JPH05507941A

JPH05507941A - 微粒子に適した経口配布系

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Publication number: JPH05507941A
Application number: JP92507464A
Authority: JP
Inventors: ラッセル―ジョーンズ，グレゴリー・ジョン; ウェストウッド，スティーヴン・ウィリアム
Original assignee: バイオテック・オーストラリア・プロプライエタリー・リミテッド
Priority date: 1991-04-02
Filing date: 1992-04-02
Publication date: 1993-11-11
Anticipated expiration: 2017-07-02
Also published as: ATE156705T1; AU664365B2; WO1992017167A1; CA2084194C; US6159502A; NZ242220A; AU1558092A; KR100250390B1; DE69221568T2; EP0531497A4; ES2108111T3; JP3296817B2; GR3025328T3; IE921050A1; DK0531497T3; EP0531497B1; DE69221568D1; EP0531497A1; HK1002252A1; ZA922425B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】微粒子に適した経口配布系技術分野本発明は、宿主の循環またはリンパ排液系に対し物質（［を経口配布するための複合体および組成物に関する。本発明はまた、宿主の循環またはリンパ排液系に対し物質（類）を経口配布するための複合体および組成物の製造方法に関する。

本発明は更に、宿主の循環またはリンパ排液系に物質αｐを配布する方法に関する。

その上、本発明は、宿主の循環またはリンパ排液系に物質（釦を経口配布するための複合体を製造するためのキットに関する。

にはを椎動物について十分に有害な影響を有する。そのような薬品としては、（ｉ）破傷風、ジフテリアまたは百日咳のような疾病に対して保護するためのワクチン、（ｉｉ）ホルモン、例えばインシュリン、ＬＨＲＨ、バソプレッシン、オキシトシン、または（伍）薬剤、例えば、抗癌剤、抗生物質が挙げられる。これらの場合においては、適当な薬剤が、免疫性にく訴えるために、ホルモン濃度を補うために、疾病原因物質を除くために、または治療効果を与えるためにを椎動物に投与される。

を椎動物に対する医薬の投与は、筋肉内（ｉ、ｍ、）、皮下（Ｓ、　Ｃ，）　、または経口（Ｐ、Ｏ，）を含む多数の経路によることができる。医薬の筋肉内または皮下投与は、比較的に専門化した熟練がその医薬を投与するために必要とされる；大規模の投与が実行困難である；高価である；および多数の副反応が投与される薬剤に対して起りうるという不利益をこうむる。これらの理由のために医薬の経口投与が一般に好ましい。多くの抗生物質（テトラサイクリン、ペニシリンなど）、およびホルモン（プロゲステロン、エストロゲンなど）が経口投与によって首尾よく投与することができる。しかしながら、その効能が経口投与によってほとんど完全に失なわれる薬剤、ホルモンおよび免疫原（カルシトニン、赤血球生成促進因子、顆粒状白血球コロニー刺激因子、幹細胞因子、顆粒状白血球大食法コロニー刺激因子、ＬＨＲＨ類似体、ソマトスタチン、インシュリン、インターフェロン、プラスミノゲン活性化因子阻害剤並びにＤＮＡおよびＲＮＡの種を含む）がある。効能のこの損失は、これらの化合物を吸収する腸粘膜の無能または腸環境内のさまざまな生理的物質によるこれらの物質の崩壊による。ある程度まで、こめ効果は医薬の極端に大量の投与量の投与により克服することができる。しかしながら、この提案は多くの医薬に対して経済的に実行できない。

崩壊の問題を克服する試みにおいて、胃の内腔において出会う胃の酸性度およびペプシン媒介タンパク質分解の両方を迂回するために材料を被包する多数の被包方法が採用されてきた。典型的にこれらの方法は、複雑な腸溶皮カプセルを有し、上部十二指腸および空腸の高いｐＨと接触することによってのみそれらの内容物を放出するだけである。これは多数の化合物の経口有効性を大きく増大するが、依然多くの物質は経口配布に対して医薬的に不活性であり、非経口的に投与されなければならない。そのような化合物の注目に値する例としては、カルシトニン、赤血球生成促進因子、顆粒性白血球コロニー刺激因子、幹細胞因子、顆粒性白血球大食法コロニー刺激因子、ソマトスタチン、インシュリン、ＬＨＲＨおよびその類似体、インターフェロン、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、ＤＮＡおよびＲＮＡの種、および多くのワクチンが挙げられる。

被包方法のそれ以上の範囲において、細胞よりも小さいカプセル中に大量の医薬をトラップする特別の目的を持って、腸の環境からいったん保護さ札カプセル自身が腸から吸収されてそれらの内容物を系統的に放出するであろうことを期待して、いくつかの新しい形の被包が近年計画されてきた。これらのカプセルの２つの基本的な形、ナノカプセル（またはマイクロカプセル）およびナノ球（または微小球）が開発されてきた。本質的に、これらの粒子は多数の方法のうちの１つによって形成することができ、これらのうちのいくつかを下記に概説する：（ｉ）溶媒蒸発この方法においては、１種類の溶媒に可溶性である化合物を非混和性溶媒中に分散し、第１の溶媒を蒸発除去する。この様式で形成された粒子は、多数の水不溶性化合物を投与（非経口的に）するために使用された。そのような系の一例は、その中に抗かび剤、グリセオフルビンがトラップされるポリアルキルシアノアクリレートナノカプセルの形成である（ｉｉ）脱溶媒この方法においては、化合物はそれが可溶性である（溶媒）液体中に含有され、そして第２の液体（これは第１の液体と混和できるが、その中に化合物は不溶性である）がその溶媒に添加される。第２の液体が多く添加されるにつれて化合物は脱溶媒されるようになる。脱溶媒の間にその化合物に富む相（コアセルベート）は多量の化合物を含有し、それが化合物の欠乏した相中に微小滴として分散される。この段階で合体された物質は、適当な架橋剤によって化学的に架橋可能で微小粒子またはナノ粒子を形成する。ゼラチンまたはＢＳＡのナノ粒子がこの方法で製造できる。これらのタンパク質の溶液は、硫酸ナトリウム、または硫酸アンモニウム溶液の添加により脱溶媒される。脱溶媒時点で濁度の増加があり、この時点でグルタルアルデヒドまたはブタンジオンのような適当な架橋剤の添加によりナノ粒子が形成この手順において、２個の反対の電荷を有する高分子電解質が、自発的な液／液相分離を生じるような水性媒質中で混合される。この現象は、適当なイオン電荷密度および鎖長を有するポリマーに限定される。典型的に、これらの微小球は、ゼラチンのようなポリカチオンにアラビアゴム、アルギン酸塩、またポリリン酸塩のようなポリアニオンを添加することによって形成される。

（ｉｖ）ポリマー／ポリマー不相溶性この手順は、共通の溶媒に溶解された２個の化学的に相違するポリマーが普通は非相溶性であるという観察に基づいている。したがって、混合物は２相を形成する傾向がある。不溶性の相は微小球を形成するためにコア粒子を被覆するために使用できる。−例は、ギリエチレンの添加によるシクロヘキサンからのエチルセルロースの沈殿物である。

（Ｖ）界面重合この技術においては、各々が互いに非混和性の液体中に溶解された２個の反応物が、２種類の液体間の界面へ拡散し、そこでそれらが反応してカプセルの壁を形成する。そのようなカプセル形成の一例は、油相中に溶解された塩化セバコイルがエチレンジアミンを含有する水性相中に乳化されたときに生じる。

Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍおよび協同研究者（１９８２）は、脱溶媒方法（上記の）を使用してインシュリンのナノ粒子を製造した。これらのナノ粒子は、静脈内に投与されたとき非常に効果的であるが、これらの粒子が経口的に与えられたとき、全身的な循環に対し期待はずれに少量のインシュリンが配布されることがわかった。この研究から、ナノ粒子は腸内での崩壊からインシュリンを保護することはできるが、吸収をもたらすような方法で腸粘膜をナノ粒子の標的にすることができなかったと思われる。適当な標的薬剤に欠けることは、事実、この型の微小カプセル形成技術を被包薬剤の経口配布に対して一般的に不適当であらしめた。

しかしながら、現時の研究書違のうちの一人により始められた研究の一部分　（Ｗ０８６１０６６３５およびＰＣＴ／ＡＵ８６１０Ｏ２９９、これらの開示はこれへの参照により本明細書中に組み入れられている）は、そのような標的機構を提供した。この研究において、消化器官に２種類の自然な吸収機構が使用された。第１の機構はビタミンＢ１１に対する自然の吸収機構を利用する。この吸収の間に、ビタミンＢ１２は先ず上部小腸の内因子（ＩＦ）に結合する。ビタミンＢ、２−ＩＦ複合体は次いで小腸に下降し、回腸上皮細胞の表面にあるＩＦ受容体に結合する。全ビタミンＢ１２　ＩＦ受容体複合体は、次いで受容体媒介エンドシトシスによって吸収されて少し遅れてビタミンＢ１１は血清中に現れる。それは、ＩＦに対しその複合体形成を妨害しないようなやり方でペプチドをビタミンＢ１．に化学的に結合し、経口投与に続いて循環にこれらの分子を配布することを可能にすることを示した。活性物質の経口配布のための担体としてビタミンＢ　１２を使用することはＰＣＴ／ＡＵ８６１０　Ｏ２９９号に記載されている。

