JP3296817B2 - 微粒子に適した経口配布系 - Google Patents

微粒子に適した経口配布系

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、宿主の循環またはリンパ排液系に対し物質
（類）を経口配布するための複合体および組成物に関す
る。本発明はまた、宿主の循環またはリンパ排液系に対
し物質（類）を経口配布するための複合体および組成物
の製造方法に関する。本発明は更に、宿主の循環または
リンパ排液系に物質（類）を配布する方法に関する。そ
の上、本発明は、宿主の循環またはリンパ排液系に物質
（類）を経口配布するための複合体を製造するためのキ
ットに関する。
背景技術 脊椎動物の多数の臨床的条件は、いくつかの薬学的活
性剤の投与を保証するためには脊椎動物について十分に
有害な影響を有する。そのような薬品としては、（ｉ）
破傷風、ジフテリアまたは百日咳のような疾病に対して
保護するためのワクチン、（ii）ホルモン、例えばイン
シュリン、LHRH、バゾプレッシン、オキシトシン、また
は（iii）薬剤、例えば、抗癌剤、抗生物質が挙げられ
る。これらの場合においては、適当な薬剤が、免疫性に
く訴えるために、ホルモン濃度を補うために、疾病原因
物質を除くために、または治療効果を与えるために脊椎
動物に投与される。
脊椎動物に対する医薬の投与は、筋肉内（i.m.）、皮
下（S.C.）、または経口（P.O.）を含む多数の経路によ
ることができる。医薬の筋肉内または皮下投与は、比較
的に専門化した熟練がその医薬を投与するために必要と
される；大規模の投与が実行困難である；高価である；
および多数の副反応が投与される薬剤に対して起りうる
という不利益をこうむる。これらの理由のために医薬の
経口投与が一般に好ましい。多くの抗生物質（テトラサ
イクリン、ペニシリンなど）、およびホルモン（プロゲ
ステロン、エストロゲンなど）が経口投与によって首尾
よく投与することができる。しかしながら、その効能が
経口投与によってほとんど完全に失なわれる薬剤、ホル
モンおよび免疫原（カルシトニン、赤血球生成促進因
子、顆粒状白血球コロニー刺激因子、幹細胞因子、顆粒
状白血球大食球コロニー刺激因子、LHRH類似体、ソマト
スタチン、インシュリン、インターフェロン、プラスミ
ノゲン活性化因子阻害剤並びにDNAおよびRNAの種を含
む）がある。効能のこの損失は、これらの化合物を吸収
する腸粘膜の無能または腸環境内のさまざまな生理的物
質によるこれらの物質の崩壊による。ある程度まで、こ
の効果は医薬の極端に大量の投与量の投与により克服す
ることができる。しかしながら、この提案は多くの医薬
に対して経済的に実行できない。
崩壊の問題を克服する試みにおいて、胃の内腔におい
て出会う胃の酸性度およびペプシン媒介タンパク質分解
の両方を迂回するために材料を被包する多数の被包方法
が採用されてきた。典型的にこれらの方法は、複雑な腸
溶皮カプセルを有し、上部十二指腸および空腸の高いpH
と接触することによってのみそれらの内容物を放出する
だけである。これは多数の化合物の経口有効性を大きく
増大するが、依然多くの物質は経口配布に対して医薬的
に不活性であり、非経口的に投与されなければならな
い。そのような化合物の注目に値する例としては、カル
シトニン、赤血球生成促進因子、顆粒性白血球コロニー
刺激因子、幹細胞因子、顆粒性白血球大食球コロニー刺
激因子、ソマトスタチン、インシュリン、LHRHおよびそ
の類似体、インターフェロン、プラスミノゲン活性化因
子阻害剤、DNAおよびRNAの種、および多くのワクチンが
挙げられる。
被包方法のそれ以上の範囲において、細胞よりも小さ
いカプセル中に大量の医薬をトラップする特別の目的を
持って、腸の環境からいったん保護され、カプセル自身
が腸から吸収されてそれらの内容物を系統的に放出する
であろうことを期待して、いくつかの新しい形の被包が
近年計画されてきた。これらのカプセルの２つの基本的
な形、ナノカプセル（またはマイクロカプセル）および
ナノ球（または微小球）が開発されてきた。本質的に、
これらの粒子は多数の方法のちの１つによって形成する
ことができ、これらのうちのいくつかを下記に概説す
る： （ｉ）溶媒蒸発 この方法においては、１種類の溶媒に可溶性である化
合物を非混和性溶媒中に分散し、第１の溶媒を蒸発除去
する。この様式で形成された粒子は、多数の水不溶性化
合物を投与（非経口的に）するために使用された。その
ような系の一例は、その中に抗かび剤、グリセオフルビ
ンがトラップされるポリアルキルシアノアクリレートナ
ノカプセルの形成である。
（ii）脱溶媒 この方法においては、化合物はそれが可溶性である
（溶媒）液体中に含有され、そして第２の液体（これは
第１の液体と混和できるが、その中に化合物は不溶性で
ある）がその溶媒に添加される。第２の液体が多くの添
加されるにつれて化合物は脱溶媒されるようになる。脱
溶媒の間にその化合物に富む相（コアセルベート）は多
量の化合物を含有し、それが化合物の欠乏した相中に微
小滴として分散される。この段階で合体された物質は、
適当な架橋剤によって化学的に架橋可能で微小粒子また
はナノ粒子を形成する。ゼラチンまたはBSAのナノ粒子
がこの方法で製造できる。これらのタンパク質の溶液
は、硫酸ナトリウム、または硫酸アンモニウム溶液の添
加により脱溶媒される。脱溶媒時点で濁度の増加があ
り、この時点でグルタルアルデヒドまたはブタンジオン
のような適当な架橋剤の添加によりナノ粒子が形成でき
る。
（iii）複合コアセルベーション この手順にいおいて、２個の反対の電荷を有する高分
子電解質が、自発的な液／液相分離を生じるような水性
媒質中で混合される。この現象は、適当なイオン電荷密
度および鎖長を有するポリマーに限定される。典型的
に、これらの微小球は、ゼラチンのようなポリカチオン
にアラビアゴム、アルギン酸塩、またポリリン酸塩のよ
うなポリアニオンを添加することによって形成される。
（iv）ポリマー／ポリマー不相溶性 この手順は、共通の溶媒に溶解された２個の化学的に
相違するポリマーが普通は非相容性であるという観察に
基づいている。したがって、混合物は２相を形成する傾
向がある。不溶性の相は微小球を形成するためにコア粒
子を被覆するために使用できる。一例は、ポリエチレン
の添加によるシクロヘキサンからのエチルセルロースの
沈殿物である。
（ｖ）界面重合 この技術においては、各々が互いに非混和性の液体中
に溶解された２個の反応物が、２種類の液体間の界面へ
拡散し、そこでそれらが反応してカプセルの壁を形成す
る。そのようなカプセル形成の一例は、油相中に溶解さ
れた塩化セバコイルがエチレンジアミンを含有する水性
相中に乳化されたときに生じる。
Oppenheimおよひ協同研究者（1982）は、脱溶媒方法
（上記の）を使用してインシュリンのナノ粒子を製造し
た。これらのナノ粒子は、静脈内に投与されたとき非常
に効果的であるが、これらの粒子が経口的に与えられた
とき、全身的な循環に対し期待はずれに少量のインシュ
リンが配布されることがわかった。この研究から、ナノ
粒子は腸内での崩壊からインシュリンを保護することは
できるが、吸収をもたらすような方法で腸粘膜をナノ粒
子の標的にすることができなかったと思われる。適当な
標的薬剤に欠けることは、事実、この型の微小カプセル
形成技術を被包薬剤の経口配布に対して一般的に不適当
であらしめた。
しかしながら、現時の研究者達のうちの一人により始
められた研究の一部分（WO86/06635およびPCT/AU86/002
99、これらの開示はこれへの参照により本明細書中に組
み入れられている）は、そのような標的機構を提供し
た。この研究において、消化器官に２種類の自然な吸収
機構が使用された。第１の機構はビタミンB12に対する
自然の吸収機構を利用する。この吸収の間に、ビタミン
B12は先ず上部小腸の内因子（IF）に結合する。ビタミ
ンB12−IF複合体は次いで小腸に下降し、回腸上皮細胞
の表面にあるIF受容体に結合する。全ビタミンB12−IF
受容体複合体は、次いで受容体媒介エンドシトシスによ
って吸収されて少し遅れてビタミンB12は血清中に現れ
る。それは、IFに対しその複合体形成を妨害しないよう
なやり方でペプチドをビタミンB12に化学的に結合し、
経口投与に続いて循環にこれらの分子を配布することを
可能にすることを示した。活性物質の経口配布のための
担体としてビタミンB12を使用することはPCT/AU86/0029
9号に記載されている。
第二の機構において、天然粘膜結合タンパク質は、さ
まざまなハプテンおよび胃腸粘膜に対するタンパク質に
的を絞り、そしてそれらの吸収を引き出すために使用さ
れた。これらの結合タンパク質としては、細菌性粘着質
（987PおよびK99線毛）、ウイルス性粘着質（インフル
エンザウイルス）、毒素結合サブユニット（LTB）が、
多数の植物レクチンと同様に挙げられる。この種の分子
は、担体分子と呼ばれた。
しかしながら、上記の機構は両方とも、どちらかの吸
収機構によって運ばれ得る物質の量が、吸収され得る標
