第２に、投与後、およそ２時間未満経った後に、およそ
75Joules/cm2未満の光が動物に照射される。
［図面の簡単な説明］ 図１は、1mg/kgのBPD−MAを注射し、BPD−MA注射後15
分より100Joules/cm2の光照射を行って、48時間後のマ
ウスを表す。
分より100Joules/cm2の光照射を行って、48時間後のマ
ウスを表す。
図２は、0.5mg/kgのBPD−MAを注射し、BPD−MA注射後
15分より75Joules/cm2の光照射を行って、24時間後のマ
ウスを表す。
15分より75Joules/cm2の光照射を行って、24時間後のマ
ウスを表す。
図３は、2.0mg/kgのBPD−MAを注射し、 BPD−MA注射
後３時間より100Joules/cm2の光照射を行って、４日後
のマウスを表す。
後３時間より100Joules/cm2の光照射を行って、４日後
のマウスを表す。
図４はBPD−MA量0.5、1.0、1.5、2.0mg/kg（リポソー
ム調製）のときのBPD−MA量応答カーブを示すグラフで
ある。光照射は注射後３時間より行われた。
ム調製）のときのBPD−MA量応答カーブを示すグラフで
ある。光照射は注射後３時間より行われた。
図５は光量50,75,100,125,150J/cm2（690nmで）のと
きの光量応答カーブを示すグラフである。光照射は2mg/
kgのBPD−MA注射後３時間より行われた。
きの光量応答カーブを示すグラフである。光照射は2mg/
kgのBPD−MA注射後３時間より行われた。
［発明の簡単な説明］ 本発明はフォトダイナミック治療（photodynamic the
rapy）を行う方法に使用する医薬組成物用感光剤及びそ
の製造方法である。本発明の使用において、本方法は感
光剤を投与し、完全な（intact）動物の少くとも一部分
に標的組織を選択的に害う又は破壊するのに有効な強度
で光照射を行うことをふくむ。
rapy）を行う方法に使用する医薬組成物用感光剤及びそ
の製造方法である。本発明の使用において、本方法は感
光剤を投与し、完全な（intact）動物の少くとも一部分
に標的組織を選択的に害う又は破壊するのに有効な強度
で光照射を行うことをふくむ。
本明細書中で使われているように、「標的」とは、本
処理方法により害われる又は破壊されるように意図され
ている組織である。標的は感光剤をとりこむ。次いで、
十分な光照射が行われると、標的組織は害われるか又は
破壊される。標的は、腫瘍、アテローム性動脈硬化症デ
ポジット（deposits）、パピローマウィルスに感染した
細胞（いぼwarts）のようなウィルス含有細胞、乾癬（p
soriasis）、及び関節炎を含むがこれらに限定されな
い。また標的細胞には、特に目で急速に発達している毛
細血管及び血管新生のおこっている部分もふくまれる。
本改良方法は、従来よりフォトダイナミック治療が用い
られていたタイプの腫瘍に用いることができる。これら
の腫瘍は一般に光が透過するはずの全身のむしろ表層部
にあるものである。これらは、皮膚、膀胱（bladde
r）、顎部の様々な腫瘍、カポシ肉腫（Kaposi's sarcom
a）、いくつかの食道腫瘍をふくむ。
処理方法により害われる又は破壊されるように意図され
ている組織である。標的は感光剤をとりこむ。次いで、
十分な光照射が行われると、標的組織は害われるか又は
破壊される。標的は、腫瘍、アテローム性動脈硬化症デ
ポジット（deposits）、パピローマウィルスに感染した
細胞（いぼwarts）のようなウィルス含有細胞、乾癬（p
soriasis）、及び関節炎を含むがこれらに限定されな
い。また標的細胞には、特に目で急速に発達している毛
細血管及び血管新生のおこっている部分もふくまれる。
本改良方法は、従来よりフォトダイナミック治療が用い
られていたタイプの腫瘍に用いることができる。これら
の腫瘍は一般に光が透過するはずの全身のむしろ表層部
にあるものである。これらは、皮膚、膀胱（bladde
r）、顎部の様々な腫瘍、カポシ肉腫（Kaposi's sarcom
a）、いくつかの食道腫瘍をふくむ。
「非標的細胞」とは本処理方法により害われない又は
破壊されないよう意図されている完全な動物の細胞全て
である。これら非標的細胞は上をおおっている正常皮膚
をふくめて、他の健康組織の細胞をふくむが、これに限
定されない。
破壊されないよう意図されている完全な動物の細胞全て
である。これら非標的細胞は上をおおっている正常皮膚
をふくめて、他の健康組織の細胞をふくむが、これに限
定されない。
「破壊する」（destroy）は、望まれる標的組織を殺
すという意味で使われる。「害う」（impair）は、その
機能を妨げるように、標的組織を変えてしまうことを意
味する。例えば、ノース（North）らは、BPDを投与した
ウィルス感染Ｔ細胞に光を照射した後では、Ｔ細胞の膜
上に穴があき、膜が完全に分解されるまでその穴の大き
さが大きくなっていくことを観察した（Blood Cells 1
8:1129−40,1992）。標的細胞は、たとえ最終的にはマ
クロファージにより、やられるとしても、標的組織は害
われる又は破壊されると解される。
すという意味で使われる。「害う」（impair）は、その
機能を妨げるように、標的組織を変えてしまうことを意
味する。例えば、ノース（North）らは、BPDを投与した
ウィルス感染Ｔ細胞に光を照射した後では、Ｔ細胞の膜
上に穴があき、膜が完全に分解されるまでその穴の大き
さが大きくなっていくことを観察した（Blood Cells 1
8:1129−40,1992）。標的細胞は、たとえ最終的にはマ
クロファージにより、やられるとしても、標的組織は害
われる又は破壊されると解される。
「感光剤」は１以上のタイプの選ばれた標的組織にと
どまるないしとりこまれる（home）化学化合物であり、
光照射により、次に接すると、その光を吸収し、標的組
織を害い又は破壊を誘導する。実際、選ばれた標的にと
どまり、光を吸収する任意の化合物が本発明で使われる
ことができる。かかる化合物はこれが投与される動物に
対して毒性がなく、又は毒性のでない組成で調合するこ
とができることが好ましい。その光分解型の化合物も毒
性がないことが好ましい。感光物質の総合的なリスト
