JP3245418B2

JP3245418B2 - インダン誘導体

Info

Publication number: JP3245418B2
Application number: JP50028192A
Authority: JP
Inventors: ブゲス・クラウス・ペー; ブレグネダール・ペーター
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ
Priority date: 1990-12-04
Filing date: 1991-11-28
Publication date: 2002-01-15
Anticipated expiration: 2017-01-15
Also published as: NO932024D0; JPH06503073A; CA2097715C; CA2097715A1; AU8959991A; FI932541A0; PT99673B; EP0560868B1; ZA919563B; DK286990D0; DK0560868T3; WO1992010192A1; ES2071479T3; NZ240734A; PT99673A; DE69109132T2; KR930702980A; IL100164A; AU653375B2; IE914076A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、中枢神経系におけるセロトニン−２（５−
ヒドロキシトリプタミン−2;5−HT₂）受容体での選択的
拮抗作用を有する５位が置換された１−ピペラジノイン
ダン誘導体およびその酸付加塩、このような誘導体を活
性成分（有効成分）として含む薬剤、このような誘導体
を中枢神経系における疾病の治療に使用すること、およ
びこのような化合物の製造方法に関する。

本発明の新規ピペラジニルインダン誘導体は、次の式
I: 〔式中Ｘはハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、
低級アルキルチオ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級
アルキルスルホニル、低級アルキル−もしくはジアルキ
ルアミノ、トリフルオロメチルチオまたはシアノ基であ
り；Ｒは水素、低級アルキルもしくはアルケニル、シクロ
アルキル、またはシクロアルキル低級アルキル−場合に
より１個または２個のヒドロキシ基で置換されており、
その際、存在するどのヒドロキシ基も、場合により、炭
素原子数２〜24の脂肪族カルボン酸でエステル化され得
る−であるか、またはＲは置換基（式中ｎは１〜６の整数であり；ＵはCHまたはＮであり；ＹはCH₂、Ｏ、ＳまたはＮ−R¹であり、その際R¹は水
素あるいはシクロアルキルまたはシクロアルキルメチル
または低級アルキルもしくはアルケニル基−場合により
１個または２個のヒドロキシ基で置換されている−また
はフェニル基−場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたは低級アルキルで置換されている−であり；ＷはＯまたはＳであり；Ｚは（但し、R²およびR³は水素または低級アルキルであ
る）、−CH＝CH−CH₂−、CH＝CH−、1,2−フェニレン−
場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換さ
れている−であるか、または、Ｕが窒素でありＹがNR¹
である場合には、Ｚは、1,2−C₆H₄CH₂−（キナゾリジノ
ンまたは−チオン環系を形成する）または1,2−C₆H₄CO
−（キナゾリジンジオンまたはチオキソキナゾリジノン
環系を形成する）であってもよい）であり；そして Arは、フェニル環−場合によりハロゲン、トリフルオ
ロメチルまたは低級アルキルで置換されている−である
かまたはArはチオフェンまたはフラン環−場合により低
級アルキルで置換されている−である。〕で表されるトランス−異性体である。

術後「低級アルキル」は、炭素原子数１〜４の直鎖ま
たは分枝アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル等を意
味する。低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
キルスルホニル、低級アルキルアミノおよび低級ジアル
キルアミノは同様に、アルキル部分が上で定義した低級
アルキル基であるような基を示す。

低級アルケニルは、炭素原子数２〜４のアルケニル
基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−ブテニル
などを意味する。

シクロアルキルは、環中に３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキルを意味する。

Ｚ−基は環中でいずれの向きにも合わせられ得る。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
を意味する。

ＹがNR¹でありR¹がＨである場合、化合物は互変異性
形で存在し得る、すなわち、Ｗが−OHまたは−SHであ
り、それぞれ、単結合を介して環に連結され、そして環
中に二重結合を有する、すなわち、Ｙから−OHまたは−
SO基を支持する炭素原子に二重結合を有する。このよう
な互変異性形は式Ｉによって包含される。

本発明の化合物に類似の化合物は、インダン環系のベ
ンゼン部分に１個の置換基を有しそして神経弛緩または
抗うつ活性を有すると主張されている１−ピペラジノ−
３−フェニルインダン誘導体に関する我々自身の米国特
許第4,443,448号明細書に記載されている。当該化合物
の神経弛緩活性は、生体内（in vivo）でドパミン拮抗
作用を示す試験に基づいているが、抗うつ活性は当該化
合物がドパミンの再取込みを阻害する能力によって示さ
れている。本発明の一般式Ｉで表される多数の化合物
は、当該特許の一般的範囲に包括的に包含されている。
しかしながら、本発明の一般式Ｉで表される５位が置換
された誘導体の少数しか、当該特許には具体的に記載さ
れていない。該化合物の全ては、Arが４−フルオロフェ
ニルであり、Ｒが場合によりヒドロキシで置換されてい
る低級アルキルである、一般式Ｉで表される化合物であ
る。該化合物のいくつかだけが試験されておりそれらは
全て、用いた生体内試験でドパミンアンタゴニストとし
て有意な活性をもたないことが見出された、当該特許の
表８を参照。従って、それらは神経弛緩薬として価値が
ないと考えられていた。これらの化合物についてドパミ
ンの再取込みを阻害する作用に関する結果は示されてい
ない。

我々自身の米国特許第4,684,650号明細書は、有意な
神経弛緩活性を有しない、効力のある抗セロトニン性活
性を有すると主張されている、場合により６位で置換さ
れている１−ピペラジノ−３−フェニルインダン類を開
示している。当該化合物は５−HT₂受容体への高い親和
性を有するが、それらは抗ドパミン性作用に関する生体
内モデル、すなわちメチルフェニダート拮抗作用試験に
おいて弱いかまたは不活性であることが示された。当該
化合物の多数は、効力のある抗高血圧作用を有すること
が示された。同一の化合物類に関するもっと後の刊行物
（K.P.Bogesoら,J.Med.Chem.,1988,31,2247）におい
て、生体内の選択的抗セロトニン性プロフィールにもか
かわらず、当該化合物の多数は今までどおり、ドパミン
Ｄ−２受容体および特にα_１アドレナリン受容体（adre
noceptor）の両方についての有意な活性を有しているこ
とが示された。

５−HT₂アンタゴニストリタンセリンは、おそらく
睡眠の質の改善を通じて不安およびうつ病を治療するの
に有効であると示されている（Meert,T.F.;Janssen,P.
A.J.Drug.Dev.Res.1989,18,199.）。さらに、選択的
な、中枢神経に作用する５−HT₂アンタゴニスストは、
精神分裂病の陰性症状に対する作用を有することおよ
び、分裂病患者における古典的な神経弛緩薬を用いた治
療によって引き起こされる錐体外路副作用を減ずること
が示されている（Gelders,Y.G.,British J.Psychiatry,
1989,155（suppl.5）,33）。最後に、５−HTは片頭痛発
作に関係することが知られているので、選択的５−HT₂
アンタゴニストは片頭痛の予防に有効であり得る。５−
HTと片頭痛との間の関連はいくつかありそれらは、５−
HTを伴うであろう多数のメカニズムを示唆している（Sc
rip Report;“Migraine−Current trends in research
and treatment";PJB Publications Ltd.;1991年５
月）。種々の５−HT₂アンタゴニストが、抗−片頭痛剤
として、臨床上試みられている、例えばセルゴレキソー
ル（sergolexole）（例えば、Pharma Projects,1991年
５月,1359−1365を参照）。明らかに、副作用のない選
択的５−HT₂アンタゴニストについての強い要求があ
る。

今や驚くべきことに、式Ｉで表される５位が置換され
た１−ピペラジノインダン誘導体が５−HT₂受容体につ
いての強い親和性を有することが見出された。対応する
６位が置換された誘導体と比べると、それらはドパミン
Ｄ−２受容体およびα_１アドレナリン受容体の両方に対
する非常に低い親和性を有している。生体内で、当該化
合物は中枢神経の５−HT₂拮抗作用についての動物モデ
ルにおいて効力のある活性を有している。α_１アドレナ
リン受容体についての非常に低い親和性のため、５位が
置換された化合物は、６位が置換された誘導体とは著し
く違って、実質的に血圧に対する効果を持たない。

