JP3306830B2 - レトロウイルスインテグラーゼの阻害剤 - Google Patents

レトロウイルスインテグラーゼの阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の範囲 本発明は、二価の陽イオンのビス−ベンゾイミダゾー
ル（bis−benzimidazole）類を用いてレトロウイルスイ
ンテグラーゼを阻害する方法に関する。
発明の背景 典型的なレトロウイルスのゲノムは、ウイルスの複製
サイクルを仲介する三つの主な酵素をコード化する。逆
転写酵素は、ウイルスRNAゲノムを二本鎖DNAに転換す
る。インテグラーゼは、このDNAコピーを宿主細胞ゲノ
ムに非特異的に挿入し、プロテアーゼはウイルスの構造
および非構造タンパクをその成熟型に切断する。
レトロウイルスのライフサイクルの必須段階は、二本
鎖DNAコピーの宿主ゲノムへの組み込みである。H.Sakai
et al.,J.Virol.67,1169−74（1993）を参照。このプ
ロセスは、高度の保存配列認識と切断段階を必要とす
る。このため、このプロセスを中断できる治療薬は、有
効な特異的な抗ウイルス薬となるはずである。ウイルス
ポリメラーゼＣ末端のタンパク質、インテグラーゼ（I
N）は、このプロセスに必要な唯一のウイルスタンパク
質である。R.LaFemina et al.,J.Virol.66,7414−7419
（1992）を参照。
A.Fesen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90,2399−2
403（1993）は、可能性のあるヒト免疫不全ウイルス１
型（HIV−１）インテグラーゼ阻害剤として、生体外（i
n vitro）インテグラーゼ分析を用いて種々の化学物質
の研究を検討している。この論文は、ドキソルビシン、
ミトキサントローゼ（mitoxantrose）、エリプチシン
（ellipticine）、クエルセチンのような幾つかのトポ
イソメラーゼ阻害剤を有力な阻害剤として報告してい
る。幾つかのトポイソメラーゼ阻害剤は優れた抗インテ
グラーゼ剤であったが、抗ウイルス効果との相関関係は
観察されなかった。これは、多くのトポイソメラーゼ阻
害剤が、その阻害のメカニズムに依存して、重度の細胞
傷害効果を有するという事実に少なくとも一部は起因す
るものと考えられる。
R.LaFemina et al.,J.Virology 56,7414−7419（199
2）は、HIV−１感染を起こすためのインテグラーゼ酵素
の絶対必要量を決定することによって、特異的HIV−１
抗ウイルス治療薬を得る目的としてのインテグラーゼ酵
素の有用性を評価する研究を報告している。この論文
は、組み換えインテグラーゼに特異的アミノ酸置換を誘
発した結果を報告しており、突然変異タンパク質の特異
的および非特異的切断と組み込みを適切に仲介する能力
を評価している。
発明の要約 本発明の第一の態様は、レトロウイルスインテグラー
ゼを阻害する方法（例えば、生体外またはこのような治
療が必要な対象において）である。本方法は、レトロウ
イルスインテグラーゼを阻害する有効量の式（Ｉ） ［式中、R1およびR2は、Ｈと低級アルキルからなる一群
からそれぞれ独立して選択されるか、またはR1およびR2
はあわせて−（CH2）ｍ−（ｍは２〜４）を表す。
R3は、Ｈまたは低級アルキル基である。
Ｘは、炭素数１〜２の飽和または二重結合を一つ含む
不飽和アルキルである（例えば、−（CH2）ｎ−（ｎは
１〜２）であり、非置換または１〜２回低級アルキルで
置換されており、飽和または不飽和（一つの二重結合を
含む）である。］で示される化合物または薬剤学的に許
容可能なその塩を、対象に投与するか、あるいはレトロ
ウイルスインテグラーゼに接触させることを含む。
本発明の好ましい実施例においては、R1およびR3はそ
れぞれＨであり、R2はＨまたは低級アルキルである。Ｘ
は、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、およびこれらが低級ア
ルキルにより１〜２回置換されたもののいずれかよりな
る一群から選択される。また薬剤学的に許容可能なそれ
らの塩である。現在、好ましい化合物は、ビス［５−ア
ミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、1,2−ビス
［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、1,
2−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エ
テン、1,2−ビス［５−イソプロピルアミジノ−２−ベ
ンゾイミダゾリル］エテン、または薬剤学的に許容可能
なそれらの塩である。
本発明の第二の態様は、レトロウイルス感染を抑制す
る方法である（例えば、生体外またはこのような治療を
必要とする対象において）。本方法は、レトロウイルス
感染症を抑制する有効量の上記式（Ｉ）で示される化合
物または薬剤学的に許容可能なその塩を投与する、また
はそれらに接触させることを含む。現在、好ましい化合
物は、ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］
メタン、1,2−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダ
ゾリル］エタン、1,2−ビス［５−アミジノ−２−ベン
ゾイミダゾリル］エテン、1,2−ビス［５−イソプロピ
ルアミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテン、または
薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
医薬製剤を提供するために、薬剤学的に許容可能な担
体（キャリヤー）中に式（Ｉ）の化合物またはそれらの