的薬品の量に直接比例していたという不利益を受けてい
る。この事については、ビタミンB12の吸収機構は、正
常に吸収されるビタミンB12の絶対量によって制限さ
れ、これはほとんどの動物においてはほんの数マイクロ
グラムの量である。
さらに、効果的に働くどちらの担体系のために、複合
物質（ホルモン、ペプチドまたは薬剤）は、小腸のタン
パク質分解環境に望ましくは生き残ることができなけれ
ばならず、そしてまた担体に対する化学的架橋に適した
部位もまた含有しなければならない。複合の間、最終複
合体におけるのと同様な複合の間もまた、活性剤の薬学
的活性が維持されるように気をつけなければならない。
さらに、多数のペプチドは、口からの配布に適していな
いかもしれず（タンパク質分解に対する感度により、ま
たは複合のために適した官能基の欠乏により）、または
同様に適当な複合部位を持つかまたはタンパク質分解に
抵抗するために設計された新たな類似体が開発される必
要があるかもしれない。これに関して、本発明は、上記
の先の発明と区別することができる。つまり、本発明の
担体分子は、薬学的活性剤に共有結合しているのではな
く、むしろ担体分子は、微小球から成る物質／重合体に
共有結合しているか、または、その生成の間、微小球の
表面と疎水的に会合しているかのどちらかである。
驚くべきことに、本発明者は、少なくとも一個の担体
分子および薬学的活性剤を包含する少なくとも一個の微
粒子から成る複合体を製造することができるということ
を発見した。さらに驚くべきことは、本発明者は、その
ような複合体中の担体は、比較的大きな微粒子から成る
複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系
に輸送することを可能にするということを発見した。こ
のように、本発明は、先行技術の経口配布方法の上記の
不利な点を克服しているが、それは本発明の複合物にお
いて活性剤は化学修飾されておらず、そしてその生理活
性は、微粒子が胃腸環境における分解または変形に対し
て保護を与える間維持されるからである。さらに、本発
明の微粒子は、微粒子が特に腸の上皮に対し的を絞りそ
して吸収力を刺激することのできる担体分子に結合され
ている。
本発明の他の利点は、以下の発明の目的および発明の
開示によって明白になるであろう。
発明の目的 本発明の目的は、宿主の循環またはリンパ排液系に物
質を経口配布するための複合体および組成物を提供する
ことである。
別の目的は、宿主の環境またはリンパ排液系に物質を
経口配布するための複合体および組成物の製造方法、お
よび宿主の循環またはリンパ排液系に物質を輸送する方
法、および宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口
配布するための複合体を製造するためのキットを提供す
ることである。
発明の開示 本明細書中で使用される用語“担体”は、粘膜結合タ
ンパク質、ビタミンB12、およびキャッスルの内因子に
対する結合活性を有するビタミンB12の類似体または誘
導体を包含し、そしてその意味の中には語句“担体分
子”もまた含まれる。本明細書中で使用される用語微粒
子は、微小球を意味し、そして直径が１ナノメーター〜
100マイクロメーターの大きさの範囲にわたる小粒子に
適用される。
本発明の第一の実施態様によれば、宿主の循環または
リンパ排液系に物質を経口配布するための複合体が提供
され、それは次のものから成る：少なくとも１個の担体
に結合された微小球からなる複合体であって、該担体は
複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系
に輸送することをできるようにし、該微小球は宿主の腸
の消化力のある物質によって実質的に影響されないよう
に物質をトラップし、かつトラップされた物質を宿主の
循環またはリンパ排液系に放出するために適合させられ
ている。
本発明の第一の実施態様の複合体の特に望ましい形
は、担体分子に結合した微小球、ホルモン、薬剤、免疫
原、またはDNAあるいはRNA（リボザイムのような）成
分、それらの分子または類似体を囲む微小球であり、そ
こでは、担体分子は、粘膜結合タンパク質またはビタミ
ンB12、またはキャッスルの内因子に対する結合活性を
有するビタミンB12の類似体または誘導体である。
本発明の第二の実施態様によれば、宿主の循環または
リンパ排液系に物質を経口配布するための複合体が提供
され、それは次のものから成る： 少なくとも１個の担体に結合された微小球からなる複
合体であって、該担体は複合体を宿主の粘膜上皮を経て
循環またはリンパ排液系に輸送することをできるように
し、該微小球は宿主の腸の消化力のある物質によって実
質的に影響されないように物質をトラップし得、かつト
ラップされた物質を宿主の循環またはリンパ排液系に放
出するために適合させられている。
第一および第二実施態様において、各々の微粒子は、
それに結合した、ただ１個の担体を有することができ
る。
代りに、第一および第二の実施態様において、同一の
または異なる複数の担体が、微粒子に結合することがで
きる。代りに、同一のまたは異なる、および同一物質ま
たは異なる物質を含む複数の微粒子が、担体に結合する
ことができる。典型的に、担体の数は、２〜100000、通
常２〜10そして典型的には２〜５である。都合良くは、
微粒子の数は、２〜10そして典型的には２〜４である。
他の分子は、それらが、担体が複合体を宿主の粘膜上皮
を経て循環またはリンパ排液系に輸送されうることを妨
げない限り、微粒子に結合できる。そのような分子は、
第一の実施態様の複合体に、または宿主中の望ましい標
的（例えば宿主中の器官）の付近に的を絞りそして結合
する標的分子を包含する。標的分子として機能する担体
分子もまた使用できる。標的分子の例としては、抗体
（モノクローナルおよびポリクローナル抗体を包含す
る）、レクチン、または他の結合タンパク質または物質
（またはその結合断片）が挙げられる。
本発明の第三の実施態様によれば、宿主の循環または
リンパ排液系に物質を経口配布するための組成物が提供
され、それは第一の実施態様に係る複数の異なった複合
体の混合物から成る。
その複合体類は、各複合体の担体、微粒子および／ま
たは物質が、他の複合体類の少なくとも一個の担体、微
粒子および／または物質と異なりうるという点において
異なっている。
第三の実施態様の組成物はまた、許容し得る担体、希
釈剤、賦形剤および／または補助剤も含むことができ
る。
本発明の第四の実施態様によれば、宿主の循環または
リンパ排液系に物質を経口配布するための組成物が提供
され、それは生理的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤
および／または補助剤と共に第一の実施態様の複合体を
含む。
本発明の第五の実施態様によれば、宿主の循環または
リンパ排液系に物質を経口配布するための組成物を製造
する方法が提供され、それは次のことを含む： 第一の実施態様の複合体を、第一の実施態様の少なく
とも一個の異なった複合体と混合すること。
第五の実施態様の方法は、さらに、生理的に許容し得
る担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤を、複合
体および少なくとも一個の異なった複合体と混合するこ
とを包含することができる。
第五の実施態様の好ましい組成物は、ホルモン、薬
剤、免疫原またはDNAまたはRNA（リボザイムのような）
成分、薬学的活性形態におけるそれらの分子または類似
体を含む微小球に結合した担体から成る医薬である。
本発明の第六の実施態様によれば、宿主の循環または
リンパ排液系に物質を経口配布するための組成物を製造
する方法が提供され、それは次のことを含む； 第一の実施形態の複合体を、生理的に許容し得る担
体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤と混合するこ
と。
第三の実施態様の組成物に利用される担体、希釈剤、
賦形剤および／または補助剤の性質は、宿主の型次第で
ある。例えば、宿主がヒトである時は、担体、希釈剤、
賦形剤および／または補助剤は薬学的に許容し得るもの
である。宿主がヒト以外の哺乳動物（例えば犬、猫、
羊、山羊、牛、ラクダまたは馬）または他の動物のよう
にヒト以外である時は、担体、希釈剤、賦形剤および／
または補助剤は獣医学的に許容し得るものである。
経口配布するための薬学的に許容し得る担体、希釈剤
および賦形剤の例としては、次のものが挙げられる：胃
酸を中和するかまたは類似の緩衝能を有する炭酸水素ナ
トリウム溶液および類似の希釈剤、グリコール、油また
は乳濁液；およびゲル、ペーストおよび粘性コロイド分
散の形態にある医薬。その医薬は、カプセル、錠剤、緩
速放出またはエリキシル形態で、またはゲルまたはペー
ストとして与えることができる。さらに、医薬は、食物
として与えることができる。
本発明の第七の実施形態によれば、そのような物質を
必要とする宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口
