JPS59108785A - ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体 - Google Patents

ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体

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JPS59108785A
JPS59108785A JP57206462A JP20646282A JPS59108785A JP S59108785 A JPS59108785 A JP S59108785A JP 57206462 A JP57206462 A JP 57206462A JP 20646282 A JP20646282 A JP 20646282A JP S59108785 A JPS59108785 A JP S59108785A
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JP
Japan
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compound
bond
genus
group
hydrogen atom
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JP57206462A
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English (en)
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Junya Ide
井手　純也
Shigeki Muramatsu
村松　重基
Yasuo Nakada
中田　泰雄
Kunitoshi Kitano
北野　訓敏
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/238—Cyclohexane rings substituted by two guanidine radicals, e.g. streptomycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
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    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はミルベマイシン類の５−オキシム誘導体および
その薬理上許容される塩に関するものである。
ストレゾ２セス属に属するＢ−４１−１４６菌株（工業
技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄１４３８号と
して寄託されている。）の培養物から、殺ダニ活性、駆
虫活性等を有するミルベマイシンＡ３．　Ａ４およびＤ
〔次式（■）〕が単離されている（特開昭５０−２９７
４２号および特開昭５６−３２４１１Ｎ号公報）。
上記式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはインブロビル基
を示し、それぞれミルベマイシンＡ５、ミルベマイシン
Ａ４およびミルベマイシンＤと称されている。
本発明者等はミルベマイシンＡ３．Ａ４およびＤの化学
的手段による誘導体の合成について鋭意検剖を行った結
果、すぐれた殺ダニ活性、駆虫活性那を有する化合物を
見出して発明を完成した。
本発明の新規化合物は一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は前述したものと同意義を示し、３．４位
間の点線を含む結合は一重結合またＱま二重結合を示し
、Ｒ２は３．４位間の結合が二重結合の場合には水素原
子を示し、３．４位間の結合が一重結合の場合には水素
原子または式−ＮＨＯＲ３基（式中のＲ３は後述する。
）を示し、Ｆ、Ｓは水素原子、低級アルキル基またはア
ラルキル基を示す。〕を有するミルベマイシン類の５−
オキシム誘導体およびその薬理上許容される塩である。
Ｒ１は好適にはイソプロピル基を示す。
Ｒ３は低級アルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−プチャ基であり、好適に
はメチル基である。
Ｒ５（７）アラルキル基は、例えばベンジル、ｐ−メチ
ルベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル
、ｐ−ニトロベンジル基でアシ、好適にはベンジル基で
ある。
本発明に係る化合物叩において、好適には３゜４位間の
結合が一重結合または二重結合であり、Ｒ２が水素原子
であυ、Ｒ３が水素原子またはメチル基である化合物を
あげることができ、さらに好適にはＲ１がイソプロピル
基であり、３，４位間の結合が一重結合または二重結合
であり、Ｒ２およびＲが水素原子である化合物をあげる
ことろ ができ、特に好適にはＲ４がイソプロピル基でおり、３