薬剤学的に許容可能な塩を、治療効果を発揮する有効量
含めることができる。治療効果を発揮する有効量とは、
上述の方法を実行するために有効な量である。
本発明の更なる態様は、レトロウイルスインテグラー
ゼを阻害するための、またはレトロウイルス感染を抑制
するための薬物の調製に上記の式（Ｉ）の化合物または
それらの薬剤学的に許容可能な塩の使用を含む。
本発明の上記およびその他の目的および態様について
は、以下に詳細に示す。
図面の簡単な説明 図１は、種々の濃度の1,2−ビス［５−イソプロピル
アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテン（化合物
Ｂ）（30μＭ、100μＭ、300μＭ）により処理されたCE
M細胞、ヒトＴリンパ腫細胞系（human T−lymphona cel
l line）（A.H.Kaplan et al.,J.Virol.67,4050−５（1
993））の平板効率を示す。ｘ軸は暴露日数を表し、ｙ
軸はミリリットル（ml）あたりの生存能力のある細胞数
を表す。
図２は、種々の濃度の1,2−ビス［５−イソプロピル
アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテン（化合物
Ｂ）（30μＭ、100μＭ、300μＭ）の存在下に、マジッ
ク細胞（J.Kimpton et al.,J.Virol.66,2232−2239（19
92））の成長率を示す。ｘ軸は暴露日数を表し、ｙ軸は
細胞数を表す。
発明の詳細な説明 ここに使用される“低級アルキル”という言葉は、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec
−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖または
分岐アルキルを示す。好ましくは、メチルとエチルであ
る。
本発明の方法により治療される対象は動物で、典型的
には、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウ
マ、ヒツジ、ブタ、サル、類人猿（ape）等）およびト
リ（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチ
ョウ、ウズラ、キジ等）を含む脊椎動物である。
本発明は、一般に、レトロウイルス、すなわちレトロ
ウイルス科全体に応用される。この科は、RNAゲノムとR
NA依存性のDNAポリメラーゼ（逆転写酵素）酵素活性を
有するウイルスの全てを包含する。この科は、三つの亜
科、（１）全ての腫瘍ウイルスメンバーおよび多くの密
接な関係を有する非腫瘍ウイルスを含むオンコウイルス
亜科、（２）ビスナウイルスのような“スロー”ウイル
スであるレンチウイルス亜科、および（３）臨床症状を
伴わない持続性感染症を引き起こす“泡状（foamy）”
ウイルスであるスプーマウイルス亜科、に区分される。
興味の対象となるレトロウイルスには、免疫不全ウイル
ス１型（HIV−１）のようなヒトのレトロウイルス；ニ
ワトリのトリ肉腫および白血病ウイルス（avian sarcom
a and leukosis viruses）（ASLVs）、特定のキジ種お
よびウズラ種の内因性ウイルス、シチメンチョウの細網
内皮症ウイルスとアヒルおよびニワトリの関連ウイル
ス、およびシチメンチョウのリンパ増殖（lymphoprolif
erate）疾患ウイルスのようなトリのレトロウイルス；
ネコの白血病ウイルス（FeLV）およびネコの肉腫ウイル
ス（FeSV）と内因性レトロウイルス（RD114およびCCC分
離菌）を含むネコのＣ型レトロウイルス；ミンクの白血
病ウイルス（MiLV）を含むミンクのＣ型レトロウイル
ス；ブタのＣ型レトロウイルス；ウマの感染性貧血ウイ
ルス（EIAV）を含むウマのＣ型レトロウイルス；風土病
であるウシの白血病またはリンパ肉腫を含むウシのＣ型
レトロウイルス；ヒツジのＣ型レトロウイルス；キツネ
ザルなど（prosimian）のＣ型レトロウイルス、サルの
肉腫およびテナガザルの白血病Ｃ型レトロウイルス、ヒ
ヒのＣ型レトロウイルス、マカークザルのＣ型レトロウ
イルス、ヨザルのＣ型レトロウイルス、コロブスザルの
Ｃ型レトロウイルス、メーソン−ファイザー（Mason−P
fizer）ザルのＤ型レトロウイルス、ラングールザルの
Ｄ型レトロウイルスおよびリスザルのＤ型レトロウイル
スを含む霊長類のレトロウイルスが含まれる。Molecula
r Biology of Tumor Viruses,R.Weiss,N.Teich,H.Varmu
s,and J.Coffin編、Cold Spring Harbor Laboratory,Ne
w York（第２版、1984）、26〜207頁に記載のN.Teichに
よるTaxonomy of Retrovirusesを参照。
上記のように、本発明は下記に詳細に示すように、好
ましくはエーロゾル、経口および非経口投与のための薬
剤学的に許容可能な担体中の上記の式（Ｉ）の化合物、
または薬剤学的に許容可能なそれらの塩から成る医薬製
剤を提供するものである。また、本発明は、凍結乾燥さ
れており、静脈注射または筋肉注射によるような投与の
ために薬剤学的に許容可能な調製品を形成するために再
構成できる化合物またはそれらの塩を提供するものであ
る。
その使用が本発明の範囲内に含まれる全ての特定の化
合物の治療効果を発揮する有効量は、化合物によって、
また患者によってともかく異なり、患者の状態と投与経
路によって左右される。一般論として、約0.1〜約20mg/
kgの投薬量は治療効果を有し、経口及び／またはエーロ
ゾル投与の場合には、更に高い投与量が使用される可能
性がある。高投与量では毒性の問題があるため、静脈内
投与量をより低いレベル、例えば、約10mg/kgまでに制
限することができ、塩が使用される場合も含めて、重量
は全て活性基剤に基づいて計算する。典型的には、約0.