配布する方法が提供され、それは次のことを含む：第一
の実施形態の複合体または第三または第四の実施形態の
組成物の効果的な量を、宿主に経口投与すること。
第七の実施形態の好ましい方法は、ホルモン、薬剤、
免疫原またはDNAまたはRNA（リボザイムのような）成
分、分子、それらの類似体または誘導体の投与によっ
て、そのような投与を必要としている脊椎動物の宿主を
処置するための方法であって、その方法は、宿主の治療
に適切なホルモン、薬剤の、免疫原またはDNAまたはRNA
（リボザイムのような）成分、分子、それらの類似体ま
たは誘導体を含む微小球に結合した担体の効果的な量を
宿主に経口投与することから成る。
本発明の第八の実施態様によれば、宿主の循環または
リンパ排液系に物質を経口配布するための複合体を製造
するためのキットが提供され、それは次のものから成
る： 少なくとも一つの型の担体； 少なくとも一の型の微粒子； 微小球を担体に結合させて複合体を形成するための手
段； からなるキットであって、 該担体は複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環またはリ
ンパ排液系に輸送することをできるようにし、該微小球
は宿主の腸の消化力のある物質によって実質的に影響さ
れないように物質をトラップし、かつトラップされた物
質の宿主の循環またはリンパ排液系に放出するために適
合させられている。
そのキットは、複数の同一または異なる担体および／
または複数の同一または異なる微粒子を包含する。微粒
子は、同一の物質または異なる物質を含有し得る。その
キットは、標的分子のような少なくとも一つの型の補助
分子および補助分子（群）を微粒子（群）に結合する方
法を包含しうる。
微小球のような、微粒子中に混入するのに適したホル
モン、薬剤、免疫原またはDNAまたはRNA（リボザイムの
ような）成分、それらの分子または類似体は、経口投与
が望ましいが保護されていない形態における経口投与が
実質的に効能を失う結果に終わるような経口投与のため
の、すべてのホルモン、薬剤、免疫原またはDNAまたはR
NA（リボザイムのような）成分、その分子または類似体
を包含する。
このように、発明に係る配布のための典型的な物質と
しては、ホルモンのような活性物質およびLHRH、バソプ
レシン、オキシトシン、インシュリン、テストステロ
ン、インターフェロン、ソマトトロピン、ソマトスタチ
ン、エリトロポイエチン、コロニー刺激因子（Ｇ−CS
F、GM−CSF、CSF）、PMSG、HcG、インヒビン、PAI−II
のようなペプチド（およびそれらの類似体および誘導
体）；ネオマイシン、サルブタモール、ピリメタミン、
ペニシリンＧ、メチシリン、カベニシリン、ペチジン、
キシラジン、ケタミンHCl、メフェネシン、GABA、鉄デ
キストラン、ヌクレオチド類似体またはリボザイムのよ
うな治療剤が挙げられる。
さらに活性物質の例としては、インシュリン、ソマト
スタチン、スマトスタチン誘導体（米国特許第4,087,39
0号、同第4,093,574号、同第4,100,117号および同第4,2
53,998号）、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺
激ホルモン（ACTH）、メラニン細胞刺激ホルモン（MS
H）、甲状腺ホルモン放出ホルモン（TRH）、その塩、お
よびその誘導体（米国特許第3,957,247号および同第4,1
00,152号）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、黄体形成ホ
ルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、バソプレシ
ン、バソプレシン誘導体〔デスモプレシン〔Folia Endo
crinologico Japonica 54巻、第５号、p.691（197
8）〕〕、オキシトシン、カルシトニン、副甲状腺ホル
モン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレ
オチミン、コレシストキニン、アンギオテンシン、ヒト
絨毛性性腺刺激ホルモン（HCG）、エンケファリン、エ
ンケファリン誘導体〔米国特許第4,277,394号、ヨーロ
ッパ特許出願発行番号第31567号〕、エンドルフィン、
キオトルフィン、インターフェロン（a,b,g）、インタ
ーロイキン（Ｉ、II、およびIII）、タフトシン、チモ
ポエチン、チモシン、チモスチムリン、胸腺体液性因子
（THF）、血清胸腺因子（FTS）、およびその誘導体（米
国特許第4,229,438号）および他の胸腺因子〔Medicinei
n Progress 125巻、第10号、p.835−843（1983）〕、腫
瘍壊死因子（TNF）、コロニー刺激因子（CSF）、モチリ
ン、ジノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セ
ルレニン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナ
ーゼカリクレイン、物質Ｐ類似体および拮抗体、神経成
長因子、血液凝固因子VIIIおよびIX、塩化リゾチーム、
ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラ
シン、タンパク質合成刺激ペプチド（英国特許第823208
2号）、胃抑制ポリペプチド（GIP）、血管作動性腸ポリ
ペプチド（VIP）、血小板誘導成長因子（PDGF）、成長
ホルモン放出因子（GRF、ソマトクリニン）、骨形態形
成タンパク質（BMP）、上皮成長因子（EGF）、などのよ
うなポリペプチドが挙げられる。
抗腫瘍剤の例としては、塩酸ブレオマイシン、メトト
レキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、
硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、塩酸ダウノ
ルビシン、アドリアマイシン、ネオカルシノスタチン、
シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒド
ロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバ
ニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジ
メトソン、グリシルリジン、ポリI:C、ポリA:Uおよびポ
リICLCが挙げられる。
抗生物質の例としては、ゲンタマイシン、ジベカシ
ン、カネンドマイシン、リビドマインシ、トブラマイシ
ン、フラジオマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサイ
クリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイ
クリン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラ
シリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジ
ン、セホチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフ
メタゾール、セファゾリン、セホタキシム、セホペラゾ
ン、セフチゾキシム、モキソラクタム、ラタモクセフ、
チエナマイシン、スルファゼシン、およびアズレオナム
が挙げられる。
前述の解熱剤、鎮痛剤および抗炎症剤としては、例え
ば、サリチル酸ナトリウム、スルピリン、フルフェナム
酸ナトリウム、ナトリウムジクロフェナック、ナトリウ
ムインドメタシン、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石
酸レボルファノールおよびオキシモルヒネが挙げられ
る。鎮咳剤および去痰剤の例としては、塩酸エフェドリ
ン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸
コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロクラミ
ド、塩酸クロフェジアノール、塩酸ピコペリダミン、ク
ロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテレ
ノール、硫酸サルブタモールおよび硫酸テルブタリンを
挙げることができる。鎮静剤の例としては、塩酸クロル
プロマジン、プロクロルペラジン、トリマルオペラジ
ン、硫酸アトロピンおよび臭化メチルスコポラミンが挙
げられる。筋弛緩物質としては、特に、メタンスルホン
酸プリジノール、塩化ツボクラリンおよび臭化パンクロ
ニウムが挙げられる。抗てんかん薬としては、例えば、
ナトリウムフェニトイン、エトスクシミド、ナトリウム
アセタゾラミドおよび塩酸クロルジアゼポキシドが挙げ
られる。抗潰瘍剤の例としては、メトオロプラミドおよ