式Ｉで表される５位が置換された１−ピペラジノイン
ダン誘導体のトランス−異性体のみが活性であり、その
際、シス−異性体は、有意な５−HT₂拮抗作用を持たな
い。

従って、第一に、本発明は上で定義した一般式Ｉで表
される化合物のトランス−異性体およびその薬学的に許
容できる酸付加塩ならびにそれらのプロドラッグに関す
る。但し、Arが場合により置換されたフェニルである
時、Ｒが水素または、場合によりヒドロキシで置換され
た低級アルキルもしくはアルケニルであってはならな
い。

本発明のトランス−異性体は、光学活性な異性体の対
として存在しこのような異性体は本発明の範囲内にあ
る。また、一般式Ｉで表される化合物の任意の別の立体
異性体も本発明によって包含される。５−HT₂拮抗作用
は主として光学異性体の１つに存することがこれまでに
見出された。

本発明のプロドラッグは、ヒドロキシ基が利用できる
場合は慣用のエステルであり得、または特に、当該化合
物が、ＷがＯでありそしてＹがNR¹であり、R¹が水素で
ある、一般式Ｉで表される化合物である場合には、プロ
ドラッグは、酸または活性化酸との、単独のまたはアル
コールもしくはアミンの存在下でのホルムアルデヒドと
の、またはアシルオキシメチレンハロゲン化物との反応
生成物であり得、従ってその生成物は、上で定義したの
一般式Ｉに似た式〔式中、ＷはＯであり、ＹはしかしNR¹'であり、R¹'は
基−Ａ−Ｂを示し、ＡはCO、CS、またはCH₂から選択さ
れ、そしてＡがCOまたはCSである場合にはＢはｉ）水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニルまたはシクロアルク（エン）イルアルク
（エン）イル−場合により１個または２個のヒドロキシ
基によって置換されている−、あるいは、フェニル−場
合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシルオキ
シ、またはシアノからなる群から選択される１個または
それ以上の置換基によって置換されている−；または ii）QB¹−ＱはＯまたはＳでありそしてB¹は、ｉ）でＢ
について定義された、水素を除く置換基から選択される
−および iii）NB²B³−B²およびB³は無関係に、上のii）でB¹につ
いて定義された置換基から選択されるか、またはB²およ
びB³は結合して、１〜３個の窒素原子および０〜３個の
酸素または硫黄原子を含む、４〜８員のヘテロ環を形成
する−；からなる群から選択され；ＡがCH₂である場合にはＢは iv）ii）で定義された基QB¹; ｖ）iii）で定義された基NB²B³;または vi）基OC（Ｏ）B⁴−B⁴はB¹について定義された通りであ
る− からなる群から選択される。〕によって表され得る。

後者のプロドラッグはエステルでないが、それらは、
適当な油、例えばココナッツオイル、例えば、ビスコレ
オ（viscoleo）、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、ト
ウモロコシ油、ダイズ油、オリーブ油、など、または脂
肪酸とグリセロールまたはプロピレングリコールとの合
成エステル中のデポー製剤として非経口的に投与される
時、当然に分解して、所望の時間にわたって本発明の化
合物を放出する。

本発明で使用される化合物の薬学的に容認できる酸付
加塩は、非毒性の有機または無機酸を用いて形成される
塩である。このような有機塩の例は、マレイン酸、フマ
ル酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸（emboni
c acid）、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、
グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン
酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロ
モテオフィリンとの塩である。このような無機塩の例
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸
および硝酸との塩である。

本発明の化合物は、５−HT₂受容体に対する高い親和
性ならびにＤ−２受容体およびα_１アドレナリン受容体
に対する非常に低い受容体親和性を示しその結果、それ
らは５−HT₂受容体に対して非常に選択的である。従っ
て、本発明の化合物は、中枢神経系の種々の疾病、例え
ば不安、うつ病、睡眠障害、精神分裂病の陰性症状、古
典的な神経弛緩薬を用いた治療によって引き起こされる
錐体外路副作用、および片頭痛の治療に有用である。

好ましい本発明による５位が置換されたトランス−１
−ピペラジノインダン誘導体は、 Arがフェニル環−場合によりハロゲンまたはメチルで
置換されている−、好ましくは４−フルオロフェニルで
あり;XがClまたはＦでありそして／またはＲが式（式中ｎは２であり、Ｕは窒素であり;WはＯまたはＳであり;Zは−CH₂−CH₂
−または−CH₂−CH₂−CH₂−であり；そしてＹは基NR¹で
ありR¹は水素または低級アルキルである。）で表される基であるものである。

最も好ましい本発明による化合物は、（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−エチ
ル］−３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン、ジマ
レアート；（＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ
−３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−エチ
ル］−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン、二
塩酸塩；（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン、二塩酸
塩；（＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ
−３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチ
ル］−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン、ジマレ
アート；および（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−３−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン、ジマレ
アートからなる群から選択される。

第二に、本発明は、上で定義した一般式Ｉで表される
少なくとも１つの誘導体と薬学的に容認できるキャリア
または希釈剤とからなる医薬品に関する。

式Ｉで表される化合物およびその薬学的に容認できる
酸付加塩は、適当な経路で、例えば、錠剤、カプセル
剤、粉剤、シロップ剤などの形で経口的に、または注射
用溶液の形で非経口的に投与され得る。

適当な医薬品は、当業者に周知の方法によって製造さ
れ得る。一般に、本発明の化合物は、当該化合物を約0.
05〜100mg、好ましくは約１〜50mgの量で含む、単位適
用量形で投与される。

一日の全薬用量は、一般に、本発明の活性化合物約0.
1〜500mgである。

さらに、本発明は、上述の一般式Ｉで表される化合物
を、中枢神経系の疾病、好ましくは不安、うつ病、睡眠
障害、精神分裂病の陰性症状、古典的な神経弛緩薬を用
いた治療によって引き起こされる錐体外路副作用、およ
び片頭痛の治療用薬剤を製造するために使用することに
関する。

本発明はさらに、ａ）次の式II: で表される化合物を式：〔式中、Ｘ、ArおよびＲは上述した通りであり、そして
X¹はハロゲンまたは−OSO₂R⁴でありR⁴はCH₃のようなア
ルキルまたはｐ−トルイルのようなアリールである。〕で表されるピペラジン誘導体で処理するか；ｂ）次の式III: 〔式中ＸおよびArは上述した通りである。〕で表される化合物を式X¹−Ｒ〔式中ＲおよびX¹は上述した通りであるが、但し、Ｒは
水素であってはならない。〕で表される化合物で処理するか；ｃ）式IIIで表される化合物を、還元剤の存在下に、化
合物R'−CHO 〔式中R'は、R'−CH₂−がＲについて上で定義した通り
であるような基である。〕で処理するか；ｄ）次の式IV: 〔式中Ｘ、Ar、R¹、Ｚおよびｎは上述した通りであ
る。〕で表される化合物を、CS₂、チオホスゲン、尿素または
ホスゲンで処理するか；ｅ）次の式V: 〔式中Ｘ、Ar、ｎ、およびＺは上で定義した通りであり
そしてAlkはアルカリ金属、例えば、ナトリウムまたは
カリウムである。〕で表される化合物を、式R⁵−X¹ 〔式中R⁵は低級アルキル基でありそしてX¹は上で定義し
た通りである。〕で表される化合物で処理するか；ｆ）次の式VI: 〔式中Ｘ、Ar、ｎ、Ｕ、ＺおよびＷは上で定義した通り
でありそしてR¹"は、シクロアルキルまたは低級アルキ
ル基−１つまたはそれ以上のエステル、ケトンまたはア
ルデヒド基を含む−である。〕で表される化合物を、適当な還元剤で、R¹が低級アルキ
ルまたはシクロアルキル基−１つまたはそれ以上のヒド
ロキシ基を含む−である対応する化合物に還元するか；ｇ）Ｒが式〔式中ｎ、Ｕ、ＺおよびＹは上で定義した通りであり、
ＷはＯである。〕で表される基である式Ｉで表される化合物と、P₂S₅また
はLawessons試薬とを反応させてＷがＳである対応する
化合物を得ることを特徴とする、式Ｉで表される、５位
が置換された新規な誘導体の製造方法に関する。

方法ａ）は、不活性溶剤、例えばアセトンまたはメチ
ルイソブチルケトンのような不活性溶剤中で、過剰のピ
ペラジン反応物を用いるかまたは等モル量の反応物を用
いて、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩または
別のアルカリ性物質の存在下に、還流温度で行われるの
が好ましい。

