JP3170077B2

JP3170077B2 - 寄生生物の全身的駆除

Info

Publication number: JP3170077B2
Application number: JP34277492A
Authority: JP
Inventors: エー．ミラートーマス
Original assignee: ビルバックインク．
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 2001-05-28
Anticipated expiration: 2016-05-28
Also published as: DE69221454T2; EP0549441A1; ES2108099T3; AU660205B2; ZA929950B; EP0549441B1; NZ245548A; DE69221454D1; JPH06211792A; ATE156357T1; AU3014592A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、恒温、すなわち温血動
物に寄生した外部寄生生物を全身的に駆除するためにあ
る種の窒素含有複素環化合物を使用すること、及びもう
一つの実施態様として、外部寄生生物及び内部寄生生物
の両者を駆除するためにこれら窒素含有複素環化合物と
他の全身的有効成分とを併用することに関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】吸血性
の外部寄生生物には、シラミ類、カ類、アブ類、ツエツ
エバエ並びに他の刺撃性のハエ類とともに、ネコノミ並
びにイヌノミなどの昆虫目、ウシマダニ属、キララマダ
ニ属、アノセントール（Ａｎｏｃｅｎｔｏｒ）属、カク
マダニ属、チマダニ属、イボマダニ属、マダニ属、リピ
セントール（Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒ）属、マルガロプ
ス（Ｍａｒｇａｒｏｐｕｓ）属、コイタマダニ属、ナガ
ヒメダニ属、オトビウス属並びにカズキダニ属（マダニ
類）などのダニ目、及びその他の寄生生物が含まれ、こ
れら外部寄生生物は、ウシ、ブタ、ヒツジ並びにヤギな
どの家畜、ニワトリ、シチメンチョウ並びにガチョウな
どの家禽、ミンク、キツネ類、チンチラ並びにウサギ類
などの柔毛でおおわれた動物、及びイヌ並びにネコなど
の愛玩動物を含む多くの有益な恒温動物に寄生したり害
をもたらしたりする。

【０００３】マダニ類は、硬いマダニ又は軟らかいマダ
ニとして記述され、一宿主、二宿主又は三宿主マダニと
して特徴付けられている。これらのマダニ類は、適当な
宿主動物に接して、血液及び体液を吸う。血を吸った雌
は、宿主から離れて、土壤中の適切な生態的地位又は孵
卵するときに何か他の覆う物のある場所で多数の卵（２
０００〜２００００個）を生む。後に、幼虫はそこから
出て宿主を探し、血液の餌を得る。一宿主マダニ類の幼
虫は、宿主を離れずにその上で２回脱皮して、若虫から
それに続いて成虫になる。二宿主及び三宿主マダニ類
は、宿主から落ち、環境中で孵卵して、餌となる第二又
は第三の宿主（若虫又は成虫の際）を見付ける。

【０００４】マダニ類は、全世界で多くのヒト及び動物
の病気を媒介及び蔓延させる原因である。実際に重要度
の高いマダニ類には、ウシマダニ属、コイタマダニ属、
マダニ属、イボマダニ属、キララマダニ属、及びカクマ
ダニ属が含まれる。これらは、細菌、ウイルス、リケッ
チャー及び原生動物による疾病の媒介動物であり、ダニ
麻痺及びダニ中毒を引き起こす。１匹のマダニでさえ、
吸血の過程で宿主にダニの唾液を注入することによって
麻痺を引き起こさせることが可能である。ダニ由来の疾
病は通常、多宿主ダニによって媒介される。バベシオシ
ス症、マナプラスマ症、タイレリア症及び心水病などの
疾病は、全世界で、非常に多数の愛玩動物及び食用動物
の死亡及び／又は衰弱の原因である。多くの温帯地域の
国々で、マダニ属のダニは、野生生物からヒトにいたる
まで、慢性の衰弱性疾患であるライム病の因子を媒介す
る。疾患の媒介に加えて、マダニ類は、家畜製品に経済
上の大きな損失をもたらす原因となる。損失が死亡の原
因となり得るばかりでなく、皮膚の障害、成長の阻害、
乳製品量の減少、及び肉質の低下の原因となり得る。動
物へのダニのインフェステーションによる衰弱効果は長
年認められており、ダニの駆除計画では長足の進歩を遂
げてきたが、これら寄生生物の駆除及び根絶のための十
分な方法の開発は全く見通しがたっておらず、マダニ類
が、化学薬品の毒物及びそれに依存した駆除法に耐性を
獲得することがしばしば生じている。

【０００５】愛玩動物へのノミのインフェステーション
は長年、愛玩動物の飼い主に対する厄介な問題であっ
た。ノミは多様な環境条件下での生存及び増殖が可能な
ため、頻繁に利用されて成功の基準とならねばならない
多面的な計画を必要とする。ノミの成虫は、ネコ又はイ
ヌの毛の中で生存して、血を餌としている。さらに、雌
雄のノミは動物の毛の中で交配し、雌のノミはその卵を
生む。卵は毛皮に付着せずに振り落とされて、動物の成
育環境中に散らばる。この機構によって、ノミの卵が愛
玩動物の全成育環境に侵入するが、インフェステーショ
ンは、愛玩動物がほとんどの時間を過ごす場所で最も頻
度が高まる。卵は約２日間で幼虫に孵る。３つの幼虫段
階があり、各段階は約３日続く。最後の段階で、幼虫は
繭を出して蛹に変態する。至適条件下（すなわち、温度
３３℃及び相対湿度６５％）、卵は約８〜１０日間で幼
虫から蛹に変わる。さらに約８日の期間を置いて、蛹は
繭の中で若い成虫のノミになり、愛玩動物の成育環境に
散りまかれる。これら発生前の成虫のノミは、二酸化炭
素圧及び／又は振動によって宿主動物の存在を感知する
まで蛹のままでいて、次いで、突然発生し、空中に飛び
出し、近くを通る宿主に飛び込む。温度及び湿度の適切
な環境条件下では、発生して宿主を見付けだせないノミ
は、餌がなくてもある期間この環境下で生存可能であ
り、適切な宿主動物を待つこととなる。卵が発生前の成
虫になり、宿主動物に再寄生が可能になるには、少なく
とも３週間かかる。しかし、発生前の成虫は、数カ月
間、長くとも１年は繭の中で生存し続けられる。さら
に、準至適温度の条件下では、卵が発生前の成虫を包む
蛹に変態するには４〜５カ月かかる。ノミは、性的に成
熟し再発生可能となるために血液の餌を必要とする。最
初に血液の餌を得た後、ノミの代謝機構は、常に宿主を
離れては生存し得ない状態へと移行する。血液は適当な
動物から由来せねばならず、雌のノミの食欲は毎日体重
の５倍の血液を消費するほどである。長い生活環、特
に、発生前の期間が伸びると、愛玩動物へ局所的に塗布
する化合物によってノミを駆除することが困難となり、
完全に満足のいく訳にはならない。局所的に塗布される
有効成分のほとんどは、残存効果に限界があり、愛玩動
物の成育環境から新たに発生した成虫による再インフェ
ステーションが常に問題となる。

【０００６】イヌ及びネコへのノミのインフェステーシ
ョンは、動物及びそれらの飼い主に好ましくない何らか
の影響を与える。こういった好ましくない影響として、
局所的な刺激及び頑固な痒みが含まれ、それがもとで動
物は体を掻くようになる。愛玩動物（特にイヌ）の大部
分は、ノミの唾液に対してアレルギーとなり、その結
果、ノミの刺撃性アレルギー（すなわち、ノミアレルギ
ー）として知られる頑固な体質になる。こういった体質
のために、動物は体を噛んだり引っ掻いたりして、皮膚
の擦りむき、二次的の化膿性感染症、抜毛、及び慢性の
重篤な炎症性皮膚病を起こす。さらに、ノミが寄生した
ほとんどのイヌ及びネコは、イヌ条虫（いわゆる、ノミ
が媒介するサナダムシ）による感染を受けることもあ
る。適当な動物が長期間現れないと、新たに発生したノ
ミはヒトを含むいかなる哺乳動物も襲うが、ヒトの血液
がノミの唯一の栄養源であれば、ノミは再び完全な生殖
力を持ち得ない。愛玩動物がいるときでも、その飼い主
がノミに噛まれることもある。イヌ及びネコノミに噛ま
れた結果、アレルギー性皮膚疾患にかかるヒトもいる。