56mg/kg〜約5mg/kgまでの投与量が使用される。ある種
の条件においては、より高い、あるいはより低い投与量
が適切な場合もある。投与期間は１日１回２週間〜３週
間であってもよく、例えば慢性疾患の治療には数カ月ま
たは数年間継続してもよい。低投与量をより低い頻度で
使用して、感染症の再発を予防または減少させることが
できる。１日当たりの投与量は、一つの個別投薬ユニッ
トの形態で一回投与、または幾つかのより小さな投薬ユ
ニットの形態で一回投与により、または小分けにして一
定間隔で複数回投与により投与可能である。
式（Ｉ）の化合物は、それ自体、または薬剤学的に許
容可能な塩の形態で投与できる。医薬品に使用される場
合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬理学的にも、薬剤学的
にも許容可能でなくてはならないが、薬剤学的に許容で
きない塩も、遊離活性化合物または薬剤学的に許容可能
なそれらの塩の調製に好都合に使用でき、本発明の範囲
から除外されない。このような薬理学的に、および薬剤
学的に許容可能な塩には、以下の酸から調製される塩が
含まれるが、これらに限定されない。すなわち、塩酸、
乳酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、マレイン酸、酢
酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク
酸、ナフタリン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホ
ン酸である。また、薬剤学的に許容可能な塩は、カルボ
ン酸のナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩の
ようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として
も調製できる。従って、本発明は、レトロウイルスイン
テグラーゼ阻害剤とともに、それらの一つ以上の薬剤学
的に許容可能な担体を含み、選択的に他の治療成分を含
む動物と人間の医療用の医薬製剤も提供する。一以上の
担体は、製剤中の他の成分と併用でき、その投与対象に
過度に有害でないという意味で薬剤学的に許容可能でな
くてはならない。
製剤は、経口、経直腸、局所、経鼻、点眼、非経口
（皮下、筋肉内、静脈内を含む）投与に適した製剤を含
む。エーロゾル、経口、非経口投与に適した製剤が好ま
しい。
製剤は、ユニット投薬形態で好都合に提供できる。ま
た薬学技術において公知の方法のいずれによっても調製
できる。全ての方法は、活性化合物と一つ以上の副成分
を構成する担体とを、会合（association）させる段階
を含む。一般に、製剤は活性化合物を液体担体、微細な
固体担体または両者と均一かつ密に会合し、次に必要に
応じて生成物を所望の製剤に形成する。
経口投与に適した本発明の製剤は、予め測定された量
のインテグラーゼ阻害剤を粉末または顆粒としてそれぞ
れ含むカプセル、カシェ剤、錠剤または舐剤のような個
別ユニットとして、または、シロップ、エリキシル剤、
エマルジョンまたは１回分の液薬のような水溶液または
非水性溶液中の懸濁液として提供し得る。
錠剤は、選択的に一つ以上の副成分と共に、圧縮また
は成形によって調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で
圧縮することによって調製され、活性化合物は、選択的
に結合剤、崩壊剤（disintegrant）、潤滑剤、不活性の
希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合される粉末また
は顆粒のように自由に流動する形態である。粉末活性化
合物と適切な担体の混合物を含む成形錠剤は、適切な機
械で成形することによって調製できる。
シロップは、活性化合物をスクロースのような糖の濃
縮水溶液に加えることによって調製できる。糖には、一
以上の副成分も添加できる。このような副成分は、香
料、適当な保存薬、糖の結晶化を遅延させる薬剤、例え
ばグリセロールまたはソルビトール等の多価アルコール
のような他の成分の溶解度を高める薬剤を含むことがで
きる。
非経口投与に適した製剤は、好都合には、活性化合物
の滅菌水溶液を含み、好ましくは被投与対象の血液と等
張で、発熱物質を含まない。
経鼻スプレー製剤は、保存薬と等張剤とを有する活性
化合物との精製水溶液を含む。このような製剤は、好ま
しくは、鼻粘膜融和性のpHと等浸透圧に調節される。
経直腸投与用製剤は、ココアバターまたは水素化脂肪
または水素化脂肪酸のような適切な担体と共に座薬とし
て提供される。
点眼剤は、pHと浸透圧が好ましくは眼の値と一致する
ように調節されている以外は、経鼻スプレーと同様の方
法により調製される。
局所剤は、鉱油、石油、多価アルコールまたは局所医
薬製剤に使用されるその他の基剤のような一種類以上の
媒質に溶解または懸濁された活性化合物を含む。下記の
如く、他の副成分の添加が好ましい場合がある。
上記成分に加え、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝液、
香料、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、
保存剤（酸化防止剤を含む）等からなる一群から選択さ
れる一種類以上の副成分を更に含むことができる。
本方法の好ましい実施例に従って、式（Ｉ）の化合物
または薬剤学的に許容可能なその塩は、固体として経口
または吸入により投与でき、または溶液、懸濁液または
エマルジョンとして、筋肉内または静脈内投与できる。
あるいは、化合物または塩は、リポソームの懸濁液とし
て静脈内または筋肉内投与も可能である。吸入投与の場