第二の機構において、天然粘膜結合タンパク質は、さまざまなノ＼ブテンおよび胃腸粘膜に対するタンパク質に的を絞り、そしてそれらの吸収を引き出すために使用された。これらの結合タンパク質としては、細菌性粘着質（９８７Ｐおよびに９９線毛）、ウィルス性粘着質（インフルエンザウィルス）、毒素結合サブユニット（ＬＴＢ）が、多数の植物レクチンと同様に挙げられる。この種の分子は、担体分子と呼ばれた。

しかしながら、上記の機構は両方とも、どちらかの吸収機構によって運ばれ得る、　物質の量が、吸収され得る標的薬品の量に直接比例していたという不利益を受けている。この事については、ビタミンＢ１２に吸収機構は、正常に吸収されるビタミンＢ１□の絶対量によって制限され、これはほとんどの動物においてはほんの数マイクログラムの量である。

さらに、効果的に働くどちらの担体系のために、複合物質（ホルモン、ペプチドまたは薬剤）は、小腸のタンパク質分解環境に望ましくは生き残ることができなければならず、そしてまた担体に対する化学的架橋に適した部位もまた含有しなければならない。複合の間、最終複合体におけるのと同様な複合の間もまた、活性剤の薬学的活性が維持されるように気をつけなければならない。さらに、多数のペプチドは、口からの配布に適していないかもしれず（タンパク質分解に対する感度により、または複合のために適した官能基の欠乏により）、または同様に適当な複合部位を持つかまたはタンパク質分解に抵抗するために設計された新たな類似体が開発される必要があるかもしれない。これに関して、本発明は、上記の先の発明と区別することができる。つまり、本発明の担体分子は、薬学的活性剤に共有結合しているのではなく、むしろ担体分子は、微小球から成る物質／重合体に共有結合しているか、または、その生成の間、微小球の表面と疎水的に会合しているかのどちらかである。

驚くべきことに、本発明者は、少なくとも一個の担体分子および薬学的活性剤を包含する少なくとも一個の微粒子から成る複合体を製造することができるということを発見した。さらに驚くべきことは、本発明者は、そのような複合体中の担体は、比較的大きな微粒子から成る複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系に輸送することを可能にするということを発見した。このように、本発明は、先行技術の経口配布方法の上記の不利な点を克服しているが、それは本発明の複合物において活性剤は化学修飾されておらず、そしてその生理活性は、微粒子が胃腸環境における分解または変形に対して保護を与える間維持されるからである。さらに、本発明の微粒子は、微粒子が特に腸の上皮に対し的を絞りそして吸収力を刺激することのできる担体分子に結合されている。

本発明の他の利点は、以下の発明の目的および発明の開示によって明白になるであろう。

発明の目的本発明の目的は、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体および組成物を提供することである。

別の目的は、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体および組成物の製造方法、および宿主の循環またはリンパ排液系に物質を輸送する方法、および宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体を製造するためのキットを提供することである。

発明の開示本明細書中で使用される用語“担体”は、粘膜結合タンパク質、ビタミンＢＩｚ、およびキャッスルの内因子に対する結合活性を有するビタミンＢ１□の類似体または誘導体を包含し、そしてその意味の中には語句１体分子”もまた含まれる。　本明細書中で使用される用語微粒子は、微小球およびマイクロカプセルを包含し、そして直径が１ナノメーター〜１００マイクロメーターの大きさの範囲にわたる小粒子に適用される。

本発明の第一の実施態様によれば、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体が提供され、それは次のものから成る：少なくとも一個の担体に結合した微粒子；その複合体を、宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系に輸送することを可能にする担体：それによって物質が宿主の腸の消化力のある物質により実質的に影響を受けないような物質をトラップしたりまたは被包する微粒子；および宿主の循環またはリンパ排液系の中に、トラップされたりまたは被包された物質を放出するように適合されている微粒子。

本発明の第一の実施態様の複合体の特に望ましい形は、担体分子に結合した微小球またはマイクロカプセル、ホルモン、薬剤、免疫原、まはＤＮＡあるいはＲＮＡ（リボチームのような）成分、それらの分子または類似体を囲む微小球またはマイクロカプセルであり、そこでは、担体分子は、粘膜結合タンパク質またはビタミンＢｌ！、またはキャッスルの内因子に対する結合活性を有するビタミン　Ｂ　Ｈの類似体または誘導体である。

本発明の第二の実施態様によれば、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体が提供さね、それは次のものから成る：少なくとも一個の担体に結合した微粒子；その複合体を、宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系に輸送することを可能にする担体：それによって物質が宿主の膓の消化物質により実質的に影響を受けないような物質をトラップしたりまたは被包することができる微粒子；および宿主の循環またはリンパ排液系の中に、トラップされたりまたは被包された物質を放出するように適合されている微粒子。

第一および第二実施態様において、各々の微粒子は、それに結合した、ただ１個の担体を有することができる。

代りに、第７および第二の実施態様において、同一のまたは異なる複数の担体が、微粒子に結合することができる。代りに、同一のまたは異なる、および同一物質または異なる物質を含む複数の微粒子が、担体に結合することができる。典型的に、担体の数は、２〜１０００００、通常２〜１０そして典型的には２〜５である。都合良くは、微粒子の数は、２〜１０そして典型的には２〜４である。他の分子は、それらが、担体が複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系に輸送されうることを妨げない限り、微粒子に結合できる。そのような分子は、第一の実施態様の複合体に、または宿主中の望ましい標的（例えば宿主中の器官）の付近に的を絞りそして結合する標的分子を包含する。標的分子として機能する担体分子もまた使用できる。標的分子の例としては、抗体（モノクローナルおよびポリクローナル抗体を包含する）、レクチン、または他の結合タンパク質または物質（またはその結合断片）が挙げられる。

本発明の第三の実施態様によれば、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための組成物が提供され、それは第一の実施態様に係る複数の異なった複合体の混合物から成る。

その複合体類は、各複合体の担体、微粒子および／または物質が、他の複合体類の少なくとも一個の担体、微粒子および／または物質と異なりうるという点において異なっている。

第三の実施態様の組成物はまた、許容し得る担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤も含むことができる。

本発明の第四の実施態様によれば、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための組成物が提供され、それは生理的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤と共に第一の実施態様の複合体を含む。

本発明の第五の実施態様によれば、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための組成物を製造する方法が提供さね、それは次のことを含む：第一の実施態様の複合体を、第一の実施態様の少なくとも一個の異なった複合体と混合すること。

第五の実施態様の方法は、さらに、生理的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤を、複合体および少なくとも一個の異なった複合体と混合することを包含することができる。

第五の実施態様の好ましい組成物は、ホルモン、薬剤、免疫原またはＤＮＡまたはＲＮＡ　（リボチームのような）成分、薬学的活性形態におけるそれらの分子または類似体を含む微小球またはマイクロカプセルに結合した担体から成る医薬である。

本発明の第六の実施態様によれば、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための組成物を製造する方法が提供され、それは次のことを含む；第一の実施態様の複合体を、生理的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤と混合すること。

第三の実施態様の組成物に利用される担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤の性質は、宿主の型次第である。例えば、宿主がヒトである時は、担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤は薬学的に許容し得るものである。宿主がヒト以外の哺乳動物（例えば犬、猫、羊、山羊、牛、ラクダまたは馬）または他の動物のようにヒト以外である時は、担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤は獣医学的に許容し得るものである。

経口配布するための薬学的に許容し得る担体、希釈剤および賦形剤の例としては、次のものが挙げられる：胃酸を中和するかまたは類似の緩衝能を有する炭酸水素ナトリウム溶液および類似の希釈剤、グリコール、油または乳濁液；およびゲル、ペーストおよび粘性コロイド分散の形態にある医薬。その医薬は、カプセル、錠剤、緩速放出またはエリキシル形態で、またはゲルまたはペーストとして与えることができる。さらに、医薬は、食物として与えることができる。

本発明の第七の実施態様によれば、そのような物質を必要とする宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布する方法が提供され、それは次のことを含む：第一の実施態様の複合体または第三または第四の実施態様の組成物の効果的な量を、宿主に経口投与すること。

第七の実施態様の好ましい方法は、ホルモン、薬剤、免疫原またはＤＮＡまたはＲＮＡ　（リポチームのような）成分、分子、それらの類似体または誘導体の投与によって、そのような投与を必要としているを推動物の宿主を処置するための方法であって、その方法は、宿主の治療に適切なホルモン、薬剤の、免疫原またはＤＮＡまたはＲＮＡ　（リポチームのような）成分、分子、それらの類似体または誘導体を含む微小球またはマイクロカプセルに結合した担体の効果的な量を宿主に経口投与することから成る。