は、Kreimer−Birnbaum,Sem.Hematol.26:157−73,1989
に記載されている。感光物質は、クロリン、バクテリオ
クロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリ
ン、メロシアニン、フェオホルビド（pheophorbide
s）、ソラレン及びプロトポルフィリンのような薬剤を
つくることのできるδ−アミノレブリン酸のようなプロ
ドラッグ（pro−drugs）をふくむがこれらに限定されな
い。新しいクラスの感光剤である、波長特異的感光性ポ
ルファシアニン及び拡大された（expanded）ポルフィリ
ン様化合物が、1992年10月30日に提出され、その全文が
本願中に引用をもって組み込まれている米国出願（ケー
ス番号docket No.27301−20078.00）の中で開示されて
おり、その開示された方法で用いることができる。好ま
れる感光剤は、ベンゾポルフィリン誘導体（BPD）、モ
ノアスパルチルクロリンe6、亜鉛フタロシアニン、スズ
エチオプルプリン、テトラヒドロキシテトラフェニルポ
ルフィリン及びポルファイマーナトリウム（PHOTOFRIN
）である。ベンゾポルフィリン誘導体モノアシッドリ
ングＡ（BPD−MA）が最も好まれる。
どまるないしとりこまれる（home）化学化合物であり、
光照射により、次に接すると、その光を吸収し、標的組
織を害い又は破壊を誘導する。実際、選ばれた標的にと
どまり、光を吸収する任意の化合物が本発明で使われる
ことができる。かかる化合物はこれが投与される動物に
対して毒性がなく、又は毒性のでない組成で調合するこ
とができることが好ましい。その光分解型の化合物も毒
性がないことが好ましい。感光物質の総合的なリスト
は、Kreimer−Birnbaum,Sem.Hematol.26:157−73,1989
に記載されている。感光物質は、クロリン、バクテリオ
クロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリ
ン、メロシアニン、フェオホルビド（pheophorbide
s）、ソラレン及びプロトポルフィリンのような薬剤を
つくることのできるδ−アミノレブリン酸のようなプロ
ドラッグ（pro−drugs）をふくむがこれらに限定されな
い。新しいクラスの感光剤である、波長特異的感光性ポ
ルファシアニン及び拡大された（expanded）ポルフィリ
ン様化合物が、1992年10月30日に提出され、その全文が
本願中に引用をもって組み込まれている米国出願（ケー
ス番号docket No.27301−20078.00）の中で開示されて
おり、その開示された方法で用いることができる。好ま
れる感光剤は、ベンゾポルフィリン誘導体（BPD）、モ
ノアスパルチルクロリンe6、亜鉛フタロシアニン、スズ
エチオプルプリン、テトラヒドロキシテトラフェニルポ
ルフィリン及びポルファイマーナトリウム（PHOTOFRIN
）である。ベンゾポルフィリン誘導体モノアシッドリ
ングＡ（BPD−MA）が最も好まれる。
本明細書中で用いている、「照射」（radiation）又
は「光」（light）の語は全波長をふくむ。好ましく
は、照射波長は感光剤を励起する波長に適合するように
選ばれる。より好ましくは照射波長は感光剤の励起波長
に適合していて、非標的組織や完全な動物の残余部分に
はあまり吸収されないものとする。たとえば、BPD−MA
にとって好ましい波長は685〜695nmの範囲である。好ま
しい光源はおよそ690nmで放射を始めるアルゴンポンプ
ド色素レーザー（argon pumped dye laser）である。ま
た、光の蛍光アレイ、LEDパネルやフィルターを通した
完全スペクトルのアーク灯も有用である。
は「光」（light）の語は全波長をふくむ。好ましく
は、照射波長は感光剤を励起する波長に適合するように
選ばれる。より好ましくは照射波長は感光剤の励起波長
に適合していて、非標的組織や完全な動物の残余部分に
はあまり吸収されないものとする。たとえば、BPD−MA
にとって好ましい波長は685〜695nmの範囲である。好ま
しい光源はおよそ690nmで放射を始めるアルゴンポンプ
ド色素レーザー（argon pumped dye laser）である。ま
た、光の蛍光アレイ、LEDパネルやフィルターを通した
完全スペクトルのアーク灯も有用である。
本発明において、光照射は、その強度、継続時間、感
光剤投与とのタイミング（投与語照射までにあける時間
間隔）によってさらに規定される。強度は、照射の際、
皮膚を透過し、及び／又は処置されるべき標的組織に到
達するのに十分なものでなければならない。継続時間は
感光剤が標的組織に対し作用するのに十分な光活性化能
をもつような十分な長さでなければならない。強度と継
続時間は両方とも動物に過剰処置となることは避けるよ
うに限定されなければならない。投与後、光照射を行う
までの時間間隔は重要である。なぜなら、感光剤が投与
された後、一般に光照射が速く行われるほど、１）必要
とされる光量は少なくなり、２）感光剤の有効投与量も
少なくてすむからである。
光剤投与とのタイミング（投与語照射までにあける時間
間隔）によってさらに規定される。強度は、照射の際、
皮膚を透過し、及び／又は処置されるべき標的組織に到
達するのに十分なものでなければならない。継続時間は
感光剤が標的組織に対し作用するのに十分な光活性化能
をもつような十分な長さでなければならない。強度と継
続時間は両方とも動物に過剰処置となることは避けるよ
うに限定されなければならない。投与後、光照射を行う
までの時間間隔は重要である。なぜなら、感光剤が投与
された後、一般に光照射が速く行われるほど、１）必要
とされる光量は少なくなり、２）感光剤の有効投与量も
少なくてすむからである。
本発明はヒト及び他の哺乳類をふくむが、これに限定
されない動物を処置する方法を与える。「哺乳類」とい
う語はまた、馬、犬、猫のようなペット、娯楽用動物
（愛玩用動物）と同様に、牛、豚、羊のような家畜動物
もふくむ。
されない動物を処置する方法を与える。「哺乳類」とい
う語はまた、馬、犬、猫のようなペット、娯楽用動物
（愛玩用動物）と同様に、牛、豚、羊のような家畜動物
もふくむ。