方法ｂ）はエタノールまたはイソブチルケトンのよう
な不活性溶剤中で、炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩または別のアルカリ性物質の存在下に、還流温度
で行われるのが好ましい。

方法ｃ）は、アルコール（例えばメタノール）または
エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性
溶剤中で、適当な触媒、例えばPtまたはPdの存在下に水
素添加によって、あるいは、NaCNBH₃のような水素化ホ
ウ素（borohydride）を用いることによって、pH5〜６で
行われるのが好ましい。

方法ｄ）は、式IVで表される化合物を不活性溶剤、例
えばｎ−ペンタノールまたはｎ−ブタノール中で、尿素
または二硫化炭素で処理し、続いて還流温度で加熱する
ことによって行われるのが好ましい。

方法ｅ）において、式Ｖで表されるアルカリ金属塩
を、対応する水素誘導体を、トルエンのような不活性溶
剤中で、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属
アルコキシドで処理することによって形成し、その後、
当該塩をアルキル化剤、R⁵−X¹と室温またはより高い温
度で直接反応させるのが好ましい。

方法ｆ）は、式VIで表される誘導体を、テトラヒドロ
フランのような不活性溶剤中で、適当な還元剤、例えば
水素化ホウ素リチウムまたはナトリウムで還元すること
により行うのが好ましい。

方法ｇ）は、ヘキサメチル亜リン酸トリアミド（HMP
A）またはキシレン中で、110℃および200℃の間の温度
で行われるのが好ましい。

本発明の化合物の酸付加塩は、当業者に周知の方法に
より容易に製造される。塩基を、計算された量の有機ま
たは無機塩と、水性の混和性溶剤、例えばアセトンまた
はエタノール中で、塩を濃縮および冷却によって単離し
ながら反応させるか、または、過剰の酸と、水性の不混
和性溶剤、例えばエチルエーテルまたはクロロホルム中
で、所望の塩を直接分離しながら反応させる。もちろ
ん、これらの塩は、適当な塩の複分解の古典的な方法に
よっても製造され得る。

式IIで表される化合物を対応する2,3−ジヒドロイン
デン−１−オンから製造することは、米国特許第4,443,
448号明細書、米国特許第4,684,650号明細書、およびJ.
Med.Chem,1983,26,935に記載の方法と同様に行われ得
る。インダノンは、対応するジフェニルプロピオン酸の
環化によって製造されるかまたはより好都合には、類似
の化合物について米国特許第4,873,344号明細書におよ
びJ.Org.Chem,1990,55,4822に記載されているように、
適切な、３位と５位で置換された１−アミノ−３−シア
ノ−１−インデン−２−カルボン酸エステル−同様に米
国特許第4,873,344号明細書に記載されているように製
造され得る−から製造された。この結果、次の新規な３
位と５位で置換された１−アミノ−３−シアノ−１−イ
ンデン−２−カルボン酸エステルが製造された：１−アミノ−３−シアノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−１−インデン−２−カルボン酸メチ
ルエステル、融点215〜217℃。

１−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３−フェニル
−１−インデン−２−カルボン酸メチルエステル、融点
192〜194℃。

１−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３−（２−フ
ルオロフェニル）−１−インデン−２−カルボン酸メチ
ルエステル、融点227〜228℃。

１−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３−（３−フ
ルオロフェニル）−１−インデン−２−カルボン酸メチ
ルエステル、融点191〜193℃。

１−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３−（２−メ
チル−４−チエニル）−１−インデン−２−カルボン酸
メチルエステル、融点161〜163℃。

１−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３−（４−ク
ロロフェニル）−１−インデン−２−カルボン酸メチル
エステル、融点213〜215℃。

１−アミノ−５−クロロ−３−シアノ−３−（４−メ
チルフェニル）−１−インデン−２−カルボン酸メチル
エステル、融点228〜230℃。

上記方法によって、以下の新規な2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−１−オンが製造された：３−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロ
メチル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オン、
融点105〜106℃。

３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−１−オン、融点69〜71℃。

５−クロロ−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデ
ン−１−オン、融点127〜129℃。

５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−１−オン、融点83〜85℃。

５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−１−オン、融点118〜120℃。

３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オン、融点74〜76
℃。

５−クロロ−３−（２−メチル−４−チエニル）−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オン、融点101〜102
℃。

５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−１−オン、融点140〜142℃。

５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−１−オン、融点112〜114℃。

前に記載されているように（上記参考文献を参照のこ
と）、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オンは、水
素化ホウ素ナトリウムで、対応するシス−2,3−ジヒド
ロ−1H−インデン−１−オールに還元され得、それは、
式IIで表される化合物の製造のための出発材料として役
に立つ。次の新しい2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１
−オールが得られた：３−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロ
メチル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オー
ル、融点81〜83℃。

３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−１−オール、融点100〜102
℃。

５−クロロ−３−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−１−オール、融点110〜111℃。

５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−１−オール、融点78〜80℃。

５−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−１−オーオル、融点110〜112
℃。

３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オール、融点114〜11
6℃。

５−クロロ−３−（２−メチル−４−チエニル）−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オール、融点119〜12
1℃。

５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−１−オール、融点129〜131℃。

５−クロロ−３−（４−メチルフェニル）−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−１−オール、融点107〜109℃。

以下、本発明をさらに例を用いて説明するが、本発明
はこれらの例に限定されるものではない。

例例１トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（トリフルオロメチル）−2,3−ジヒドロ
−1H−インデン−１−イル］−１−ピペラジニル］エチ
ル］−２−イミダゾリジノン、ジマレアート（化合物
１）１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−５−
（トリフルオロメチル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデ
ン（8.5g）および１−［（２−（ピペラジン−１−イ
ル）エチル］−２−イミダゾリジノン（20g）の、メチ
ルイソブチルケトン（250ml）中の混合物を80℃で18時
間攪拌した。

反応混合物を冷却し、その後、エーテルおよび水を添
加した。相を分けて、有機相を水で洗浄した。エーテル
相は1Nメタンスルホン酸で抽出した。塩基を10N水酸化
ナトリウムで遊離させて塩化メチレンで抽出した。有機
相を乾燥し（MgSO₄）減圧下に蒸発させて10gの粗原料１
を得た。粗製塩基をアセトン中に溶解してマレイン酸塩
に変え、それをエタノール（100ml）から再晶出して4.9
gの１を、ジマレアートとして得た；融点169〜171℃。

CHN 計算:55.92％;5.13％;7.91％。

CHN 実測:55.94％;5.02％;7.94％。

例２（＋）−１（１の活性エナンチオマー）の製造トランス−１−［３−（４−フルオロフェニル）−５
−（トリフルオロメチル）−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−１−イル］ピペラジン（38g）の、エタノール（5
00ml）中の溶液に、Ｌ−（＋）−酒石酸（15g）の、水
（25ml）中の溶液を添加した。混合物を室温で一晩置い
た。結晶をろ過しメタノール（400ml）および水（400m
l）から再晶出して17gを得た；融点221〜223℃。塩基の
旋光度：［α］_Ｄ＝−3.2゜（c 0.5,MeOH）。

Ｌ−（＋）−酒石酸塩からの最初の濾液を減圧下に蒸
発させて塩基に変えた。この塩基（25g）をメタノール
（400ml）に溶解させ、Ｄ−（−）酒石酸（10g）の、水
（50ml）中の溶液を添加した。混合物を室温で２時間保
った。結晶をろ過し、メタノール（250ml）および水（2
50ml）から再晶出して、13gを得た、融点222〜224℃。
塩基の旋光度：［α］_Ｄ＝＋3.7゜（c 0.5,MeOH）。

Ｄ−（−）−酒石酸塩を塩基（9.5g）に変え、それ
を、１−（２−クロロエチル）−２−イミダゾリジノン
（9g）、炭酸カリウム（10g）およびヨウ化カリウム
（0.5g）の、メチルイソブチルケトン（250ml）中の混
合物に添加した。混合物を攪拌しながら18時間還流し
た。反応混合物を例１に記載した様に仕上げ処理して、
粗製塩基（15g）を得た。塩基を二マレイン酸塩に変え
て、それをエタノールから３回再晶出して、（＋）−
１、二マレイン酸塩を得た；融点158〜159℃。［α］＝
＋5.5゜（c 0.5,CH₃OH）。