【０００７】ほとんどの昆虫と同様に、ノミも一般的な
毒性薬剤の暴露には耐えられ、化学薬剤に対するイヌ及
びネコの耐性は変化するので、ノミを駆除するために利
用できる多様な薬剤及び方法を用意しておくことが望ま
しい。先行技術の方法には、有機リン酸化合物群（例え
ば、クロルピリホス）、カルバメート類（例えば、カル
バリル（Ｃａｒｂａｒｙｌ) ）、ピレトロイド類（例え
ば、天然のピレトリン類及びパーメトリン）、及び他の
局所性殺虫剤など多数の毒性薬剤が含まれている。な
お、これらの薬剤は、愛玩動物に使用した後、成虫のノ
ミを殺すような配合及び設計がなされている。ＤＤＴ、
ベンゼンヘキサクロライド及び他の塩素化炭化水素系殺
虫剤など、ノミに対して毒性を示して有効な残留作用を
もつ薬剤の多くは、ほとんどの国で使用が禁止されてい
る。残留物が環境に蓄積され、それらの影響がある種の
野生生物に及ぶからである。他にも使用が禁止されてい
る薬剤もあるが、長期に暴露されたヒトでの発癌のリス
クを含む長期にわたる健康へのリスクが存在するからあ
る。米国では、愛玩動物及びそれらの飼い主に対して長
期にわたる健康への危険性に関心が向けられているた
め、ノミに対して有効であって、現在でも承認され入手
可能な毒性薬剤（極めて一時的な作用の薬剤も含めて）
は精査の対象となっている。こういった理由から、通常
では愛玩動物に寄生するノミ並びにマダニ類の駆除及び
動物に寄生する外部寄生生物の駆除に対して、殺虫力並
びにダニ駆除力のある毒性化合物の使用には限界があ
る。

【０００８】外部寄生生物を駆除する目的の多数の殺虫
性組成物に加えて、外部寄生生物に直接作用する全身性
の薬剤が検討されてきた。例えば、米国特許第３，９６
２，４５８号及び第４，０３１，２３９号には、温血動
物の全身的治療による外部寄生生物を駆除するためにさ
まざまなシクロプロパンカルボキシレート系化合物（ピ
レトロイド類）の適用が開示されている。米国特許第
４，００６，２３６号には、置換型オクタヒドロフェナ
トリジン類の全身的使用が開示されている。米国特許第
４，０５３，６３１号には、α−シアノ−ｍ−フェノキ
シベンジルα−Ｃ ₁〜Ｃ₄アルキル−２−ナフタレンアセ
テート類を用いた外部寄生生物の全身的駆除が開示され
ている。米国特許第４，３２３，５８２号には、吸血寄
生生物う駆除するために低級アルカノールアミン類の全
身的使用が開示されている。

【０００９】米国特許第４，０８９，９７５号及び第
４，０９２，４２１号には、肥料中で孵卵する昆虫を駆
除するためある種の窒素含有複素環を飼料を介した投与
が開示されているが、ここには殺虫的有効量のこれら化
合物を温血動物に経口投与することが記載されている。
これらの適用は飼料を介した機構の存在を示し、この機
構では、活性化合物が宿主動物に経口投与され、それら
の消化器系を代謝されずに通過して、殺虫活性のある型
で排泄される。この機構は、これら化合物があまり吸収
されないことを意味するが、窒素含有複素環化合物が動
物の血流に入ってそこで活性型として循環することを示
唆するものではない。

【００１０】メトプレン様幼若ホルモン、ノミ繁殖阻害
性のベンジル尿素誘導体、及びノミ繁殖阻害性トリアジ
ン誘導体の各群を全身性薬剤として使用することは、米
国特許第４，９７３，５８９号に開示されている。米国
特許第４，９７３，５８９号には、ベンジル尿素誘導体
とともにある種のトリアジン誘導体による殺卵活性が例
示されているが、幼若ホルモン群に関する実施例はな
い。標的種における殺卵活性は、幼若ホルモン型の物質
で報告されてはいるが、動物へ局所的に投与された場合
だけである。

【００１１】さまざまな動物種において毒性効果がばら
つき、先行技術の化合物の多くで全身効果に必要とされ
る用量率が高いために、それらに代わる駆除剤を利用す
ることが好ましい。既知の殺虫活性をもつある種の置換
型複素環が、米国特許第４，９７０，２２２号、第４，
８７９，２９２号及び第４，７５１，２２３号に開示さ
れている。しかし、これらの幼若ホルモン様窒素含有複
素環化合物は、いままで全身投与の殺卵剤として検討さ
れたことはなかった。その際、標的外部寄生生物が化合
物で処理された動物の血液を吸う場合、その寄生生物に
殺卵有効量が投与される。

【００１２】世界の多くの地域で、外部寄生生物の増殖
及び生存に有利に働く、動物の固体数を維持する環境条
件及び方法は、同様に内部寄生生物の繁殖及び伝播を促
進する。これら両寄生生物は、障害のない生活環を有す
るもの（例えば、線虫目に属する小腸内の回虫）、及び
媒介動物による媒介に依存するもの（例えば、上記と同
じ目に属する、肺、リンパ管及び血管を膨潤させる外部
寄生生物）である。こういった有利な条件で成育する小
腸内寄生生物の例としては、イヌ及びネコの回虫及び鉤
虫が挙げられる。この目の小腸内寄生生物は、食肉及び
愛玩動物産業にとって重要な問題でもあり、ウシ、ヒツ
ジ、ブタ及びウマに寄生する。媒介動物が媒介する小腸
内寄生線虫の例としては、イヌ及びネコ（後者への寄生
率は低い）の糸状虫があり、これはカによって媒介され
る。類似した環境条件及び動物管理の方法にとっての必
要条件があるため、ヒト及び食用動物が内部寄生生物と
外部寄生生物に同時にさらされて、前者による感染を受
け後者による寄生の対象となることは、極めて一般的で
ある。なお、後者とは、ノミ類、マダニ類、シラミ類、
疥癬ダニ、及びカを含む刺激性ハエ類であって、カは、
最も重要な内部寄生生物の糸状虫を運ぶ媒介動物であ
る。したがって、内部寄生生物による感染症及び外部寄
生生物による寄生の予防及び治療となる、簡便な治療法
に対する圧倒的な要求がある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者は鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で示
される幼若ホルモンに似た群の複素環類が、恒温（温
血）動物に寄生した外部寄生生物の駆除に全身的効果を
もたらすことを見出し、本発明を完成した。

【００１４】すなわち本発明は、温血動物を攻撃する外
部寄生生物の全身的駆除法であって、一般式（１）

【００１５】

【化３】

【００１６】（ここで、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆及びＲ₁ ₇は、同一又は異
なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜
４のアルコキシ基若しくはアルキルチオ基、トリフルオ
ロメチル基又はニトロ基であり、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀及び
Ｒ₂₁は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はメチ
ル基であり、ｋは０〜１の整数であって、ｌは０〜３の
整数である）のうちのいずれか１つの基であり、Ｒ₂及
びＲ₃は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子又はメチル基であり、Ｒ₄は、ハロゲン原子又
はメチル基であり、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なって、
それぞれ水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４の
ハロアルキル基若しくはハロアルコキシ基であり、Ｘ、
Ｙ及びＺは、同一又は異なって、それぞれ酸素原子、イ
オウ原子又はメチレン基であり、ｍは０〜４の整数であ
り、ｎは０〜２の整数である］で表わされる化合物であ
って、動物の血液を介して外部寄生生物に媒介される化
合物を、該外部寄生生物に対する該化合物の殺卵有効
量、全身的に該温血動物に投与することを含む全身的駆
除法を提供するものである。

【００１７】また、本発明は、前記一般式（１）で表わ
される化合物を殺卵有効量；及びアベルマイシン、アベ
ルマイシン誘導体、ミルベマイシン、ミルベマイシン誘
導体、イベルメクチン、イベルメクチン誘導体、ミルベ
マイシンのオキシム、ミルベマイシンのオキシム誘導
体、モキシデクチン、モキシデクチン誘導体及びこれら
の混合物からなる群より選ばれ化合物を殺寄生生物有効
量含む外部寄生生物駆除用組成物、及びこれを用いる駆
除方法を提供するものである。

【００１８】本発明で用いる化合物（１）は、極めて低
用量を全身投与した場合、外部寄生生物に対する強力な
殺卵効果を示す。ここで使用されるような「外部寄生生
物」とは、当該分野で一般に通じる用語であって、これ
には、ノミ類、マダニ類、シラミ類、カ類、アブ類、ツ
エツエバエ並びに他の刺撃性のハエ類、特に、上記の種
が含まれる。