本発明の第への実施態様によれば、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体を製造するためのキットが提供さね、それは次のものから成る：少なくとも一つの型の担体：少なくとも一つの型の微粒子；複合体を形成するために微粒子を担体に結合させる手段；宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系に複合体を輸送することができる担体；それによって宿主の腸の消化物質により実質的に影響を受けない物質をトラップしたりまたは被包する微粒子；および宿主の循環またはリンパ排液系の中にトラップされたりまたは被包された物質を放出するように適合される微粒子。

そのキットは、複数の同一または異なる担体および／または複数の同一または異なる微粒子を包含する。微粒子は、同一の物質または異なる物質を含有し得る。

そのキットは、標的分子のような少なくとも一つの型の補助分子および補助分子（群）を微粒子（群）に結合する方法を包含しうる。

微小球またはマイクロカプセルのような、微粒子中に混入するのに適したホルモス薬剤、免疫原またはＤＮＡまたはＲＮＡ　（リボチームのような）成分、それらの分子または類似体は、経口投与が望ましいが保護されていない形態における経口投与が実質的に効能を失う結果に終わるような経口投与のための、すべてのホルモン、薬剤、免疫原またはＤＮＡまたはＲＮＡ　（リボチームのような）成分、その分子または類似体を包含する。

このように、発明に係る配布のための典型的な物質としては、ホルモンのような活性物質およびＬＨＲＨ、パップレシン、オキシトシン、インシュリン、テストステロン、インターフェロン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、エリトロボイエチン、コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦＳＧＭ−Ｃ３Ｆ、Ｃ３Ｆ）　、ＰＭＳＧ、ＨｃＧ。

インヒビン、ＦＡＩ−ｎのようなペプチド（およびそれらの類似体および誘導体）；ネオマイシン、サルブタモール、ピリメタミン、ペニシリンＧ、メチシリン、カベニジリン、ペチジン、キシラジン、ケタミンＨＣ１，メフェネシン、ＧＡＢＡ。

鉄デキストラン、ヌクレオチド類似体またはりボザイムのような治療剤が挙げられる。

さらに活性物質の例としては、インシュリスソマトスタチン、スマトスタチン誘導体（米国特許第４，０８７，３９０号、同第４．０９３．５７４号、同第４゜１００．１１７号および同第４，２５３，９９８号）、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）　、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン放出ホルモンＣＴＲＨ）　、その塩、およびその誘導体　（米国特許第３．９５７，２４７号および同第４，１００，１５２号）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）　、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、パップレシン、パップレシン誘導体〔デスモブレシン［Ｆｏｌｉａ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃｏ　Ｊａｐｏｎｉｃａ５４巻、第５号、ｐ、６９１　（１９７８））Ｌオキシトシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオチミスコレシストキニン、アンギオテンシン、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ＨＣＧ）　、エンケファリン、エンケファリン誘導体〔米国特許第４．２７７．３９４号、ヨーロッパ特許出願発行番号第３１５６７号〕、エンドルフィン、キオトルフィン、インターフェロン（ａ、ｂ、ｇ）　、インターロイキン（Ｉ、　ｎ、およびＩ［［）、タフトシスチモポエチン、チモシン、チモスチムリン、胸腺体液性因子（ＴＨＦ）　、血清胸腺因子（ＦＴＳ）　、およびその誘導体（米国特許第４．２２９，４３８号）および他の胸腺因子［Ｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　１２５巻、第１０号、ｐ、８３５−８４３　（１９８３））、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、コロニー刺激因子（Ｃ８Ｆ）、モチリン、ジノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレニン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼカリクレイン、物質Ｐ類似体および拮抗体、神経成長因子、血液凝固因子■および■、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシン、タンパク質合成刺激ペプチド（英国特許第８２３２０８２号）、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）、血管作動性腸ポリペプチド（Ｖ　Ｉ　Ｐ）、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）　、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ、ソマトクリニジ）、骨形態形酸タンパク質（ＢＭＰ）　、上皮成長因子（ＥＧＦ）　、などのようなポリペプチドが挙げられる。

抗腫瘍剤の例としては、塩酸プレオマイシン、メトトレキセート、アドリアマイシンＤ、マイトマイシンＣ１硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、塩酸ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルジノスタチン、シトシンアラビノシト、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメトリン、グリシルリジン、ポ＋Ｊ　Ｉ　：　Ｃ，ポリＡ：ＵおよびポリＩＣＬＣが挙げられる。

抗生物質の例としては、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマインシ、トブラマイシン、フラジオマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラジリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セホチアム、セファロチン、セフメツキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セホタキシム、セホペラゾン、セフメツキシム、モキソラクタム、ラタモクセフ、チェナマイシススルファゼシン、およびアズレオナムが挙げられる。

前述の解熱剤、鎮痛剤および抗炎症剤としては、例えば、サリチル酸ナトリウム、スルピリン、フルフェナム酸ナトリウム、ナトリウムジクロフェナック、ナトリウムインドメタシン、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石酸レポルファノールおよびオキシモルヒネが挙げられる。鎮咳剤および去痰剤の例としては、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカビン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸アロクラミド、塩酸クロフエジアノール、塩酸ビコペリダミン、クロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸サルブタモールおよび硫酸テルブタリンを挙げることができる。鎮静剤の例としては、塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、硫酸アトロピンおよび臭化メチルスコポラミンが挙げられる。筋弛緩物質としては、特に、メタンスルホン酸ブリシノール、塩化ツボクラリンおよび臭化パンクロニウムが挙げられる。抗てんかん薬としては、例えば、ナトリウムフェニトイン、エトスクシミド、ナトリウムアセタゾラミドおよび塩酸クロルジアゼポキシドが挙げられる。抗潰瘍剤の例としては、メトオロプラミドおよびモノ塩酸Ｌ−ヒスチジンが挙げられる。抗うつ薬の例としては、イミブラミン、クロミプラミン、ノキシブチリンおよび硫酸フエネルジンが挙げられる。抗アレルギー剤としては、特に、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニルアミン、塩酸トリペレナミン、塩酸メトシラジン、塩酸クレミゾール、塩酸ジフェニルビラリンおよび塩酸メトキシフェナミンが挙げられる。強心剤としては、特に、トランス −ｐ−オキソカンファー、テオフイロール、アミノフィリンおよび塩酸エチレフリンが挙げられる。抗不整脈剤としては、例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、および塩酸オキシブレノロールが挙げられる。血管拡張剤としては、特に、塩酸オキシフェトリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ペキンベンジンおよび硫酸バメサンが挙げられる。血圧降下利尿剤としては、特に臭化へキサメトニウム、ベントリニウム、塩酸メカミラミン、塩酸エカラジン、および塩酸クロニジンが挙げられる。

抗糖尿病剤としては、ナトリウムグリミジン、グリピジド、塩酸フェンホルミン、塩酸ブホルミンおよびメトホルミンが挙げられる。抗凝血物質としては、特に、ナトリウムヘパリンおよびクエン酸ナトリウムが挙げられる。止血剤としては、特に、トロンボプラスチン、トロンビン、亜硫酸水素メナジオンナトリウム、アセトメナフトン、ｅ−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、スルホン酸カルバゾクロムナトリウムおよびメタンスルホン酸アドレノクロムモノアミノグアニジンが挙げられる。

抗結核剤の中には、イソニアシト、エタンブトールおよびｐ−アミノサリチル酸ナトリウムがある。ホルモン剤は、コハク酸プレドニソロン、リン酸プレドニソロンナトリウム、硫酸デキサメタソンナトリウム、リン酸ベタノタソンナトリウム、すン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロールおよびメチマゾールが例示される。

抗麻痺剤としては、特に１、酒石酸レバロルファン、塩酸ナロルフインおよび塩酸ナロキソンが挙げられる。

適当な担体分子としては、ビタミンＢ　＋　ｔ、ビタミンＢａｔ類似体または誘導体　（ＰＣＴ／ＡＵ８６１０Ｏ２９９に記載されている）、またはフレチン、または“レクチンよう”分子（Ｗ０８６１０６６３５に記載されている）が挙げられる。　適当な担体分子としてははまた、ビタミンＢ１□およびその類似体と同様に細菌性粘着質（ａｄｈｅｓｉｎ）、ウィルス性粘着質、毒素結合サブユニットおよびレクチンも挙げられる。

微粒子のために担体として使用されるビタミンＢａｔの類似体としては、ジアノコバラミン、アココバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、ヒドロキシコバラミン、シアノコバルミンカルバニリド、５−０−メチルベニルコノくラミン、およびデスジメチル、モノエチルアミドおよびすべての上記の類似体のメチルアミド類似体、同様にコエンザイムＢｌ３．５′−デオキシアデノシルコバラミン、クロロコバラミン、スルフィトコバラミン、ニトロコバラミン、チオシアナートコ／くラミン、５．６−シクロロペンズイマダゾール、５−ヒドロキシベンズイミダゾール、トリメチルベンズイミダゾール、アデノシルジアノコバラミン、コバラミンラクトン、コバラミンラクタム、およびコバルトが亜鉛またはニッケルによって置換されるかまたはコリン環が類似体のＩＦへの結合容量に影響を及ぼさない置換基によって置換される類似体が挙げられる。