合、化合物または塩は、粒子径が約0.5〜約５ミクロ
ン、好ましくは約１〜約２ミクロンの多数の固体粒子ま
たは小滴の形態で投与されるべきである。
本発明は、静脈内または筋肉内注射に適した医薬組成
も提供する。医薬組成は、薬剤学的に許容可能な担体に
含まれる式（Ｉ）の化合物または薬剤学的に許容可能な
その塩を含む。溶液が好ましい場合には、水溶性化合物
または塩に関しては水が最適であり、グリセロール、プ
ロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール、また
はそれらの混合物のような有機媒体が適切な場合もあ
る。後者の場合には、有機媒体は大量の水を含んでもよ
い。次に、いずれの場合にも、溶液を適切な方法で滅菌
し、好ましくは0.22ミクロンのフィルターを通して濾過
滅菌する。滅菌に続き、溶液を発熱物質を除去した（de
pyrogenated）ガラスバイアルのような適切な容器に充
填する。当然、充填は無菌的方法により実施されなくて
はならない。次に、滅菌栓でバイアルを密封し、所望に
よりバイアルの内容物を凍結乾燥してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に加え、医薬組成
は、pH調整剤のような他の添加物を含めてよい。特に、
有用なpH調整剤には、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、グルコン酸ナトリウム等の酸または塩基または緩衝
液が含まれる。更に、組成は、殺菌性保存剤を含んでよ
い。有用な殺菌性保存剤には、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ベンジルアルコールが含まれる。典型的に
は、製剤が複数回投薬用に設計されたバイアルに入れら
れた場合に、殺菌性保存剤が使用される。当然、既述の
ように、本発明の医薬組成は、公知技術を用いて凍結乾
燥してよい。
本発明の更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物ま
たはその塩を含む注射可能な、安定な、滅菌組成は、密
封容器に入ったユニット投薬の形態で提供される。化合
物または塩は、凍結乾燥品の形態で提供され、適切な薬
剤学的に許容可能な担体を用いて、再構成し、対象への
注射に適したその液体組成を形成することが可能であ
る。ユニット投薬形態は、典型的には約10mg〜約10gの
化合物または塩を含む。化合物または塩が実質的に水に
不溶性の場合、化合物または塩を水性担体に乳化するた
めに、生理学的に許容可能な十分量の乳化剤が十分量使
用される。このような有用な乳化剤の一つは、ホスファ
チジルコリンである。
水性ベースエマルジョンのような他の医薬組成が、水
に不溶性の式（Ｉ）の化合物またはその塩から調整でき
る。このような場合、組成は式（Ｉ）の化合物またはそ
の塩の所望の量を乳化するために、十分量の薬剤学的に
許容可能な乳化剤を含む。特に有用な乳化剤には、ホス
ファチジルコリンとレシチンが含まれる。
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩のリポ
ソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する方
法は、公知技術である。式（Ｉ）の化合物またはその塩
が水溶性の塩である場合には、従来のリポソーム技術を
用いて、同物質を脂質小胞に取り込むことができる。こ
のような場合、化合物または塩が水溶性であるため、化
合物または塩は、リポソームの親水性中心部または核内
に実質的に取り込まれる。使用される脂質層は、従来の
組成のいずれもが可能で、コレステロールを含んでいて
も、含んでいなくてもよい。関心の対象となる化合物ま
たは塩が水に不溶性の場合にも、従来のリポソーム形成
技術を使用して、塩はリポソームの構造を形成する嫌水
性の脂質二重層の中に実質的に取り込まれる。どちらの
場合も、生成されるリポソームは、標準超音波処理また
は均質化技術を使用して、サイズ縮小が可能である。
当然、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩を含むリポ
ソーム製剤は、凍結乾燥され凍結乾燥物を形成する。こ
れは、リポソーム懸濁液を再生するために、水のような
薬剤学的に許容可能な担体を用いて再構成できる。
吸入により、エアーゾルとして投与されたのに適した
医薬製剤も提供される。これらの製剤は、所望の式
（Ｉ）の化合物またはその塩の溶液または懸濁液、また
は化合物または塩の多数の固体粒子を含む。所望の製剤
は、小さなチャンバに入れられ、噴霧される。噴霧は、
圧縮空気または超音波エネルギーにより達成され、化合
物の塩から成る多数の液体小滴または固体粒子が形成で
きる。液体小滴または固体粒子は、約0.5〜約５ミクロ
ンの範囲の粒径を有するべきである。固体粒子は、式
（Ｉ）の固体化合物またはその塩を、超微粉化のような
公知技術の適切な方法で、処理することによって得られ
る。最も好ましくは、固体粒子または小滴の大きさは、
約１〜約２ミクロンである。この観点から、この目的を
達成するために、市販の噴霧器（ネブライザー）を利用
できる。好ましくは、エーロゾル投与に適した医薬製剤
は液状で、製剤は、水を含む担体中に水溶性の式（Ｉ）
の化合物またはその塩を含む。噴霧する場合、製剤の表
面張力を十分減少させ、所望の範囲の大きさの小滴を形
成できる界面活性剤を含めることができる。
既述の如く、本発明は、水溶性の化合物と塩と、水に
不溶性の化合物と塩の両者を提供する。本発明の明細書
に使用されているように、“水溶性”という言葉は、水
に約50mg/mLまたはそれ以上溶解する組成を定義してい
る。また、本明細書に使用されているように、“水に不
溶性”という言葉は、水に約20mg/mL以上溶けない組成