CHN 計算:55.92％;5.13％;7.91％。

CHN 実測:55.92％;5.09％;7.95％。

例３トランス−４−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル］
−１−ピペラジンエタノール（化合物２）の旋光度化合物２の二塩酸塩（11g、米国特許第4,443,448号明
細書を参照）を塩基（9.5g）に変えた。塩基およびＬ−
（＋）−酒石酸（4g）の、エタノール（250ml）中の溶
液を室温で18時間保った。結晶をろ過し、乾燥し（4.5
g）、そしてメタノール（600ml）から再晶出して、3,2g
を得た：融点216〜217℃；［α］_Ｄ＝＋15.4゜（c 0.5,
DMSO）。Ｌ−（＋）−酒石酸塩を塩基に変え、それを二
塩酸塩に変えた。二塩酸塩をエタノール／エーテルから
再晶出して1gの（＋）−２、二塩酸塩を得た；融点224
〜226℃；［α］_Ｄ＝＋27.1゜（c 0.5,CH₃OH）。

Ｌ−（＋）−酒石酸塩からの最初の濾液を蒸発させて
塩基に変えた。（＋）−２について記載したように、塩
基をＤ−（−）−酒石酸塩に変えてそれを再晶出して二
塩酸塩に変えた。

0.6gの（−）−2,二塩酸塩が得られた；融点223〜226
℃；［α］_Ｄ＝−27.1゜（c 0.5,CH₃OH）。

トランス−４−［５−クロロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル）
−１−ピペラジンエタノール（３、米国特許第4,443,44
8号明細書を参照）を同様の方法で分割して（＋）−3,二塩酸塩；融点224〜227℃；［α］_Ｄ＝＋
13.5゜（c 0.5,H₂O）および（−）−3,二塩酸塩；融点224〜227℃；［α］_Ｄ＝−
14.1゜（c 0.5,H₂O）およびを得た。

例に記載した方法を次の化合物の製造のために使用し
た：トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２−イミ
ダゾリジノン；融点168〜170℃。化合物４。

トランス−４−［３−（４−フルオロフェニル）−５
（トリフルオロメチル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデ
ン−１−イル］−１−ピペラジンエタノール、ジマレア
ート；融点172〜174℃。化合物５。

トランス−４−［５−クロロ−３−（２−メチル−４
−チエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イ
ル］−１−ピペラジンエタノール、ジマレアート；融点
175〜177℃。化合物６。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（２
−メチル−４−チエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２
−イミダゾリジノン、ジマレアート；融点174〜176℃。
化合物７。

トランス−４−［３−（４−フルオロフェニル）−５
−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル］
−１−ピペラジンエタノール、ジマレアート；融点169
〜171℃。化合物８。

トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフ
ェニル）−５−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２−イ
ミダゾリジノン、ジマレアート；融点180〜181℃。化合
物９。

例４トランス−１−［５−クロロ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル］ピ
ペラジン、マレアート（化合物10）チオニルクロリド（44ml）を、水冷しながら、触媒量
のDMF（0.5ml）を含む、５−クロロ−３−（４−フルオ
ロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−オ
ールの、エタノール（2L）中の溶液に滴加した。次い
で、混合物を室温で２時間攪拌し、氷の中に注ぎそして
9N NaOHで中和した。有機相を分離し、乾燥し（MgS
O₄）そして蒸発させて粗製1,5−ジクロロ−３−（４−
フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン140
gを得た。

クロロ誘導体（140g）、ピペラジン（800g）およびア
セトン（2L）の混合物を攪拌しながら18時間還流した。
冷却後ピペラジン塩酸塩をろ過しそして酢酸エチルで洗
浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をエ
ーテルに溶解し、水で洗浄しそして1N メタンスルホン
酸で抽出した。塩基を酸抽出物から9N 水酸化ナトリウ
ムを用いて遊離させ、エーテルで抽出し、乾燥し（MgSO
₄）そして減圧下に蒸発させて粗製化合物10（156g）を
得た。残留物をアセトン（600ml）およびエタノール（6
00ml）中に溶解させ、その後、マレイン酸（110g）を添
加した。室温で１時間後、化合物10のマレイン酸塩をろ
過し乾燥した。収量:216g;融点190〜191℃。

10gをエタノールから再晶出して純粋な化合物10,マレ
アートを得た：融点:194〜195℃。

CHN 計算:61.81％;5.42％;6.27％。

CHN 実測:61.77％;5.40％;6.34％。

例５化合物10（（＋）−10および（−）−10）の旋光度化合物10（24g）および（−）−ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸水和物（（−）DBT）（27.3g）の、アセトン（25
0ml）中の溶液を室温で18時間放置した。結晶をろ過し
乾燥した。（−）DBT塩をメタノール（1L）と共に沸騰
させ、冷却し、ろ過し乾燥して、（−）−DBT塩13.5gを
得た：融点213〜214℃。

（−）−DBT塩からの最初の濾液を濃縮し塩基（13g）
に変え、それを、（−）−DBT塩について記載したのと
同一の方法で（＋）−DBTで処理した。収量：（＋）−D
BT塩11g;融点:212〜213℃。

DBT塩を塩基に変え次いでマレイン酸塩として沈澱さ
せた。マレイン酸塩をエタノール（200ml）およびメタ
ノール（500ml）から再晶出して次のものを得た。

（＋）−10,マレイン酸塩：融点194〜196℃；［α］
_Ｄ＝＋30.6゜（c 0.5,CH₃OH）。

（−）−10,マレイン酸塩：融点194〜196℃；［α］
_Ｄ＝−30.2゜（c 0.5,CH₃OH）。

例６トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−
フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−イル］ピペラジン−１−イル］−エチル］−３−イ
ソプロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート（化
合物11）化合物10（マレイン酸塩として140g、例４を参照）、
１−（２−クロロエチル）−３−イソプロピル−２−イ
ミダゾリジノン（75g）、炭酸カリウム（260g）および
ヨウ化カリウム（5g）の、メチルイソブチルケトン（1
L）中の混合物を攪拌しながら18時間還流した。

冷却後、水（500ml）を添加した。相を分け、そして
有機層を水で洗浄した後減圧下に濃縮した。残留物をエ
ーテル中に溶解させ、水で洗浄し、1N メタンスルホン
酸で抽出した。塩基を、9N NaOHで遊離させ、エーテル
で抽出し、乾燥しそして減圧下に濃縮して、157gの粗製
化合物11を得た。塩基を、エタノール（2L）中で二マレ
イン酸塩に変えてトランス−異性体（11）193gを得た。

メタノールから再晶出した試料は、188〜190℃で融解
した。

CHN 計算:58.61％;5.92％;7.81％。

CHN 実測:58.78％;5.90％;7.88％。

例７化合物11（（＋）−11および（−）−11）の旋光度分割を、酒石酸塩を結晶化することおよび水から再晶
出することを除いて、実質的に例２および３に記載した
ように（Ｌ−（＋）−およびＤ−（−）−酒石酸を用い
て）行った。126gの化合物11（塩基として）から、50g
のＤ−（−）−酒石酸塩、融点102〜104℃および51gの
Ｌ−（＋）−酒石酸塩、融点102〜104℃を得た。

通常の方法で、酒石酸塩をマレイン酸塩に変えて、そ
れをエタノールから再晶出して次の化合物を得た。

（＋）−11,ジマレアート、融点175℃、［α］_Ｄ＝＋
17.0゜（c 0.5,CH₃OH）、および（−）−11,ジマレアート、融点175℃、［α］_Ｄ＝−
17.5℃（c 0.5,CH₃OH）。

例６に記載した方法を、次の化合物を製造する際に用
いた：トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフ
ェニル）−５−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−３−イ
ソプロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融
点178〜180℃。化合物12。

トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（トリフルオロメチル）−2,3−ジヒド
ロ−1H−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］
エチル］−３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン，
ジマレアート；融点174〜176℃。化合物13。

トランス−３−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２−オ
キサゾリジノン，二塩酸塩；融点244〜246℃。化合物1
4。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２−ピ
ロリジノン，二塩酸塩；融点250〜252℃。化合物15。

トランス−１−［３−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−イル］プロパン］−１−イ
ル］−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点159
〜160℃。化合物16。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−３−フ
ェニル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点17
4〜176℃。化合物17。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル−３−メチ
ル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点164〜1
66℃。化合物18。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル−３−エチ
ル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点178〜1
80℃。化合物19。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−フェ
ニル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル］ピペ
ラジン−１−イル］エチル−３−イソプロピル−２−イ
ミダゾリジノン，ジマレアート；融点189〜190℃。化合
物20。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（２
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル−３−イソ
プロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点
190〜192℃。化合物21。

トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（メチルチオ）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点182〜184
℃。化合物22。

トランス−１−［２−［４−［３−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（メチルチオ）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−３−イソプロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレア
ート；融点186〜188℃。化合物23。

トランス−１−［２−［４−［５−ブロモ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル−３−イソ
プロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点
180〜182℃。化合物24。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−ベンゾ
イミダゾリン−２−オン，ジマレアート；融点192〜194
℃。化合物25。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−メチルフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−３−イソ
プロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点
184〜186℃。化合物26。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−３−イソ
プロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融点
170〜172℃。化合物27。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（３
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−３−イ
ソプロピル−２−イミダゾリジノン，ジマレアート；融
点180〜182℃。化合物28。

例８トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］−エチル］−２−
イミダゾリジンチオン，ジマレアート（化合物29）化合物２（140g、塩基、米国特許第4,443,448号を参
照）、チオニルクロリド（100ml）およびDMF（10ml）
の、クロロホルム（2L）中の混合物を２時間還流した。
冷却後、化合物２のクロロエチル誘導体の塩酸塩をろ過
し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥した（収量:84g）。

塩酸塩42gおよびエチレンジアミン（100ml）の、エタ
ノール（500ml）中の混合物を、攪拌しながら３時間還
流した。混合物を減圧下に濃縮した；残留物を、塩化メ
チレンおよび水の混合物中に溶解させ、有機層を分離
し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）そして減
圧下に蒸発させて粗製トランス−１−［５−フルオロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］−４−［２−［（２−アミノエチ
ル）アミノ］エチル］ピペラジン40gを、油状物として
得た。当該エチレンジアミン誘導体を塩化メチレン中に
溶解させ、その後、二硫化炭素（15ml）を添加した。当
該混合物を室温で１時間保ち、次いで減圧下に蒸発させ
た。粗製ジチオカルバマート塩をｎ−ペンタノール中に
溶解させ１時間還流した（硫化水素の発生）。反応混合
物を減圧下に濃縮した。残留物をエーテル中に溶解さ
せ、1N メタンスルホン酸で抽出し、その後、塩基を、
9N NaOHを用いて遊離させ、エーテルで抽出した。エー
テル溶液をシリカゲルを通じてろ過し、濃縮して24gの
油状物を得、それをジマレアートに変えて、化合物29,
ジマレアート，融点172〜174℃を得た。

CHN 計算:57.04％;5.25％;8.32％。

CHN 実測:57.30％;5.43％;8.17％。

トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−３−
（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−テ
トラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン，ジマレアー
ト。融点174〜176℃。化合物30を、エチレンジアミンの
代わりに1,3−プロピレンジアミンを使うことによっ
て、同様の方法で製造した。この化合物のエタンチオマ
ーを、それぞれ（＋）−２および（−）−２から出発し
て同様の方法で製造した。

（＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ
−３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチ
ル］−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン，二
塩酸塩；融点205〜206℃、［α］_Ｄ＝＋26.7゜（c 0.5,
水）。化合物（＋）−30。

（−）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ
−３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチ
ル］−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン，二
塩酸塩；融点205〜206℃、［α］_Ｄ＝−25.6゜（c 0.5,
水）。化合物（−）−30。

次の化合物を対応する方法で製造した：トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２−イ
ミダゾリジンチオン，ジマレアート；融点183〜184℃。
化合物31。

トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４
−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−テトラ
ヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン，ジマレアート；
融点184〜185℃。化合物32。

（＋）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン，二塩酸
塩；融点212〜213℃，［α］_Ｄ＝＋6.6゜（c 0.5水）。
化合物（＋）−32。

（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン，二塩酸
塩；融点212〜213℃，［α］_Ｄ＝−6.6゜（c 0.5,
水）。化合物（−）−32。

ジアミンを、二硫化炭素の代わりに尿素で処理するこ
とを除いて、次の化合物も例８と同様に製造した。ジア
ミンおよび尿素の、NMP中の混合物を140〜160℃で４時
間加熱し、その後、反応混合物を通常の方法で仕上げ処
理した。

（＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ
−３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチ
ル］−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン，ジマレ
アート；融点170〜171℃、［α］_Ｄ＝＋16.0゜（c 0.5,
水）。化合物（＋）−33。

（−）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ
−３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチ
ル］−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン，ジマレ
アート．融点170〜171℃、［α］_Ｄ＝−15.0゜（c 0.5,
水）。化合物（−）−33。

（＋）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン，ジマレアー
ト；融点179〜180℃、［α］_Ｄ＝＋16.8゜（c 0.5,
水）。化合物（＋）−34。

（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン，ジマレアー
ト；融点179〜180℃、［α］_Ｄ＝−17.2゜（c 0.5,
水）。化合物（−）−34。

（±）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−5,5−ジメチル−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジ
ノン，ジマレアート；融点166〜168℃、化合物35。

例９トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−
フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−３−イソ
プロピル−２−イミダゾリジンチオン，ジマレアート
（化合物36）化合物10（塩基として15g）、クロロアセトニトリル
（4.6g）および炭酸カリウム（10g）の、メチルエチル
ケトン（400ml）中の混合物を、攪拌しながら一晩還流
した。冷却および減圧下での蒸発後、残留物を水および
エーテルで処理した。エーテル相を乾燥し蒸発させて油
状物を得、それを、100gのシリカゲルおよび、移動相と
して酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（80:1
0:10）を用いて、クロマトグラフィーで分離した。収
量:15g、それをさらに精製することなく使用した。

無水テトラヒドロフラン（150ml）中のアセトニトリ
ル誘導体（15g）を、冷却しながら、ペレット化した水
素化アルミニウムリチウム3gで処理した。反応混合物を
４時間還流し通常の方法で仕上げ処理して化合物10の粗
製Ｎ−（２−アミノエチル）誘導体15gを得た。

クロロアセチルクロリド（4.5g）を10〜15℃で、アミ
ノエチル誘導体（15g）およびトリエチルアミン（15g）
の、トリクロロエタン中の攪拌した混合物に添加した。
混合物を１時間攪拌し、その後、イソプロピルアミン
（25ml）を添加した。反応混合物を５時間還流し次いで
水で処理した。有機相を蒸発させ、得られた油状物を、
無水テトラヒドロフラン（250ml）中に溶解させ次いで
ペレット化した水素化アルミニウムリチウム4gで処理し
た。２時間還流後、反応混合物を通常の方法で仕上げ処
理して11gの粗製トランス−１−［５−クロロ−（３−
（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−１−イル］−４−［２−［（２−イソプロピルア
ミノエチル）アミノ］エチル］ピペラジンを得、それを
さらに精製することなく最終工程に使用した。

チオホスゲン（2.8g＝1.9ml）を、５℃で、上述の粗
製生成物（11g）およびトリエチルアミン（2.8g）の、
トリクロロエタン中の混合物に滴加した。得られた混合
物を室温で15分間攪拌し、次いで２時間還流した。減圧
下に蒸発後、生成物を、1N メタンスルホン酸で抽出す
ることによって精製し、次いで塩基を、例８に記載され
たように、9N 水酸化ナトリウムを用いて遊離させた。
得られた油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、
シリカゲル、ならびに、移動相として、アセトン−トル
エン −イソプロピルアミン − 水酸化アンモニウム
（60:40:2.2）を用いて精製した。1.1gの塩基が得ら
れ、それを、二マレイン酸塩に変えた。この塩を、アセ
トン／エーテルから２回再晶出して、0.4gの化合物36,
ジマレアート、融点:156〜159℃を得た。

CHN 計算:57.32％;5.78％;7.64％。

CHN 実測:57.33％;5.76％;7.17％。

例10 トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−
フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−イル］ピペラジン−１−イル］−エチル］−３−
（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン，ジ
マレアート（化合物37）化合物４（塩基として4.4g）を、カリウムｔ−ブトキ
シド（1.7g）の、無水トルエン（200ml）中の懸濁液に
添加した。混合物を、攪拌しながら室温で１時間保ち、
その後、エチルブロモアセタート（2.5g）を添加した。
混合物を室温で１時間攪拌し次いで氷中に注いだ。有機
相を分離し、水で洗浄し、乾燥し減圧下に蒸発させた。
得られた油状物を、無水テトラヒドロフラン（150ml）
中に溶解させ、その後、水素化ホウ素リチウム（1g）を
添加した。混合物を室温で１時間攪拌し次いで減圧下に
蒸発させた。残留物をエーテルおよび1N メタンスルホ
ン酸で処理した。酸性相を、9N 水酸化当ナトリウムで
塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。乾燥および減圧
下での蒸発後、2.5gの化合物37が得られ、それをマレイ
ン酸塩に変えた（アセトン中）。塩を、エタノール−メ
タノールから再晶出して、1.4gの純粋な化合物37、融
点:168〜170℃を得た。