びモノ塩酸Ｌ−ヒスチジンが挙げられる。抗うつ薬の例
としては、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチ
リンおよび硫酸フェネルジンが挙げられる。抗アレルギ
ー剤としては、特に、塩酸シフェンヒドラミン、マレイ
ン酸クロルフェニルアミン、塩酸トリペレナミン、塩酸
メトジラジン、塩酸クレミゾール、塩酸ジフェニルピラ
リンおよび塩酸メトキシフェナミンが挙げられる。強心
剤としては、特に、トランス−ｐ−オキソカンファー、
テオフィロール、アミノフィリンおよび塩酸エチレフリ
ンが挙げられ。抗不整脈剤としては、例えば、塩酸プロ
プラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブフェトロ
ール、および塩酸オキシプレノロールが挙げられる。血
管拡張剤としては、特に、塩酸オキシフェドリン、塩酸
ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソベンジンおよび
硫酸バメサンが挙げられる。血圧降下利尿剤としては、
特に臭化ヘキサメトニウム、ペントリニウム、塩酸メカ
ミラミン、塩酸エカラジン、および塩酸クロニジンが挙
げられる。抗糖尿病剤としては、ナトリウムグリミジ
ン、グリピジド、塩酸フェンホルミン、塩酸ブホルミン
およびメトホルミンが挙げられる。抗凝血物質として
は、特に、ナトリウムヘパリンおよびクエン酸ナトリウ
ムが挙げられる。止血剤としては、特に、トロンボブラ
スチン、トロンビン、亜硫酸水素メナジオンナトリウ
ム、アセトメナフトン、ｅ−アミノカプロン酸、トラネ
キサム酸、スルホン酸カルバゾクロムナトリウムおよび
メタンスルホン酸アドレノクロムモノアミノグアニジン
が挙げられる。抗結核剤の中には、イソニアジド、エタ
ンブトールおよびｐ−アミノサリチル酸ナトリウムがあ
る。ホルモン剤は、コハク酸プレドニソロン、リン酸プ
レドニソロンナトリウム、硫酸デキサメタソンナトリウ
ム、リン酸ベタノタソンナトリウム、リン酸ヘキセスト
ロール、酢酸ヘキセストロールおよびメチマゾールが例
示される。抗麻痺剤としては、特に，、酒石酸レバロル
ファン、塩酸ナロルフィンおよび塩酸ナロキソンが挙げ
られる。
適当な担体分子としては、ビタミンB12、ビタミンB12
類似体または誘導体（PCT/AU86/00299に記載されてい
る）、またはクレチン、または“レクチンよう”分子
（W086/06635に記載されている）が挙げられる。適当な
担体分子としてははまた、ビタミンB12およびその類似
体と同様に細菌性粘着質（adhesin）、ウイルス性粘着
質、毒素結合サブユニットおよびレクチンも挙げられ
る。
微粒子のために担体として使用されるビタミンB12の
類似体としては、シアノコバラミン、アココバラミン、
アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシ
コバラミン、シアノコバルミンカルバニリド、５−Ｏ−
メチルベニルコバラミン、およびデスジメチル、モノエ
チルアミドおよびすべての上記の類似体のメチルアミド
類似体、同様にコエンザイムB12、５′−デオキシアデ
ノシルコバラミン、クロロコバラミン、スルフィトコバ
ラミン、ニトロコバラミン、チオシアナートコバラミ
ン、5,6−ジクロロベンズイマダゾール、５−ヒドロキ
シベンズイミダゾール、トリメチルベンズイミダゾー
ル、アデノシルシアノコバラミン、コバラミンラクト
ン、コバラミンラクタム、およびコバルトが亜鉛または
ニッケルによって置換されるかまたはコリン環が類似体
の1Fへの結合容量に影響を及ぼさない置換基によって置
換される類似体が挙げられる。
微粒子のために担体として使用されるビタミンB12の
誘導体としては、アニリド、エチルアミド、ビタミンB
12またはその類似体のトリカルボン酸またはプロプリオ
ンアミド誘導体、同様にビタミンB12およびその類似体
のモノカルボン酸およびカルボン酸誘導体が挙げられ
る。それらとしてはまた、交替または置換がコリン環
〔すなわち、シアノ（13−エピ）コバラミンCoa−（a5,
6−ジメチルベンズイミダゾイル）−Co、ｂ−シアノ−
（13−エピ）コバミックａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｇ、ペンタア
ミド、アデノシル−10−クロロコバラミン、ジシアノビ
リニックヘプタメチルエステル、シアノアクアコビリン
酸ペンタアミド〕に行なわれた分子、またはコバルトが
別の金属イオン（すなわち、ニッケル、亜鉛、など）ま
たはさまざまな陰イオンまたは内因子への分子の結合容
量が影響を受けないようなコリン環に対するアルキル置
換基によって置換された分子も挙げられる。粘膜性上皮
細胞は、内因子−ビタミンB12複合体を吸収するもので
あり、それとしては、ビタミンB12（または適当な類似
体）に結合された微小球のような微粒子が挙げられ、そ
してその微小球を経上皮輸送し、そしてそれらをホルモ
ン、薬剤、免疫原、またはDNAまたはRNA（リボザイムの
ような）成分、それらの分子または類似体のような囲ま
れた物質が作用できる循環に配布するものである。
ビタミンB12の誘導体および類似体は、Schneider、Z.
およびStroinski、A.;Comprehensive（包括的）B12;We
Gruyter;Berlin、NY;1987の中で議論されており、その
開示はこれへの参照により本明細書に取り入れられてい
る。
同様に、もし微小球のような微粒子が、経口投与され
そして粘膜上皮に対する結合活性を有する担体タンパク
質に対して複合体を作るなら，粘膜上皮の細胞は、担体
タンパク質に結合された微小球のような微粒子を包含す
るそれら分子を取り入れ、そしてその微小球またはマイ
クロカプセルを薬剤、ホルモン、免疫原またはDNAまた
はRNA（リボザイムのような）成分、その中に囲まれた
それらの分子または類似体が作用できる循環に与える。
溶媒蒸発（液体乾燥における）による微小球の形成に
適したポリマーとしては、特に、ポリー乳酸、ポリー
（ラクチド／コーグリコリド）、ポリ−ヒドロキシブチ
レート、ポリ−ヒドロキシバレレート、ポリ−（ヒドロ
キシブチレート／バレレート）、エチルセルロース、デ
キストラン、多糖、ポリアルキルシアノアクリレート、
ポリ−メチル−メタクリレート、ポリ（ｅ−カプロラク
トン）および上記のさまざまな組み合わせおよびコポリ
マーが挙げられる。
界面沈降／重合による微小球の形成に適したポリマー
としては、特に、EUDRAGIT（商標）；ポリ（Na,Ne−Ｌ
−リジンドリルテレフタロイル）；塩酸リジンとジ塩化
ｐ−フタロイルの反応によって形成されたポリマー；ア
クリロイル化マルトデキストリンまたはアクリロイル化
ヒドロキシエチルデンプンと過酸化ジ硫酸アンモニウム
およびN,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミンとの
反応によって形成されたポリマーが挙げられる。微小球
はまた、エチレンジアミン、フェニレンジアミン、トル
エンジアミン、ヘキサメチレンジアミンのようなさまざ
まなジアミン、またはエチレンジオール、ビスフェノー
ル、レゾルシノール、カテコール、ペンタンジオール、
ヘキサンジオール、ドデカンジオール、1,4−ブタンジ
オールのようなさまざまなジオールと、塩化セバコイル
および塩化アジポイルのような二酸塩化物、またはヘキ
サメチレンジイソシアナートのようなジイソシアナート
との、ヨーロッパ特許出願発行番号第85870002.4号に完
全に記載されている方法を使用した重合によって形成す
ることもでき、その開示はこれへの参照により本明細書
中に取り入れられている。
ポリマー相分離による微小球の形成に適したポリマー
としては、コーポリ（塩化ビニル：ビニルアルコール：
酢酸ビニル）、セルロース系ポリマー、ポリ酢酸ビニ
ル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、天然およ
び合成ゴム、ポリアクリル酸エステル、ポリスチレンな
どが挙げられる。そのような微小球を合成する方法およ
び材料は、米国特許第4,166,800号に記載されており、
その開示はこれへの参照により本明細書中に取り入れら
れている。
複合体のコアセルベーションによる微小球の形成に適
したポリマーとしては、特に、アラビアゴム、アルギン
酸塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
デンプン、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルスルホ
ン酸、ポリ−グルクロン酸、ポリ−ピルビン酸、カラゲ
ナン、硫酸ヘパリン、ポリリン酸塩のようなポリアニオ
ンと、ポリリジン、ゼラチンのようなポリカチオンとの
混合物が挙げられる。
ポリマー／ポリマー非相容性による微小球の形成に適
したポリマーとしては、特に、ポリエチレン、シリコー
ン、ポリイソブイレンまたはポリブタジエンと混合され
たエチルセルロース、エチレン酢酸ビニルポリマー、ポ