【００１９】本発明で用いられる化合物（１）として
は、一般式（１）中、Ｒ₁が２位置換型ピリジンである
もの、特に（４−フェノキシフェノキシ）エトキシピリ
ジン、さらに２−［１−メチル−２−（４−フェノキシ
フェノキシ）エトキシ］ピリジンが好ましい。これらの
うち、２−［１−メチル−２−（４−フェノキシフェノ
キシ）エトキシ］ピリジンはピリプロキシフェンの一般
名で知られ、「ＮＹＬＡＲ」（住友化学又はＭｃＬａｕ
ｇｈｌｉｎ・Ｇｏｒｍｌｅｙ・Ｋｉｎｇ社）等の市販品
を使用することができる。

【００２０】内部寄生生物の数種に対して有効な全身的
活性化合物として、アベルメクチン類、アベルメクチン
様誘導体、及び一群の関連抗生物質、例えば、ミルベマ
イシン、ミルベマイシン様誘導体、イベルメクチン、イ
ベルメクチン様誘導体、ミルベマイシンのオキシム、ミ
ルベマイシンのオキシム様誘導体、モキシデクチン、モ
キシデクチン様誘導体、及びそれらの混合物が挙げられ
るが、これらは、米国特許第４，３４６，１７７号及び
第３，９５０，３６０号（ミルベマイシン）、第４，１
９９，５６９号（イベルメクチン）、第４，５４７，５
２０号（ミルベマイシンのオキシム）並びに第４，９８
８，８２４号、及びここに組み込まれた係属出願（モキ
シデクチン）が含まれる。

【００２１】イヌ及びネコの糸状虫、回虫及び鉤虫によ
る感染症は、非経口的注射、経口投与並びに経皮的適用
で抗生物質のアベルマイシンを投与すること、及びこの
活性化合物を持続的に徐放させるように設計された固形
又は中空装置を埋め込むことによって予防することがで
きる。例えば、ミルベマイシン、イベルマイシン、ミル
ベマイシンのオキシム及びモキシデクチンを毎月投与し
て、イヌ及びネコの糸状虫、回虫及び鉤虫による感染症
を予防及び治療することができる。

【００２２】これら内部寄生生物によって引き起こされ
る感染症及び疾病を予防するとともに、外部寄生生物の
インフェステーションを抑制する特に好ましい方法は、
単純な製品として、上記の通り全身的に有効なこの発明
の１種類の窒素含有複素環化合物と内部寄生生物に対し
て有効な抗生物質群に属する化合物（例えば、ミルベマ
イシン、イベルメクチン、ミルベマイシンのオキシム及
びモキシデクチンを含むが、これらに限定されるわけで
はない）の１種類を併用することである。この便利で有
効かつ安全な併用投与は以下のようにして行われる。液
体、噛めるウエハー又は経口投与用の錠剤を使った非経
口的注射による毎日又は周期的に処置（例えば、毎月）
すること、及び全身的に有効な幼若ホルモン様窒素含有
複素環化合物と線虫に対して効果的な全身的活性のある
抗生物質との両者を含み、これらの物質を、標的となる
内部寄生生物及び外部寄生生物に作用するに足る血中レ
ベルに上げてこのレベルを維持する速度で放出させる、
一定量徐放装置を少ない回数で移植すること。

【００２３】この発明の方法では、外部寄生生物が適切
な担体に入った全身的有効用量で処置された動物から吸
血する際、この寄生生物は殺卵有効量の有効成分にさら
される。これら化合物は、約０．０００１mg／kg〜約１
０００mg／kg、好ましくは約０．０１mg／kg〜約１００
mg／kg、より好ましくは約０．０１mg／kg〜約７０mg／
kg、そして最も好ましくは約０．０２mg／kg〜約５０mg
／kgの用量で投与可能である。さらに好ましい態様で
は、これらの用量の化合物を、約０．５mcg／kg（マイ
クログラム／体重１キログラム）〜約１００mcg／kgの
範囲の用量のアベルマイシン、アベルマイシン誘導体、
ミルベマイシン、ミルベマイシン誘導体、イベルメクチ
ン、イベルメクチン誘導体、ミルベマイシンのオキシ
ム、ミルベマイシンのオキシム誘導体、モキシデクチン
又はモキシデクチン誘導体、及びそれらの混合物などの
内部寄生生物駆除剤と併用することができる。外部寄生
生物に対する活性化合物の調製は、米国特許第４，９２
０，２２２号、第４，８７９，２９２号又は第４，７５
１，２２３号のいずれか１つに記載された方法によって
行うことができる。これら特許の開示を参考までにここ
に引用する。内部寄生生物を駆除する抗生物質は、米国
特許第４，３４６，１７１号、第３，９５０，３６０
号、第４，１９９，５６９号、第４，５４７，５２０号
及び第４，９８８，８２４号並びに参考までにここに引
用した係属出願に記載された通りに調製することができ
る。これらの特許の開示を参考までにここに引用する。
ここで使用される「誘導体」とは、内部寄生生物駆除特
性を発揮する化合物を含む用語である。

【００２４】寄生生物によって宿主動物の血液とともに
活性化合物が摂取されてから、この化合物が寄生生物の
卵に作用し得るような方法で活性化合物が投与されるこ
とが、この発明の基本的な特徴である。ここで使用され
る「宿主」とは、外部寄生生物に正常な生殖力を与える
ことになる血液をもった宿主動物のことである。ここで
使用される「殺卵有効」とは、孵卵率の低下をもたらす
か、雄の孵卵能の欠如をもたらし、結果的に未発生卵に
させる効果を言う。この発明に基づいて、殺卵有効性
は、数種類の適用形態によって可能である。例えば、配
合された有効成分を、経口又は非経口投与するか、移植
するか、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）投与することである。
この場合の「配合された」とは、粉末、錠剤、ウエハ
ー、顆粒、カプセル、エマルション、ゲル、泡沫、又は
有効量の有効成分の投与に適した他の装置の形態にある
ことを意味する。調製物を必ずしも動物に直接投与する
必要はなく、動物の餌にこれを混ぜることが好ましい場
合もある。配合の分野での使用に適したアジュバンドを
含有させる他に、経口投与すべき組成物は、適切な香料
又は風味物など、動物自らの摂取を刺激する添加剤をさ
らに含ませることも当然可能である。簡便性があるため
に、経口投与は、この発明の好ましい投与形態の一つで
ある。さらに別の投与形態は、例えば、皮下、静脈若し
くは筋肉内注射によるか、又は移植、ボーラスもしくは
他の徐放配合の形態で持続作用のある調製物による非経
口投与である。これは、頻回投与又は単回投与で適用す
ることもできる。

【００２５】経口投与の方法には、化合物を動物の飼料
に予め混合しておく方法、及びビスケットもしくは餌、
噛める錠剤もしくはウエハー、水に溶解するカプセルも
しくは錠剤、乳濁可能な濃縮物、ドロッパーで水に滴下
して使用する水溶性化合物、又は愛玩動物の食物上に何
らかの形態で塗布する物質に添加して食べさせる方法が
あるが、これらに限定される訳ではない。移植片には、
外部寄生生物を駆除する化合物を放出するために動物に
応用されるいかなる装置を含まれる。この発明は、経皮
的輸送系による動物体内への適用も可能であることが考
えられる。経皮投与は、注射可能な配合物の皮下、皮
内、筋肉内及び静脈内投与によって好適に行われる。従
来型の注射針を使った装置、注射針を使わない空気注射
装置、及び一回注入（ｐｏｕｒ−ｏｎ）並びにスポット
・オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）配合も有用こともある。適当
な配合によって、動物の生体組織を介して有効成分の浸
透を遅らせたり、持続することができる。

【００２６】物理的に溶解を抑制するマトリクスに化合
物を配合することによって、有効成分の持続作用が得ら
れる。配合マトリクスは、注射されるか、体内へ外科的
に移植される。このマトリクスはデポー（ｄｅｐｏｔ）
製剤としてそこに残って、化合物がゆっくりと溶解する
か、疎水性化合物の場合にはその化合物が拡散によって
放出される。当該分野で現在知られているマトリクス配
合物は、植物ワックス及び高分子量ポリエチレングリコ
ールなどのワックス状半固体中に配合されたものであ
る。極めて有効な徐放作用は、有効成分を含む移植片を
動物に埋め込むことによって得られる。こういった移植
片は獣医学領域では周知のものであり、シリコンゴム又
はメタクリレートなど他の重合化プラスチックから作ら
れている。特に有用な移植組成物は、米国特許第４，６
９６，９７４号に開示されている。有効成分は、固体の
移植片から分散するか、中空の移植片の内面に含まれ
る。有効成分は、最初に溶解させるかポリマーと混合さ
せることによって分散するか、又は担体中に溶解させた
りこれと混合させたり、ポリマーの内部に分散する。移
植後、有効成分は、固体又は中空の移植片から拡散した
り濾出して、処理動物の体液に入る。