CHN 計算:56.78％;5.61％;7.79％。

CHN 実測:56.45％;5.62％;7.83％。

例11 トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３−（４−
フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−イル］ピペラジン−１−イル］−エチル］−２−ピ
ロリジンチオン，ジマレアート（化合物38）化合物15（15g）およびLawesson試薬（5g）の、ヘキ
サメチルホスホン酸トリアミド（HMPA,50ml）中の混合
物を、100℃でN₂雰囲気中で1.5時間加熱した。反応混合
物を水に注ぎ、9N 水酸化ナトリウム（25ml）で処理
し、エーテルで抽出した。エーテル相を、1N メタンス
ルホン酸で抽出し、その後、塩基を、9N 水酸化ナトリ
ウムを用いて遊離させ再度エーテルで抽出した。有機相
を蒸発させて3.5gの油状物を得、それをジマレアート塩
に変えた。この塩を、エタノール（200ml）から再晶出
して、化合物38、融点:192〜193℃を得た。

CHN 計算:57.42％;5.41％;6.09％。

CHN 実測:55.50％;5.49％;6.17％。

薬理学試験本発明の化合物を、充分に承認されかつ信頼できる方
法で試験した。試験は次の通りであり、その結果は以下
の表１に示した。周知の５−HT₂アンタゴニスト、リタ
ンセリンテフルダジンおよびイリンダロン、ならびに、
インダン環系の、５位の代わりに６位で置換された、そ
れぞれ、化合物１、９および４の対応する類似物、すな
わち化合物No.39、40および41を、比較の目的で試験に
含めた。試験結果を表１に示す。

試験管内（in vitro）における、ラット大脳皮質中の５
−HT₂受容体への³H−ケタンセリン結合の阻害この方法により、ラットから得た膜中のセロトニンS₂
（５−HT₂）受容体への³H−ケタンセリン（0.5nM）結合
の薬物による阻害が、試験管内で測定される。Hyttel,P
harmacology ＆ Toxicology,61,126−129,1987に記載の
方法。

手順雄のウィスター（Mol:Wist）ラット（125〜250g）を
犠牲にし、皮質組織を切開し秤量する。組織を、氷冷し
た50mMトリス緩衝液pH7.7中で均質化する（Ultra Turra
x,10秒）（25℃で）。この工程で使う遠心分離ガラス器
は、エタノール中で10分間音波により、すすぎ洗いして
おく。ペレットを10mlの氷冷した緩衝液中で再均質化し
て、ホモジネートを、４℃で10分間20,000gで２回遠心
分離する。最終ペレットを、500vol（w/v）氷冷緩衝液
中で均質化する。

３重に氷上に保たれたインキュベーション管に、水
（すなわち全結合のための水）中の薬物溶液100μｌお
よび組織懸濁液2000μｌを入れる（最終組織含量は、も
との組織4mgに相当する）。結合実験は、100μｌの³H−
ケタンセリンの添加により（最終濃度0.5nM）および管
を37℃の水浴中に置くことにより開始する。30分間のイ
ンキュベーション後、試料を減圧下（０〜50mBar）でワ
ットマンGF/Fフィルター（25mm）を通してろ過する。管
を5mlの氷冷緩衝液でゆすぎ、次いでフィルター上に注
ぐ。その後、フィルターを２×5mlの緩衝液で洗浄す
る。フィルターを、計数バイアル中に置き4mlの適当な
シンチレーション液（例えば、Picofluor ^TM15）を添加
する。１時間振とうし２時間暗所で貯蔵した後、放射能
の含有率を液体シンチレーション計数によって測定す
る。特異結合は、１μＭミアンセリンの存在下の非特異
結合を引くことによって得られる。

結合の阻害測定のため、３の10進（3 decades）をカ
バーする薬物の５つの濃度が使用される。

測定したcpmを、片対数グラフ用紙上に、薬物濃度に
対してプロットし、最も良く合ったＳ字曲線を引く。IC
₅₀値を、結合が、（コントロール試料中の全結合−１μ
Ｍミアンセリンの存在下の非特異結合）の50％である
濃度として求める。

³H−ケタンセリン＝New England Nuclearからの［エ
チレン−³H］−ケタンセリン塩酸塩、特異活性60〜80Ci
/mmol）。

試験管内におけるラットの線条体中のドパミンＤ−２受
容体への³H−スピペロン結合の阻害この方法によって、ラット線条体からの膜中のドパミ
ンＤ−２受容体への³H−スピペロン（0.5nM）の結合
の、薬物による阻害を、試験管内で測定する。方法と結
果は、Hyttel ＆ Larsen,J.Neurochem,44,1615−1622,1
985。

手順雄のウィスター（Mol:Wistar）ラット（125〜250g）
を犠牲にして線条体組織を切開して秤量する。組織を、
10mlの氷冷した50mM Ｋ−リン酸緩衝液pH7.4中（25℃
で）で均質化する（Ultra Turrax,10秒）。ペレットを1
0mlの氷冷した緩衝液中で再均質化して、ホモジネート
を、20,000gで10分間４℃で２回遠心分離する。最終ペ
レットを、1300vol（w/v）の氷冷した緩衝液中で均質化
する。

三重に氷上に保たれたインキュベーション管に、水
（すなわち全結合のための水）中の、薬物溶液100μｌ
および組織懸濁液4000μｌを入れる（最終組織含量は、
もとの組織3.08mgに相当する）。結合実験を、100μｌ
の³H−スピペロン（最終濃度0.5nM）の添加によりかつ
管を37℃の水浴中に置くことにより開始する。10分間イ
ンキュベーション後、試料を減圧下に（０〜50mBar）、
ワットマンGF/Fフィルター（25mm）を通してろ過する。
管を、5mlの氷冷緩衝液でゆすぎ、次いでフィルター上
に注ぐ。その後、フィルターを２×5mlの緩衝液で洗浄
する。フィルターを計数バイアル中に置き、4mlの適当
なシンチレーション液（例えば、Picofluor ^TM15）を添
加する。１時間振とうし２時間暗所で貯蔵した後、放射
能の含量を、液体シンチレーション計数により測定す
る。特異結合は、10μＭの6,7−ADTNの存在下の非特異
結合を引くことにより得られる。

結合の阻害の測定のため、３の10進をカバーする５つ
の薬物濃度を使用する。

測定したcpmを、片対数グラフ用紙上に、薬物濃度に
対してプロットし、最も良く合ったＳ字曲線を引く。IC
₅₀値を、結合が、（コントロール試料中の全結合−10μ
Ｍの6,7−ADTNの存在下の非特異結合）の50％である濃
度として求める。

³H−スピペロン＝Amersham International plc.Engla
ndからの［フェニル−４−³H］−スピペロン、特異活性
15〜25Ci/mmol。

試験管内におけるラット脳中のα_１アドレナリン受容体
への³H−プラゾシン結合の阻害この方法によって、ラット脳からの膜中のα_１アドレ
ナリン受容体への³H−プラゾシン（0.25nM）の結合の阻
害を試験管内で測定する。方法と結果は、Hyttel ＆ La
rse,J.Neurochem,44,1615−1622,1985:Skarsfeldt ＆ H
yttel,Eur.J.Pharmacol.125,323−340,1986。

手順雄のウィスター（Mol:Wist）ラット（125〜200g）を
犠牲にして脳組織を切開し秤量する。組織を、10mlの氷
冷した50nMトリス緩衝液pH7.7中（25℃）で均質化する
（Ultra Turrax,10秒）。ペレットを10mlの氷冷緩衝液
中で再均質化して、ホモジネートを20,000gで10分間４
℃で２回遠心分離する。最終ペレットを、400vol（w/
v）氷冷緩衝液中で均質化する。