，４位の結合が二重結合で６’）、Ｒ２およびＲ３が水
素原子である化合物をあげることかできる。
まだ、化合物（ｎＪにおいて、Ｒ３が水素原子である化
合物は薬理上許容される塩にすることかでき、そのよう
な塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム
のようなアルカリ金属をあげることができる。
さらに、化合物（１１）のオキシム誘導体はシン−、ア
ンチ−異性体が存在するが、本発明は特に一方の異性体
に限定されるものではな（１）。
本発明に係る化合物（ｎ）は以下に示す方法に従って製
造することができる。
（１１０） 上記式中、Ｒ１およびＲ５は前述したものと同意義を示
す。
第１工程は本方法における原料化合物（２）において、
３，４位間の結合が二重結合である化合物（［［ｌａ）
を製造する工程で、ミルベマイシンＡ３ｊＡ４ｔたはＤ
を常法に従って、無水クロム酸で酸化することによって
達成される。
第２工程は原料化合物側において、３，４位間の結合が
一重結合である化合物（１１１１））を製造する工程で
、化合物（Ｉａ）をトリストリフェニルホスフィンロジ
ウムクロリド触媒存在下にトリエチルシランと反応させ
た後、酸で処理することによって達成される。
第３工程は本発明に係る化合物ＣＩｌ＆）、　（ＩＩＩ
））まだは（ＩＩ（Ｊを装造する工程で、化合物（［Ｉ
ｌ、ａ　）または（［１１１））を不活性溶剤中、一般
式％式％（１ （式中、Ｒ５は前述したものと同意義を示す。〕を有す
るオキシム剤と接触させることによシ達成される。本工
程において、反応を容易に進行させるだめに例えばトリ
エチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン等の第三級アル
キルアミン類、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族ア
ミン類、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸
アルカリ金属塩類、例えば炭酸水累ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ金属塩類ま
たは炭酸アルカリ金属塩類等の塩基を共存させることが
できるが、好適な塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジンおよび酢酸すｌ・リウムをあげることができる。
反応に使用される溶剤とし°Ｃは本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、例えばメタノール、エタ
ノール、プロハノール等のアルコール類、例えばエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸等の脂肪酸類またはそれらの有機溶剤の混合溶剤あ
るいは有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができる
。
反応に使用されるオキシム剤としては化合物（Ｍま、た
け化合物（財）と鉱酸、例えば塩酸、硝酸、硫岐との塩
をあげることができるが、好適に＆丁化合物動の塩酸塩
である。反応温度をま通常−１０℃乃至１００℃で実施
されるが好適に＆′！、０℃乃至５０℃である。反応時
間は３０分間乃至１０時間であるが、好適には１時間乃
至５時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば反応混合物に水と混和しない有機溶
剤を加え、水洗後、溶斉１ｊを留去することにより得ら
れゐ。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再
結晶、再沈澱またはカラムクロマトグラフィー等によっ
て更に精製することができる０ 本発明の化合物（ＩＩ）は果樹、野菜およ０−イ七弁に
ＩＥ−ｊ−ルナミ／）ダニ類（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕ日
）、リンゴハタじやミカンノ為ダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈ
ｕ８）およびサビタじ等の成虫および卵、動物に寄生す
る一ｒ夕じ科（Ｉｘｏｄｉａａｃ　）、ワタモ科（Ｄｅ
ｒｍａｎｙｓｓｉｄｅ）およびヒセンダニ科（５ａｒｃ
ｏｐｔｉａａｅ　）等に対してすぐれた殺ダニ活性を有
してＧする。
リエにヒツジバエ（０ｅｓｔｒｕｓ　）、キンノく工（
Ｌｕｃｉｌｉａ　）、ウシｚｆ工（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ
　）、ウマバｘ　（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉ’ｌｕｓ　）等
およびのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキ
フ゛す、家ノ〈工等の衛生害虫；その他アブラムシ類、