【００２７】有効成分は移植片から放出されるときの速
度、言い変えれば、その移植片が有効性を維持する期間
は、以下のような方法によって正確に調節される。すな
わち、移植片中の化合物濃度、移植片中の担体の表面積
及び量、移植片の表面積、移植片が作られるときのポリ
マーの配合、中空移植片の壁の厚さ、及び移植片の壁を
通過する活性もしくは担体／活性溶液の拡散特性、又は
ポリマーもしくは移植片の１つ以上の表面を形成する他
の膜を材料とした特注のエンド・プラグ（ｅｎｄ−ｐｌ
ｕｇｓ）を適切に調節すること、又は体水の吸収により
活性化された浸透ポンプによって多孔膜もしくは開口を
介して中空移植片の第２分画に含まれる浸透性の活性成
分中に強制的に通過させることである。

【００２８】移植片を介した有効成分の投与は、特に好
ましい実施態様である。こういった投与は、極めて経済
的及び効果的である。適切に設計された移植片は、宿主
動物の組織中で化合物の一定濃度を維持し、これに数カ
月間化合物を供給するように設計を施すことができ、こ
れを動物体内に挿入することが容易なためである。移植
片の挿入後、動物をさらに処理することや投与量に関す
る問題を考える必要はない。この移植片は、侵食可能／
溶解可能であって、動物の組織に残したままにするこも
できたり、不溶性／非侵食性とすることも可能であっ
て、その有効成分の消失後外科的に除去するに適してい
る。

【００２９】米国特許第４，１６６，１０７号には、こ
の発明の方法で利用される徐放として採用することもで
きる好適なボーラス配合が記載されている。

【００３０】動物の飼料に動物用添加剤を配合すること
は、極めてよく知られた技術である。有効成分を液体ま
たは特定の固体担体に懸濁する前混合物として最初に化
合物を配合することが一般的である。飼料中での望まし
い濃度に応じて、この前混合物は、体重１kgあたり約１
〜約８００ｇの化合物を含むことが好適な場合がある。
飼料中の成分による加水分解または劣化を防止するため
に、この前混合物を添加する前に活性化合物をゼラチン
などの保護マトリクスに配合してもよく、さらに、適切
な保存剤、及び抗酸化剤［例えば、安息香酸ナトリウ
ム、パラベン類、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエ
ン）、及びＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）］
との配合によってさらに保護することもできる。

【００３１】この発明はまた、イヌ及びネコへのノミの
インフェステーションを全身的に予防する方法であっ
て、前記一般式（１）で表わされる化合物の殺卵有効量
を前記の宿主動物に経口もしくは非経口投与すること及
び移植することを含む全身的予防法に関する。

【００３２】さらにこの発明は、有効量の活性化合物を
含有していて栄養分となる血液をノミに与える段階を含
むノミの繁殖を予防する方法に関し、特には、有効量の
活性化合物を宿主動物に与えてそれら動物の上でノミを
飼育させることによってノミの繁殖を予防する方法に関
する。この化合物を、宿主動物の体重１kgあたり約０．
０１mgないし約２００mg、好ましくは約０．１mgないし
約１００mg、最も好ましくは約０．１mgないし約５０mg
の用量で経口投与することが好適である。通常投与の場
合の優れた用量は一般に、宿主動物の体重１kgあたり約
０．２mgないし約５０mgである。通常、用量は１日から
１カ月ごと連続的に投与さえる。長期間にわたっても、
大量の単回投与が効果的なこともある。こういった用量
は、約１ないし約１０００mg／kg、より好ましくは約１
０〜２００mg／kg、最も好ましくは約２０〜１００mg／
kgである。ある特定の有効成分の全用量は、動物の属に
応じて異なる場合があり、同一の属内でも変わることも
ある。好ましい用量が、とりわけ動物の体重と体質に依
存するからである。

【００３３】この発明の方法では一般に、有効成分が純
粋な型で投与されることはないが、この有効成分に加え
て、宿主動物に寛容性のある適用促進剤を含む組成物の
型で投与することが好ましい。当然のことではあるが、
この発明に基づいて幼若の発生段階で駆除する方法の他
に、成虫の外部寄生生物を、従来の方法、特に、毒性の
ある殺虫剤及び殺回虫剤の局所的適用によって駆除して
もよい。しかし、これら添加の手段が絶対に必要という
わけではない。しかし、この発明の方法によって適用さ
れる組成物は一般に、活性化合物を０．１〜９９重量
％、好ましくは０．１〜９５重量％、及び固体又は液体
の非毒性アジュバントを９９．９〜１重量％、好ましく
は９９．９〜５重量％含み、さらに非毒性の界面活性剤
を少なくとも０〜２５重量％、通常０．１〜２５重量％
含むことが好ましい場合もある。

【００３４】市販品を濃縮物として配合することもあ
り、消費者は一般に希釈配合物を利用することになる。
これらの組成物は、優れた効果を得るために、他の既知
の有効成分とともに、安定剤、抗酸化剤、消泡剤、粘着
付与剤、結合剤、保存剤をさらに含むこともある。経口
投与、非経口投与又は移植に適したものとして、獣医学
領域での既知物質を調節助剤として使用することもでき
る。多数の例を以下に引用する。

【００３５】適切な担体に、特に、糖類、乳糖、ショ
糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース製
剤、及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸トリ
カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム）などの賦形
剤、さらに例えば、トウモロコシ、小麦、米もしくはジ
ャガイモのでんぷんを使ったでんぷんペースト、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、及び／又は必要
に応じて、上記のでんぷん並びにポリビニルピロリドン
架橋のカルボキシメチルでんぷんなどの崩壊剤、寒天、
アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸
塩が例として挙げられる。アジュバントは、流動調節剤
及び潤滑剤であって、例えば、シリカ、タルク、ステア
リン酸又はステアリン酸マグネシウムもしくはステアリ
ン酸カルシウムなどのステアリン酸塩、及び／又はポリ
エチレングリコールが挙げられる。糖衣錠の核は、胃液
に抵抗性を示し得る適切な錠皮、すなわち、アラビアゴ
ム、タクル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コール及び／又は二酸化チタニウム、又は有機溶媒もし
くは溶媒混合物中のラッカーを含み得る糖の濃縮液でコ
ートすることができる。なお、胃液に抵抗性を示す錠皮
を製造するには、溶液類及びフタル酸アセチルセルロー
ス又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースな
どの適切なセルロース調製物が使用可能である。例え
ば、識別のため、又は有効成分の用量の違いを示すた
め、着色剤、風味剤又は顔料を錠剤又は糖衣錠に添加す
ることができる。

【００３６】さらに、経口投与可能な製剤は、ゼラチン
からなる乾燥充填カプセル、及びゼラチン、並びにグリ
セロール又はソルビトールなどの可塑剤かならる軟質カ
プセルである。乾燥充填カプセルは、有効成分を粒質物
の形態で含んでいてもよく、例えば、乳糖などの充填
剤、でんぷんなどの結合剤、及びタクル又はステアリン
酸マグネシウムなどのグライダント（ｇｌｉｄａｎ
ｔ）、さらに任意の安定剤と有効成分との混合物であっ
てもよい。軟質カプセルでは、有効成分を、脂肪油、パ
ラフィン油、又はポリエチレングリコール液など適切な
液体に溶解又は懸濁させることが好ましい。そして、安
定剤を添加することもできる。

【００３７】非経口投与には、脂肪油（例えばゴマ
油）、又は合成脂肪酸エステル（例えばエチルオリエー
ト）、又はトリグリセリド、又は増粘物質（例えば、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及
び／又はデキストラン）を含む水性の注射用懸濁物と
の、油状注射懸濁物など有効成分の水性並びに油状の溶
液並びに懸濁物が特に適切であり、任意に安定剤も添加
し得る。この発明に有用な調製物を、例えば、混合、造
粒、調合、溶解又は凍結乾燥といった従来の方法によっ
て製造することができる。例えば、経口投与用の薬理学
的調製物は、有効成分を固体担体と併用すること、得ら
れた混合物を任意に造粒すること、及び必要に応じて粒
状物の混合物を加工して適切なアジュバントを添加した
後に錠剤又は糖衣錠の核を製造することによって得られ
る。

