JP3436314B2 - ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールの製造法 - Google Patents
２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールの製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬の中間体として有用
な２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールを
４−アミノ−３−ニトロアニソールから一段法によつて
直接、高純度、高収率で簡便、安価に製造する方法に関
するものである。
な２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールを
４−アミノ−３−ニトロアニソールから一段法によつて
直接、高純度、高収率で簡便、安価に製造する方法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来４−アミノ−３−ニトロアニソール
から２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾール
を製造する方法は一般式〔化２〕に示すようにその中間
体として３，４−ジアミノアニソールを経由している。
（Ｔ．Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｋ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，Ｆ．
Ｓａｔｏｈ，Ｈ．Ｙａｇｉ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
（Ｃ），１９６８，３０８４及びＨ．Ｅ．Ｆｉｅｒｚ
Ｄａｖｉｄ，Ｌ．Ｂｌａｎｇｅｙ，Ｈ．Ｓｔｒｅｉｆ
ｆ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９４６，２９，
１７１８）かつ該中間体をＣＳ２を使用して環化するこ
とにより、目的とする２−メルカプト−５−メトキシベ
ンズイミダゾールを得ることができる。（特開平１−６
２６３８）
から２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾール
を製造する方法は一般式〔化２〕に示すようにその中間
体として３，４−ジアミノアニソールを経由している。
（Ｔ．Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｋ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，Ｆ．
Ｓａｔｏｈ，Ｈ．Ｙａｇｉ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
（Ｃ），１９６８，３０８４及びＨ．Ｅ．Ｆｉｅｒｚ
Ｄａｖｉｄ，Ｌ．Ｂｌａｎｇｅｙ，Ｈ．Ｓｔｒｅｉｆ
ｆ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９４６，２９，
１７１８）かつ該中間体をＣＳ２を使用して環化するこ
とにより、目的とする２−メルカプト−５−メトキシベ
ンズイミダゾールを得ることができる。（特開平１−６
２６３８）
【０００３】上記を一殿式〔化２〕で示すと下記の通り
である。
である。
【化２】
【０００４】しかしながら上記の製造方法は３，４−ジ
アミノアニソールが非常に不安定で空気により容易に酸
化されることから収率が著しく低下するとともに副生成
物の生成を招きやすい。従つて２−メルカプト−５−メ
トキシベンズイミダゾールの収率は５０〜６０％にとど
まっていた。
アミノアニソールが非常に不安定で空気により容易に酸
化されることから収率が著しく低下するとともに副生成
物の生成を招きやすい。従つて２−メルカプト−５−メ
トキシベンズイミダゾールの収率は５０〜６０％にとど
まっていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記の如く従来の二段
反応による２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダ
ゾールの製造法は中間体が不安定で空気により酸化され
やすくその収率が低く、かつ副生物の生成を招きやすい
ことに鑑み、本発明は中間体の３，４−ジアミノアニソ
ールを単離することなく、一段法により直接４−アミノ
−３−ニトロアニソールから高品質の２−メルカプト−