を定義している。特定の応用例では、水溶性の化合物ま
たは塩が望ましいが、他の応用例では水に不溶性の化合
物または塩が同様に望ましい場合がある。
上記の式（Ｉ）の化合物の実施例には、以下が含まれ
るが、これらに限定されない。
（Ａ）1,2−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾ
リル］エテン 1,2−bis［５−amidino−２−benzimidazolyl］e
thene; （Ｂ）1,2−ビス［５−イソプロピルアミジノ−２−ベ
ンゾイミダゾリル］エテン； （Ｃ）ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイ
ミダゾリル］メタン （Ｄ）ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］
メタン （Ｅ）（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）−
（5'−（２−イミダゾリニル）−2'−ベンゾイミダゾリ
ル）メタン（５−amidino−２−benzimidazolyl）−
（5'−（２−imidazolinyl）−2'−benzimidazolyl）me
thane; （AA）1,2−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾ
リル］エタン； （BB）1,2−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンゾイミダゾリル］エタン （CC）1,2−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンゾイミダゾリル］エテン （DD）１−（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）
−（5'−（２−イミダゾリニル）−2'−ベンゾイミダゾ
リル）エタン； （EE）１−（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）
−（5'−（２−イミダゾリニル）−2'−ベンゾイミダゾ
リル）エテン； （FF）ビス［５−イソプロピルアミジノ−２−ベンゾイ
ミダゾリル］メタン； （GG）1,2−ビス［５−イソプロピルアミジノ−２−ベ
ンゾイミダゾリル］エタン。
上記と類似の式（Ｉ）の化合物の追加例は、２−イミ
ダゾリル基を２−ピリミジル基（２−pyrimidyl）に置
換することによって生成することができる。
本発明の実施に使用される化合物は公知であるか、ま
たは当業者にとって公知の方法により、特に下記に明ら
かにされている開示に照らして調製できる（例えば、米
国特許第4,933,347号を参照。この開示内容の全てを引
用することにより本明細書の一部をなすものとす
る。）。
既述の如く、本発明において使用される化合物は、薬
剤学的に許容可能な塩として提供できる。このような塩
には、グローコナイト（glauconite）、乳酸塩、酢酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、燐酸塩、ホウ酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、塩酸塩が含まれる。
本発明の塩は、一般に、二当量の同じアミジン塩基化
合物と所望の酸を、溶液中で反応させることによって調
製される。反応終了後、塩が溶けない溶媒を適量加える
ことによって、溶液から塩を晶析させる。
本発明を、以下の本発明を限定しない実施例によって
詳細に説明する。ここで、“g"はグラム、“mg"はミリ
グラム、“μg"はマイクログラム、“mmol"はミリモ
ル、“h"は時間、“ml"はミリリットル、“M"はモル濃
度、“mM"はミリモル濃度、“UV"は紫外線、“HCl"は塩
酸、“NaCl"は塩化ナトリウム、“EDTA"はエチレンジア
ミン四酢酸、“MP"は融点、“℃”はセ氏温度を意味す
る。
実施例１ 化合物の調製 下記の阻害試験に使用される化合物の構造を表１に示
す。全て、過去に発表された方法により合成された。R.
Tidwell et al.,Antimicrob.Agents and Chem other.3
8,000−000（1993）;T.Fairley,J.Med.Chem.36,1746−1
753（1993）を参照。
実施例２ インテグラーゼタンパク質の調製と分析 インテグラーゼタンパク質の精製。インテグラーゼ
は、HIV−1 DNAのHXB2クローン（L.Ratner et al.,AIDS
Res.Hum.Retroviruses 3,57−69（1987））からのイン
テグラーゼコード化ドメイン、pT7f11−INを使用して、
インテグラーゼ配列を含む誘発プラスミドからE.Coli中
でLac I調節T7ポリメラーゼの調節下に過剰生産され
た。IPTGを0.5mMまで添加することによって、O.D.が0.6
の１リットルの培養物が誘発された。３時間後、遠心分
離により細胞を収集し、ペレットを−70℃で保存した。
Sherman and Fyfe（P.Sherman et al.,Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA 87,5119−23（1990））の方法の改変法によ
り、インテグラーゼタンパク質を精製した。細胞を、氷
上の緩衝液（50mMトリス塩酸、pH7.5、5mMジチオトレイ
トール、1mM EDTA、1mg/mlリゾチーム）中で6ml/g細菌
ペレットにて30分間解凍溶解し、続いて37℃で５分間イ
ンキュベート溶解した。溶解物を12,000×ｇで１時間遠
心分離した。ペレットを50mMトリス塩酸、pH7.5、1mMジ