微粒子のために担体として使用されるビタミンＢ１□の誘導体としては、アニリド、エチルアミド、ビタミンＢ１□またはその類似体のトリカルボン酸またはプロプリオンアミド誘導体、同様にビタミンＢｕおよびその類似体のモノカルボン酸およびカルボン酸誘導体が挙げられる。それらとしてはまた、交替または置換がコリン環〔すなわち、シアノ（１３−エビ）コバラミンＣｏａ−（ａ５，６− シメチルベンズイミダゾイル）−Ｃｏ１互−シアノ−（１３−エビ）コノくミックａ、ｂ、ｃ、ｄ。

ｇ、ペンタアミド、アデノシル−１０−クロロコバラミン、ジシアノビリニックへブタメチルエステル、シアノアクアコピリン酸ペンタアミド〕に行なわれた分子、またはコバルトが別の金属イオン（すなわち、ニッケル、亜鉛、など）またはさまざまな陰イオンまたは内因子への分子の結合容量が影響を受けないようなコリン環に対するアルキル置換基によって置換された分子も挙げられる。粘膜性上皮細胞は、内因子−ビタミンＢ１！［合体を吸収するものであり、それとしては、ビタミンＢ１２（または適当な類似体）に結合された微小球またはマイクロカプセルのような微粒子が挙げられ、そしてその微小球またはマイクロカプセルを経上皮輸送し、そしてそれらをホルモン、薬剤、免疫原、またはＤＮＡまたはＲＮＡ　（リボチームのような）成分、それらの分子または類似体のような囲まれた物質が作用できる循環に配布するものである。

ビタミンＢｌ！の誘導体および類似体は、５ｃｈｎｅｉｄｅｒ　、　Ｚ、および５ｔｒｏｉｎｓｋｉ　、　Ａ。

；　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　（包括的）　Ｂ１１　；Ｗｅ　Ｇｒｕｙｔｅｒ；Ｂｅｒｌｉｎ、　ＮＹ　；　１９８７の中で議、諭されており、その開示はこれへの参照により本明細書に取り入れられている。

同様に、もし微小球またはマイクロカプセルのような微粒子が、経口投与されそして粘膜上皮に対する結合活性を有する担体タンパク質に対して複合体を作るなら。

粘膜上皮の細胞は、担体タンパク質に結合された微小球またはマイクロカプセルのような微粒子を包含するそれら分子を取り入りそしてその微小球またはマイクロカプセルを薬剤、ホルモン、免疫原またはＤＮＡまたはＲＮＡ　（リポチームのような）成分、その中に囲まれたそれらの分子または類似体が作用できる循環に与える。

溶媒蒸発（液体乾燥における）による微小球の形成に適したポリマーとしては、特に、ポリ−乳酸、ポリ−（ラクチド／ツーグリコリド）、ポリ−ヒドロキシブチレート、ポリ−ヒドロキシバレレート、ポリ−（ヒドロキシブチレート／）くレレート）、エチルセルロース、デキストラン、多糖、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリ−メチル−メック１ルート、ポリ（ｅ−カプロラクトン）および上記のさまざまな組み合わせおよびコポリマーが挙げられる。

界面沈降／重合による微小球の形成に適したポリマーとしては、特に、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）；ポリ（Ｎ″、Ｎ”−Ｌ−リジンドリルテレフタロイル）；塩酸リジンとジ塩化ｐ−フタロイルの反応によって形成されたポリマー；アク１ノロイル化マルトデキストリンまたはアクリロイル化ヒドロキシエチルデンプンと過酸イヒジ硫酸アンモニウムおよびＮ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンとの反応によって形成されたポリマーが挙げられる。微小球はまた、エチレンジアミン、フェニレンジアミン、トルエンジアミン、ヘキサメチレンジアミンのようなさまざまなジアミン、またはエチレンジオール、ビスフェノール、レゾルシノール、カテコール、ベンタンジオール、ヘキサンジオール、ドデカンジオール、１．４−ブタンジオールのようなさまざまなジオールと、塩化上ノくコイルおよび塩化アジポイルのような二酸塩化物、またはへキサメチレンジイソシアナートのようなシイソシアナートとの、ヨーロッパ特許出願発行番号第８５８７０００２．４号に完全（こ記載されている方法を使用した重合によって形成することもでき、その開示はこれへの参照により本明細書中に取り入れられている。

ポリマー相分離による微小球の形成に適したポリマーとしては、コーポリ（塩化ビニル：ビニルアルコール：酢酸ビニル）、セルロース系ポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、天然および合成ゴム、ポリアクリル酸エステル、ポリスチレンなどが挙げられる。そのような微小球を合成する方法および材料は、米国特許第４，１６６．８００号に記載されており、その開示はこれへの参照により本明細書中に取り入れられている。

複合体のコアセルベーションによる微小球の形成に適したポリマーとしては、特に、アラビアゴム、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルスルホン酸、ポリ−グルクロン酸、ポリ−ピルビン酸、カラゲナン、硫酸ヘパリン、ポリリン酸塩のようなポリアニオンと、ポリリジン、ゼラチンのようなポリカチオンとの混合物が挙げられる。

ポリマー／ポリマー非相溶性による微小球の形成に適したポリマーとしては、特に、ポリエチレン、シリコーン、ポリイソブチレンまたはポリブタジェンと混合されたエチルセルロース、エチレン酢酸ビニルポリマー、ポリ（ラクチド）、またはポリ（塩化ビニリデン）が挙げられる。

微小球の形成に適した他の材料としては、デンプン、架橋卵白、ポリアクリルアミド、架橋ゼラチンおよび微小球製造技術分野に精通している者にとって自明な他のものが挙げられる。微小球の形成に適した材料、および微小球の製造方法は、米国特許第３．９３６，５７３号および同第３，９６２，４１４号に記載されており、その開示はこれへの参照により本明細書中に取り入れられている。

本発明によれば、本発明の複合体の製造方法もまた提供さねへその方法は、一つまたはそれ以上の次の工程から成る：（ａ）複合体を形成するための、微粒子と担体分子との反応：（ｂ）化学結合を形成することができる少なくとも一個の官能基を与えるための担体分子の化学的変性、および複合体を形成するための微粒子と変性担体分子との反応：（Ｃ）複合体を形成するための、微粒子と少なくとも一種の架橋剤との反応、および反応済み微粒子と担体分子との反応：（ｄ）複合体を形成するための、担体分子と少なくとも一種の架橋剤との反応、および微粒子と反応済み担体分子との反応：（ｅ）複合体を形成するための、微粒子および担体と少なくとも一種の架橋剤との反応；（ｆ）複合体を形成するための、微粒子と少なくとも一種の架橋剤との反応、担体分子と少なくとも一種の架橋剤との反応および反応済み微粒子と反応済み担体分子との反応；または（ｇ）疎水性相互作用によって非共有結合した複合体を形成するための、担体分子と疎水性部分との反応および微粒子と反応済み担体分子との反応。

上記の反応（ｇ）の例として、化学的複合に適し、容易に利用できる化学基を有さない微粒子の表面にビタミンＢ＋ｔを結合するために、微粒子の表面に非共有結合的に挿入できる疎水性部分に対するビタミンＢ＋ｔの複合体を製造することは可能である。そのような分子は、微粒子の形成時に容易に添加される。疎水性会合の強度は、生理学的条件下でビタミンＢ＋ｔの微粒子からの解離がただ非常に遅いようなものである。同様に、他の担体分子は、微粒子との疎水性に会合した複合体を形成するために、疎水性部分と反応し得る。

担体分子との反応に使用することができる適当な疎水性部分は、脂肪族または芳香族鎖または疎水性の環境内で疎水性会合に適した水溶性頭および脂溶性尾を含有する両親媒性のものである。例としては、オレフィン酸、オクタン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸またはグリセロリン酸が挙げられ、それらは、適当なカルボジイミド（例えばジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、またはｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルポジイミド）（ＥＤＡＣ））を使用して、担体分子のアミノ基に直接複合することができる。同様に、アミノ基を有する両親媒性分子はどれも、例えば、アミノヘキサン、アミノデカン、アミノドデカン、アミノテトラデカン、アミノヘキサデカンまたはホスファチジルエタノールアミンは、カルボジイミドを使用してカルボキシル基に直接複合することができる。