リ（ラクチド）、またはポリ（塩化ビニリデン）が挙げ
られる。
微小球の形成に適した他の材料としては、デンプン、
架橋卵白、ポリアクリルアミド、架橋ゼラチンおよび微
小球製造技術分野に精通している者にとって自明な他の
ものが挙げられる。微小球の形成に適した材料、および
微小球の製造方法は、米国特許第3,936,573号および同
第3,962,414号に記載されており、その開示はこれへの
参照により本明細書中に取り入れられている。
本発明によれば、本発明の複合体の製造方法もまた提
供され、その方法は、一つまたはそれ以上の次の工程か
ら成る： （ａ）複合体を形成するための、微粒子と担体分子との
反応； （ｂ）化学結合を形成することができる少なくとも一個
の官能基を与えるための担体分子の化学的変成、および
複合体を形成するための微小球と変成担体分子との反
応； （ｃ）複合体を形成するための、微粒子と少なくとも一
種の架橋剤との反応、および反応済み微粒子と担体分子
との反応； （ｄ）複合体を形成するための、担体分子と少なくとも
一種の架橋剤との反応、および微粒子と反応済み担体分
子との反応； （ｅ）複合体を形成するための、微粒子および担体と少
なくとも一種の架橋剤との反応； （ｆ）複合体を形成するための、微粒子と少なくとも一
種の架橋剤との反応、担体分子と少なくとも一種の架橋
剤との反応および反応済み微粒子と反応済み担体分子と
の反応；または （ｇ）疎水性相互作用によって非共有結合した複合体を
形成するための、担体分子と疎水性部分との反応および
微粒子と反応済み担体分子との反応。
上記の反応（ｇ）の例として、化学的複合に適し、容
易に利用できる化学基を有さない微粒子の表面にビタミ
ンB12を結合するために、微粒子の表面に非共有結合的
に挿入できる疎水性部分に対するビタミンB12の複合体
を製造することは可能である。そのような分子は、微粒
子の形成時に容易に添加される。疎水性会合の強度は、
生理学的条件下でビタミンB12の微粒子からの解離がた
だ非常に遅いようなものである。同様に、他の担体分子
は、微粒子との疎水性に会合した複合体を形成するため
に、疎水性部分と反応し得る。
担体分子との反応に使用することができる適当な疎水
性部分は、脂肪族または芳香族鎖または疎水性の環境内
で疎水性会合に適した水溶性頭および脂溶性尾を含有す
る両親媒性のものである。例としては、オレフィン酸、
オクタン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸
またはグリセロリン酸が挙げられ、それらは、適当なカ
ルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミド）（EDAC））を使用して、担
体分子のアミノ基に直接複合することができる。同様
に、アミノ基を有する両親媒性分子はどれも、例えば、
アミノヘキサン、アミノデカン、アミノドデカン、アミ
ノテトラデカン、アミノヘキサデカンまたはホスファチ
ジルエタノールアミンは、カルボジイミドを使用してカ
ルボキシル基に直接複合することができる。
代りに、担体分子は、直接または間接的に、微粒子に
共有結合することができる。架橋剤が使用される場合
は、架橋剤はジスルフィド結合を含有することができ、
または酸、塩基または過ヨウ素酸塩によって切断するこ
とができる。架橋剤の例としては、Ｎ−（４−アジドフ
ェニルチオ）−フタルイミド;4,4′−ジチオビスフェニ
ルアジド；ジチオ−ビス−（プロピオン酸スクシンイミ
ジル）；ジメチル−3,3′−ジチオ−ビス−プロピオン
イミデート.2HCl;3,3′−ジチオ−ビス−（プロピオン
酸スルホスクシンイミジル）；エチル−（４−アジドフ
ェニル）−1,3′−ジチオプロピオネート；スルホース
クシンイミジル−２−（ｍ−アジド−ｏ−ニトロベンズ
アミド）−エチル−1,3′−ジチオブチルイミデート.HC
l;N−スクシンイミジル−（４−アジド−フェニル）−
1,3′−ジチオプロピオネート；スルホースクシンイミ
ジル−２−（ｍ−アジド−ｏ−ニトロ−ベンズアミド）
−エチル−1,3′−ジチオプロピオネート；スルホ−ス
クシンイミジル−２−（ｐ−アジド−サリチルアミド）
−エチル−1,3′−ジチオプロピオネート;N−スクシン
イミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート；
スルホスクシニイミジル−（４−アジドフェニルジチ
オ）−プロピオネート;2−イミノチオラン；酒石酸ジス
クシンイミジル；ビス−〔２−（スクシンイミジルオキ
シカルボニルオキシ）−エチル〕−スルホンおよびカル
ボジイミドが挙げられる。適当なカルボジイミドの記述
は、Khoraha、H.G.（1953）Chem.Rev.53巻;145−166に
おいて与えられており、その開示はこれへの参照により
本明細書中に取り入れられている。
ビタミンB12（VB12）誘導体と官能基化された微粒子
との反応に適した方法の例としては、次のようなものが
挙げられる： （ｉ）カルボキシ−VB12とアミンとの反応 （ii）カルボキシ−VB12とフェノールとの反応 （iii）アミノVB12とカルボン酸塩との反応 ビタミンB12誘導体の、さまざまな官能基への結合方
法もまた、米国特許第4,465,775号、英国特許第1,345,3
27号および米国特許第3,981,863号に記述されており、
その開示はこれへの参照により本明細書に取り入れられ
ている。
担体および微小球の適当な架橋は、ビタミンB12の環
Ａ、Ｂ、ＣまたはＤに隣接したプロピオンアミド側鎖の
アミド側基の酸加水分解および微小球の適当な側基に結
合することによって成し遂げることができる。
担体分子または架橋剤は、微粒子の表面上にあるか、
または表面上に導入された官能基または変成官能基と反
応することができる。担体分子または架橋剤との反応に
適した官能基としては、カルボキシル、ヒドロキシル、
アミノ、チオ、アミド、ヒドラゾ、アジド、フェノー
ル、エステル、アルデヒド、ケトン、硫酸エステル、ハ
ロ、リン酸エステル、イソシアナートおよびイソチオシ
アナート基が挙げられる。官能基の変成または導入に適
した試薬としては、ヒドラジン、過ヨウ素酸塩、過マン
ガン酸塩または他の酸化剤、ホウ化水素、金属水素化物
または他の還元剤が挙げられる。
代りに、担体分子を微粒子に結合するために、スペー
サー分子が使用できる。そのようなスペーサー分子の例
としては、ジアミン、ジカルボン酸、ジオール、アミノ
カルボン酸、ジチオール、ジエステル、ジフェノールの
ような二官能性分子、および他のよく似た分子が挙げら
れる。
都合の良いことに、本発明の複合体を使用すると、ホ
ルモン、薬剤または免疫原のような物質は、宿主の循環
またはリンパ排液系に対して薬学的に活性な形態で、宿
主の粘膜上皮を経て与えることができる。最初に、薬学
的活性剤のような物質を含有する、微小球のような微粒
子は、適当な担体（通常は粘膜結合タンパク質またはビ
タミンB12またはそれらの類似体または誘導体）に、通
常は共有結合的に、製造および結合され、そしてその担
体は、腸粘膜または内因子（それぞれ）との相互作用能
力を維持する。それから、微粒子は、宿主に経口投与さ
れ、そしてこの投与の結果として、担体−微粒子および
その中に含有される物質は、宿主の循環またはリンパ排
液系に進入する。この方法では、物質は、腸環境の分解
力のある内容物から保護され、そして担体の吸収容量は
拡大される。
このように、本発明の第一の実施態様に係る複合体
は、粘膜結合タンパク質およびビタミンB12吸収系に固
有の不利な点すなわち、吸収系の制限された吸収容量と
同様に、胃腸の酵素およびpH状態に耐え得る薬剤のよう
な物質の必要性を克服している。
本発明は、物質をトラップする能力に頼っており、そ
れは一般に、微小球のような非常に小さい微粒子を形成
するための方法において、一般に、適当なポリマーから
製造されるマトリックスまたはカプセル内の、ホルモ
ン、タンパク質、ペプチド、薬剤などのような小さい分
子である。これら微粒子内にいったんトラップされる
と、適当な化学的反応を使用して、これら微粒子を適当
な担体に結合、一般に共有結合的に結合することができ
る。
ビタミンB12に直接結合された活性物質の、経口配布
のための系は、1F−依存吸収機構の吸収能力によって配
布することができる活性物質の量内に限定される。ヒト
において、この機構は、供給につき１〜２μｇ投与量の
ビタミンB12だけ配布することができる（Cobalamin.Bio
chemistry and Pathophysiology.Ba−bior,B.M.編集、W
iley−Interscience.N.Y.1975参照）。同様に、マイク
ロカプセルにされた活性剤が経口投与されるときは、典
型的に、投与された活性剤のうちほんの0.1％〜１％だ
けが血流に配布される（Gruber,R.Lon−ger,M.A.および
Robinson.K.J.R.1987:Some Biological Issuesin Oral
Controlled Drug Delivery,Adv.Drug Delivery Rev.1