鱗翅目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性である。更
Ｋｌｃ土壌中の＄［、Ｗ線虫（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ
）、ネダニ（ＰｈｉｚＯｇ’１ｙｐｈｕり等に対しても
活性である。
虹に本発明の化合物叩は動物および人間の駆虫剤として
すぐれた殺寄生虫活性を有してＧ）る。
とくに豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫およ（ｐ＝％のよ
うな家畜、家禽およびペットに感染する次の線虫に有効
である。
ヘモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕ）　。
トリコストロンギルス属（ＴｒｉＯｈ０８ｔｒＯｎｇ７
１ｕ８　）　。
オスチルターギヤ域（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）　。
ネマトデイルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ　）　。
クーペリア属（Ｏｏｏｐｅｒｉａ）　。
アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ）　。
フノストムーム属（ＢｕｎＯｅ　ｔ　ｏｍｕｍ　）　。
エソファコストムーム属（ＯｅｓｏｐｈａｇｏＦ３ｔｍ
ｕｍ）　。
チャペルチア属（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）　。
トリキュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｅ）。
ストロンギルス属（８ｔｒｏｎｇｙｌｕす。
トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　。
デイクチオカウルス属（ＤｉＣｔｙＯｅａｕｌｕす。
キャビラリア属（Ｏａｐｉｌｌａｒｉａ）　。
ヘテラキス属（Ｈｅｔθｒａｋｉθハ トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　。
アスカリゾイア、＠　（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）。
オキシラリス属（Ｏｘｙｕｒｉ日）。
アンギロストーマ属（ＡｎＣ７１０８ｔＯｍａ、）　。
ランシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）。
トキサス力すス属（Ｔｏｘａｅ　ｃａｒ　ｉ　ｅ　）お
よびバラスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）。
坏マトデイルス属、クーペリア属およびエソファゴスト
ムーム属のある独のものは腸管ヲ攻撃し、一方へモンク
ス属およびオスチルターギア属のものは胃に寄生し、テ
イクチオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、これ
らにも活性を示す。
また、フイラリア科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ）やセタリ
ャ科（Ｓｅｔａｒｉｌａｅ）の寄生虫は心臓および血管
、皮下およびリンパ管組織のような体内の他の組織およ
び器管に見出され、これらにも活性を示す。
まだ、人間に感染する寄生虫に対しても有用であシ、人
間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属
（Ａｎｃｙｌｃ　ｓ　ｔｏｍａ　）　。
ネカトール属（Ｎｅｃａｔｏｒ）　。
アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ）　。
ストロンギロイデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）
　。
トリヒネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）。
キャビラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）　。
トリキュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｅ）およびエンテロ
ビウス属（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。
消化管の外に血液または他の組織および器・１ｔに見出
される他の医学的に重要な寄生虫フイラリア科のプツヘ
レリア属（Ｗｕｅｈｅｒｅｒｉａ）　、ブルーシア属（
Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃ
ａ）およびロア糸状虫属（Ｌｏａ）並びに蛇状線虫科（
Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｉｄａｅ）のドラクンクルスＮ　（