三重に氷上に保たれたインキュベーション管に、水
（すなわち全結合のための水）中の薬物溶液100μｌお
よび組織懸濁液4000μｌを入れる（最終組織含量は、も
との組織10mgに相当する）。結合実験を、100μｌの³H
−プラゾシン（最終濃度0.25nM）の添加によりかつ管を
25℃の水浴中に置くことにより開始する。20分間のイン
キュベーション後、試料を減圧下に（０〜50mBar）、ワ
ットマンGF/Fフィルター（25mm）を通してろ過する。管
を、5mlの氷冷緩衝液でゆすぎ次いでフィルター上に注
ぐ。その後、フィルターを5mlの緩衝液で洗浄する。フ
ィルターを計数バイアル中に置き、4mlの適当なシンチ
レーション液（例えば、Picofluor ^TM15）を添加する。
１時間振とうし２時間暗所で貯蔵した後、放射能の含量
を、液体シンチレーション計数により測定する。特異結
合は、１μＭのプラゾシンの存在下の非特異結合を引く
ことにより得られる。

結合の阻害を求めるため、３の10進をカバーする５つ
の薬物濃度を使用する。

測定したcpmを、片対数グラフ用紙上に、薬物濃度に
対してプロットし、最も良く合ったＳ字曲線を引く。IC
₅₀値を、結合が、（コントロール試料中の全結合−１μ
Ｍのプラゾシンの存在下の非特異結合）の50％である濃
度として求めた。

³H−プラゾシン＝New England Neuclearからの［フロ
イル−５−³H］−プラゾシン、特異活性約20Ci/mmo
l。

キパジン阻害キパジンは５−HT₂アゴニストであり、ラット中の頭
部痙攣を引き起こす。試験は、頭部痙攣を阻害する能力
を試験する、５−HT₂−拮抗作用に関する生体内試験で
ある。いくつかの参考物質に関する方法および試験結果
が、Arntらによって公表されている（Drug Development
Research,16,59−70,1989）。

この試験において、当該化合物は、0.01mg/kgまでのE
D₅₀値を有する効果を示した。

マウスの光／暗闇の識別試験この試験は、CostallらBr.J.Pharmacol.90 275P（198
7）に記載の方法に従って行われた。

試験は、２つに仕切られた活動ボックス（この中で、
穏和安定化合物の、明々と照明を施した環境に対する嫌
悪を減ずる作用が容易に検出できる）を用いて行った。
ボックスは、上面の開いた試験ボックスとして設計され
ており（45×27×27cm）、その３分の１は、残りから区
切られており、黒色に塗られそして赤色光で照明され
た。ボックスの残りは、白色に塗られ明々と照明された
（1000W）。各領域の床に、正方形の線を引いた。挙動
の変化を、各領域について、40分間のビデオ記録から測
定した。

５匹の動物（雄のBKWシロネズミ、25〜30g）の薬用量
群から得られたデータを、単一ファクターノ分散分析、
およびDunnettのｔ−試験を用いて分析した。試験化合
物は、試験の45分前に腹腔内に与えた。この試験モデル
において、化合物（＋）−30、（−）−32および（＋）
−33が、0.01〜1mg/kgの薬用量で有意な穏和安定活性
（ｐ＜0.05）を示した。

ラットの光／暗闇の識別試験試験は、上述したマウスの試験と同様に行ったが、し
かし、F.C.Colpaertら,Psychopharmacology（1985）86:
45−54に従って変更した。試験はウィスターWUラットを
使用した。この試験モデルにおいて、化合物（−）−32
および（＋）−33は、0.1〜1mg/kgの薬用量で有意な穏
和安定活性を示した（ｐ＜0.05）。

化合物２、３、10、11、30、32、33および34の弱いま
たは不活性の立体異性体を除く全ての化合物は、５−HT
₂受容体への高い親和性を示しそして、比較のための試
験中に包含される専攻技術の化合物よりずっと低いＤ−
２受容体およびα_１アドレナリン受容体への親和性を有
する。テフルダジン,6位が置換された１−ピペラジノ−
３−フェニルインダン誘導体の、米国特許第4,443,448
号明細書の代表例は、３つ全ての受容体のタイプに高い
親和性を示すが、イリンダロン,1−ピペラジノ−３−
（フルオロフェニル）インダン誘導体の、米国特許第4,
684,650号明細書の代表例は、５−HT₂受容体への高い親
和性に加えて、α_１アドレナリン受容体への有意な親和
性を有する。６位から５位の置換に変えることによる劇
的な効果を、６位が置換された誘導体39、40および41の
受容体プロフィールを、それらと他の点で同一の５位が
置換された類似体１、９および４と比較することによっ
て説明する。

配合例本発明の医薬配合物は、当該技術に通常の方法によっ
て製造され得る。例えば：錠剤は、活性成分を通常の補
助剤および／または希釈剤と混合し次いで混合物を、通
常のタブレット成形機中で圧縮することにより製造され
得る。補助剤または希釈剤としては、例えば、コーンス
ターチ、ポテトスターチ、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどが挙げられ
る。このような目的に通常使用される別の補助剤または
添加剤、例えば、着色剤、フレバリング、防腐剤など
は、それらが活性成分と相容性であるならば使用でき
る。

注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射
用溶剤、好ましくは滅菌水の一部に溶解し、溶液を所望
の容積に調整し、溶液を滅菌し、適当なアンプルまたは
バイアルに充填することによって製造され得る。当該技
術に通常使用されるいかなる適当な添加剤、例えば、張
度剤、防腐剤、穏和安定剤なども添加できる。