「完全な動物」とは、全体の分割されていない動物の
ことであり、それに光照射を行うことができるものであ
る。動物の血液が光を照射されるため体の外を循環して
いるようなフォトフォレシス（photophoresis）とは対
照的に、本動物のどの部分も、光照射のために取り除く
ことはしない。動物全体が光に照らされる必要はない。
完全な動物の一部分のみが照射されればよい、又はされ
る必要がある。孤立した腫瘍や比較的小さい体積に影響
が及ぶその他の状態のものにとって、腫瘍又はその他の
状態のものの上にある皮膚のみに光を照射することが好
ましい。
ことであり、それに光照射を行うことができるものであ
る。動物の血液が光を照射されるため体の外を循環して
いるようなフォトフォレシス（photophoresis）とは対
照的に、本動物のどの部分も、光照射のために取り除く
ことはしない。動物全体が光に照らされる必要はない。
完全な動物の一部分のみが照射されればよい、又はされ
る必要がある。孤立した腫瘍や比較的小さい体積に影響
が及ぶその他の状態のものにとって、腫瘍又はその他の
状態のものの上にある皮膚のみに光を照射することが好
ましい。
「皮膚を通して」とは、本明細書中で動物の皮膚を通
してという意味として使われている。
してという意味として使われている。
本処置の代表的効能例は固形腫瘍における腫瘍組織の
破壊、血管におけるアテローム性動脈硬化症プラークの
分解、局所腫瘍、又はパピローマウィルス感染（例えば
いぼwarts）を含めた皮膚病の処置、乾癬（psoriasi
s）、関節炎、特に目の血管新生又は、血管過剰形成を
特徴とする症状の処置をふくむ。
破壊、血管におけるアテローム性動脈硬化症プラークの
分解、局所腫瘍、又はパピローマウィルス感染（例えば
いぼwarts）を含めた皮膚病の処置、乾癬（psoriasi
s）、関節炎、特に目の血管新生又は、血管過剰形成を
特徴とする症状の処置をふくむ。
簡単に言って、動物が光照射をうける前に、その動物
に感光剤が一般に投与される。好ましくは、感光剤は投
与してから動物に光があてられるまでの通常の時間間隔
の４分の１未満の間隔で行われる。
に感光剤が一般に投与される。好ましくは、感光剤は投
与してから動物に光があてられるまでの通常の時間間隔
の４分の１未満の間隔で行われる。
好まれる感光剤は、クロリン、バクテリオクロリン、
フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシア
ニン、フェオホルビド（pheophorbides）、ソラレン、
及びプロトポルフィリンのような薬剤をつくることので
きるδ−アミノレブリン酸のようなプロドラッグ（pro
−drugs）をふくむがそれらに限られたものではない。
ベンゾポルフィリン誘導体（BPD）やポルファイマーナ
トリウムがより好まれる。ベンゾポルフィリン誘導体に
おいて、モノアシッドリングＡ（monoacid ring A）（B
PD−MA）が最も好まれる。他の好まれる感光剤はモノア
スパルチルクロリンe6、亜鉛フタロシアニン、スズエチ
オプルプリン、及びテトラヒドロキシテトラフェニルポ
ルフィリンを含むが、これらに限定されない。
フタロシアニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシア
ニン、フェオホルビド（pheophorbides）、ソラレン、
及びプロトポルフィリンのような薬剤をつくることので
きるδ−アミノレブリン酸のようなプロドラッグ（pro
−drugs）をふくむがそれらに限られたものではない。
ベンゾポルフィリン誘導体（BPD）やポルファイマーナ
トリウムがより好まれる。ベンゾポルフィリン誘導体に
おいて、モノアシッドリングＡ（monoacid ring A）（B
PD−MA）が最も好まれる。他の好まれる感光剤はモノア
スパルチルクロリンe6、亜鉛フタロシアニン、スズエチ
オプルプリン、及びテトラヒドロキシテトラフェニルポ
ルフィリンを含むが、これらに限定されない。
感光剤は局所的に又は全身的に投与される。感光剤は
胃腸内に投与又は静脈、皮下、筋肉、又は腹膜内注射さ
れる。感光剤はまたパッチ（patches）や移植片を使っ
て腸や局所に投与することもできる。最も好まれる投与
方法は静脈注射である。
胃腸内に投与又は静脈、皮下、筋肉、又は腹膜内注射さ
れる。感光剤はまたパッチ（patches）や移植片を使っ
て腸や局所に投与することもできる。最も好まれる投与
方法は静脈注射である。
感光剤はダイマーとして合成され、それにより１モル
単位あたりより多くの光を吸収することができる。
単位あたりより多くの光を吸収することができる。
感光剤は、丸薬、カプセル、坐薬、又は貼布薬（パッ
チ）のような乾燥状態として投与することができる。感
光剤は水のみもしくはレミントン−ファルマス−ティカ
ル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutical Scien
ces）の中で開示されているような製薬的に許容される
賦形薬のような液体状態の処方で投与されてもよい。液
体状の調合はまた、懸濁状又は乳濁状にすることもでき
る。特に、リポソーム状又は脂肪親和性の調合が最も好
まれる。もし、懸濁状又は乳濁状が利用されると、適当
な賦形薬としては、水、生理的食塩水、ブドウ糖、グリ
セロールなどのようなものを含む。これらの組成物は湿
潤剤又は乳化剤、酸化防止剤、pH緩衝剤などの少量の無
毒性補助物質を含んでいてもよい。
チ）のような乾燥状態として投与することができる。感
光剤は水のみもしくはレミントン−ファルマス−ティカ
ル・サイエンシズ（Remington's Pharmaceutical Scien
ces）の中で開示されているような製薬的に許容される
賦形薬のような液体状態の処方で投与されてもよい。液
体状の調合はまた、懸濁状又は乳濁状にすることもでき
る。特に、リポソーム状又は脂肪親和性の調合が最も好
まれる。もし、懸濁状又は乳濁状が利用されると、適当
な賦形薬としては、水、生理的食塩水、ブドウ糖、グリ
セロールなどのようなものを含む。これらの組成物は湿
潤剤又は乳化剤、酸化防止剤、pH緩衝剤などの少量の無
毒性補助物質を含んでいてもよい。