【００３８】また別の実施態様では、内部寄生生物の全
身的駆除剤との併用は、この発明の窒素含有複素環化合
物と組み合わせて行われ、新規な多機能寄生生物駆除組
成物が得られる。これら内部寄生生物駆除剤は、殺寄生
生物有効量のアベルメクチン類及びそれらの誘導体、好
ましくは、ミルベマイシン、イベルメクチン、ミルベマ
イシンのオキシム又はモキシデクチンを含む。有効量
は、約０．０１ないし約１００mg／kgの範囲に入り、ミ
ルベマイシンでは約０．１〜約５０mg／kgが好ましく、
イベルメクチンでは約０．０１〜約１０mg／kg、特に約
０．０２５〜約０．５mg／kgが好ましく、ミルベマイシ
ンのオキシムでは約０．０１〜約１００mg／kg、特に約
０．５〜約５０mg／kgが好ましく、そしてモキシデクチ
ンでは約０．５〜約１００mcg／kg、特に約１．２５〜
約５０mcg／kgが好ましい。特に好ましい併用は、ピリ
プロキシフェンの殺外部寄生生物有効量と、ミルベマイ
シン、ミルベマイシン誘導体、イベルメクチン、イベル
メクチン誘導体、ミルベマイシンのオキシム、ミルベマ
イシンのオキシム誘導体、モキシデクチン及びモキシデ
クチン誘導体、又はそれらの混合物の殺内外部寄生生物
有効量との併用である。特に好ましい成分は、殺外部寄
生生物有効量のピリプロキシフェン、殺内部寄生生物有
効量のモキシデクチン、及び薬理学的に許容し得る担体
を含む。

【００３９】もう一つの実施態様では、この発明は、ア
ベルメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンのオキ
シム、イベルメクチン及びモキシデクチンからなる群よ
り選ばれた殺寄生生物有効量の巨大環系エステルととも
に殺卵有効量のピリプロキシフェンを含む組成物を温血
動物に投与して、温血動物を外部寄生生物及び内部寄生
生物から保護するに足る殺寄生生物有効量の有効成分を
温血動物の血液を介して標的寄生生物に媒介することか
らなる。

【００４０】この発明の好ましい実施態様は、約０．０
０１〜約２００mg／kgのピリプロキシフェンと約０．５
〜約１００mcg／kgのモキシデクチンとの混合物を含む
殺寄生生物有効量を温血動物、好ましくは、イヌ、ネ
コ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ミンク、キツネ、ウサ
ギ、ニワトリ、カモ又はガチョウに投与する数段階から
なる。この発明の特に好ましい実施態様は、窒素含有複
素環の全身性殺卵剤並びにこの発明のアベルメクチンを
含む組成物、特に好ましくは約０．２〜約１００mg／kg
のピリプロキシフェンと約１．２５〜約５０mcg／kgの
モキシデクチンとの併用組成物、及び約０．２〜約５０
mg／kgのピリプロキシフェンと約１．２５〜約５０mcg
／kgのモキシデクチンとの併用組成物を温血動物に投与
して、有効成分を温血動物の血液を介して外部寄生生物
又は内部寄生生物に媒介させる方法である。

【００４１】下記の実施例１１及び１２に配合されるよ
うな好ましい併用組成物を幼虫、その蛹化並びにイヌに
再寄生する新しい発生に適した環境に残っているノミの
寄生したイヌに投与する場合、イヌは、イヌ糸状虫の感
染性幼虫を媒介するカが噛むことによって糸状虫の感染
に絶えまなくさらされ、６カ月間観察される。そして、
試験動物は、試験期間の終わりにはノミと糸状虫の両方
が実質的駆除されることになるが、同じように維持され
た対照のイヌは、ノミと糸状虫の両方の重篤なインフェ
ステーションにかかることとなる。また、殺内外部寄生
生物組成物は、ノミ類、マダニ類、カ類、シラミ類、疥
癬ダニ類、及び噛むハエ類に対して寄生を広範に予防す
るとともに、蠕虫類、特に、線虫類、並びにフィラリア
上科又はセタリイダ（Ｓｅｔａｒｉｉｄａｅ）の種、イ
ヌ糸状虫属並びにネマトスピロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓ
ｐｉｒｏｉｄｅｓ）属、ローデンシア（Ｒｈｏｄｅｎｔ
ｉａ）に寄生するシファシア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）並び
にアスピクルリス（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ）として知
られる後生動物の寄生生物に対して駆虫性及び抗寄生生
物効果をしめすこととなる。ピリプロキシフェンと、ミ
ルベマイシン、イベルメクチン、ミルベマイシンのオキ
シム又はモキシデクチンとの併用は、混合物中の１種類
以上の成分が単独で同一用量投与された成分より効果的
である亢進又は相乗効果を発揮することもある点が期待
されている。

【００４２】

【実施例】以下の実施例は、ここに記載された発明をさ
らに詳しく説明するものであって、発明の範囲を限定す
るものではない。

【００４３】実施例１：錠剤（１０００）有効成分、例えば、２−［１−メチル−２−（４−フェ
ノキシフェノキシ）エトキシ］ピリジン（ピリプロキシ
フェン）２５mgを含む錠剤を以下の通りに製造すること
ができる。

【表１】（成分）量（ｇ）有効成分２５．０乳糖１００．７小麦でんぷん７．５ポリエチレングリコール（分子量６０００）５．０タルク５．０ステアリン酸マグネシウム１．８脱塩水充分量

【００４４】まず、固体成分のすべてを、０．６mmメッ
シュの篩に強制的に通過させてから、有効成分、乳糖、
タルク、ステアリン酸マグネシウム及び半分量のでんぷ
んを混合する。もう半分量のでんぷんを４０mlの水に懸
濁して、この懸濁物を１００mlの水に溶けたポリエチレ
ングリコールの沸騰液に添加する。得られたでんぷんベ
ースを主バッチに加え、混合物を、必要に応じて水に添
加しながら粗砕する。この粒状物を一晩３５℃で乾燥さ
せ、１．２mmメッシュの篩に強制的にかけて、圧縮して
錠剤を形成する。

【００４５】実施例２：錠剤有効成分、例えば、２−［１−メチル−２−（４−フェ
ノキシフェノキシ）エトキシ］ピリジン（ピリプロキシ
フェン）２０mgを含む錠剤を以下の通りに製造すること
ができる。

【表２】（成分）量（ｇ）有効成分２００．０乳糖２９０．８ジャガイモでんぷん２７４．７ステアリン酸１０．０タルク２００．０ステアリン酸マグネシウム２．５コロイド状シリカ３０．０エタノール充分量

【００４６】有効成分、乳糖及び１９４．７０ｇのジャ
ガイモでんぷんを、ステアリン酸のエタノール溶液で湿
潤させ、篩を通して粗砕する。ジャガイモでんぷんの残
りの部分を乾燥させた後、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム及びコロイド状シリカを添加して混合し、この混
合物を圧縮して、０．１ｇの錠剤を形成するが、必要に
応じて、投与量を細かく調節するためにこれに溝をつけ
ることができる。

【００４７】実施例３：カプセル有効成分、例えば、２−［１−メチル−２−（４−フェ
ノキシフェノキシ）エトキシ］ピリジン２５mgを含むカ
プセルを以下の通りに製造することができる。

【表３】（成分）量（ｇ）有効成分２５．０乳糖２４９．０ゼラチン２．０トウモロコシでんぷん１０．０タルク１５．０水充分量

【００４８】有効成分を乳糖と混合して、この混合物を
ゼラチンの水溶液で一様に湿潤させてから、１．２〜
１．５mmメッシュの篩に強制的に粗砕する。次いで、こ
の粒状物を乾燥したトウモロコシでんぷん及びタルクと
混合し、３００mgづつ硬質ゼラチンのカプセル（サイズ
１）に入れる。

【００４９】実施例４：前混合（飼料添加剤）０．２５重量部の有効成分（例えば、ピリプロキシフェ
ン）、及び４．７５部の、リン酸カルシウム、又はチャ
イナクレー、エーロジルもしくはカーボネートもしくは
石灰を、９５部の動物の飼料と混合する。

【００５０】実施例５：乳濁濃縮物２０部の有効成分（例えば、ピリプロキシフェン）を、
２０部の乳化剤（例えば、アルキルアリールポリグリコ
ールエーテルとアルキルアリールスルフェートとの混合
物）、及び６０部の溶媒と混合し、その溶液を完全に均
質化する。この濃縮物を水で希釈することによって、目
的とする濃度のエマルションが得られる。

【００５１】実施例６：可溶性粉末２５部の有効成分（例えば、ピリプロキシフェン）；１
部のラウリル硫酸ナトリウム；３部のコロイド状シリ
カ；及び７１部の尿素これら成分を混合して、その混合物を適切な微粉砕機で
細かく砕く。

【００５２】実施例７：ゲル

【表４】（成分）量（ｇ）有効成分０．５タラ肝油１２．５トウモロコシ油１２４．５ウシペプトン２．５糖蜜５．０グルコース１２．５安息香酸ナトリウム５．０メチルセルロース１２．５脱塩水充分量