巻:1−18）。しかしながら、本発明の担体−微粒子複合
体を使用すると、トラップされた物質、典型的には薬剤
を、宿主の腸の消化力のある物質、代表的には胃腸の酵
素から保護するだけでなく、経口投与された物質の吸収
を、数十倍から百万倍まで（微粒子の大きさおよび増量
に依存する）増大することができる。生分解ポリマーの
ような微粒子に適した物質を選ぶことによって、トラッ
プされた物質は、担体−微小球複合体を循環に配布され
た担体媒介吸収系に一度放出される。
薬学的活性剤の微小球中への混入による、ビタミンB
12吸収容量の増大は、次の表１に例証されている。
先行技術の担体−活性剤複合体と比較して、本発明の
担体−微粒子複合体の特に有利な点は、本発明の複合体
においては活性物質の化学的変性がないということであ
る。
発明を実施するための最善の態様および別の態様 ホルモン、薬剤、免疫原、またはDNAまたはRNA（リボ
ザイムのような）成分、それらの分子または類似体のよ
うな物質を含有する微小球は、当技術に精通している者
に一般に知られている幾つかの技術、例えば溶媒蒸発、
複合体コアセルベーション、ポリマー／ポリマー非相容
性、ゲル化、界面重合および熱変性を含めて、のうちの
一つまたはそれ以上によって典型的に製造される。
経口配布のために微小球は、直接反応、または担体分
子が複合体の吸収および輸送に必要な結合反応を依然受
けうる複合体を与えるために、架橋剤を使用することに
よって担体分子と複合され、そしてトラップされた活性
物質の薬学的活性は維持される。担体分子は、粘膜結合
タンパク質またはビタミンB12またはキャッスルの内因
子に対する結合活性を有するビタミンB12の類似体また
は誘導体である。
有効量の複合体を含有する医薬は、複合体を薬学的に
許容しうる担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤
と混合することによって調剤される。その医薬は、本明
細書の主要部に概説された一つまたはそれ以上の条件の
ような処置を必要とする患者に投与するのに適するよう
に製造される。その医薬は、標準的な薬学的技術を使用
して製造される。
多数の因子が、特別な患者に対して適切な投薬量の決
定に影響を及ぼしていることが認められる。そのような
因子としては、患者の年令、体重、性別、普段の健康状
態および併発の病状が挙げられる。特別の患者に対して
適切な投与量水準の決定は、標準的な薬学的技術によっ
て行われる。
医薬は、医薬中に含有された複合体中の物質の適切な
有効な投与量が患者の循環またはリンパ排液系に配布さ
れるような量で患者に経口投与される。
本発明は、次の実施例を参照してさらに記述される
が、それは本発明の範囲を何等限定するものではない。
次の実施例を通じて、“VB12"という表示は、ビタミンB
12に対する表示とみなされるべきものである。
実施例 １ コアセルベーションによる微小球の調製 ほとんどどんなタンパク質も脱溶媒技術によりエント
ラッピング（entrapping）薬剤のためのマトリックスと
して使用することが可能であるが、本発明に係る好まし
いタンパク質としては牛血清アルブミン（BSA）、オバ
ルブミン（OA）、コラーゲンが挙げられる。微小球は、
Oppenheimの方法（Oppenheim,1986,Oppenheim等1984,19
82）によりBSAのコアセルベーション続いて脱溶媒によ
り調製した。簡単に言えば硫酸アンモニウム40％溶液を
Tween 20を0.5％含有するBSA1％溶液に滴下様式で添加
し、濁度が急速に上昇するまで、濁度をKlett表示によ
り監視した。（実験することにより測定された）この時
点で溶液をUltraturrax中に入れ、グルタルアルデヒド6
00μを添加して微小粒子を架橋した。架橋をメタ重亜
硫酸ナトリウム12％溶液を添加することにより停止し
た。
粒子を次いでビタミンB12のアミノ誘導体へのカップ
リングに先立って蒸留水により広く洗浄した。
実施例 ２ 硫酸ネオマイシンの混合 抗生物質、硫酸ネオマイシンの混合のために、硫酸ネ
オマイシンをBSA/Tweenの10g/100mlの溶液に溶解した。
脱溶媒および架橋を実施例１に記載されたように行なっ
た。
実施例 ３ インシュリン微小球の調製 最初の脱溶媒を0.1N HClの滴下様式の添加により達
し、だが一方溶解を0.1N NaOHの添加により達成するこ
とを除いて、インシュリン微小球をBSA微小球と同様の
やり方で調製した。
実施例 ４ アミノ−エチル−ビタミンB12への微小球のカップリン
グ ビタミンB12のモノカルボン酸誘導体をAllenおよびMa
jerus（1972）により先に記載されたように調製した。
モノカルボン酸ビタミンB12のジアミノ−エタン誘導体
をジアミノエタンの溶液（pH6.5）とN,N−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドとを反応させることにより調製し
た。アミド化誘導体をHPLCにより精製した。
タンパク質の微小球をN,N−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドとの反応によりアミノ−エチルビタミンに結合
した。
実施例 ５ 経口供給 VB12−微小球複合体を0.1M炭酸塩緩衝液pH9.5の溶液
中へ供給することにより経口的に投薬することができ
る。
VB12−微小球の吸収は内因子仲介VB12吸収メカニズム
により生じる。
実施例 ６ 微小球中への疎水性挿入のためのVB12−脂質複合体の調
製 ａ）VB12−ホスファチジルエタノールアミン（VB12−PE
A）の調製 ホスファチジルエタノールアミン（PEA、100mg）をク
ロロホルム／メタノール（50:50、V/V）2ml中に溶解し
た。モノカルボキシルVB12（“e"異性体）（100mg）を
混合物に添加した。モノカルボン酸異性体を次いでカル
ボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド（EDCまたはEDAC）200mgの添加
によりPEAに架橋した。反応を微小球へのVB12−PEAの添
加に先立って90分間進行させた。
ｂ）VB12と疎水性部分の間の他の複合体の調製 共有結合型複合体はVB12の類似体のほとんどどんな脂
肪族または芳香族鎖すなわち共役に適した水溶性先端基
および疎水性環境内に疎水性会合に適した脂溶性末端を
含有する両親媒性分子との間に生成することができる。
こうして、オレイン酸、オクタン酸、リノール酸または
グリセロリン酸のようなカルボン酸先端基を有する脂質
（飽和、不飽和または多不飽和）は、適切なカルボジイ
ミド（たとえば、EDACまたはジシクロヘキシルカルボジ
イミド）を使用してアミノ−VB12誘導体に直接に複合す
ることができる。同様に、アミノ基（アミノ−ヘキサ
ン、アミノ−デカン、アミノ−ドデカン、ホスファチジ
ル−エタノールアミン）を有するどんな両親媒性分子も
カルボジイミドを使用してカルボキシ−VB12に直接に複
合することができる。
実施例 ７ 溶媒蒸発によるVB12−微小球の調製 ａ）VB12−PEA−〔ポリメタクリル酸メチル〕微小球の
調製 ポリメタクリル酸メチルを（PMM、Polyscience社製）
（分子量12,000;500mg）をジクロロメタン（DCM）2ml中
に溶解した。DCM中のPMMを次いでJanke ＆ Kunkel Ultr
aturraxを使用して13,500rpmで均質化しながら0.25％ポ
リビニルアルコール（PVA）20mlに滴下様式で添加し
た。１分後、VB12−PE200μを添加し、一晩穏やかに
攪拌した。ピンク色の微小球を次いで遠心分離により収
集し、水で３回洗浄して、凍結乾燥した。
ｂ）VB12−〔PEA−ポリ−乳酸〕微小球の調製 ポリ−乳酸（PLA、Polysciences社製）（分子量50,00
0;500mg）をDCM3ml中に溶解し、次いでS25Fプローブを
有するUltraturrax T25により13,500で５分間１％PVA20
ml中に均質化した。VB12−PEA（400μ）を溶液を穏や
かに攪拌しながら添加した。微小球を上記に記載したよ
うに収集した。
ｃ）VB12−PEA−〔ポリ−ヒドロキシ−ブチレート／バ
リレート〕微小球の調製 ポリ−ヒドロキシ−ブチレート／バリレート（９％バ
リレート）（ICI社製;500mg）をS25Fプローブを有するU
ltraturrax T25により13,500で５分間１％PVA20mlに均
質化した。VB12−PEA（400μ）を添加し、球体を8b中
に記載されたように処理した。
実施例 ８ 表面カルボキシル基を持つ微小球へのVB12の共有結合的
複合 遊離カルボキシル基をもつポリマーから作られる微小
球の表面へのVB12の複合のための一般的方法を以下に概
説する。具体的な実施例は市販のカルボキシル−変成微
小球を利用する。
Polysciences Fluoresbrite（商標）カルボン酸塩微
小球（2.5％固形物ラテックス）をPolyscience社から0.