代りに、担体分子は、直接または間接的に、微粒子に共有結合することができる。

架橋剤が使用される場合は、架橋剤はジスルフィド結合を含有することができ、または酸、塩基または過ヨウ素酸塩によって切断することができる。架橋剤の例としては、Ｎ−（４−アジドフェニルチオ）−フタルイミド、４．４’−ジチオビスフェニルアジド：ジチオービス−（プロピオン酸スクシンイミジル）；ジメチル−３゜３′−ジチオ−ビス−プロピオンイミデート、２ＨＣ１，３，３’− ジチオ−ビス−（プロピオン酸スルホスクシンイミジル）；エチル−（４−アジドフェニル）−１，３′−ジチオプロピオネート；スルホ−スクシンイミジル− ２−（ｍ−アジド−０−ニトロベンズアミド）−二チルー１．３′−ジチオブチルイミデート、　ＨＣＩ；Ｎ−スクシンイミジル−（４−アジド−フェニル）− １，３’ジチオプロピオネート；スルホ−スクシンイミジル−２−（ｍ−アジド −０−ニトロ−ベンズアミド）−エチル−１，３′−ジチオプロピオネート：スルホ−スクシンイミジル−２−（ｐ−アジド−サリチルアミド）−エチル−１，３′−ジチオプロピオネート：Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルチオ）プロピオネート；スルホスクシニイミジル−（４−アジドフェニルジチオ）− プロピオネート；２−イミノチオラン；酒石酸ジスクシンイミジル：ビスー〔２ −（スクシンイミジルオキシカルボニルオキシ）−エチルツースルホンおよびカルボジイミドが挙げられる。適当なカルボジイミドの記述は、Ｋｈｏｒａｈａ、　Ｈ，Ｇ、（１９５３）　Ｃｈｅｔｎ、　Ｒｅｖ、５３巻；１４５−１６６において与えられており、その開示はこれへの参照により本明細書中に取り入れられている。

ビタミンＢ、、（ＶＢ、、）誘導体と官能基化された微粒子との反応に適した方法の例としては、次のようなものが挙げられる：（ｉ）カルボキシ−Ｖ　Ｂ　１ｇとアミンとの反応ＤＡＣＶＢ　１ｔ−Ｃ０ＯＨ＋ＨＯＲ＝＝＝＞ＶＢ＋ｔ　Ｃ０ＮＨＲ＋Ｈｔ　ＯＶＢ　１ｔ　Ｃ０ＯＨ＋ＨＯＰｈ−Ｒ＝＝＝＞ＶＢ　１！　ＮＨＣＯ−Ｒ＋Ｈ２０（伍）アミノＶＢ＋ｔとカルボン酸塩との反応ＤＡＣＶ　Ｂ　ｌｔ　Ｎ　Ｈｚ　＋　ＣＯＯＨＲ＝　＝　＝　＞　Ｖ　Ｂ　＋　ｔ　− Ｎ　ＨＣＯ−Ｒ＋　Ｈｔ　ＯビタミンＢ１□誘導体の、さまざまな官能基への結合方法もまた、米国特許第　４゜４６５．７７５号、英国特許第１，３４５，３２７号および米国特許第３，９８１゜８６３号に記述されており、その開示はこれへの参照により本明細書に取り入れられている。

担体および微小球の適当な架橋は、ビタミンＢ１２の環Ａ、Ｂ、ＣまたはＤに隣接したプロピオンアミド側鎖のアミド側基の酸加水分解および微小球の適当な側基に結合することによって成し遂げることができる。

担体分子または架橋剤は、微粒子の表面上にあるか、または表面上に導入された官能基または変性官能基と反応することができる。担体分子または架橋剤との反応に適した官能基としては、カルボキシル、白ドロキシル、アミ人チオ、アミド、ヒドテ人アジド、フェノール、エステル、アルデヒド、ケトン、硫酸エステル、ハロ、リン酸エステル、イソシアナートおよびイソチオシアナート基が挙げられる。

官能基の変性または導入に適した試薬としては、ヒドラジン、過ヨウ素酸塩、過マンガン酸塩または他の酸化剤、ホウ化水素、金属水素化物または他の還元剤が挙げられる。

代りに、担体分子を微粒子に結合するために、スペーサー分子が使用できる。そのようなスペーサー分子の例としては、ジアミン、ジカルボン酸、ジオール、アミノカルボン酸、ジチオール、ジエステル、ジフェノールのような二官能性分子、および他のよく似た分子が挙げられる。

都合の良いことに、本発明の複合体を使用すると、ホルモン、薬剤または免疫原のような物質は、宿主の循環またはリンパ排液系に対して薬学的に活性な形態で、宿主の粘膜上皮を経て与えることができる。最初に、薬学的活性剤のような物質を含有する、微小球またはマイクロカプセルのような微粒子は、適当な担体（通常は粘膜結合タンパク質またはビタミンＢ１□またはそれらの類似体または誘導体）に、通常は共有結合的に、製造および結合され、そしてその担体は、腸粘膜または内因子（それぞれ）との相互作用能力を維持する。それから、微粒子は、宿主に経口投与され、そしてこの投与の結果として、担体−微粒子およびその中に含有される物質は、宿主の循環またはリンパ排液系に進入する。この方法では、物質は、腸環境の分解力のある内容物から保護され、モして担体の吸収容量は拡大される。

このように、本発明の第一の実施態様に係る複合体は、粘膜結合タンパク質およびビタミンＢａｔ吸収系に固有の不利な点すなわち、吸収系の制限された吸収容量と同様に、胃腸の酵素およびｐＨ状態に耐え得る薬剤のような物質の必要性を克服している。

本発明は、物質をトラップする能力に頼っており、それは一般に、マイクロカプセルまたは微小球のような非常に小さい微粒子を形成するための方法において、一般に、適当なポリマーから製造されるマトリックスまたはカプセル内の、ホルモン、タンパク質、ペプチド、薬剤などのような小さい分子である。これら微粒子内にいったんトラップされると、適当な化学的反応を使用して、これら微粒子を適当な担体に結合、一般に共有結合的に結合することができる。

ビタミンＢ＋ｚに直接結合された活性物質の、経口配布のための系は、ＩＦ−依存吸収機構の吸収能力によって配布することができる活性物質の量内に限定される。

ヒトにおいて、この機構は、供給につき１〜２μｇ投与量のビタミンＢｕだけ配布することができる（Ｃｏｂａｌａｍｉｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　Ｂａ−ｂｉｏｒ’、@Ｂ。

Ｍ１編集、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎ、　Ｙ、１９７５参照）。同様に、マイクロカプセルにされた活性剤が経口投与されるときは、典型的に、投与された活性剤のうちほんのｏ、ｉ％〜１％だけが血流に配布される（Ｇｒｕｂｅｒ、　Ｒ，Ｌｏｎ−ｇｅｒ、Ｍ、　Ａ、およびＲｏｂｉｎｓｏｎ、Ｋ、Ｊ、　Ｒ，１９８７：　Ｓｏｍｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｌ５ｓｕｅｓｉｎ　０ｒａｌ　ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、　Ａｄｖ、　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｒｅｖ、１巻：１−１８）。　しかしながら、本発明の担体−微粒子複合体を使用すると、トラップされた物質、典型的には薬剤を、宿の腸の消化力のある物質、代表的には胃腸の酵素から保護するだけでなく、経口投与された物質の吸収を、数十倍から百万倍まで（微粒子の大きさおよび増量に依存する）増大することができる。生分解ポリマーのような微粒子に適した物質を選ぶことによって、トラップされた物質は、担体−微小球複合体を循環に配布された担体媒介吸収系に一度放出される。

薬学的活性剤の微小球中への混入による、ビタミンＢ１□吸収容量の増大は、次の表１に例証されている。

表１　薬学的活性剤の微小球への混入によるビタミンＢ１．吸収容量の増大。ヒトへの総記布量ｌ）データは、ヒトに対する供給につき１ナノモルのビタミンＢ１２に対する吸収容量から計算されており、それは６Ｘ１０”分子のビタミンｋを表している。

２）各微小球は１０％薬剤充填まで増量したものであった。

３）正常な単独でなされた吸収では、経口投与された薬剤の投与量のおよそ０．１〜１％が、腸壁を通って循環に入るであろう。ビタミンＢ　ｌ　２吸収機構は、少なくとも１００倍はこの吸収を増大する能力を有する。

先行技術の担体−活性剤複合体と比較して、本発明の担体−微粒子複合体の特に有利な点は、本発明の複合体においては活性物質の化学的変性がないということである。

発明を実施するための最善の態様および別の態様ホルモン、薬剤、免疫原、またはＤＮＡまたはＲＮＡ　（リポチームのような）成分、それらの分子または類似体のような物質を含有する微小球は、当技術に精通している者に一般に知られている幾つかの技術、例えば溶媒蒸発、複合体コアセルベーション、ポリマー／ポリマー非相溶性、ゲル化、界面重合および熱変性を含めて、のうちの一つまたはそれ以上によって典型的に製造される。