ＤｒａＣｌｌ　−ｎｃｕｌｕｌｌｌ＋）の寄生虫、腸管
内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロ
イデス属およびトリビネラ爲にも活性を示す。
化合物（ＩＩ）を動物および人における駆虫剤として使
用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが
できる。飲料は普通ベントナイトのような懸ン蜀剤およ
び浸潤剤またはその他の賦形剤否共に適当な非毒性の溶
剤または水での溶液、懸濁液または分散液である。一般
に飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性
化合物を約０．０１〜０．５重惜チ、好適には００１〜
０１重量％を含有する。
乾九・こした固体の単位使用形態で経口投与することが
望ましい場合は、普通所望量の活性化合物を含有するカ
プセル、丸薬または錠剤を使用する。これらの使用形態
は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填剤
、崩解剤および／または結合剤、例えばデンプン、乳糖
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなど
と均質に混和することによって製造される。
このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種類
、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重によ
って駆虫剤の型針および含液に関して広く変化させるこ
とができる。
動物飼料によって投与する場合＆、マ、それを飼料に均
質に分散させるか、トップドレッシングとして使用され
るかまたはペレットの形態として使用される。普通望ま
しい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活
性化合物を０．０００１〜０．０２％をき有している。
また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、
前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって非経
口的に動物に投与することができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適には落花生油、綿実油のような適
当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活性
化合物を０．０５〜５０重量％含有する。
また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のよう
な適当な担体と混合することによって局所的に投与し得
る。この製剤はスプレーまたは直接的江別によって動物
の外部表面に直接適用される。
最善の結果を得るための活性化合物の最適使用ｈ（は、
治療される動物のｆ１７ｉ　類および寄生虫感染の型お
よび程度によってきまるが、一般に動物体重ｊ　ｋｇ当
り約００１〜１００ｍ９、好適ニハ０５〜ｓｏ、ｏｍ９
を経口投与するこ吉によって得られる。
このような使用散は一度にまたは分割した使用［７で１
〜５日のような比較的短期間にわたって与えられる。
次に実施例及び参考例をあげて本発明をさらに具体的に
説明する。
実施例 ニ ジオキサン５ｍｌ、酢酸５４ｍｇおよび酢酸ナトリウ１
１の混合液にヒドロキシアミンの塩酸塩６２．５ｍ９を
１０〜１５℃で加えて、同温度で５分間攪拌した後、ミ
ルベマイシンＤの５−オキソ誘導体１６６〜を加えて、
室温で１時間攪拌した。
次いで、酢酸ナトリウムγ４ｍ９およびヒドロキシアミ
ンの塩＃役場６２．５　ｍｇを再び加え、室温で４０分
間攪拌し、さらに水を５滴加えて、室温で２．５時間攪
拌した後、減圧で反応液を約半分に濃縮し、水を加えて
、エーテルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で溶剤
を留去した。得られた残有をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶剤：１１−ヘキサン／酢酸エチル−
３：２）で分離、精製し、化合物Ａを７６ｍ２および化
合物Ｂを５３ｍ９得た。
化合物Ａ 赤外吸収スペクトル、νｎ　’ｚ　ｊ　０１　Ｃｍ１　
：ａｘ ３３５０．１７１５ 核磁気共鳴スペクトル（ＯＤＯｔ３）δｐｐｍ　’１．
１（Ｅｌ、３Ｈ，４−ＯＨ，）　、３．９５（日、１Ｈ
１７−ＯＨ）　、　４．（１３（ｓ　、　ＩＨ，、６−
０Ｈ）　。
４．６８（ｍ、２Ｈ，２Ｂ−ＯＨ２）、８．２０（Ｓ、
１ｊ−Ｎ−ＯＨ） マススペクトル（１）：５６９（Ｍ＋）、５５１（Ｍ−
１８） 化合物Ｂ ｎｕｊｏｌ　−１゜ 赤外吸収スペクトル、νｍａＸＣｍ。
３３７５．３２γ５，１７２５ 核磁気共１１υスペクトル（ＣＤ（、ａ３）δｐｐｍ　
’Ｌ２２（ｄ、３Ｈ，Ｊ−７，ＯＨ２，４−０Ｈ５）。
３８０〜４゜２０Ｃｍ、ＩＨ，３−ＣｊＨ）、３．９５