感光剤の投与量は、目的とする標的細胞、動物の体
重、光照射のタイミングにより変わる。よく知られてい
る感光剤に対して、本方法で必要とされる感光剤の有効
量はよく知られている通常臨床で使われる投与量のおよ
そ２分の１未満である。例えば、通常臨床で使われる量
は、ポルファイマーナトリウムでは2.5mg/kgであり、BP
Dでは0.25mg/kgである。本方法におけるポルファイマー
ナトリウムの有効量はおよそ0.3〜1.25mg/kgである。本
発明におけるBPDの有効量はおよそ0.01〜0.125mg/kgで
ある、通常臨床で使われる量、即ちモノアスパルチルク
ロリンe6（0.1〜2.5mg/kg）、亜鉛フタロシアニン（0.5
〜2mg/kg）、スズエチオプルプリン（0.5〜2mg/kg）及
びテトラヒドロキシテトラフェニルポルフィリン（１〜
5mg/kg）という投与量は本方法において使用する際は半
分にされる。
重、光照射のタイミングにより変わる。よく知られてい
る感光剤に対して、本方法で必要とされる感光剤の有効
量はよく知られている通常臨床で使われる投与量のおよ
そ２分の１未満である。例えば、通常臨床で使われる量
は、ポルファイマーナトリウムでは2.5mg/kgであり、BP
Dでは0.25mg/kgである。本方法におけるポルファイマー
ナトリウムの有効量はおよそ0.3〜1.25mg/kgである。本
発明におけるBPDの有効量はおよそ0.01〜0.125mg/kgで
ある、通常臨床で使われる量、即ちモノアスパルチルク
ロリンe6（0.1〜2.5mg/kg）、亜鉛フタロシアニン（0.5
〜2mg/kg）、スズエチオプルプリン（0.5〜2mg/kg）及
びテトラヒドロキシテトラフェニルポルフィリン（１〜
5mg/kg）という投与量は本方法において使用する際は半
分にされる。
照射光量もまた、フォトダイナミック治療に対して知
られている方法よりも本方法ではかなり少ない。一般
に、光量は以前の方法の光量の約２分の１未満である。
例えば以前はBPDと共に150Joules/cm2使われていた場合
で、本発明の方法ではわずか75Joules/cm2以下しか必要
としない。以前モノアスパルチルクロリンe6と一緒に10
〜50Joules/cm2使われていたところで、本発明の方法で
は以前の光量のわずか約２分の１以下しか必要としな
い。
られている方法よりも本方法ではかなり少ない。一般
に、光量は以前の方法の光量の約２分の１未満である。
例えば以前はBPDと共に150Joules/cm2使われていた場合
で、本発明の方法ではわずか75Joules/cm2以下しか必要
としない。以前モノアスパルチルクロリンe6と一緒に10
〜50Joules/cm2使われていたところで、本発明の方法で
は以前の光量のわずか約２分の１以下しか必要としな
い。
照射を行なう時間は照射源のパワーに依存して５〜30
分の間が好まれる。
分の間が好まれる。
本発明における投与後照射までの時間は感光剤によっ
て変わる。しかしながら、１つの実施態様における投与
後照射までの時間間隔はよく知られている感光剤のとき
に用いられていた通常臨床で使われる投与後の時間のお
よそ４分の１未満である。例えば、通常臨床で使われる
投与後の時間間隔はBPDではおよそ３時間である。対照
的に本発明における投与後の時間間隔はBPDではそのお
よそ４分の１未満或いはおよそ45分未満である。通常臨
床で使われる投与後の時間間隔はポルファイマーナトリ
ウムでは24〜48時間である。対照的に、本発明における
投与後の時間間隔はポルファイマーナトリウムでおよそ
６時間未満であり、好ましくはおよそ４時間未満であ
る。
て変わる。しかしながら、１つの実施態様における投与
後照射までの時間間隔はよく知られている感光剤のとき
に用いられていた通常臨床で使われる投与後の時間のお
よそ４分の１未満である。例えば、通常臨床で使われる
投与後の時間間隔はBPDではおよそ３時間である。対照
的に本発明における投与後の時間間隔はBPDではそのお
よそ４分の１未満或いはおよそ45分未満である。通常臨
床で使われる投与後の時間間隔はポルファイマーナトリ
ウムでは24〜48時間である。対照的に、本発明における
投与後の時間間隔はポルファイマーナトリウムでおよそ
６時間未満であり、好ましくはおよそ４時間未満であ
る。
本発明が使用されるのは、投与後照射までの時間がは
るかに短く、かつ感光剤投与量と光量の両方が半分でよ
いため、より安全で有害な影響がほとんどない有効なフ
ォトダイナミック治療（PDT）法である。対照的に、感
光剤は最初は非選択的に全身にわたって分布し、感光剤
が選択的に標的細胞に蓄積するには数時間から数日かか
ると以前は考えられていた。選択的な分布は、標的組織
と循環している感光剤分子のプール（pool）との間での
かなりの量の交換に伴って、徐々に起こると考えられて
いた。このため投与後に光照射を数時間から数日に遅ら
せて行うことが必須であると考えられた。
るかに短く、かつ感光剤投与量と光量の両方が半分でよ
いため、より安全で有害な影響がほとんどない有効なフ
ォトダイナミック治療（PDT）法である。対照的に、感
光剤は最初は非選択的に全身にわたって分布し、感光剤
が選択的に標的細胞に蓄積するには数時間から数日かか
ると以前は考えられていた。選択的な分布は、標的組織
と循環している感光剤分子のプール（pool）との間での
かなりの量の交換に伴って、徐々に起こると考えられて
いた。このため投与後に光照射を数時間から数日に遅ら
せて行うことが必須であると考えられた。
しかしながら、最近の薬物動態研究ではこの長く受け
入れられていた考えに疑問が投じられた。Richterらは
（Biochem.Pharmacol.（1992）43:2349−58）、投与さ
れたBPDには、等濃度の２つのレジオアイソマー（two r
egioisomers in equal concentrations）があることを
報告した。投与後３時間まではプラズマ中のアイソマー
の割合は肝臓で代謝されるためおよそ1:1から1:0.28へ
と変化する。しかしながら、投与後３時間15分で腫瘍組
織を取出しそこからBDPを抽出すると、アイソマーは実
質的に等率（1:1.15）であることが見出された。
入れられていた考えに疑問が投じられた。Richterらは