経口配布のために微小球は、直接反応、または担体分子が複合体の吸収および輸送に必要な結合反応を依然受けうる複合体を与えるために、架橋剤を使用することによって担体分子と複合さ１１．そしてトラップされた活性物質の薬学的活性は維持される。担体分子は、粘膜結合タンパク質またはビタミンＢｕまたはキャッスルの内因子に対する結合活性を有するビタミンＢｌｔの類似体または誘導体である。

有効量の複合体を含有する医薬は、複合体を薬学的に許容しうる担体、希釈剤、賦形剤および／または補助剤と混合することによって調剤される。その医薬は、本明細書の主要部に概説された一つまたはそれ以上の条件のような処置を必要とする患者に投与するのに適するように製造される。その医薬は、標準的な薬学的技術を使用して製造される。

多数の因子が、特別な患者に対して適切な投薬量の決定に影響を及ぼしていることが認められる。そのような因子としては、患者の年令、体重、性別、普段の健康状態および併発の病状が挙げられる。特別の患者に対して適切な投与量水準の決定は、標準的な薬学的技術によって行われる。

医薬は、医薬中に含有された複合体中の物質の適切な有効な投与量が患者の循環またはリンパ排液系に配布されるような量で患者に経口投与される。

本発明は、次の実施例を参照してさらに記述されるが、それは本発明の範囲を相等限定するものではない。次の実施例を通じて、“ＶＢ１１′″という表示は、ビタミンＢ１２に対する表示とみなされるべきものである。

はとんどどんなタンパク質も脱溶媒技術によりエントラッピング（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）薬剤のためのマトリックスとして使用することが可能であるが、本発明に係る好ましいタンパク質としては牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、オバルブミン（ＯＡ）　、コラーゲンが挙げられる。微小球は、Ｑｐｐｅｎｈｅｉｍの方法（Ｏｐｐｅｎｈｅｉａ　１９８６．０ｐｐｅｎｈｅｉｍ等１９８４．１９８２）によりＢＳＡのコアセルベーション続いて脱溶媒により調製した。蘭単に言えば硫酸アンモニウム４０％溶液をＴｗｅｅｎ　２０を０．５％含有するＢ５Ａｌ％溶液に滴下様式で添加し、濁度が急速に上昇するまで、濁度をＫｌｅｔｔ表示により監視した。（実験することにより測定された）この時点で溶液を０１　ｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ中に入れ、グルタルアルデヒド６００ｕ／を添加して微小粒子を架橋した。

架橋をメタ重亜硫酸ナトリウム１２％溶液を添加することにより停止した。

粒子を次いでビタミンＢＮのアミノ誘導体へのカップリングに先立って蒸留水により広く洗浄した。

抗生物質、硫酸ネオマイシンの混合のために、硫酸ネオマイシンをＢＳＡ／ｈｅｅｎの１０ｇ／１００１１１の溶液に溶解した。脱溶媒および架橋を実施例１に記載されたように行なった。

実施例　３インシュリン微小球の調製最初の脱溶媒を０．１ＮＨＣ１の滴下様式の添加により達し、だが一方溶解を０゜ＩＮ　ＮａＯＨの添加により達成することを除いて、インシュリン微小球をＢＳＡ微小球と同様のやり方で調製した。

ビタミンＢ１２のモノカルボン酸誘導体をＡ１１ｅｎおよびＭａｊｅｒｕｓ　（１９７２）により先に記載されたように調製した。モノカルボン酸ビタミンＢ１２のジアミノ−エタン誘導体をジアミノエタンの溶液（ｐＨ６，５）とＮ、　Ｎ −ジシクロへキシルカルボジイミドとを反応させることにより調製した。アミド化誘導体をＨＰＬＣにより精製した。

タンパク質の微小球をＮ、　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドとの反応によりアミノ−エチルビタミンに結合した。

ＶＢｌを一微小球複合体を０．１Ｍ炭酸塩緩衝液ｐＨ９，５の溶液中へ供給することにより経口的に投薬することができる。

ＶＢｌ、−微小球の吸収は内因子仲介ＶＢ、！吸収メカニズムにより生じる。

ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＡ％　１００■）をクロロホルム／メタノール（５０：５０、Ｖ／Ｖ）２−中に溶解した。モノカルボキシルｖＢｌｔ（ “ｅ″異性体）（１００■）を混合物に添加した。モノカルボン酸異性体を次いでカルボジイミド、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＡＣ）２００ｗの添加によりＰＥＡに架橋した。反応を微小球へのＶＢ、、−ＰＥＡの添加に先立って９０分間進行させた。

ｂ）ＶＢｌｔと疎水性部分の間の他の複合体の調製共有結合型複合体はＶ　Ｂ　＋　＊の類似体とほとんどどんな脂肪族または芳香族鎖すなわぢ共役に適した水溶性先端基および疎水性環境内に疎水性会合に適した脂溶性末端を含有する両親媒性分子との間に生成することができる。こうして、オレイン酸、オクタン酸、リノール酸またはグリセロリン酸のようなカルボン酸先端基を有する脂質ｌ和、不飽和または多不飽和）は、適切なカルボジイミド（たとえば、ＥＤＡＣまたはジシクロへキシルカルボジイミド）を使用してアミノ−ＶＢ、、誘導体に直接に複合することができる。同様に、アミノ基（アミノ−ヘキサン、アミノ−デカン、アミノ−ドデカン、ホスファチジル−エタノールアミン）を有するどんな両親媒性分子もカルボジイミドを使用してカルボキシ−ＶＢ、、に直接に複合することができる。

ポリメタクリル酸メチルを（ＰＭＭ、　Ｐｏｌｙｓｃｊｅｎｃｅｓ社製）（分子量１２．０００；５００■）をジクロロメタン（ＤＣＭ）２−中に溶解した。ＤＣＭ中のＰＭＭを次いでＪａｎｋｅ　＆　Ｋｕｎｋｅｌ　Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを使用して１３，５００ｒｐｍで均質化しながら０．２５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）２０ｄに滴下様式で添加した。１分後、ＶＢｌｔ　ＰＥ２００μ ｌを添加し、−晩穏やかに攪拌した。ピンク色の微小球を次いで遠心分離により収集し、水で３回洗浄して、凍結乾燥した。

ｂ）ＶＢ１＋−（ＰＥＡ−ポリー乳酸〕微小球の調製ポリ−乳酸（ＰＬＡ、　Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）（分子量５０，０００，５００■）をＤＣＭ３１１１中に溶解し、次いで８２５Ｆプローブを有するＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ　Ｔ　２５により１３．５００’ｔ’５分間■％ＰＶＡ２０−中に均質化した。ＶＢｌｔ　ＰＥＡ　（４００μりを溶液を穏やかに攪拌しながら添加した。微小球を上記に記載したように収集した。

ポリ−ヒドロキシ−ブチレート／バリレート（９％バリレート）＜１ＣＡ社製；５００■）を５２５Ｆプローブを有するＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ　Ｔ　２５により１３，５００で５分間ｌＸＰＶＡ２０−中に均質化した。ＶＢｌｔ　ＰＥＡ　（４００１１１）を添加し、球体を８ｂ中に記載されたように処理した。

遊離カルボキシル基をもつポリマーから作られる微小球の表面へのＶ　Ｂ　＋□ の複合のための一般的方法を以下に概説する。具体的な実施例は市販のカルボキシル−変性微小球を利用する。

Ｐｏ１ｙｓｃｉｅｎｃｅｓ　Ｆｌｕｏｒｅｓｂｒｉｔｅ　（商標）カルボン酸塩微小球（Ｚ５％固形物ラテックス）をＰｏ１ｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社から０．０４５ｗｍ、２．２ｖｍ、および９．９７ｖｍの大きさのものにて得た。各調製物の１−を蒸留水（ＤＷ）により広く洗浄し、蒸留水２゜Ｏμｌ中に再懸濁した。各調製物にアミノドデシルＶＢ、、を１．５■、次いでＥＤＡＣ５■を添加した。

各調製物を一晩反応させ、その後未反応物質をＤＷにより洗浄を繰り返すかまたはＤＷに対する透析により除去した。

溶媒蒸発による微小球の調製において使用された多くのポリマーは、ＶＢ、ｔまたはその官応基類似体への直接複合のための官応基を含有しないが、ＶＢ、、への複合のために適した官応基を誘導するために前もって生成した微小球の表面を変性することは可能である。

ａ）ポリ乳酸（ＰＬＡ）微小球の表面誘導体合成前もって生成したＰＬＡ微小球（１０■）を２時間回転振とう機による回転によりＤＷ（３５０μｍ）中に穏やかに懸濁した。ヒドラジン水和物（１０μｍ）を添加し、懸濁液を室温で一晩振とうした。球体は回転を低下し、再懸濁および遠心分離により水による洗浄を繰り返した。洗浄手順を上澄液が明確なヒドラジン試験（スルホン酸トリニトロベンゼン溶液との反応による紫色）を示さなくなるまで繰り返した。球体をさらに２回洗浄し、湿潤ペレットをＶ　Ｂ　＋　２への複合のために直接使に懸濁した。ＶＢｌｔの“ｅ″モノカルボン酸異性体（“ｅ”　ＣＢＩり（１０■／−１４００μｌ）およびＥＤＡＣ（１００■／−１１００μｍ）の水溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩振とうした。懸濁液の回転を低下し、上澄液を除去した。