チオトレイトール、1mM EDTA、1M NaClに再懸濁した
（最初の細菌で4ml/g）。ホモゲネートを４℃で30分間
撹拌し、12,000×ｇで30分間再度遠心分離した。
30分間にわたり撹拌しながら、粉末をゆっくり加え、
上清を0.8M硫酸アンモニウム溶液にした。次に抽出物を
遠心分離し、沈殿物を除去し、フェニルセファロース
（phenyl sepharose）カラムにかけた。高濃度塩緩衝液
（50mMトリス塩酸、1mM EDTA、5mM DTT、2M NaCl）50ml
で洗浄後、10％（重量／容量）グリセロールを含む高濃
度塩から塩濃度０の緩衝液の勾配により、タンパク質を
溶出し、更にG75セファデックス（Sephadex）カラムを
通して精製し、バックグラウンドのヌクレアーゼを除去
した。１リットルの培養物から、1000回以上の薬物阻害
分析を実施するのに十分なインテグラーゼ活性が得られ
る。
インテグラーゼ活性の分析。酵素精製段階を、エンド
ヌクレアーゼ／ニッキング分析、およびノースカロライ
ナ大学チャペルヒルのW.OsheroffとR.Swanstromにより
生成されたインテグラーゼに対する単クローン性抗体を
利用するウェスタンブロット法により監視した。超らせ
んpBluescriptKS＋II（0.3μｇ）を、カラムフラクショ
ンと37℃で30分間、20mMトリス塩酸、pH8.0、5mM 2−メ
ルカプトエタノール、2mM MnCl2を含む緩衝液中でイン
キュベートした。SDSを１％まで添加することにより反
応を止め、0.8％アガロースゲル電気泳動にかけ、エチ
ジウムブロミドで染色し、UV照明下に写真撮影すること
によりDNA基質の切断を評価した。
特定部位の切断は、上記のSherman et al.,に記述さ
れているように評価されたが、分析用緩衝液はChow et
al.,Science 255,723−６（1992）によって報告された
ものと同じものを使用した。HIV−１のU5またはU3末端
にどちらかに対応する一つの20−merオリゴヌクレオチ
ドを32Pにより末端標識し、その補体とアニーリング
し、精製し、上記のエンドヌクレアーゼ分析と同じ条件
で使用した。反応生成物をホルムアミドで変性し、20％
変性ポリアクリルアミドゲルで電気泳動にかけ、オート
ラジオグラフィーで視覚化した。切断と結合活性の両方
を一つのゲルから評価できる。結合活性を単独で評価す
るために、放射能標識した18−merオリゴヌクレオチド
を使用することによって人工的に作製された−２切断を
有する“予め切断された”基質も、幾つかの実験に使用
した。
実施例３ ウイルスおよび細胞培養 使用した細胞系は、CEM細胞、ヒトＴ細胞リンパ腫細
胞系、A.Kaplan et al.,J.Virol.67,4050−５（199
3）、およびマジック細胞、J.Kimpton et al.,J.Virol.
66,2232−2239（1992）であった。CEM細胞は、５％FCS
を補足したRPM1−1640培地で成長させた。マジック細胞
は、HELA誘導体であり、５％FCS、G418（20mg/ml）、お
よびハイグロマイシン（10mg/ml）を補足したDMEM/Hで
成長させた。HIV分離菌は、HXB2株で、国立衛生研究所
（NIH）のRobert Gallo研究室のLee Ratnerから最初入
手した。
実施例４ 毒性分析 ウイルスの感染性を測定するために使用した細胞系
で、三種類の毒性試験を実施した。
最初の毒性試験は、Weislow et al.,J.Natl.Cancer I
nst.81,577−586（1989）により報告されたXTT分析を利
用した。これは、逆転写酵素阻害剤の可能性を有する物
質により、細胞毒性の測定に最初使用された標準分析法
である。簡単に述べると、細胞を細胞/mlまで成長さ
せ、薬物希釈液を培地に添加した。２日間のインキュベ
ーション後、XTT試薬を加え、インキュベーションを37
℃で４時間継続する。インキュベーション後、細胞無し
の培地＋XTT試薬、試薬無しの細胞＋培地を対照とし
て、プレートを450マイナス650nm（650の値は自動的に
マイナスされるバックグラウンド値である）で測定す
る。細胞＋培地＋XTT試薬の対照も各プレート毎に測定
した。XTT試薬が無色（還元されていない）から橙色
（還元される）に変わるため、フェノールレッドを含ま
ない培地を使用し、バックグラウンドの色を最小限に止
めた。XTT試薬は、分析当日、以下のように新しく調製
した:0.01Mのフェナジンメトスルフェート中に1mg/mlの
XTT。フェナジンメトスルフェート溶液を前もって調製
し、遮光瓶に４℃で保存した。100μｌの培地あたり24
μｌのXTT試薬をマイクロタイターウェルに加えた。Mol
ecular Devices Co.のVmaxプレートリーダーで、O.D.を
測定し、データ整理した。結果は、未処理の対照に対す
るパーセントとして表される。毒性が最小の化合物は、
化合物Ａ、Ｂ、Ｆで毒性が表れる値は500μＭ以上であ
った。
次に、平板効率試験により、数日間薬物とインキュベ
ーション後に、細胞の成長能を測定した。種々の濃度の
試験化合物を加え、あるいは加えずに、マジック細胞を
初期細胞濃度0.8×104から６日間成長させた。プラスチ
ック上で各培養物の希釈物を平板培養することにより、
細胞の平板効率を評価した。プレートを染色後、コロニ
ー数を数え、２〜４日間コロニー形成単位を測定した。
各試料を２検体ずつ平板培養し、コロニー数の平均値を
求めた。結果を図１に示す。
第三の細胞毒性試験は、対照培養に対し試験化合物の
存在下に、成長速度を評価した。試験化合物を種々の濃
度に希釈し、あるいは希釈しないで、マジック細胞を15
日間にわたり成長させた。１日おきに部分標本を取り出
し、細胞数を血球計数器で計数した。結果を図２に示す
（下記の表２も参照）。