５−メトキシベンズイミダゾールを高収率で安価に製造
する方法を提供することを目的とするものである。
反応による２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダ
ゾールの製造法は中間体が不安定で空気により酸化され
やすくその収率が低く、かつ副生物の生成を招きやすい
ことに鑑み、本発明は中間体の３，４−ジアミノアニソ
ールを単離することなく、一段法により直接４−アミノ
−３−ニトロアニソールから高品質の２−メルカプト−
５−メトキシベンズイミダゾールを高収率で安価に製造
する方法を提供することを目的とするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記反応式で
示される製造法であって、４−アミノ−３−ニトロアニ
ソールを原料とし、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを溶媒として、還
元剤である亜鉛又は鉄と塩酸とを使用して還元反応を行
うと共にＣＳ2を使用して環化反応を行う一段法によ
り、中間体の３，４−ジアミノアニソールを単離するこ
となく、２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾ
ールを製造する方法である。好適な態様としては、４−
アミノ−３−ニトロアニソールに対し、粉末状亜鉛又は
鉄は３〜４倍モル量、塩酸は０．１〜４倍モル量及びＣ
Ｓ2は１．５〜３倍モル量使用され、また、混合して反
応する液体は５０〜７０℃に保たれる。
示される製造法であって、４−アミノ−３−ニトロアニ
ソールを原料とし、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを溶媒として、還
元剤である亜鉛又は鉄と塩酸とを使用して還元反応を行
うと共にＣＳ2を使用して環化反応を行う一段法によ
り、中間体の３，４−ジアミノアニソールを単離するこ
となく、２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾ
ールを製造する方法である。好適な態様としては、４−
アミノ−３−ニトロアニソールに対し、粉末状亜鉛又は
鉄は３〜４倍モル量、塩酸は０．１〜４倍モル量及びＣ
Ｓ2は１．５〜３倍モル量使用され、また、混合して反
応する液体は５０〜７０℃に保たれる。
【０００７】
【化３】
【０００８】本発明は従来の前記一般式〔化２〕に示す
ような前工程の還元反応と後工程の環化反応とを分断す
るものではなく、両反応を同時に進行させることによつ
て、高品質、高収率で４−アミノ−３−ニトロアニソー
ルから２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾー
ルを得ることが可能である。
ような前工程の還元反応と後工程の環化反応とを分断す
るものではなく、両反応を同時に進行させることによつ
て、高品質、高収率で４−アミノ−３−ニトロアニソー
ルから２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾー
ルを得ることが可能である。
【０００９】本発明における還元剤Ｍ（亜鉛又は鉄）は
反応速度の面から高純度で表面積の大きい粉末状が好適
である。還元に寄与する塩酸は塩化水素３６重量％の水
溶液が適当である。反応溶媒には安価で溶解性に富むメ
タノ−ルを使用することが実用的である。Ｍが亜鉛の場
合は塩酸量は基質に対して本来の化学量論量の６倍モル
量を必要とせずに好適には４倍モル量である。亜鉛の量
は粉末状で純度換算で３〜４倍モル量が望ましい、ＣＳ
２は１．５〜３倍モル量が望ましい。それ以上の過剰は
経済的に不利である。亜鉛を還元剤に使用する反応系に
おいては副生する塩化亜鉛が環化反応において副生する
硫化水素と反応することにより塩化水素が２当量生成
し、４−アミノ−３−ニトロアニソールの還元に寄与す
る。
反応速度の面から高純度で表面積の大きい粉末状が好適
である。還元に寄与する塩酸は塩化水素３６重量％の水
溶液が適当である。反応溶媒には安価で溶解性に富むメ
タノ−ルを使用することが実用的である。Ｍが亜鉛の場
合は塩酸量は基質に対して本来の化学量論量の６倍モル
量を必要とせずに好適には４倍モル量である。亜鉛の量
は粉末状で純度換算で３〜４倍モル量が望ましい、ＣＳ
２は１．５〜３倍モル量が望ましい。それ以上の過剰は
経済的に不利である。亜鉛を還元剤に使用する反応系に
おいては副生する塩化亜鉛が環化反応において副生する
硫化水素と反応することにより塩化水素が２当量生成