（Biochem.Pharmacol.（1992）43:2349−58）、投与さ
れたBPDには、等濃度の２つのレジオアイソマー（two r
egioisomers in equal concentrations）があることを
報告した。投与後３時間まではプラズマ中のアイソマー
の割合は肝臓で代謝されるためおよそ1:1から1:0.28へ
と変化する。しかしながら、投与後３時間15分で腫瘍組
織を取出しそこからBDPを抽出すると、アイソマーは実
質的に等率（1:1.15）であることが見出された。
理論により限定することは意図しないが、本発明者
は、これらのデータにより、BPDは速やかに腫瘍中に蓄
積し、そこにBPDはとどまり、そのため投与後照射まで
の時間をより短くすることができるという可能性が示唆
されるということを提唱する。
は、これらのデータにより、BPDは速やかに腫瘍中に蓄
積し、そこにBPDはとどまり、そのため投与後照射まで
の時間をより短くすることができるという可能性が示唆
されるということを提唱する。
投与後、感光剤はまず標的組織にも正常組織にも等し
く分布すると以前は仮定されていた。このことは投与後
の時間を短くすれば正常組織、特に皮膚に対して広範囲
のダメージを与えるだろうという仮定の基礎であった。
く分布すると以前は仮定されていた。このことは投与後
の時間を短くすれば正常組織、特に皮膚に対して広範囲
のダメージを与えるだろうという仮定の基礎であった。
しかし、米国出願番号948,311の実施例３の中で開示
されているように、BPDを投与されたマウスは、光照射
が投与後の最初の２時間以内に行なわれる限りは（通常
の３時間とは対照的に）、見かけ上病的な影響なく、そ
の毛を刈られた背中に比較的高レベルの光（およそ150J
/cm2）を受けることができる。これらの処理されたマウ
スの血液を採取して循環しているBPDのほぼ80％がこの
処理により光漂白される（photobleached）ことが示さ
れ光が薬剤を活性化したことを示している。それゆえ、
まわりの細胞に十分な感光剤が存在していない限りは、
たとえ光により活性化されても感光剤は全身にわたる組
織ダメージを作り出すことはない。
されているように、BPDを投与されたマウスは、光照射
が投与後の最初の２時間以内に行なわれる限りは（通常
の３時間とは対照的に）、見かけ上病的な影響なく、そ
の毛を刈られた背中に比較的高レベルの光（およそ150J
/cm2）を受けることができる。これらの処理されたマウ
スの血液を採取して循環しているBPDのほぼ80％がこの
処理により光漂白される（photobleached）ことが示さ
れ光が薬剤を活性化したことを示している。それゆえ、
まわりの細胞に十分な感光剤が存在していない限りは、
たとえ光により活性化されても感光剤は全身にわたる組
織ダメージを作り出すことはない。
このような２つの驚くべき結果は、PDTに際して腫瘍
治療において初期に、低量の光照射を行なう（つまり、
感光剤が皮膚や他の正常組織に浸透していく前に）とい
う試みを奨励した。マウスにおける実験的な証拠（下記
に示す）より、本発明が使用される方法は安全であり有
効であることが示される。
治療において初期に、低量の光照射を行なう（つまり、
感光剤が皮膚や他の正常組織に浸透していく前に）とい
う試みを奨励した。マウスにおける実験的な証拠（下記
に示す）より、本発明が使用される方法は安全であり有
効であることが示される。
後述の実施例は、本発明の効果を立証し、本発明の実
施の手助けとなるべきものである。次の実施例は１つの
感光剤をカバーし、本発明に使用するため、他の感光剤
又は新しい化合物を選び出すための手段を与える。以下
の実施例は実施例としてのみ意図したものであり、決し
て本発明を限定しようと意図したものではない。
施の手助けとなるべきものである。次の実施例は１つの
感光剤をカバーし、本発明に使用するため、他の感光剤
又は新しい化合物を選び出すための手段を与える。以下
の実施例は実施例としてのみ意図したものであり、決し
て本発明を限定しようと意図したものではない。
「一般的コメント」 材料と手順についての以下の一般的コメントは、特段
の記載のない限りは実施例１及び２に関する。
の記載のない限りは実施例１及び２に関する。
BPD−MAは本願中に引用により組み込まれている米国
特許番号4,920,143及び4,883,790に述べられているよう
にして合成された。BPD−MAはクアドラロジック・テク
ノロジーズ社（QuadraLogic Technologies,Inc.）によ
り得られ、DMSOに溶かして（4.5mg/ml）、−70℃で保存
された。リポソームBPD（4.95mg/ml）は1992年２月５日
に提出された米国出願番号07/832,542の中で述べられて
いるようにして調製された。次の処方が使われた。
特許番号4,920,143及び4,883,790に述べられているよう
にして合成された。BPD−MAはクアドラロジック・テク
ノロジーズ社（QuadraLogic Technologies,Inc.）によ
り得られ、DMSOに溶かして（4.5mg/ml）、−70℃で保存
された。リポソームBPD（4.95mg/ml）は1992年２月５日
に提出された米国出願番号07/832,542の中で述べられて
いるようにして調製された。次の処方が使われた。
成 分 量（mg/ml） BPD−MA 4.95 ジミリストイルフォスファチジルコリン 23.27 エッグホスファチジルグリセロール 16.09 ラクトース又はトレハロース 148.50 アスコルビルパルミテート 0.05 ブチル化ハイドロキシトルエン 0.005 注射用水 十分量 リポソームBPDは乾燥させ、1mlの分取サンプルにして
−20℃で凍らせて保存された。適当数のサンプルが動物
に注射するため、使う直前に解凍され、水に溶かした５
％ブドウ糖で希釈された。
−20℃で凍らせて保存された。適当数のサンプルが動物
に注射するため、使う直前に解凍され、水に溶かした５
％ブドウ糖で希釈された。
特段の指定のない限り、オスのDBA/2マウス（週令７
〜11週;Charles River Laboratories,St.Constant,Queb