実施例５ インテグラーゼ阻害作用の分析 インテグラーゼ阻害剤としての試験。E.Coliの中で過
剰生産されたインテグラーゼを、上記のSherman et al
の方法に従って精製し、薬物阻害作用の分析に使用し
た。これらの試験に使用されたインテグラーゼ製剤は、
極めて純度が高く、ヌクレアーゼ活性による汚染は認め
られなかった。上記実施例１に報告されている阻害剤化
合物の希釈液を、酵素を加える前に基質と混合した。分
析は、実施例２に報告されている方法と同じで、実施例
２に記述されている基質を使用した。分析は全て２回ず
つ実施した。乾燥させたゲルのバンドの放射能活性を、
リン光体画像化装置により定量し、切断、ヌクレアーゼ
生成物と結合生成物の両者に対する薬物の効果を評価し
た。一連の薬物濃度に関する対照反応の阻害率（％）を
決定後、インテグラーゼの阻害作用のIC50値を、インテ
グラーゼ反応の切断と結合部分の両者に関して計算し
た。これらの結果を下記の表２に示す。化合物Ａ、Ｂ、
Ｃ、Ｄは、インテグラーゼ活性に対して類似効果を示し
た。しかし、化合物Ａは、比較的低濃度で（10μＭ）で
開始し、基質の凝集反応を引き起こし、その評価を複雑
にした。
本発明の理論または説明に制約されることは望まない
が、現在これらの化合物は、ATに偏った二重鎖DNAの小
溝に結合するものと考えられており（T.Fairley et a
l.,J.Med.Chem.36,1746−1753（1993））、ウイルスの
長末端反復（“LTR"）においてインテグラーゼがその認
識配列に結合するのを妨げることによって、インテグラ
ーゼを阻害する可能性が非常に高い。この提案されたメ
カニズムは、切断と組み込みが共に化合物により同等に
影響されるという観察により支持される。DNA配列の特
異性及び／またはインテグラーゼタンパク質との直接的
相互作用も、化合物のメカニズムに関与している可能性
があるものと現在考えられている。インテグラーゼはマ
ルチマーとして作用するので、K.S.Jones et al.,J.Bio
l.Chem.267,16037−40（1992）、化合物のDNA結合がマ
ルチマーの平衡状態にともかく影響する可能性もある。
しかし、結果は、DNA結合強度だけが決定因子ではな
いことを示す。DNA配列特異性及び／またはインテグラ
ーゼタンパク質との直接的相互作用も関与している可能
性があると現在考えられている。ヌクレオソームは、HI
V−１の5'LTRに正確に配置されていることが明らかにさ
れているので、A.Fesen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.US
A 90,2399−2403（1993）、このような位相性が、二価
の陽イオンの（dicationic）溝に結合する薬物がインテ
グラーゼ作用を阻害する別の方法である可能性がある。
実施例６ HIV−１阻害作用分析 上記のKipmton et al.によるマジック細胞分析を記述
されているように使用した。この分析法は、tatの発現
によりHIV−１に感染した個々の細胞を同定する。tat
は、組み込み後lac2レポーター遺伝子に結合されたHIV
−1 LTRの内因性コピーをトランス活性化し、β−がラ
クトシダーゼの発現を誘発し、その時点でｘ−galが細
胞培地に添加される。HVI−１が組み込まれた細胞は全
て青色に変わる。従って、この分析法は、組み込みの阻
害を含めて、初期段階からtat発現までのHIV阻害剤の効
果を評価する便利な方法を提供する。
マジック細胞を、感染１日前に12ウェルプレートに入
れる。標準分析法は、約200感染単位のHIV−１感染を分
析する。これは約20対１のシグナル対バックグラウンド
比と、dim効果の定量に十分な感染イベント数を提供す
る。ウイルス感染４時間前に細胞を薬物で前処理する。
１時間ウイルスの吸着が起こる。細胞を通常の培地で洗
浄し、続いて阻害剤を含む培地を細胞に戻す。２日後、
組み込み後細胞を、β−ガラクトシダーゼ生産の指示
薬、ｘ−galで固定する。β−ガラクトシダーゼ発現細
胞の数を光学顕微鏡により計数する。
マジック細胞中に種々の濃度のビス−ベンゾイミダゾ
ール薬物を含む場合と含まない場合の感染単位の比較結
果をIC50値として表し、上記表２にまとめる。なお、そ
の基質凝集特性により正確な測定が不可能であった化合
物Ａを除き、抗HIV作用が最も優れた化合物（Ｂ〜Ｄ）
は、最も優れたインテグラーゼ阻害剤でもあることに留
意する。
更に、化合物Ｂについては、標準再感染分析により測
定される抗ウイルス活性の評価も実施した。この分析に
おける化合物ＢのIC50は、10〜30μＭであった。これ
は、マジックセル分析が、優れた抗ウイルス活性を有す
るインテグラーゼ阻害剤のスクリーニングに適している
ことを確証するものである。
化合物による細胞効果を評価するもう１つの試験は、
種々の濃度の試験薬物でインキュベーション後、細胞の
平板効率を測定するものであった。これは、薬物による
実際の細胞死滅効果を評価する試験である。この試験で
は、IC50値ははるかに高くなるものと予想される。結果
は、最も優れた抗HIV作用を示す化合物Ｂが、抗ウイル
ス作用が認められた濃度で、マジック細胞の平板効率に
全く効果を示さなかったことを示す。
最も鋭敏な試験は、試験化合物の存在下に、細胞の成
長速度を測定した。使用した抗ウイルス分析は、ウイル
スのライフサイクルの初期時間を評価するものであった
が、この試験は15日間実施され、この間１日おきに培地
中の細胞数を計数した。２週間までの期間、ウイルス組
み込み現象を50％阻害した化合物Ｂの濃度が、細胞系の
成長速度に影響を与えなかったことに注意することが重
要である。しかし、濃度が高くなると、細胞の成長速度
に影響を与えた。
前記実施例は、本発明を説明するものであり、それら
を制限することを意図していない。本発明は、以下の請