45μｍ、2.2μｍ、および9.97μｍの大きさのものにて
得た。各調製物の1mlを蒸留水（DW）により広く洗浄
し、蒸留水200μ中に再懸濁した。各調製物にアミノ
ドデシルVB12を1.5mg、次いでEDAC5mgを添加した。各調
製物を一晩反応させ、その後未反応物質をDWにより洗浄
を繰り返すかまたはDWに対する透析により除去した。
実施例 ９ 微小球の表面誘導体合成 溶媒蒸発による微小球の調製において使用された多く
のポリマーは、VB12またはその官能基類似体への直接複
合のための官能基を含有しないが、VB12への複合のため
に適した官能基を誘導するために前もって生成した微小
球の表面を変性することは可能である。
ａ）ポリ乳酸（PLA）微小球の表面誘導体合成 前もって生成したPLA微小球（10mg）を２時間回転振
とう機による回転によりDW（350μ）中に穏やかに懸
濁した。ヒドラジン水和物（10μ）を添加し、懸濁液
を室温で一晩振とうした。球体は回転を低下し、再懸濁
および遠心分離により水による洗浄を繰り返した。洗浄
手順を上澄液が明確なヒドラジン試験（スルホン酸トリ
ニトロベンゼン溶液との反応による紫色）を示さなくな
るまで繰り返した。球体をさらに２回洗浄し、湿潤ペレ
ットをVB12への複合のために直接使用した。
ｂ）ヒドラジン変成PLA微小球へのVB12の複合 ヒドラジン変成PLA微小球の資料（３μ湿潤ペレッ
ト）をDW（250μ）に懸濁した。VB12の“e"モノカル
ボン酸異性体（“e"CB12）（10mg/ml、400μ）および
EDAC（100mg/ml、100μ）の水溶液を添加し、反応混
合物を室温で一晩振とうした。懸濁液の回転を低下し、
上澄液を除去した。ペレットをDWで繰返して（６回洗
浄）洗浄した。淡いピンク色に着色した残留ペレットを
IF検定における測定に先立って真空乾燥した。
２つの対照反応を上記複合と共に行なった。第一にヒ
ドラジン変成PLA微小球の試料3mgを上記に記載したよう
に“e"CB12を使用して処理したが、DWをEDAC溶液の代わ
りに使用した。第２に対照として未変成PLA微小球の試
料2mgを上記に記載したように“e"CB12およびEDACの両
方を使用して処理した。両方の対照に対して洗浄を繰返
した後残っているペレットは、VB12との何の関連した形
跡のない澄んだ白色であった。
実施例 10 内因子結合検定 豚の内因子に結合するための種々のVB12−微小球調製
物の能力を内因子結合検定により評価した。
VB12およびVB12−微小球調製物をIF緩衝液（0.1Mリン
酸塩緩衝液pH7.5中の1mg/mlBSA〔B12およびIF欠乏;Sigm
a社製＃Ａ−3902〕）中に60倍希釈に希釈した。IF緩衝
液2.25μに上記の希釈液25μを添加した。Co57VB12
（0.25ml、IF緩衝液中に0.25ng）を次いで各試料に添加
した。豚IF（0.25ml;IF緩衝液中に1IU/ml）を次いで添
加し、物質を室温で20分間インキュベートさせた。BSA
−被覆木炭（0.25ml;0.5％BSA（B12およびIFなし）＋2.
5％木炭）を各試料に添加し、渦巻運動させ、次いで遠
心分離した。各試料からの上澄液を次いでCo57計数に対
してガンマ計数装置により計数した。結果をCo57−VB12
結合の阻害百分率として測定した。
実施例 11 VB12微小球のIF結合活性の評価 VB12表面被覆により調製された微小球を上記に記載さ
れたようにIF結合に対して試験した。結合百分率を以下
の表に示す。
実施例 12 蛍光微小球への粘膜のインミュノジュンの共有結合的複
合 0.045μｍ、0.49μｍ、2.2μｍおよび9.97μｍの大き
さのアミノ−エチル誘導Polysciences Fluoresbrite
（商標）カルボン酸塩微小球を0.1Mジアミノエタン500
μpH6.5を添加することにより2.5％に懸濁した球体2m
lを調製した。表面変成物を次いで各調製物への乾燥EDA
C50mgの添加により得た。未反応物質を遠心分離およびD
Wによる洗浄により除去した。最終微小球をDW3mlに再懸
濁した。球体を次いでアリコート1ml中に３回分離し、
次のように処理した。： ａ）LTBへの複合 アミノ−エチル微小球をグルタルアルデヒド25％溶液
40μ＋0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液pH6.5、100μの
添加によりグルタルアルデヒドによって活性化した。室
温で20分間反応後、1M HCl 100μを球体に添加し、
次いで遠心分離により２回洗浄し、10mM HCl中に再懸
濁した。最後に球体をDW1ml中に再懸濁した。LTB（pH9.