（８゜ｌＨ，６−Ｃ！Ｈ）　、４．５４ＣＩ１１，２Ｈ
，２Ｂ−ＯＨ２）マススペクトル（１）、ｅｏｚ（Ｍ＋
）参考例１゜ ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体 無水クロムｔａ５．ｏｒ、ピリジン８．　Ｏｆと塩化メ
チレン１１５ｍ１より調製した無水クロム酸ピリジン錯
体中へ、水冷下ミルベマイシンＤ２，１Ｂ？を環化メチ
レンｓａｍｉ＋ＶＣ溶かした溶液を滴下した。さらに水
冷下１時間攪拌した。反応液にｎ−へキサン７００　ｍ
ｌを加え、セライトを用いてｐ過し、ν液を濃縮後、残
有を１０ｏｆのシリカゲルを用いてｎ　／−、キサン：
酢酸エチル（９０：１０）でカラムクロマトグラフィー
を行い、標記化合物１．５２を得た。
赤外吸収スヘクト／Ｉ／＃ν聞七〇１ｍ−１：３４７０
゜１７３５．１６８０ 核磁気共鳴スペクトル（ａＤａｚ３）δｐ工：６．５（
Ｉｌ！、１Ｈ，３−０１（−）、３．８０（８，１１（
。
６−０Ｈ）１４．γ１　（ｍ　、　２Ｈ、２６−ＯＨ，
、）　１参考例２゜ ３．４−ジヒドロミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体 ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導体（５５５ダ）にト
ルエン（ｏ、５ｍ１）を加えて、７０℃の油浴で加熱し
ながら、トリエチルヒドロシラン（１Ｔ５η）とトリス
トリフェニルロジウムクロリ・ド（１４ｒｎ９）を加え
て、同温度で３０分間反応させた。さらにトリエチルヒ
ドロシラン（１Ｔ５ｍσ）トドリストリフェニルロジウ
ムクロリドＣ５ｍ９）を加えて、７０℃の油浴上で１．
５時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、メタノ
ール（３ｍｌ）　トｐ　−トルエンスルホン酸（３０ｍ
９）を加えて、４０℃で２０分間反応させた。反応混合
物にエーテルを加えて、水洗し、軟弾した後、減圧で溶
剤を留去した。得られた残有をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開剤：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１
０＝０から７＝３へ順次変化する。）で精製して、目的
化合物を２００ｍ９イＪまた。
ｎ１ｚｊｏ１　−１　。
赤外吸収スペクトル、νｍａｘ　　Ｃｍ。
３４７５．１７３０．１７１ 核砒気共’Ｉｎスペクトル（ＣＤＣｔ３）δｐｐｍ　’
１．５２（Ｓ　、　３Ｈ，１４−ＣＨ，）　、３．７３
（Ｓ　、　ＩＨ。
６−Ｈ）、４６８（ｂｒ、ｓ、２Ｈ１２６−ＣＨ２）。
４．９３（ｂｒ、ｔ、Ｊ−８，５Ｈｚ、ｌ　５−○Ｈ−
）。
５．２−５．８５　（ｎｌ　、　４Ｈ）マススペクトル
（／。）、５５６（Ｍ＋）東京部品用区広町１丁目２番
５８ 号三共株式会社生物研究所内 手続補正書（自発） 昭和５９年７り／ｑ日 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第２０６４６２　号 ２、発明の名称 ミルベマイシン沖の５−オキシム誘導体３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ６、補正の対象 ［！Ｑｌ’ｊテ１の「特許請求の範囲」及び「発明の詳
細な説明」の欄７、補正の内容　　別紙の通り １、　％許請求の範囲を以下の通り訂正する。
「　一般式 〔式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル基を
示し、３，４位間の点線を含む結合は一４結合または、
二重結合を示し、Ｒ，）’！３．４位間の結合が二重結
合の場合には水素原子４示し。
３．４位間の結合が一重結合の場合には水素原子または
式−ＮＨＯＲ３基（式中のＲ３は後述する。）全示し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を
示す。〕を有する５−ジデヒドロミルベマイシン類の５
−オキシム誘導体およびその薬理上許容される塩。」 ２、　明細１第２頁４行目及び第４頁４行目の［ミルベ
マイシンク“目Ｊ　全ｒ　ｓ−ジデヒドロミルベマイシ
ン類コと訂正する。
３６　　四２Ｂ３頁６行目乃至７行目のｒ　’ｉｉｇ虫
活性々；」全１駆虫活性、殺虫活性等」と訂正する。
４　同第９真下から８行目の「花弁」ヲ「花弁」と訂正
する。
５　同第１５頁下から６行目乃至下から３行６　同第１
６頁２行目乃至３行目の［ミルベマイシンＤの５−オキ
ソ誘導体」を「５−ジデヒドロミルベマイシンＤ」と訂
正する。
７、　同第１７頁１２行目の「マススペクトル（ｍ／　
）　：　６０２（）Ｊ＋）Ｊの次に以下の文章を挿入す
る。
５−ジデヒドロミルベマイシンＤ５−ｔキシム（Ａ） ヒドロキ７アミンの塩酸塩１２５ｍ９の水溶液（２ｍ）
Ｋ５−ジデヒドロミルベマイシンＤＩ６６ｍ９．メタノ
ール２ＷＬｌ及びジオキサン２ｍｉの溶液を滴下し、室
温で６時間攪拌した。反応７終了後９反応混合物から減