ec,Canada）が本研究で用いられた。毛を刈り除毛して
適当な体表面より非常に効果的に体毛を除いた。マウス
は実験に使われる少なくとも１日前に商業的に手に入れ
ることのできる除毛機（Nair ）を使って、体毛を刈り
取られ除毛された。注射を行なって、マウスは以下のよ
うに様々な長さの時間、暗所に置かれた。実験の前後
で、マウスは毎日12時間明所、12時間暗所という条件で
動物施設に置かれた。
〜11週;Charles River Laboratories,St.Constant,Queb
ec,Canada）が本研究で用いられた。毛を刈り除毛して
適当な体表面より非常に効果的に体毛を除いた。マウス
は実験に使われる少なくとも１日前に商業的に手に入れ
ることのできる除毛機（Nair ）を使って、体毛を刈り
取られ除毛された。注射を行なって、マウスは以下のよ
うに様々な長さの時間、暗所に置かれた。実験の前後
で、マウスは毎日12時間明所、12時間暗所という条件で
動物施設に置かれた。
パワー供給源がSpectraPhysics（Series 2000,Mounta
in View,CA）より得られ、5Wアルゴンイオンポンプド色
素レーザーがCoherent社（Model 599,Palo Alto,CA）よ
り得られたアルゴンポンプド色素レーザーが690（±
３）nmの波長を持つ光の円柱ビームを供給するのに使わ
れた。アルゴンレーザーが腫瘍を照らすように皮膚に向
けられた。光照射の時間を変化させ、50、75、100Joule
s/cm2といった異なる光量を与えられるようにした。
in View,CA）より得られ、5Wアルゴンイオンポンプド色
素レーザーがCoherent社（Model 599,Palo Alto,CA）よ
り得られたアルゴンポンプド色素レーザーが690（±
３）nmの波長を持つ光の円柱ビームを供給するのに使わ
れた。アルゴンレーザーが腫瘍を照らすように皮膚に向
けられた。光照射の時間を変化させ、50、75、100Joule
s/cm2といった異なる光量を与えられるようにした。
［実施例１］ 投与後の時間間隔をより短くする試験的研究 DBA/2マウス（体重22±1g）が本研究で使われた。ま
ず、Richterらのプロトコール（Br.J.Cancer（1991）6
3;87−93）に従って、マウスは脇腹にＭ−１（マウス横
紋筋腫）腫瘍細胞を注射され、その腫瘍は直径およそ5m
m位まで成長された。マウスはリポソームBPD−MAを注射
され、光を照射する前に15分間暗所に置かれた。そし
て、そのマウスはレーザー光を照射された。
ず、Richterらのプロトコール（Br.J.Cancer（1991）6
3;87−93）に従って、マウスは脇腹にＭ−１（マウス横
紋筋腫）腫瘍細胞を注射され、その腫瘍は直径およそ5m
m位まで成長された。マウスはリポソームBPD−MAを注射
され、光を照射する前に15分間暗所に置かれた。そし
て、そのマウスはレーザー光を照射された。
図１は、マウスが1mg/kgのBPD−MAと100J/cm2の光で
処理されてから48時間後に撮られた写真を示している。
このマウスは生きており、腹部を下にして、静止した姿
勢でいるところが示された。その背中はきれいに体毛を
刈り取られているようにまだ見え、大きな三日月型の焼
痂（eschar）（その耳の大きさ位のもの）があることが
示された。この焼痂は腫瘍が根絶されたマウスの脇腹に
存在した。腫瘍は触診で分からなかった。
処理されてから48時間後に撮られた写真を示している。
このマウスは生きており、腹部を下にして、静止した姿
勢でいるところが示された。その背中はきれいに体毛を
刈り取られているようにまだ見え、大きな三日月型の焼
痂（eschar）（その耳の大きさ位のもの）があることが
示された。この焼痂は腫瘍が根絶されたマウスの脇腹に
存在した。腫瘍は触診で分からなかった。
図２は、マウスが0.5mg/kgのBPD−MAと75J/cm2の光で
処理されてから24時間後に撮られた写真を示している。
このマウスは生きており腹部を下にして静止した姿勢で
いるところが示された。その背中はきれいに体毛を刈り
取られているようにまだ見え、腫瘍が根絶されたマウス
の脇腹に存在する、小さく丸い炎症又は黒っぽい色をし
た部分を示していた。焼痂はなかった。腫瘍は触診では
分からなかった。図２は24時間後、腫瘍の周りの正常皮
膚はわずかに炎症を起こしただけであったということを
示している。
処理されてから24時間後に撮られた写真を示している。
このマウスは生きており腹部を下にして静止した姿勢で
いるところが示された。その背中はきれいに体毛を刈り
取られているようにまだ見え、腫瘍が根絶されたマウス
の脇腹に存在する、小さく丸い炎症又は黒っぽい色をし
た部分を示していた。焼痂はなかった。腫瘍は触診では
分からなかった。図２は24時間後、腫瘍の周りの正常皮
膚はわずかに炎症を起こしただけであったということを
示している。
両方の動物とも、２週間置いた。腫瘍は大きくなって
いなかったし（not grow back）、皮膚の部分は治って
おり、平らになっていた。
いなかったし（not grow back）、皮膚の部分は治って
おり、平らになっていた。
図３はM1腫瘍をマウスに注射して４日後に撮られた写
真を示している。その処理については前の２つの方法と
は多少異なっていた。このマウスは2.0mg/kgのBPD−MA
を投与され、投与後３時間経ってから100Joules/cm2の
光を照射した。このマウスは生きており、腹部を下にし
て静止した姿勢でいるところが示された。その背中はき
れいに体毛を刈り取られているようにまだ見え、大きな
三日月型の焼痂（eschar）（その耳の大きさ位のもの）
を示していた。この焼痂は腫瘍が根絶されたマウスの脇
腹に存在した。腫瘍は触診して分からなかった。
真を示している。その処理については前の２つの方法と
は多少異なっていた。このマウスは2.0mg/kgのBPD−MA
を投与され、投与後３時間経ってから100Joules/cm2の
光を照射した。このマウスは生きており、腹部を下にし
て静止した姿勢でいるところが示された。その背中はき
れいに体毛を刈り取られているようにまだ見え、大きな
三日月型の焼痂（eschar）（その耳の大きさ位のもの）