ペレットをＤＷで繰返して（６回洗浄）洗浄した。淡いピンク色に着色した残留ペレットをＩＦ検定における測定に先立って真空乾燥した。

２つの対照反応を上記複合と共に行なった。第一にヒドラジン変性ＰＬＡ微小球の試料３■を上記に記載したように“ｅ”　ＣＢＩｚを使用して処理したが、ＤＷをＥＤＡＣ溶液の代わりに使用した。第２に対照として未変性ＰＬＡ微小球の試料２■を上記に記載したようにｅ″ＣＢ１ｔおよびＥＤＡＣの両方を使用して処理した。

両方の対照に対して洗浄を繰返した後残っているペレットは、ＶＢｌｔとの何も関連した形跡のない澄んだ白色であった。

豚の内因子に結合するための種々のＶ　Ｂ　＋　＊−微小球調製物の能力を内因子結合検定により評価した。

ＶＢｌｔおよびＶ　Ｂ　＋　＊−微小球調製物をＩＦ緩衝液（０，１Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ７゜５中の１■／１ｄＢＳＡＣＢ１□およびＩＦ欠乏；　Ｓｉｇｍａ社製＃Ａ−３９０２３）中に６０倍希釈に希釈した。ＩＦ緩衝液２．２５μｌに上記の希釈液２５μｌを添加した。

ＣＯ”ＶＢ＋２　（０，２５ｉ、１Ｆ緩衝液中に０．２５ｉｇ）を次いで各試料に添加した。

ＩｇｌＦ　（０，２５Ｉｄ；　ＩＦＭｍ液中ニ１１　Ｕ／ｌｌ）を次イテ添加し、物質を室温で２０分間インキュベートさせた。ＢＳＡ−被覆木炭（０，２５ｄ；０．５％ＢＳＡ（ＢｌｔおよびＩＦなし）＋２．５％木炭）を各試料に添加し、渦巻運動させ、次いで遠心分離した。各試料からの上澄液を次いでＣｏ”計数に対してガンマ計数装置により計数した。結果をｃｏｉｔ　Ｖ］ｌＬ＊結合の阻害百分率として測定した。

Ｖ　Ｂ　１２表面被覆により調製された微小球を上記に記載されたようにＩＦ結合に対して試験した。結合百分率を以下の表に示す。

表２１種々のＶＢ、ｆ−微小球調製物のＩＦ結合■）データは２ＵＩＦに対するＣｏ５１Ｂａｔの結合の阻害百分率として示す。

２ｂ、ＶＢ、□−ＰＥＡ　微小　によるＩＦ結合２）データはＶＢ＋ｔ　ｌｏｎｇと同等のＩＦ結合を示すことのできた微小球の重量として示した。

３）微小球は実施例８におけるように調製した。

４）微小球は実施例９におけるように調製した。

０．０４５μｍ、０．４９μｍ、２．２μｍおよび９．９７μｍの大きさのアミノ−エチル誘導Ｐｏ１ｙｓｃｉｅｎｃｅｓ　Ｆｌｕｏｒｅｓｂｒｉｔｅ　（商標）カルボン酸塩微小球をＯ，１Ｍジアミノエタン５００μ／ｐＨ６，５を添加することにより２．５％に懸濁した球体２−を調製した。表面変性物を次いで各調製物への乾燥ＥＤＡＣ５０■の添加により得た。未反応物質を遠心分離およびＤＷによる洗浄により除去した。最終微小球をＤＷ３ｍ／に再懸濁した。球体を次いでアリコートｌ−中に３回分離し、次のように処理した。

ａ）ＬＴＢへの複合アミノ−エチル微小球をグルタルアルデヒド２５％溶液４０μ／＋０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６，５，１００μｌの添加によりグルタルアルデヒドによって活性化した。室温で２０分間反応後、ＬＭ　ＨＣＩ　１００μｌを球体に添加し、次いで遠心分離により２回洗浄し、１０ｍＭＨＣｌ中に再懸濁した。最後に球体をＤＷＩＭｌ中に再懸濁した。ＬＴＢ　（ｐＨ９，５の０．１Ｍカルボン酸塩緩衝液ｌ−中に２■）を次いで添加し、−晩活性化微小球に複合させた。

最後に共役中に生成したシッフ塩基を氷上で２時間冷ホウ水素化ナトリウム２００μｌを使用する還元により安定化した。微小球を０．１Ｍ炭酸塩緩衝液、ｐＨ９，５で３回洗浄し、同じ緩衝液５００μ！中に再懸濁した。微小球を経口供給物として使用されるまで４℃で貯蔵した。

ｂ）Ｋ９９線毛への複合グルタルアルデヒド活性化アミノ−エチル微小球（実施例１３ａに記載したように調製した）をに９９線毛２■（１■／、／）　＋０．１　Ｍ炭酸塩緩衝液１００μｌに添加し、室温で一晩反応させてに９９線毛に複合させた。

シッフ塩基を還元し、微小球を実施例１２ａに記載したように洗浄した。

ｃ）９８７Ｐ線毛への複合アミノ−エチル微小球（ｌ−）をＥＤＡＣ２０■の添加により９８７Ｐ線毛（２００μｌＤＷ中に２■）に複合させた。−晩反応後、球体を先に記載したように、０．１Ｍ炭酸塩緩衝液、ｐ　Ｈ９，５で洗浄した。

Ｖ　Ｂ　＋　＊、９８７Ｐ、に９９およびＬＴＢへ複合した蛍光微小球を適当な供給針を使用して意識のあるマウスに経口投与した。経口投与後、数時間でマウスを頚部脱臼により殺し、小腸を外科的に除去し。小腸の内容物を次いで０．１Ｍリン酸塩緩衝液中に０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有する溶液ｐＨ７，４で小腸を洗浄することにより除去した。小腸を次いで４切片に切断し、包理媒体で満たし、冷凍量中で細分することに先立って冷凍した。切片をＺＥＩＳＳ蛍光顕微鏡を使用する光学顕微鏡検査法により試験した。

■Ｂ１！、９Ｂ７Ｐ、に９９またはＬＴＢのいずれかに複合した微小球を与えられたマウスから得た切片の精密な試験は、腸上皮細胞の尖端への球体の結合について非常に類似した様式を示した。大きさ０．０４７μｍ、０．４５μｍおよび１．８７μｍの微小球は微小球を被覆した分子に関係なく、供給から２時間以内に上皮細胞の尖端へ明らかに付着していることを見ることができた。結合の様式は微小球のコーティングにより多少変化し、従ってＶ　Ｂ　＋　２が被覆した微小球は回腸および下空腸の細胞へ主に結合していることが観察され、一方で、ＬＴＢにより被覆された微小球は小腸の全長へ結合していることが観察された。９８７Ｐ線毛またはに９９線毛いずれかにより被覆された微小球は、空腸に最も顕著に結合していることが観察された。

いくつかの切片について、０．４５μｍまでの微小球は上皮細胞の本体へ入りこんでいたのが見られた。

実施例　１４Ｉ　１２％−ＢＳＡを含有しかつＶＢ、、−ＰＥＡで被覆されたＰＬＡ微小球の経口投与ＰＬＡ微小球２種類の調製物を先に記載したように合成した。合成に先立って１１２１　ＢＳＡをＤＣＭ中のＰＬＡに添加した。Ｖ　Ｂ　＋　＊　−Ｐ　Ｅ　Ａを溶媒蒸発工程の間じゅう調製物の一つに添加した。溶媒を一晩蒸発し、その後微小球を蒸留水で広く洗浄した。生理的食塩水中の０．１％ＢＳＡに懸濁された微小球を次いで雌のマウスに与えた。供給後数時間で、マウスを後方眼窩叢から採血し、１１２５計数をベックマンガン計数装置で測定した。