圧で溶剤を留去してイ′！ｆだ残直にエーテルを加え、
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で溶剤を
留去して得た残１首ヲシリカゲル力ラムクロマトグラフ
イー（／１！開浴剤：ｎ−ヘキサン／アセトン）でｆｎ
哨し、目的化合物ｉ　１４５　睨ｉた。
実施例３ ｓ−シｆヒドロミルベマイシンＡ４５−オキシム ５−ジデヒドロミルベマイシンＡ４を用いて。
実施例２と同様に反応を行い、目的物ヲ得た。
融点　１γ５−１８５℃ 赤外吸収スペクトＡ／　、　ｖｎｌ”’ｃｍ　’：ｔｌ
Ｘ ３３４０．１　γ１０ マススペクトル（ｍ／　）　：　５５５（Ｍ＋）　。
５３７（Ｍ−１８） 試験例１ 人心１］ｊ；糸状虫子虫に対する１駆虫効力試Ｂ５ｉ　
１（１３ｑ’、ｉ！Ｉとして、天心１ｆＷｉ糸状虫子虫
（Ｄｅｒｏｆｉ　−１ａｒｉａ　１ｍｍ１ｔｉｓ　）を
自然感染させた犬（体重８、０〜１γ、ｒＪ　ｌｔ９　
）　ｆｒ：使用した。
試１與化合物力゛犬体重１１ｃｇ当り０．１１１１９又
ハ０．０５ｍ９となるように、試験化合物を含む治療剤
を上記感柴犬に経口又は皮下注射で投有した。治療剤は
１．０１の試験化合物、　０．１　ｆの２．６−ジーｔ
−ブチル−ｐ−クレゾール及び１０ｒｎ□ｌのジメチル
アセトアミドの混合物にポリエチレングリ：Ｉ　−＃　
（ＰＥＧ−４００）’ｉ加えて、全体を１００　ｍｊと
することによってＭ　！した。
治療０１Ｊ、治療後７臼目及び１４日目に感染犬から血
り、全採取し、その０．０２　ｎｄ　ｆギームザ染色液
で染色した内、１頭当り４枚について湘微鏡て犬糸状虫
の子虫数をかぞえ、その平均値金子束数とした。
以上の得られた結果ｆｒ表１に示した。
表　　１ ３　　　０．０５　　９３．２　　９３，２　　　９９
，９　　９９．７試１験例２ ウシダニに対する殺ダニ効力 充血した雌のウシダニ（Ｂｏｏｐ、ｂｉｌｕｓ　ｍ１ｃ
ｒｏｐｌｕｓ）の一群をポリビニル製の両面接着テープ
を用いて１列状に固定した。なお、１列は１０群を含む
。実施例１の化合物Ａ及び実施例３の化合物を以下のよ
うに試験した。
一連の群に対しては腹部に局所的に、他の群に対しては
注射によって、２μを又は１μｌの溶媒に０．０００５
μｍから５μＶの試襞化合物を溶解させた？Ｒｒ＋’す
’に処理した。各処理方法についての効力はＩＲ９ｏ値
、即ぢ処理後３０日必における分裂生ηｌ’ｆｔ９０％
阻害する濃度で表示した。Ｉｎ２゜値によると、試１験
したすべての化合物は局所処理では０．５−５μ２／群
の濃度、注射処、哩では０．００５−０．０５μ２／群
の濃度で有効であった。
試１倹例３ ハダニに対する殺ダニ効力 隠元豆（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）の初
生葉に有機リン剤感受性ハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕ
ｓ　ｕｒｔｉｃａｅ）又は有機リン剤（ダイヤジノン）
抵抗性ノ・ダニ（Ｔｅ＋、ｒａ−ｎｙｃｂｕｓ　ｃｉｎ
ｎａｂａｒｉｕｓ　）を感染させた。感染１６時間鉢：
　＋　０．２　１．５　ｐｐｍの試１験化合物を含む溶
液を用いて、しづくが落ちる程度まで感染差を処理した
。その酬、２４時間後及び７日後に、双眼顕微鏡によっ
て、卵と幼虫（動いている段階のもの）の生死を円べた
。各濃度及び各試験化合物について、一枚の葉を用い、
試ｉ験中は。
２５０の温室中に保存した。実施例１σ〕化合物Ａは試
ｊ３険濃匿の範囲内及び試験期間中で、２種のハダニの
いづれに対しても、８０チの殺虫率を示した。」 ８　同第１７頁下から６行目の［ミルベマイ９、　同第
１Ｂ頁下から７行目乃至Ｆから６行１０、　　同第１８
頁下から５行目の［ミルベマイシンＤの５−オキソ誘導
体］を「５−ジデヒドロミルベマイシンＤ」と訂正する
。
１１、　　同第１９頁末行の［マススペクトル（”／）
：　５５６　（Ｍ＋）　Ｊの次に以下の文章を挿入する
。
［参考例３ ５−ジデヒドロミルベマイシンＡ４ ミルベ１イシンＡ４ｆ用いて、参考例１と同様に反応さ
せ、目的化合物を得た。
融点　１３２−１３９℃ 赤外吸収スペクトル、νｎｕＪｏｌ　　−１゜Ｃｍ　　
　。
ａＸ ３５６０．１７３５．１７１０ マススペクトル（ｍ／　）　：　５４０　（Ｍ’−）　
。
５２２（Ｍ−１８）　　　　　　　　　Ｊ以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１はメチル、エチルまだはイソプロピル基を
    示し、３，４位間の点線を含む結合は−を結合または二
    重結合を示し、Ｒ２は３，４位間の結合が二重結合の場
    合には水素原子を示し、３．４位間の結合が一重結合の
    場合には水素原子または式−Ｎ　ＨＯＲ３基（式中のＲ
    Ｉマ後述する。）を示し、Ｒ３は水素原子、低級アルキ
    ル基またはアラルキル基を示す。〕を有するミルベマイ
    シン類の５−オキシム誘導体およびその薬理上許容され
    る塩。
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