を示していた。この焼痂は腫瘍が根絶されたマウスの脇
腹に存在した。腫瘍は触診して分からなかった。
図１と図３を図２と比較すると、投与後の時間が短縮
され、BPD−MA量と光量が低いとき、皮膚のダメージが
小さくなることが図を用いて立証される。
され、BPD−MA量と光量が低いとき、皮膚のダメージが
小さくなることが図を用いて立証される。
［実施例２］ 投与量を変化させる研究 別のDBA/2マウスが前記のようにしてＭ−１腫瘍細胞
を注射された。腫瘍は直径およそ5mm位まで成長され
た。そして、マウスは２つの異なるBPD−MA量（0.5及び
1.0mg/kg）のうちの一方の量を投与され、３つの異なる
照射光量（50、75及び100J/cm2）のうちの１つの量を、
３つの異なる投与後の時間（１、15及び30分）のうちの
１つの時間をおいて光を照射された。投与後照射までの
15分と30分の間の時間は、マウスは暗所に置かれた。
を注射された。腫瘍は直径およそ5mm位まで成長され
た。そして、マウスは２つの異なるBPD−MA量（0.5及び
1.0mg/kg）のうちの一方の量を投与され、３つの異なる
照射光量（50、75及び100J/cm2）のうちの１つの量を、
３つの異なる投与後の時間（１、15及び30分）のうちの
１つの時間をおいて光を照射された。投与後照射までの
15分と30分の間の時間は、マウスは暗所に置かれた。
表１は各薬剤投与量と各光量及び各投与後の時間に対
する各観察時期での腫瘍のない動物の数を示している。
多くの動物が最近テストを開始したものである。ほんの
わずかの動物だけが14日目までたどれる位十分前に処理
されたものである。それらのうち多くは腫瘍がない。
する各観察時期での腫瘍のない動物の数を示している。
多くの動物が最近テストを開始したものである。ほんの
わずかの動物だけが14日目までたどれる位十分前に処理
されたものである。それらのうち多くは腫瘍がない。
0.5mg/kgのBPD−MA量を投与され、投与後30分して50J
/cm2の光を照射されたとき、全てのマウスは腫瘍を進行
させた。0.5mg/kgのBPD−MAと、投与後15分して100J/cm
2の光で処理された５匹のマウスのうち３匹もまた７日
目にはみな腫瘍はなかったが14日までに腫瘍を進行させ
た。
/cm2の光を照射されたとき、全てのマウスは腫瘍を進行
させた。0.5mg/kgのBPD−MAと、投与後15分して100J/cm
2の光で処理された５匹のマウスのうち３匹もまた７日
目にはみな腫瘍はなかったが14日までに腫瘍を進行させ
た。
比較のため、図４と５が与えられる。図４は４点の異
なるBPD−MA量が与えられた（0.5,1.0,1.5及び2.0mg/k
g）、同じマウス−腫瘍モデルを含むテストの結果を要
約している。投与後３時間暗所に置いてから、150J/cm2
の光照射が行なわれた。現在の臨床に使われる方法と似
ている同方法のもとでは、14日目まで50％超が腫瘍のな
かった唯一のグループは2.0mg/kgの投与を受けたマウス
のグループであった。この投与量は表１の中で示されて
いる有効量の少なくとも２倍であった。
なるBPD−MA量が与えられた（0.5,1.0,1.5及び2.0mg/k
g）、同じマウス−腫瘍モデルを含むテストの結果を要
約している。投与後３時間暗所に置いてから、150J/cm2
の光照射が行なわれた。現在の臨床に使われる方法と似
ている同方法のもとでは、14日目まで50％超が腫瘍のな
かった唯一のグループは2.0mg/kgの投与を受けたマウス
のグループであった。この投与量は表１の中で示されて
いる有効量の少なくとも２倍であった。
図５は５点の異なる光量（50,75,100,125及び150J/cm
2）が、2mg/kgのBPD−MA投与後３時間して光照射に使わ
れたときにおける、同じマウス−腫瘍モデルを含むテス
トの結果を要約している。現在の臨床に使われる方法と
似ている同方法のもとでは、150J/cm2の照射を受けてい
るマウスの75％と125J/cm2の照射を受けているマウスの
50％が14日目に腫瘍がなかった。これらの光量は表１に
示された最も低い有効量よりも有意に高いものであっ
た。
2）が、2mg/kgのBPD−MA投与後３時間して光照射に使わ
れたときにおける、同じマウス−腫瘍モデルを含むテス
トの結果を要約している。現在の臨床に使われる方法と
似ている同方法のもとでは、150J/cm2の照射を受けてい
るマウスの75％と125J/cm2の照射を受けているマウスの
50％が14日目に腫瘍がなかった。これらの光量は表１に
示された最も低い有効量よりも有意に高いものであっ
た。
本発明は直接の記載と実施例により示されてきた。上
記のように実施例は実施例であるということのみが意図
されており、決してその発明を限定することを意味して
いるのではない。さらに本明細書と後続の請求の範囲
（クレーム）について検討する際、本分野で通常の技術
を持っている人は、本発明のクレームされた特徴に均等
なものがあるということを認めるだろう。発明者は、ク
レームされた発明の妥当な範囲内で均等なものを含める
ことを意図している。
記のように実施例は実施例であるということのみが意図
されており、決してその発明を限定することを意味して
いるのではない。さらに本明細書と後続の請求の範囲
（クレーム）について検討する際、本分野で通常の技術
を持っている人は、本発明のクレームされた特徴に均等
なものがあるということを認めるだろう。発明者は、ク
レームされた発明の妥当な範囲内で均等なものを含める
ことを意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウォーターフィールド、エリザベス カナダ ヴィ６エル ３エー４、ブリテ ィッシュ コロンビア、バンクーバー、 ブレナム ストリート 4610 (72)発明者 レヴィ、ジュリア ジー. カナダ ヴィ６エム １ケー９、ブリテ ィッシュ コロンビア、バンクーバー、 ウェスト サーティシックスス アヴェ ニュー 2034 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 41/00 A61P 35/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】クロリン、バクテリオクロリン、フタロシ
アニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、フ
ェオホルビド、ソラレン及び組織中で感光性物質に転換
されるプロドラッグより成る群から選ばれる化合物を含
有することを特徴とする、動物の血管新生の領域を破壊
又は害う方法に使用する医薬組成物用感光剤。 但し、当該動物は血管新生と正常組織の両方の領域を有
し、当該方法は （イ）当該動物に対して有効量の感光剤を投与するステ
ップ；及び （ロ）当該血管新生の領域に当該感光剤の励起（excita
tion）波長に適合する波長を有する光の有効量を投与す
るステップ という上記２ステップを含み、当該感光剤が当該正常組
織に浸透する前に、当該光が当該血管新生の領域に投与
される。 - 【請求項２】ステップ（イ）とステップ（ロ）の時間間
隔が当該感光剤の投与後動物を光処置に付するための臨
床での時間間隔の４分の１未満であり；及び／又は 感光剤の有効量が、フォトダイナミック治療における当
該感光剤の臨床投与量のおよそ２分の１未満であり；及
び／又は 光の有効量がフォトダイナミック治療における感光剤の
活性化のための臨床投与光量のおよそ２分の１未満であ
り；及び／又は 感光剤がクロリン、バクテリオクロリン、フタロシアニ
ン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、フェオ
ホルビド、ソラレン及びポルファシアニンから成る群よ
り選ばれる化合物を含有する請求項１記載の感光剤。 - 【請求項３】ポルフィリンである請求項２記載の感光
剤。 - 【請求項４】ポルフィリンがベンゾポルフィリン誘導体
モノアシッド（BPD−MA）又はポルファイマーナトリウ
ムである請求項３記載の感光剤。 - 【請求項５】感光性物質と医薬的に許容される賦形薬と
を混合することを特徴とする動物の血管新生の領域を破
壊又は害う方法において使用するための医薬組成物の製
造方法。 但し、当該動物は血管新生と正常組織の両方の領域を有
し、当該方法は （イ）当該動物に対して有効量の感光剤を投与するステ
ップ；及び （ロ）当該血管新生の領域に当該感光剤の励起（excita
tion）波長に適合する波長を有する光の有効量を投与す
るステップ という上記２ステップを含み、当該感光剤が当該正常組
織に浸透する前に、当該光が当該血管新生の領域に投与
される。 - 【請求項６】ステップ（イ）とステップ（ロ）の時間間
隔が当該感光剤の投与後動物を光処置に付するための臨
床での時間間隔の４分の１未満であり；及び／又は 感光剤の有効量が、フォトダイナミック治療における当
該感光剤の臨床投与量のおよそ２分の１未満であり；及
び／又は 光の有効量がフォトダイナミック治療における感光剤の
活性化のための臨床投与光量のおよそ２分の１未満であ
り；及び／又は 感光性物質がクロリン、バクテリオクロリン、フタロシ
アニン、ポルフィリン、プルプリン、メロシアニン、フ
ェオホルビド、ソラレン及びポルファシアニンから成る
群より選ばれる化合物である請求項５記載の方法。 - 【請求項７】感光性物質がポルフィリンである請求項６
記載の方法。 - 【請求項８】ポルフィリンがベンゾポルフィリン誘導体
モノアシッド（BPD−MA）又はポルファイマーナトリウ
ムである請求項７記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97954692A | 1992-11-20 | 1992-11-20 | |
| US979,546 | 1992-11-20 | ||
| US07/979,546 | 1992-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08505069A JPH08505069A (ja) | 1996-06-04 |
| JP3146008B2 true JP3146008B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=25526957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51260294A Expired - Lifetime JP3146008B2 (ja) | 1992-11-20 | 1993-11-17 | 感光剤を活性化する方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (2) | EP0680365B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100230588B1 (ja) |
| AT (2) | ATE189966T1 (ja) |
| AU (1) | AU679016B2 (ja) |
| CA (1) | CA2149636C (ja) |
| DE (3) | DE69334009T2 (ja) |
| DK (2) | DK0947222T3 (ja) |
| ES (2) | ES2143539T3 (ja) |
| FI (1) | FI952436L (ja) |
| GR (1) | GR3033362T3 (ja) |
| HU (1) | HU224722B1 (ja) |
| IL (1) | IL107676A (ja) |
| NO (1) | NO323107B1 (ja) |
| PH (1) | PH31688A (ja) |
| PL (1) | PL172480B1 (ja) |
| PT (2) | PT680365E (ja) |
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| US20040110819A1 (en) * | 1991-10-28 | 2004-06-10 | Queen's University At Kingston | Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins |
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