求項により定義され、請求項と同等のものはこれに含ま
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スワンストロム，ロナルド・アイ アメリカ合衆国、27514 ノース・キャ ロライナ、チャペル・ヒル、ノッティ・ パイン・ドライヴ 7021 (72)発明者 ティドウェル，リチャード・アール アメリカ合衆国、27514 ノース・キャ ロライナ、チャペル・ヒル、ジ・オーク ス 1806 (56)参考文献 英国特許4397863（ＧＢ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 235/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ）で表される化合物または薬剤学
    的に許容可能なその塩を含む、レトロウイルスインテグ
    ラーゼを阻害するための阻害剤。 ［上式中、R1およびR2は、Ｈと低級アルキルからなる一
    群からそれぞれ独立に選択されるか、またはR1およびR2
    は結合して−（CH2）ｍ−（ｍは２〜４である。）を表
    す。 R3は、Ｈまたは低級アルキルである。 Ｘは、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、およびこれらの一つ
    若しくは二つの水素原子が低級アルキル基により置換さ
    れたものとからなる一群から選ばれる。］
  2. 【請求項２】上記R1、R2、およびR3がＨである請求項１
    に記載のレトロウイルスインテグラーゼを阻害するため
    の阻害剤。
  3. 【請求項３】上記R1およびR2が結合して−CH2CH2−で表
    され、R3がＨである請求項１に記載のレトロウイルスイ
    ンテグラーゼを阻害するための阻害剤。
  4. 【請求項４】上記化合物が、 （Ａ）1,2−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾ
    リル］エテン （Ｂ）1,2−ビス［５−イソプロピルアミジノ−２−ベ
    ンゾイミダゾリル］エテンおよび薬剤学的に許容可能な
    それらの塩からなる一群から選択される請求項１に記載
    のレトロウイルスインテグラーゼを阻害するための阻害
    剤。
  5. 【請求項５】上記式（Ｉ）の化合物が、1,2−ビス［５
    −アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エタンまたは薬
    剤学的に許容可能なその塩である請求項１に記載のレト
    ロウイルスインテグラーゼを阻害するための阻害剤。
  6. 【請求項６】上記式（Ｉ）の化合物が、1,2−ビス［５
    −アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテンまたは薬
    剤学的に許容可能なその塩である請求項１に記載のレト
    ロウイルスインテグラーゼを阻害するための阻害剤。
  7. 【請求項７】哺乳動物を対象とする請求項１に記載のレ
    トロウイルスインテグラーゼを阻害するための阻害剤。
  8. 【請求項８】トリ類を対象とする請求項１に記載のレト
    ロウイルスインテグラーゼを阻害するための阻害剤。
  9. 【請求項９】次式（Ｉ）で表される化合物または薬剤学
    的に許容可能なその塩を含むレトロウイルス感染症の抑
    制剤。 ［上式中、R1およびR2は、Ｈと低級アルキルからなる一
    群からそれぞれ独立に選択されるか、またはR1およびR2
    は結合して−（CH2）ｍ−（ｍは２〜４である。）を表
    す。 R3は、Ｈまたは低級アルキルである。 Ｘは、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、およびこれらの一つ
    若しくは二つの水素原子が低級アルキル基により置換さ
    れたものとからなる一群から選ばれる。］
  10. 【請求項１０】上記R1、R2、およびR3がＨである請求項
    ９に記載のレトロウイルス感染症の抑制剤。
  11. 【請求項１１】上記R1およびR2が結合して−CH2CH2−で
    表され、R3がＨである請求項９に記載のレトロウイルス
    感染症の抑制剤。
  12. 【請求項１２】上記化合物が、 （Ａ）1,2−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾ
    リル］エテン （Ｂ）1,2−ビス［５−イソプロピルアミジノ−２−ベ
    ンゾイミダゾリル］エテンおよび薬剤学的に許容可能な
    それらの塩からなる一群から選択される請求項９に記載
    のレトロウイルス感染症の抑制剤。
  13. 【請求項１３】上記式（Ｉ）の化合物が、1,2−ビス
    ［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エタンまた
    は薬剤学的に許容可能なその塩である請求項９に記載の
    レトロウイルス感染症の抑制剤。
  14. 【請求項１４】上記式（Ｉ）の化合物が、1,2−ビス
    ［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテンまた
    は薬剤学的に許容可能なその塩である請求項９に記載の
    レトロウイルス感染症の抑制剤。
  15. 【請求項１５】哺乳動物を対象とする請求項９に記載の
    レトロウイルス感染症の抑制剤。
  16. 【請求項１６】トリ類を対象とする請求項９に記載のレ
    トロウイルス感染症の抑制剤。
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