5の0.1Mカルボン酸塩緩衝液1ml中に2mg）を次いで添加
し、一晩活性化微小球に複合させた。最後に共役中に生
成したシッフ塩基を氷上で２時間冷ホウ水素化ナトリウ
ム200μを使用する還元により安定化した。微小球を
0.1M炭酸塩緩衝液、pH9.5で３回洗浄し、同じ緩衝液500
μ中に再懸濁した。微小球を経口供給物として使用さ
れるまで４℃で貯蔵した。
ｂ）K99線毛への複合 グルタルアルデヒド活性化アミノ−エチル微小球（実
施例13aに記載したように調製した）をK99線毛2mg（1mg
/ml）＋0.1M炭酸塩緩衝液100μに添加し、室温で一晩
反応させてK99線毛に複合させた。
シッフ塩基を還元し、微小球を実施例12aに記載した
ように洗浄した。
ｃ）987P線毛への複合 アミノ−エチル微小球（1ml）をEDAC20mgの添加によ
り987P線毛（200μDW中に2mg）に複合させた。一晩反
応後、球体を先に記載したように、0.1M炭酸塩緩衝液、
pH9.5で洗浄した。
実施例 13 VB12、987P、K99およびLTBへ複合した蛍光微小球の経口
投与 VB12、987P、K99およびLTBへ複合した蛍光微小球を適
当な供給針を使用して意識のあるマウスに経口投与し
た。経口投与後、数時間でマウスを頸部脱臼により殺
し、小腸を外科的に除去し。小腸の内容物を次いで0.1M
リン酸塩緩衝液中に0.1％Tween20を含有する溶液pH7.4
で小腸を洗浄することにより除去した。小腸を次いで４
切片に切断し、包理媒体で満たし、冷凍器中で細分する
ことに先立って冷凍した。切片をZEISS蛍光顕微鏡を使
用する光学顕微鏡検査法により試験した。
VB12、987P、K99またはLTBのいずれかに複合した微小
球を与えられたマウスから得た切片の精密な試験は、腸
上皮細胞の尖端への球体の結合について非常に類似した
様式を示した。大きさ0.047μｍ、0.45μｍおよび1.87
μｍの微小球は微小球を被覆した分子に関係なく、供給
から２時間以内に上皮細胞の尖端へ明らかに付着してい
ることを見ることができた。結合の様式は微小球のコー
ティングにより多少変化し、従ってVB12が被覆した微小
球は回腸および下空腸の細胞へ主に結合していることが
観察され、一方で、LTBにより被覆された微小球は小腸
の全長へ結合していることが観察された。987P線毛また
はK99線毛いずれかにより被覆された微小球は、空腸に
最も顕著に結合していることが観察された。いくつかの
切片について、0.45μｍまでの微小球は上皮細胞の本体
へ入りこんでいたのが見られた。
実施例 14 I125−BSAを含有しかつVB12−PEAで被覆されたPLA微小
球の経口投与 PLA微小球２種類の調製物を先に記載したように合成
した。合成に先立ってI125−BSAをDCM中のPLAに添加し
た。VB12−PEAを溶媒蒸発工程の間じゅう調製物の一つ
に添加した。溶媒を一晩蒸発し、その後微小球を蒸留水
で広く洗浄した。生理的食塩水中の0.1％BSAに懸濁され
た微小球を次いで雌のマウスに与えた。供給後数時間
で、マウスを後方眼窩叢から採血し、I125計数をベック
マンガン計数装置で測定した。
データからわかるように、PLA球体のみを与えたもの
と比較してVB12−PEA微小球を与えたマウスの血液中に
取り込まれたBSAの量は非常に著しく増加した。
産業上の利用性 本発明は、内因子または粘膜結合タンパク質が複合体
の摂取を媒介するに先立って、腸を通過する間じゅう複
合体の中に含まれる活性物質の明確な保護をするための
単純かつ新規の技術を提供する。本発明はまたVB12摂取
システムの拡充のための方法もまた提供する。従って本
発明は、VB12摂取システムの拡充に対するのと同様に酵
素分解からの活性物質の明確な保護のための単純かつ新
規の技術を提供し、かくして広い範囲の活性剤が小腸か
ら活性的に損なわれないで吸収されることを可能にす
る。
参考資料 Oppenheim R.C.（1986）Chapter 1.Nanoparticulate
drug delivery systems based on gelatin and albumi
n.In“Polymeric Nanoparticles and Microspheres"（G
uiot,P and Couvreur,P.Eds.）CRC Press,pp1−25. Oppenheim R.C.,Gipps,E.M.Forbes,J.F.and Whitehea
d R.H.（1984）in “Microspheres and Drug Therapy"
（Davis,S.S.Illum,L.,McVie,J.G. and Tomlinson,E.Ed
s）Elsevier Science Publishers B.V. Oppenheim R.C.,Stewart,N.F.,Gordon,L.and Patel,
H.M.（1982）Drug Devel.Indust.Pharm.8:531−546 Allen,R.H.and Majerus,P.W.（1972）J.Biol.Chem.24
7:7702−7717
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウェストウッド，スティーヴン・ウィリ アム オーストラリア国 ニュー・サウス・ウ ェールズ 2131、アッシュフィールド、 アルト・ストリート ６／98 (56)参考文献 国際公開91／289（ＷＯ，Ａ１) 国際公開90／4963（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/50

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ビタミンB12およびキャッスル内因子に対
    する結合活性を有するビタミンB12の類似体より成る群
    から選ばれる少なくとも１個の担体に結合された微小球
    （ただし、リポソームを除く）からなる複合体であっ
    て、該担体は複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環または
    リンパ排液系に輸送することをできるようにし、該微小
    球は宿主の腸の消化力のある物質によって実質的に影響
    されないように物質をトラップし、かつトラップされた
    物質を宿主の循環またはリンパ排液系に放出するために
    適合させられている宿主の循環またはリンパ排液系に物
    質を経口配布するための複合体。
  2. 【請求項２】ビタミンB12およびキャッスル内因子に対
    する結合活性を有するビタミンB12の類似体より成る群
    から選ばれる少なくとも１個の担体に結合された微小球
    （ただし、リポソームを除く）からなる複合体であっ
    て、該担体は複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環または
    リンパ排液系に輸送することをできるようにし、該微小
    球は宿主の腸の消化力のある物質によって実質的に影響
    されないように物質をトラップし得、かつトラップされ
    た物質を宿主の循環またはリンパ排液系に放出するため
    に適合させられている宿主の循環またはリンパ排液系に
    物質を経口配布するための複合体。
  3. 【請求項３】微小球が、ホルモン、薬剤、免疫原、また
    はDNAまたはンRNA（リボザイムのような）成分、それら
    の分子または類似体をトラップする、請求の範囲第１項
    に記載の複合体。
  4. 【請求項４】微小球が、ホルモン、薬剤、免疫原、DNA
    成分RNA成分、DNA分子、RNA分子およびそれらの類似体
    より成る群から選ばれる化合物をトラップしうる、請求
    の範囲第２項に記載の複合体。
  5. 【請求項５】微小球が更に標的分子を含み、この標的分
    子が宿主の標的に的を絞り前記複合体を結合することが
    できる、請求の範囲第１項に記載の複合体。
  6. 【請求項６】微小球が更に標的分子を含み、この標的分
    子が宿主の標的に的を絞り前記複合体を結合することが
    できる、請求の範囲第２項に記載の複合体。
  7. 【請求項７】標的分子が抗体、レクチン、酵素、結合タ
    ンパク質または結合物質、または抗体、レクチン、酵
    素、結合タンパク質または結合物質の結合フラグメント
    である、請求の範囲第５項または第６項に記載の複合
    体。
  8. 【請求項８】微小球が複数の担体に係合される、請求の
    範囲第１項または第２項に記載の複合体。
  9. 【請求項９】各微小球が、結合された１個の担体を有す
    る、請求の範囲第１項または第２項に記載の複合体。
  10. 【請求項１０】微小球の担体との結合が共有結合または
    疎水性相互作用による、請求の範囲第１項または第２項
    に記載の複合体。
  11. 【請求項１１】共有結合が架橋剤による、請求の範囲第
    10項に記載の複合体。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第１項に記載の複数の異なる
    複合体から成る、宿主の循環またはリンパ排液系に物質
    を経口配布するための組成物。
  13. 【請求項１３】更に生理的に許容しうる担体、希釈剤、
    賦形剤または補助剤を含む、請求の範囲第12項に記載の
    組成物。
  14. 【請求項１４】生理的に許容しうる担体、希釈剤、賦形
    剤または補助剤と一緒に請求の範囲第１項に記載の複合
    体を含んで成る、宿主の循環またはリンパ排液系に物質
    を経口配布するための組成物。
  15. 【請求項１５】担体、希釈剤、賦形剤または補助剤が、
    経口的にまたは医薬的に許容されうる、請求の範囲第13
    項または第14項に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】次の工程： （ａ）複合体を形成するための、微小球（ただし、リポ
    ソームを除く）と担体分子との反応； （ｂ）化学結合を形成することができる少なくとも１個
    の官能基を与えるための担体分子の化学的変成、および
    複合体を形成するための微小球と変成担体分子との反
    応； （ｃ）複合体を形成するための、微小球と少なくとも１
    種の架橋剤との反応、および反応済み微小球と担体分子
    との反応； （ｄ）複合体を形成するための、担体分子と少なくとも
    １種の架橋剤との反応、および微小球と反応済み担体分
    子との反応； （ｅ）複合体を形成するための、微小球および担体と少
    なくとも１種の架橋剤との反応； （ｆ）複合体を形成するための、微小球と少なくとも１
    種の架橋剤との反応、担体分子と少なくとも１種の架橋
    剤との反応および反応済み微小球と反応済み担体分子と
    の反応；または （ｇ）疎水性相互作用によって非共有結合した複合体を
    形成するための、担体分子と疎水性部分との反応および
    微小球と反応済み分子との反応、 の一つまたはそれ以上から成り、 該担体分子は、ビタミンB12およびキャッスル内因子に
    対する結合活性を有するビタミンB12の類似体より成る
    群から選ばれる請求の範囲第１項または第２項に記載の
    複合体の製造方法。
  17. 【請求項１７】次のもの： ビタミンB12およびキャッスル内因子に対する結合活性
    を有するビタミンB12の類似体より成る群から選ばれる
    少なくとも一つの型の担体； 少なくとも一つの型の微小球（ただし、リポソームを除
    く）； 上記微小球を担体に結合させて複合体を形成するための
    手段； からなるキットであって、 該担体は複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環またはリン
    パ排液系に輸送することをできるようにし、該微小球は
    宿主の腸の消化力のある物質によって実質的に影響され
    ないように物質をトラップし、かつトラップされた物質
    を宿主の循環またはリンパ排液系に放出するために適合
    させられている宿主の循環またはリンパ排液系に物質を
    経口配布するための複合体を製造するためのキット。
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