＊計数を種々の微小球調製物を与えられたマウスの胃から放出された計数の百分率として示す。データは３匹のマウスの平均±１標準偏差として示す。

データかられかるように、ＰＬＡ球体のみを与えたものと比較してＶＢ、２−ＰＥＡ微小球を与えたマウスの血液中に取り込まれたＢＳＡの量は非常に著しく増加した。

産業上の利用性本発明は、内因子または粘膜結合タンパク質が複合体の摂取を媒介するに先立って、腸を通過する間じゆう複合体の中に含まれる活性物質の明確な保護をするための単純かつ新規の技術を提供する。本発明はまたＶ　Ｂ　１ｍ摂取システムの拡充のための方法もまた提供する。従って本発明は、ＶＢ＋を摂取システムの拡充に対するのと同様に酵素分解からの活性物質の明確な保護のための単純かつ新規の技術を提供し、かくして広い範囲の活性剤が小腸から活性的に損なわれないで吸収されることを可Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ　Ｒ，Ｃ，（１９８６）　Ｃｈａｐｔｅｒ　１．　Ｎａｎｏｐａｒｔｉｅｕｌａｔｅ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　５凾唐狽■{ｕｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｇｅｌａｔｉｎ　ａｎｄ　ａｌｂｕｍｉｎ、　Ｉｎ″Ｐａ１）ｙｒｉｃ　Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ａｎｄ　Ｍｉｃ窒盾唐垂■■窒■■ ”（Ｇｕｉｏｔ、　Ｐ　ａｎｄ　Ｃｏｕｖｒｅｕｒ、　Ｐ、Ｅｄｓ、）　ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　ｐｐｌ−２５゜Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ　Ｒ，Ｃ，、Ｇｉｐｐｓ、［＋、！ｔ　Ｆｏｒｂｅｓ、　Ｊ、Ｆ、　ａｎｄ　ＩＦｈｉｔｅｈｅａｄ　Ｒ，Ｈ，（１９８S）　ｉｎ ’ＩＪｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ″（ｈｖｉｓ、　Ｓ、Ｓ、　ｌ１ｌｕａ　Ｌ、、　ＭｃＶｉｅ、　Ｊ、f、　ａｎｄＴｏｍｌｉｎｓｏｎ、　Ｅ、　Ｅｄｓ）　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ、Ｖ。

Ｏｐｐｅｎｈｅｊｍ　Ｒ，Ｃ，、Ｓｔｅｍｒｔ、　Ｎ、Ｆ、、　Ｇｏｒｄｏｎ、　Ｌ、　ａｎｄ　Ｐａｔｅｌ、　）Ｌｌｔ　（１９８２）　cｒｕｇＤｅｖｅｌ、　Ｉｎｄｕｓｔ、　Ｐｈａｒａ　８　：　５３１−５４６Ａｌｉｅｎ、ＦＬＨ，ａｎｄ　ｍｊｅｒｕｓ、ＰＪ、（１９７２）　Ｊ、ＢＩｏｌ、Ｃｈｅｔｎ、２４７二７７０２−７７１７要約書宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体および組成物を開示する。本発明の複合体は、少なくとも１個の担体に結合された微粒子を含んで成り、その担体は宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系に複合体を輸送することができ、微粒子は物質をトラップまたは被包しており、あるいはトラップまたは被包することができる。適当な担体の例は、粘膜結合タンパク質、細菌性粘着質、ウィルス性粘着質、毒性結合サブユニット、レクチン、ビタミンＢ１２およびキャッスル内因子に対し結合活性を有するビタミンＬｘの類似体または誘導体である。

−ＩＩＩＩｍ＾呻−障輪−緬＋、ＰＣＴａｕ・シー＋１４１ｍ　ｗＩ１１〜−― ―−１−，ＰＣＴＩＡＩＪ　ＮＭＩｔ４ｔ

Claims

【特許請求の範囲】

１．少なくとも１個の担体に結合された微粒子；複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系に輸送することをできるようにしうる担体；それによって物質が宿主の腸の消化力のある物質によって実質的に影響されない、物質をトラップまたは被包する微粒子；およびトラップされたかまたは被包された物質を宿主の循環またはリンパ排液系に放出するために適合させられている微粒子、から成る宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体。
２．少なくとも１個の担体に結合された微粒子：複合体を宿主の粘膜上皮を経て循環またはりンバ排液系に輸送することをできるようにしうる担体；それによって物質が宿主の腸の消化力のある物質によって実質的に影響されない、物質をトラップまたは被包しうる微粒子；およびトラップされたかまたは被包された物質を宿主の循環またはリンパ排液系に放出するために適合させられている微粒子、から成る宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体。
３．微小球またはマイクロカプセルが、ホルモン、薬剤、免疫原、またはＤＮＡまたはＲＮＡ（リボチームのような）成分、それらの分子または類似体をトラップまたは被包する、請求の範囲第１項に記載の複合体。
４．微小球またはマイクロカプセルが、ホルモン、薬剤、免疫原、ＤＮＡ成分ＲＮＡ成分、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子およびそれらの類似体より成る群から選ばれる化合物をトラップまたは被包しうる、請求の範囲第２項に記載の複合体。
５．担体分子が、粘膜結合タンパク質、細菌性粘着質、ウイルス性粘着質、毒性結合サブユニット、レクチン、ビタミンＢ１２およびキャッスル内因子に対する結合活性を有するビタミンＢ１２の類似体より成る群から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の複合体。
６．担体分子が、粘膜結合タンパク質、細菌性粘着質、ウイルス性粘着質、毒素結合サブユニット、レクチン、ビタミンＢ１２およびキャッスル内因子に対する結合活性を有するビタミンＢ１２の類似体より成る群から選ばれる、請求の範囲第２項に記載の複合体。
７．担体がビタミンＢ１２、キャッスル内因子に結合活性を有するビタミンＢ１２の類似体、レクチン、ｐｉｌｕｍ、ウイルス性ヘマグルチニンおよび毒素結合サブユニットより成る群から選ばれる請求の範囲第５項または第６項に記載の複合体。
８．微粒子が更に標的分子を含み、この場合標的分子が宿主の標的に前記複合体を的を絞りそして結合することができる、請求の範囲第１項に記載の複合体。
９．微粒子が更に標的分子を含む、この場合標的分子が宿主の標的に前記複合体を的を絞りそして結合することができる、請求の範囲第２項に記載の複合体。
１０．標的分子が抗体、レクチン、酵素、待合タンパク質または結合物質、または抗体、レクチン、酸素、結合タンパク質または結合物質の結合フラグメントである、請求の範囲第８項または第９項に記載の複合体。
１１．微粒子が複数の担体に結合される、請求の範囲第１項または第２項に記載の複合体。
１２．各微粒子が、そこへ結合された１個の担体を有する、請求の範囲第１項または第２項に記載の複合体。
１３．結合が共有結合または疎水性相互作用による、請求の範囲第１項または第２項に記載の複合体。
１４．共有結合が架橋剤による、請求の範囲第１３項に記載の複合体。
１５．請求の範囲第１項に記載の複数の異なる複合体から成る、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための組成物。
１６．更に生理的に許容しうる担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を含む、請求の範囲第１５項に記載の組成物。
１７．生理的に許容しうる担体、希釈剤、賦形剤または補助剤と一緒に請求の範囲第１項に記載の複合体を含んで成る、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための組成物。
１８．担体、希釈剤、賦形剤または補助剤が、経口的にまたは医薬的に許容されうる、請求の範囲第１６項または第１７項に記載の複合体。
１９．請求の範囲第１項に記載の複合体の有効量を宿主に経口的に投与することから成る、そのような物質を必要とする宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布する方法。
２０．請求の範囲第２項に記載の複合体の有効量を宿主に経口投与することから成る、そのような物質を必要とする宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布する方法。
２１．宿主が脊椎動物、哺乳動物およびヒトより成る群から選ばれる、請求の範囲第１９項または第２０項に記載の方法。
２２．前記複合体が微小球またはマイクロカプセルに結合された少なくとも１個の担体を含み、前記微小球またはマイクロカプセルがホルモン、薬剤、免疫原、ＤＮＡ成分、ＲＮＡ成分、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子およびそれらの類似体より成る群がら選ばれる化合物を含む、請求の範囲の第１９項または第２０項に記載の方法。
２３．その方法が次の工程：（ａ）複合体を形成するための、微粒子と担体との反応；（ｂ）光学結合を形成することができる少なくとも１個の官能基を与えるための担体分子の化学的変性、および複合体を形成するための微粒子と変性担体分子との反応；（ｃ）複合体を形成するための、微粒子と少なくとも１種の架橋剤との反応、および反応済み粒子と担体分子との反応；（ｄ）複合体を形成するための、担体分子と少なくとも１種の架橋剤との反応、および微粒子と反応済み担体分子との反応；（ｅ）複合体を形成するための、微粒子および担体と少なくとも１種の架橋剤との反応；（ｆ）複合体を形成するための、徴粒子と少なくとも１種の架橋剤との反応、担体分子と少なくとも１種の架橋剤との反応および反応済み粒子と反応済み担体分子との反応；または（ｇ）疎水性相互作用によって非共有結合した複合体を形成するための、担体分子と疎水性部分との反応および微粒子と反応済み分子との反応、の一つまたはそれ以上から成る、請求の範囲第１項または第２項に記載の複合体の製造方法。
２４．次のもの：少なくとも一つの型の担体；少なくとも一つの型の微粒子；複合体を形成するための微粒子を担体に結合させる手段；宿主の粘膜上皮を経て循環またはリンパ排液系に複合体を輸送するようにすることができる担体；それによって宿主の腸の消化力のある物質により実質的に影響を受けない物質をトラップしたりまたは被包する微粒子；および宿主の循環またはリンパ排液系の中にトラップされたりまたは被包された物質を放出するように適合されている微粒子、から成る、宿主の循環またはリンパ排液系に物質を経口配布するための複合体を製造するためのキット。