【００５３】有効成分（例えば、ピリプロキシフェン）
を油相に溶解する。グルコース、ペプトン、安息香酸ナ
トリウム及び糖蜜を、６０℃に加熱した脱塩水に溶解す
るが、この溶液にはメチルセルロースが混合されてゲル
を形成している。次いで、その溶液を油相と混合する。
このゲルを、クリップ密閉されキャップがついている可
撓性プラスチック製スクィーズチューブに入れる。ま
た、ゲルを、目盛りのあるダイアル・ア・ドース（ｄｉ
ａｌ−ａ−ｄｏｓｅ）注射器に入れ、目的とする体重１
ポンドあたりの１日投与量（例えば、１ｇ／kg体重）を
投与する。この基本的な１日経口投与量型のゲルは、ビ
タミン（例えば、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＢ群）、鉱物、微量元
素及び必須脂肪酸の添加によって、愛玩動物用の投与が
簡単な完補栄養素となる。これは、外部寄生生物の駆除
にも有効である。上記の有効成分の比率は、ゲル１ｇあ
たり有効成分２．０mgである。

【００５４】実施例８：補充栄養

【表５】（成分）量（ｇ）有効成分１．０魚油（オメガ(Omega) ３）８０．０ルリジシャの種油（γ−リノール酸）２０．０ヒマワリ油８４７．９ニワトリ風味５．０ブチル化ヒドロキシトルエン１．０プロピレングリコール２０．０硫酸亜鉛１．０酢酸トコフェロール３．０イノシトール０．５塩酸ピリドキシン０．１ビタミンＡパルミテート０．１ビオチン０．１プロピル−メチルパラベン０．３

【００５５】すべての成分を油相に溶解して混合する。
液体の補充栄養素を、キャップされた可撓性プラスチッ
ク製スクィーズチップ・アンド・メジャーの１リッター
ボトルに入れる。また、イヌ及びネコ用の液体食物添加
物として１日投与量は、体重に対して適量であり、目的
とする１日投与量（体重１kgあたりのmg活性、すなわ
ち、体重２５ポンドあたりのオンス）。皮膚科学的活性
の必須脂肪酸／ビタミン／補充亜鉛の投与は、外部寄生
生物のインフェステーションによって引き起こされた皮
膚炎にかかった愛玩動物にとって特に有益である。上記
の有効成分の比率は、例えばピリプロキシフェンでは補
充栄養１ｇあたり有効成分１mgである。

【００５６】実施例９：一枚の１５０mg移植片（表６）（成分）量（mg）有効成分３０．０メタクリレート親水性ポリマー３０．０弾性シリコーン複合材料９０．０

【００５７】有効成分（例えば、ピリプロキシフェン）
を、調製された親水性共重合体粉末と混合し、これに一
定の比率でシリコン複合材料［例えば、ヒドロキシ−水
素−ポリ（ジメトキシシラン）］及びメチルトリアセト
キシシラン架橋剤を添加する。この混合物を金型にい
れ、周囲温度で１２時間反応させる。移植片をγ線照射
によるか、包装後エチレンオキシドでの噴射によって滅
菌する。移植片をトローチャーか小手術によって皮下に
挿入する。複数の移植片を、動物の体重、有効成分の既
知の放出速度、及び望ましい再移植頻度に応じて同時に
挿入してもよい。実験的単回の移植によって、９０日間
の適当な血液レベルが分かり、移植された体重３kgのネ
コの血を吸う雌のノミが生んだすべての卵を死滅させ
る。

【００５８】実施例１０：経皮ゲル

【表７】（成分）量（ｇ）有効成分１２．５トウモロコシ油１２．５ジメチルスルホオキシド１２．５ブチル化ヒドロキシトルエン１．３メチルセルロース５．０脱塩水充分量

【００５９】有効成分を、他の助剤が添加される油相に
溶解し、この混合物を粘度１０００〜１２００センチポ
アーズのゲルに混ぜる。このゲルを、加熱密閉されてい
る可撓性プラスチック製スクィーズチューブに入れる。
また、ゲルを、調節可能な目盛りつきダイアル・ア・ド
ーズ（ｄｉａｌ−ａ−ｄｏｓｅ）頻回投与注射器に入
れ、動物の背中への局所的直接投与では適量を目的とす
る１カ月用量を投与する。上記の有効成分の比率は、経
皮的ゲル１ｇあたり有効成分５０mgである。他の殺生物
的有効成分、またはその有効成分に対して不活性であっ
て処理対象の動物に許容性のある薬剤、又は鉱物塩もし
くはビタミンを、上記の組成物と混合する。配合の実施
例１〜１０に記載のものと類似の方法で、上記のような
窒素含有複素環化合物群より選ばれたどの化合物も含む
相当する調製物を製造することができる。好ましい化合
物は、Ｒ₁が２位置換型ピリジン、ピリミジン、または
１，３−チアゾールであるものであって、特に好ましい
化合物は、２−［１−メチル−２−（４−フェノキシフ
ェノキシ）エトキシ］ピリジンである。また、窒素含有
複素環化合物を下記のようなアベルメクチン抗生物質と
併用することもできる。

【００６０】実施例１１：有効成分の経口投与によるノ
ミの駆除配合用のピリプロキシフェンである２−［１−メチル−
２−（４−フェノキシフェノキシ）エトキシ］ピリジン
をトウモロコシ油で希釈して、ゼラチンのカプセルに充
填した。有効成分の充填量を、６匹のネコ（つがいでグ
ループ分け）のそれぞれに体重１kgあたり０．２、２．
０及び２０mgの公称用量となるように設定した。試験対
象は、適切なノミの宿主であって、毎日の経口投与が容
易にできる動物であった。ネコは、１匹づつノミの卵収
集装置がついたケージに入れ、水と餌を自由に与えた。
さらに２匹のネコを対照として同じ様式で飼育した。こ
れらの動物を処理する前に、卵の産生を２回の収集によ
ってモニターした。活性化合物の投与は、２８日の試験
期間中の５日目、１１〜１５日目、および１８〜２２日
目に行った。ノミの卵を収集して、適切な幼虫を飼育し
ている培地上で培養した。孵卵率及び成虫のノミの発生
率を測定した。有効成分をトウモロコシ油のはいったカ
プセルで投与した。蛹及び孵卵した成虫ノミの数を計測
した（表８〜表１１）

【００６１】

【表８】

【００６２】

【表９】

【００６３】

【表１０】

【００６４】

【表１１】

【００６５】孵卵及び幼虫の数、又は十分な発生及び成
虫の発現を測定した場合、データーは、すべての用量に
おけるノミの卵の部分的又は完全な非孵卵を示してい
る。非孵卵効果は、孵卵した幼虫の数又は成虫ノミの発
現のどちらを測定しても、基本的には類似していた。た
だし、初回投与前に収集した卵の見かけの生殖力は、幼
虫の数を基にした場合の方が成虫のノミの発現を基にし
た場合より高かった。ノミ卵の完全な非孵卵は、すべて
の用量レベルで１４日目から認められた。２mg／kg及び
２０mg／kgの用量では、完全な非孵卵が１２日目までに
認められた。こうして、ノミの生活環が乱され、ノミの
駆除が可能となる。

【００６６】ダニ目の効果的な駆除は、米国特許第４，
９２０，２２２号、第４，８７９，２９２号及び第４，
２５１，２２３号に雌の赤ダニについて例示されてい
る。この発明のデータは、この発明の化合物が、処理さ
れた宿主動物の血液を介してダニ目外部寄生生物の全身
的駆除が可能であることを示している。有効成分として
この発明に記載した上記の他の化合物とともに実施例１
〜１０の配合物を試験動物に投与した場合、実施例１１
の結果に匹敵する結果が得られることになる。試験化合
物を実施例９に従って投与し、外部寄生生物を試験動物
上で飼育させる場合に、他の外部寄生生物に対する上記
活性化合物の全身的殺卵活性が認められるであろう。そ
れは、試験動物が特定の種に対する宿主でも同じであろ
う。

【００６７】実施例１２：有効成分の単回経口投与によ
るノミ駆除ピリプロキシフェンを基本的には実施例１１の記載通り
に６匹のネコに投与した。ただし、ピリプロキシフェン
の単回投与量（約２．０、２０．０又は５０mg／kg）又
はプラセボ（ゼラチンカプセル中にはトウモロコシ油）
を、頻回投与処理に代えて投与した。蛹及び孵卵した成
虫ノミの数を測定した（表１２〜表１７）。