本発明の配合物の典型的な処方例は次の通りである：１）遊離塩基として計算して5mgの化合物4cを含む錠
剤：化合物（＋）−33 5mg ラクトース 18mg ポテトスターチ 27mg 蔗糖 58mg ソルビトール 3mg タルク 5mg ゼラチン 2mg ポビドン 1mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２）遊離塩基として計算して50mgの化合物4bを含む錠
剤：化合物（＋）−30 50mg ラクトース 16mg ポテトスターチ 45mg 蔗糖 106mg ソルビトール 6mg タルク 9mg ゼラチン 4mg ポビドン 3mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３）シロップ−1mlあたり次のものを含む化合物（−）−32 10mg ソルビトール 500mg トラガカント 7mg グリセロール 50mg メチル−パラベン 1mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水合計1ml ４）注射用溶液−1mlあたり次のものを含む化合物（−）−34 50mg 酢酸 17.9mg 滅菌水合計1ml ５）注射用溶液−1mlあたり次のものを含む化合物（−）−11 10mg ソルビトール 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22mg 滅菌水合計1ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１４ 43/00 １１４Ｃ０７Ｄ 233/30 Ｃ０７Ｄ 233/30 233/32 233/32 233/36 233/36 235/26 235/26 Ｃ 239/34 239/34 239/38 239/38 263/20 263/20 265/10 265/10 295/06 295/06 Ａ 295/12 295/12 Ａ 307/52 307/52 333/20 333/20 (56)参考文献特開昭56−167670（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/27 C07D 233/30 C07D 233/32 C07D 233/36 C07D 235/26 C07D 239/34 C07D 239/38 C07D 263/20 C07D 265/10 C07D 295/06 C07D 295/12 C07D 307/52 C07D 333/20 A61K 31/495 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：〔式中Ｘはハロゲン、トリフルオロメチル、C₁〜C₄−アルキ
ル、C₁〜C₄−アルキルチオ、C₁〜C₄−アルコキシ、ヒド
ロキシ、C₁〜C₄−アルキルスルホニル、C₁〜C₄−アルキ
ル−もしくはジ（C₁〜C₄）アルキルアミノ、トリフルオ
ロメチルチオまたはシアノ基であり；Ｒは水素、C₁〜C₄−アルキル、C₂〜C₄−アルケニル、シ
クロアルキル、またはシクロアルキル（C₁〜C₄）アルキ
ル−場合により１個または２個のヒドロキシ基で置換さ
れている−であるか、またはＲは置換基（式中ｎは１〜６の整数であり；ＵはCHまたはＮであり；ＹはCH₂、Ｏ、ＳまたはＮ−R¹であり、その際R¹は水素
またはシクロアルキルまたはシクロアルキルメチル、C₁
〜C₄−アルキルまたはC₂〜C₄−アルケニル基−場合によ
り１個または２個のヒドロキシ基で置換されている−ま
たはフェニル基−場合によりハロゲン、トリフルオロメ
チルまたはC₁〜C₄−アルキルで置換されている−であ
り；ＷはＯまたはＳであり；Ｚは（但し、R²およびR³は水素またはC₁〜C₄−アルキルであ
る）、−CH＝CH−CH₂−、CH＝CH−、1,2−フェニレン−
場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換さ
れている−であるか、または、Ｕが窒素でありＹがNR¹
である場合には、Ｚは、1,2−C₆H₄CH₂−（キナゾリジノ
ンまたは−チオン環系を形成する）または1,2−C₆H₄CO
−（キナゾリジンジオンまたはチオキソキナゾリジノン
環系を形成する）であってもよい）であり；そして Arは、フェニル環−場合によりハロゲン、トリフルオロ
メチルまたはC₁〜C₄−アルキルで置換されている−であ
るかまたはArはチオフェンまたはフラン環−場合により
C₁〜C₄−アルキルで置換されている−であり；存在するどのヒドロキシ基も、場合により炭素原子数２
〜24の脂肪族カルボン酸でエステル化され得る。〕で表される５位が置換されたトランス−１−ピペラジノ
インダン誘導体（但し、Arが場合により置換されたフェ
ニルである時、Ｒは、水素またはC₁〜C₄−アルキルまた
はC₂〜C₄−アルケニル−場合によりヒドロキシで置換さ
れている−であってはならない）またはそれらの薬学的に容認できる酸付加塩。
【請求項２】Arが、４−フルオロフェニルであり、そし
て／またはＸがClまたはＦである、請求項１記載の５位
が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導
体。
【請求項３】Ｒが式：〔式中ｎは２であり、ＵはＮであり;WはＯまたはＳであ
り;Zは−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH₂−CH₂−であり；
そしてＹは基NR¹であり、R¹は水素またはC₁〜C₄−アル
キルである。〕で表される基である、請求項１または２記載の５位が置
換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導体。
【請求項４】（−）−トランス−１−［２−［４−［５
−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒ
ドロ−1H−インデン−１−イル］ピペラジン−１−イ
ル］−エチル］−３−イソプロピル−２−イミダゾリジ
ノン，ジマレアート；（＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン，二塩酸
塩；（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］−エチル］
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジンチオン，二塩酸
塩；（＋）−トランス−１−［２−［４−［５−フルオロ−
３−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］
−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン，ジマレアー
ト；および（−）−トランス−１−［２−［４−［５−クロロ−３
−（４−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−１−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］−
テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノン，ジマレアー
ト；ならびにそれらの酸付加塩からなる群から選択され
る、請求項１記載の５位が置換されたトランス−１−ピ
ペラジノインダン誘導体。
【請求項５】Ｒが式：〔式中ＷはＯでありそしてＷはNR¹であり、R¹は水素で
あり、そしてｎ、ＺおよびＵは請求項１で定義した通り
である。〕で表される基である、請求項１記載の式Ｉの化合物のた
めのプロドラッグであって、それが、酸または活性化酸
との、単独のまたはアルコールもしくはアミンの存在下
でのホルムアルデヒドとの、あるいはアシルオキシメチ
レンハロゲン化物との反応生成物であって、したがって
その生成物は請求項１に定義された一般式Ｉ［式中ＷはＯであり、Ｙはしかしながら、基NR¹'であ
り、R¹'は基−Ａ−Ｂを意味し、Ａは、CO、CS、またはC
H₂から選択され、そしてＡがCOまたはCSである場合、Ｂは、ｉ）水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
キルアルケニル、シクロアルケニルアルキルまたはシク
ロアルケニルアルケニル−場合により１個または２個の
ヒドロキシ基で置換されている−、あるいはフェニル−
場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、C₁〜C₄−
アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、C₁〜C₄−アルキルチ
オ、アシルオキシ、またはシアノからなる群から選択さ
れる１個またはそれ以上の置換基で置換されている−；
または ii）QB¹−ＱはＯまたはＳでありそしてB¹は、上のｉ）
でＢについて定義された、水素を除く置換基から選択さ
れる−および iii）NB²B³−B²およびB³は無関係に、上のii）でB¹につ
いて定義された置換基から選択されるか、またはB²およ
びB³は結合して、１〜３個の窒素原子および０〜３個の
酸素または硫黄原子を含む、４〜８員のヘテロ環を形成
する−；からなる群から選択され；またはＡがCH₂である場合、Ｂは iv）ii）で定義された基QB¹; ｖ）iii）で定義された基NB²B³;または vi）基OC（Ｏ）B⁴−B⁴はB¹について定義された通りであ
る− からなる群から選択される。〕に相当する、上記プロドラッグ。
【請求項６】請求項１または５に記載の少なくとも１つ
の化合物を、薬学的に容認できるキャリアまたは希釈剤
と共に含有する、不安、うつ病、睡眠障害、精神分裂病
の陰性症状、または片頭痛用医薬品。
【請求項７】薬学的に容認できる油中に請求項５に記載
のプロドラッグを含む、請求項６記載の医薬品。
【請求項８】５−HT₂受容体に対して高い親和性を有す
る有効成分として請求項１に定義された−但し、請求項
１中のただし書きは適用しない−５位が置換されたトラ
ンス−１−ピペラジノインダン誘導体、またはその薬学
的に容認できる酸付加塩を、不安、うつ病、睡眠障害、
精神分裂病の陰性症状、または片頭痛の治療のための薬
剤の製造のために使用する方法。
【請求項９】式II: で表される化合物を式〔式中Ｘ、ArおよびＲは上に定義した通りであり、そし
てX¹はハロゲンまたは−OSO₂R⁴であり、R⁴はCH₃のよう
なアルキルまたはｐ−トルイルのようなアリールであ
る。〕で表されるピペラジン誘導体で処理することを特徴とす
る、請求項１記載の、５位が置換されたトランス−１−
ピペラジノインダン誘導体の製造方法。
【請求項１０】式III: 〔式中ＸおよびArは上で定義した通りである。〕で表される化合物を式X¹−Ｒ〔式中ＲおよびX¹は上で定義した通りであるが、但しＲ
は水素であってはならない。〕で表される化合物で処理することを特徴とする、請求項
１記載の、５位が置換されたトランス−１−ピペラジノ
インダン誘導体の製造方法。
【請求項１１】式IIIで表される化合物を、還元剤の存
在下に化合物R'−CHO〔式中R'は、R'−CH₂−がＲについ
て上で定義した通りであるような基である。〕で処理す
ることを特徴とする、請求項１記載の、５位が置換され
たトランス−１−ピペラジノインダン誘導体の製造方
法。
【請求項１２】式IV: 〔式中Ｘ、Ar、R¹、Ｚおよびｎは上述した通りであ
る。〕で表される化合物を、CS₂、チオホスゲン、尿素または
ホスゲンで処理することを特徴とする、請求項１記載
の、５位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダ
ン誘導体の製造方法。
【請求項１３】式V: 〔式中Ｘ、Ar、ｎ、およびＺは上で定義した通りであ
り、そしてAlkはアルカリ金属である。〕で表される化合物を、式R⁵−X¹ 〔式中R⁵はC₁〜C₄−アルキル基でありそしてX¹は上で定
義した通りである。〕で表される化合物で処理することを特徴とする、請求項
１記載の、５位が置換されたトランス−１−ピペラジノ
インダン誘導体の製造方法。
【請求項１４】式VI: 〔式中Ｘ、Ar、ｎ、Ｕ、ＺおよびＷは上で定義した通り
でありそしてR¹"は、シクロアルキルまたはC₁〜C₄−ア
ルキル基−１つまたはそれ以上のエステル、ケトンまた
はアルデヒド基を含む−である。〕で表される化合物を、適当な還元剤で、R¹がC₁〜C₄−ア
ルキルまたはシクロアルキル基−１つまたはそれ以上の
ヒドロキシ基を含む−である対応する化合物に還元する
ことを特徴とする、請求項１記載の、５位が置換された
トランス−１−ピペラジノインダン誘導体の製造方法。
【請求項１５】Ｒが式〔式中ｎ、Ｕ、ＺおよびＹは上で定義した通りであり、
ＷはＯである。〕で表される基である式Ｉで表される化合物と、P₂S₅また
はラベソンス（Lawessons）試薬とを反応させてＷがＳ
である対応する化合物を得；そして場合により続いて、得られた誘導体を対応する酸
付加塩に変えることを特徴とする、請求項１記載の、５
位が置換されたトランス−１−ピペラジノインダン誘導
体の製造方法。