【００６８】

【表１２】

【００６９】

【表１３】

【００７０】

【表１４】

【００７１】

【表１５】

【００７２】

【表１６】

【００７３】

【表１７】

【００７４】これらの結果は、処理後の孵卵に用量／応
答の関係があることを示している。生殖卵の再発生は、
最低の用量レベル（９日目で２mg／kg）で最も早かった
が、最高用量（２５日目で５０mg／kg）で生殖卵が再発
生する前に最大の期間が認められた。成虫ノミの発現は
類似していた（表１４〜表１７）。２mg／kgの単回投与
は、処理後の７日目前に発現を抑制し、２０mg／kg投与
は１７又は２９日目まで有効であり、５０mg／kg投与は
２５又は２８日目まで有効であった。

【００７５】実施例１３：有効成分の経口投与によるダ
ニの駆除配合用のピリプロキシフェンである２−［１−メチル−
２−（４−フェノキシフェノキシ）エトキシ］ピリジン
をトウモロコシ油で希釈して、ゼラチンのカプセルに２
種類の濃度（５％及び２５％）で充填した。有効成分の
充填量を、４匹のウサギの各体重１kgあたり約３０及び
約１７５mgの公称用量となるように設定した（各群２匹
に各用量レベル）。試験対象は、適切なダニの宿主であ
った。トウモロコシ油に溶けたピリプロキシフェン溶液
を、各用量レベルで４匹（各群２匹）のウサギに胃管栄
養によって投与した（表１８）。さらに２匹のウサギに
も同様にプラセボ対照としてトウモロコシ油を投与し
た。

【００７６】

【表１８】

【００７７】１０匹のマダニ（アメリカイヌカクマダ
ニ）を各ウサギの耳に入れ、綿の耳袋で覆ってマダニが
逃げないようにしたが、充血した後はマダニの収集は可
能であった。マダニを使用した後は、耳袋を毎日検査し
て、雌雄のマダニが充血して落ちる回数を記録した（表
１９）。

【００７８】

【表１９】

【００７９】６匹の充血した雌のマダニを、各群（Ａ、
Ｂ及びＣ群、合計１８匹）からランダムに収集して、隔
離した。これらが卵を生んだ後、各マダニからの１００
個の卵を、最大の孵卵数に達した後の１０日目まで５日
ごとに観察した（表１７）。

【００８０】

【表２０】

【００８１】マダニは＃２のウサギで容易に付着して充
血したが、このウサギから１匹のみの充血したマダニを
収集した。孵卵のデータ（表２０）は、充血後の４０日
以内でほとんどのマダニ卵が孵った。プラセボを与えた
対照ウサギの血を吸ったマダニからの卵の生殖力に比較
して卵の生殖力は約半分に低下していたので、有効性は
高い用量で認められた。卵の生殖力低下の限界は、低用
量で処理したウサギの血を吸ったマダニが生んだ卵で認
められた。しかし、ほとんど完全に失われた生殖力（５
％）から低下の限界（対照の１００％に対して８６％）
まで卵の生殖力は群中で幅広いばらつきがあるので、試
験した用量では群の卵生殖力の間の差異は９５％の確率
で統計学的に有意であった。高用量処理では、６匹のマ
ダニのうちの１匹は実質的に生殖力を欠いており（卵の
生殖力４〜５％）、２匹はいくぶん生殖力を欠いており
（卵の生殖力２４〜３６％）、残りの３匹もいくぶん生
殖力を欠いていた（卵の生殖力６３〜８６％）が、同時
に試験した（対照ウサギで飼育したマダニ）対照の卵の
生殖力は９４％以上、ほとんどが９９〜１００％であっ
た。このデータは、この実験で調べられた用量より高い
用量で、マダニの完全な生殖力が期待できることを示唆
している。

【００８２】実施例１４：ゲル併用

【表２１】（成分）量（ｇ）有効成分５０．０ミルベマイシンのオキシム１．３タラ肝油１２．５トウモロコシ油７３．８ウシペプトン２．５糖蜜５．０グルコース１２．５安息香酸ナトリウム５．０メチルセルロース１２．５脱塩水７５．０

【００８３】ピリプロキシフェン及びミルベマイシンの
オキシムを油相に溶解する。グルコース、ペプトン、安
息香酸ナトリウム及び糖蜜を、６０℃に加熱した脱塩水
に溶解するが、この溶液はメチルセルロースが混合され
てゲルを形成している。このゲルを、クリップ密閉され
キャップがついている可撓性プラスチック製スクィーズ
チューブに入れる。また、このゲルを、目盛りのあるダ
イアル・ア・ドーズ（ｄｉａｌ−ａ−ｄｏｓｅ）注射器
に入れ、目的とする体重１ポンドあたりの１日投与量を
投入する。この基本的な１日経口投与量型のゲルは、ビ
タミン（例えば、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＢ群）、鉱物、微量元
素、及び必須脂肪酸の添加によって改良され、愛玩動物
用の投与が簡単な完補栄養素となる。これは、体重１０
kgあたり１ｇを毎月投与することによって、糸状虫及び
鉤虫及び回虫の寄生の予防、外部寄生生物の駆除に有効
である。

【００８４】実施例１５：一枚の３００mg移植片（表２２）（成分）量（mg）ピリプロキシフェン３０．０モキシデクチン１．０メタクリレート親水性ポリマー６０．０弾性シリコーン複合材料２４０．０

【００８５】有効成分を、調製された親水性共重合体粉
末と混合し、これに一定の比率でシリコーン複合材料
［例えば、ヒドロキシ−水素−ポリ（ジメトキシシラ
ン）］及びメチルトリアセトキシシラン架橋剤を添加す
る。この混合物を金型にいれ、周囲温度で１２時間反応
させる。移植片をγ線照射によるか、包装後エチレンオ
キシドでの噴射によって減菌する。移植片をトローチャ
ーか小手術によって皮下に挿入する。複数の移植片を、
動物の体重、有効成分の既知の放出速度、及び望ましい
再移植頻度に応じて同時に挿入してもよい。試験的単回
の移植によって、９０日間の適当な血中レベルが分か
り、移植された体重６kgのネコの血を吸う雌ノミが生ん
だすべての卵を死滅させる。頻回又は大きな移植片を、
大きなイヌに投与することもできて、移植片は、成分が
放出された後、容易に除去可能である。移植片の物理的
特性を変えることによって、長期間の放出及び／又は放
出速度の変更が可能である。この発明及びその利点は詳
細に記述されてきたが、添付の特許請求の範囲によって
限定される場合、発明の精神と範囲に逸脱することがな
ければ、さまざまな変更、置換及び変形を行うことがで
きる。

【００８６】

【発明の効果】本発明によれば、温血動物に寄生した外
部寄生生物を、効率良く全身的に駆除することができ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｐ 33/14 Ａ６１Ｐ 33/14 // Ｃ０７Ｄ 213/61 Ｃ０７Ｄ 213/61 213/63 213/63 213/64 213/64 213/69 213/69 213/70 213/70 237/12 237/12 237/14 237/14 237/16 237/16 237/18 237/18 239/30 239/30 239/34 239/34 239/38 239/38 239/52 239/52 239/56 239/56 239/58 239/58 241/16 241/16 241/18 241/18 251/16 251/16 251/22 251/22 251/34 251/34 251/38 251/38 277/12 277/12 277/14 277/14 277/16 277/16 277/32 277/32 277/34 277/34 277/36 277/36 277/58 277/58 279/06 279/06 (Ａ６１Ｋ 31/4402 31:365） (73)特許権者 595015557 3200 ＭｅａｃｈａｍＢｏｕｌｅｖａｒｄ，ＦｏｒｔＷｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ 76137 Ｕ．Ｓ．Ａ. (56)参考文献特開昭59−199673（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−36403（ＪＰ，Ａ) 特開平３−153634（ＪＰ，Ａ) 特開平１−104078（ＪＰ，Ａ) 特開2000−63271（ＪＰ，Ａ) 特表平６−510993（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒト以外の温血動物を攻撃する外部寄生
生物の全身的駆除法であって、一般式（１）【化１】（ここで、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆及びＲ₁₇は、同一又は異なって、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキ
シ基若しくはアルキルチオ基、トリフルオロメチル基又
はニトロ基であり、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀及びＲ₂₁は、同一
又は異なって、それぞれ水素原子又はメチル基であり、
ｋは０〜１の整数であって、ｌは０〜３の整数である）
のうちのいずれか１つの基であり、Ｒ₂及びＲ₃は、同一
又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はメ
チル基であり、Ｒ₄は、ハロゲン原子又はメチル基であ
り、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なって、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のハロアルキル基
若しくはハロアルコキシ基であり、Ｘ、Ｙ及びＺは、同
一又は異なって、それぞれ酸素原子、イオウ原子又はメ
チレン基であり、ｍは０〜４の整数であり、ｎは０〜２
の整数である］で表わされる化合物を、該外部寄生生物
に対する該化合物の殺卵有効量、全身的に該温血動物に
投与し、該化合物を動物の血液中に吸収させ、該外部寄
生生物による該動物の血液の摂取又は血液との接触によ
り外部寄生生物に伝達させることを特徴とする全身的駆
除法。
【請求項２】一般式（１）中、Ｒ１が２位置換型ピリ
ジンである請求項１記載の駆除法。
【請求項３】一般式（１）で表わされる化合物が（４
−フェノキシフェノキシ）エトキシピリジンである請求
項２記載の駆除法。
【請求項４】一般式（１）で表わされる化合物が２−
［１−メチル−２−（４−フェノキシフェノキシ）エト
キシ］ピリジンである請求項１記載の駆除法。
【請求項５】動物の体重１kgあたり０．００１mgない
し１０００mgの用量レベルで一般式（１）で表わされる
化合物を宿主動物に投与することを特徴とする請求項１
記載の駆除法。
【請求項６】動物の体重１kgあたり０．１mgないし２
００mgの用量レベルで一般式（１）で表わされる化合物
を宿主動物に投与することを特徴とする請求項１記載の
駆除法。
【請求項７】動物の体重１kgあたり０．２mgないし５
０mgの用量レベルで一般式（１）で表わされる化合物を
宿主動物に投与することを特徴とする請求項１記載の駆
除法。
【請求項８】外部寄生生物がノミであり、温血動物が
イヌ又はネコのいずれかであることを特徴とする請求項
１又は４記載の駆除法。
【請求項９】請求項１に記載された一般式（１）で示
される活性化合物の調剤量をヒト以外の温血動物に投与
することを特徴とする該温血動物を攻撃する外部寄生生
物の駆除法であって、該調剤量が、殺卵有効量の活性化
合物を動物の血液に供給し、該外部寄生生物による該動
物の血液の摂取又は血液との接触により外部寄生生物に
伝達させるために十分な濃度とすることを特徴とする駆
除法。
【請求項１０】一般式（１）中、Ｒ１が２位置換型ピ
リジンである請求項９記載の駆除法。
【請求項１１】一般式（１）で表わされる化合物が
（４−フェノキシフェノキシ）エトキシピリジンである
請求項１０記載の駆除法。
【請求項１２】一般式（１）で表わされる化合物が２
−［１−メチル−２−（４−フェノキシフェノキシ）エ
トキシ］ピリジンである請求項９記載の駆除法。
【請求項１３】動物の体重１kgあたり０．００１mgな
いし１０００mgの用量レベルで一般式（１）で表わされ
る化合物を宿主動物に投与することを特徴とする請求項
９載の駆除法。
【請求項１４】動物の体重１kgあたり０．１mgないし
１００mgの用量レベルで一般式（１）で表わされる化合
物を宿主動物に投与することを特徴とする請求項９載の
駆除法。
【請求項１５】動物の体重１kgあたり０．２mgないし
５０mgの用量レベルで一般式（１）で表わされる化合物
を宿主動物に投与することを特徴とする請求項９記載の
駆除法。
【請求項１６】外部寄生生物がノミであり、温血動物
がイヌ又はネコのいずれかであることを特徴とする請求
項９記載の駆除法。
【請求項１７】一般式（１）【化２】（ここで、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、
Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆及びＲ₁₇は、同一又は異なって、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキ
シ基若しくはアルキルチオ基、トリフルオロメチル基又
はニトロ基であり、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀及びＲ₂₁は、同一
又は異なって、それぞれ水素原子又はメチル基であり、
ｋは０〜１の整数であって、ｌは０〜３の整数である）
のうちのいずれか１つの基であり、Ｒ₂及びＲ₃は、同一
又は異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子又はメ
チル基であり、Ｒ₄は、ハロゲン原子又はメチル基であ
り、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なって、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のハロアルキル基
若しくはハロアルコキシ基であり、Ｘ、Ｙ及びＺは、同
一又は異なって、それぞれ酸素原子、イオウ原子又はメ
チレン基であり、ｍは０〜４の整数であり、ｎは０〜２
の整数である］で表わされる化合物を殺卵有効量；及び
アベルマイシン、アベルマイシン誘導体、ミルベマイシ
ン、ミルベマイシン誘導体、イベルメクチン、イベルメ
クチン誘導体、ミルベマイシンのオキシム、ミルベマイ
シンのオキシム誘導体、モキシデクチン、モキシデクチ
ン誘導体及びこれらの混合物からなる群より選ばれた化
合物を殺寄生生物有効量含む外部寄生生物駆除用組成物
であって、該組成物を温血動物に投与して、投与された
化合物が動物の血液に供給され、該外部寄生生物による
該動物の血液の摂取又は血液との接触により外部寄生生
物に伝達させるのに適応した組成物。
【請求項１８】さらに、薬理学的に許容し得る徐放性
物質を含む請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】徐放性物質が弾性シリコーン６部に対
して親水性メタクリレートポリマー１部であることを特
徴とする請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】ピリプロキシフェン及びモキシデクチ
ンを含有する請求項１７記載の組成物。
【請求項２１】さらに保存剤を含む請求項１７記載の
組成物。
【請求項２２】さらに風味料を含む請求項１７記載の
組成物。
【請求項２３】さらにゲルを含む請求項１７記載の組
成物。
【請求項２４】さらにビタミンを含む請求項１７記載
の組成物。
【請求項２５】移植によって投与するためのものであ
る請求項１７記載の駆除法。
【請求項２６】ピリプロキシフェン０．０００１ない
し１０００mg／kg、並びにミルベマイシン、ミルベマイ
シン誘導体、イベルメクチン、イベルメクチン誘導体、
ミルベマイシンのオキシム、ミルベマイシンのオキシム
誘導体、モキシデクチン、モキシデクチン誘導体、アベ
ルメクチン、アベルメクチン誘導体及びこれらの混合物
からなる群より選ばれた化合物０．５mcg／kgないし１
００mg／kgをヒト以外の温血動物に投与することを特徴
とする、該温血動物に寄生した外部寄生生物及び内部寄
生生物を同時に全身的に駆除する方法。
【請求項２７】ピリプロキシフェンが０．２ないし１
００mg／kgの範囲にあり、選択された化合物が約１．２
６ないし５０mcg／kgの範囲のモキシデクチンであるこ
とを特徴とする請求項２６記載の駆除法。
【請求項２８】０．２ないし５０mg／kgのピリプロキ
シフェン及び１．２６ないし５０mcg／kgのモキシデク
チンをイヌに投与することを特徴とする請求項２６記載
の駆除法。
【請求項２９】ピリプロキシフェンとモキシデクチン
の両方を移植によって投与することを特徴とする請求項
２６記載の駆除法。
【請求項３０】請求項１記載の化合物、並びにミルベ
マイシン、ミルベマイシン誘導体、イベルメクチン、イ
ベルメクチン誘導体、ミルベマイシンのオキシム、ミル
ベマイシンのオキシム誘導体、モキシデクチン、モキシ
デクチン誘導体、アベルメクチン、アベルメクチン誘導
体及びこれらの混合物からなる群より選ばれた化合物、
並びに保存剤、ビタミン、鉱物並びにオメガ（Ｏｍｅｇ
ａ）３魚油、又はそれらの混合物をすべて生理学的有効
量で含む餌添加の組成物。
【請求項３１】選択された化合物がピリプロキシフェ
ン及びミルベアイシンであり、組成物中に０．０１mg／
kgないし２００mg／kgの範囲のピリプロキシフェン及び
０．５mcg／kgないし１００mg／kgの範囲のミルベマイ
シンを温血動物に投与するのに適した量含むことを特徴
とする請求項３０記載の餌添加の組成物。
【請求項３２】選択された化合物がピリプロキシフェ
ン及びイルベマイシンであり、組成物中に０．０１mg／
kgないし２００mg／kgの範囲のピリプロキシフェン及び
０．５mcg／kgないし１００mg／kgの範囲のイベルマイ
シンを温血動物に投与するのに適した量含むことを特徴
とする請求項３０記載の餌添加の組成物。
【請求項３３】選択された化合物がピリプロキシフェ
ン及びミルベマイシンのオキシムであり、０．０１mg／
kgないし２００mg／kgの範囲のピリプロキシフェン及び
０．５mcg／kgないし１００mg／kgの範囲のミルベマイ
シンのオキシムを温血動物に投与するのに適した量含む
ことを特徴とする請求項３０記載の餌添加の組成物。
【請求項３４】選択された化合物がピリプロキシフェ
ン及びモキシデクチンであり、０．０１mg／kgないし２
００mg／kgの範囲のピリプロキシフェン及び０．５mcg
／kgないし１００mg／kgの範囲のモキシデクチンを温血
動物に投与するのに適した量を含むことを特徴とする請
求項３０記載の餌添加の組成物。