し、４−アミノ−３−ニトロアニソールの還元に寄与す
る。
【００１０】反応溶液の温度は還流が観測される５０〜
７０℃にまで加熱することが望ましく、この温度以下の
温度では反応の進行が遅く実用的ではない。本反応系に
おける還流温度の最高は約７０℃である。系内に残存す
る塩化亜鉛は溶解性の面から分離除去が困難であるため
硫化ナトリウムを使用して、不溶性の硫化亜鉛に変換す
ると同時に２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダ
ゾールを水溶性ナトリウム塩に導くことによつて単離が
容易である。得られた２−メルカプト−５−メトキシベ
ンズイミダゾールのナトリウム塩を主成分とする反応生
成物を当量の塩酸で中和すれば目的とする２−メルカプ
ト−５−メトキシベンズイミタゾールを容易に製造する
ことができる。
７０℃にまで加熱することが望ましく、この温度以下の
温度では反応の進行が遅く実用的ではない。本反応系に
おける還流温度の最高は約７０℃である。系内に残存す
る塩化亜鉛は溶解性の面から分離除去が困難であるため
硫化ナトリウムを使用して、不溶性の硫化亜鉛に変換す
ると同時に２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダ
ゾールを水溶性ナトリウム塩に導くことによつて単離が
容易である。得られた２−メルカプト−５−メトキシベ
ンズイミダゾールのナトリウム塩を主成分とする反応生
成物を当量の塩酸で中和すれば目的とする２−メルカプ
ト−５−メトキシベンズイミタゾールを容易に製造する
ことができる。
【００１１】還元剤Ｍが鉄の場合は反応機構が亜鉛の場
合と異なり、触媒量の塩酸で加熱撹拌することより還元
反応が進行する。鉄は基質に対して４〜５倍モル量が望
ましく、撹拌効率や温度が反応速度に大きく影響する。
反応温度はＣＳ２と溶媒との共沸還流による７０℃が上
限で反応完結に６時間を必要とする。この場合ＣＳ２の
量は１．５倍モルが経済的に好適であり、それ以上多く
ても少なくても、共沸還流温度との関連から反応進行が
遅くなり実用的に不利である。反応終了後酸化鉄（未反
応の鉄を含む）は濾過により容易に除去可能である。還
元剤Ｍが亜鉛の場合と鉄の場合とを比較すると後者の場
合の方が収率で約１０％優れており、安価で簡便な点か
らも工業的製造法に適している。
合と異なり、触媒量の塩酸で加熱撹拌することより還元
反応が進行する。鉄は基質に対して４〜５倍モル量が望
ましく、撹拌効率や温度が反応速度に大きく影響する。
反応温度はＣＳ２と溶媒との共沸還流による７０℃が上
限で反応完結に６時間を必要とする。この場合ＣＳ２の
量は１．５倍モルが経済的に好適であり、それ以上多く
ても少なくても、共沸還流温度との関連から反応進行が
遅くなり実用的に不利である。反応終了後酸化鉄（未反
応の鉄を含む）は濾過により容易に除去可能である。還
元剤Ｍが亜鉛の場合と鉄の場合とを比較すると後者の場
合の方が収率で約１０％優れており、安価で簡便な点か
らも工業的製造法に適している。
【００１２】次に実施例によつて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではな
い。
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではな
い。
【実施例１】ガラス製丸底反応容器（３００ｍｌ、撹拌
装置つき）に４−アミノ−３−ニトロアニソール１０
ｇ、粉末亜鉛１３ｇ及びメタノ−ル７０ｍｌを加えて窒
素雰囲気下に撹拌した後、３６％塩酸２４．１ｇを滴下
する。１時間、撹拌を保持してＣＳ２１３．６ｇ、メタ
ノール５０ｍｌを加える。装置内温度を５０〜５５℃に
保つて４時間撹拌を続ける。同温度にて硫化ナトリウム
９水和物４７．１ｇ、濾過助剤として珪藻土５ｇ、活性
炭１ｇ及びメタノ−ル５０ｍｌを加え、１時間３０分、
撹拌を維持した後、濾紙にて濾過をする。得られた濾過
溶液を反応容器に入れ３６％塩酸を室温に保ちながら徐
々に滴下する。晶出した薄茶色結晶を濾過して採取する
と９．２ｇの２−メルカプト−５−メトキシベンズイミ
ダゾールを収率８６％で得られた。このものの高速液体
クロマトグラフによる含量分析は９４％である。
装置つき）に４−アミノ−３−ニトロアニソール１０
ｇ、粉末亜鉛１３ｇ及びメタノ−ル７０ｍｌを加えて窒
素雰囲気下に撹拌した後、３６％塩酸２４．１ｇを滴下
する。１時間、撹拌を保持してＣＳ２１３．６ｇ、メタ
ノール５０ｍｌを加える。装置内温度を５０〜５５℃に
保つて４時間撹拌を続ける。同温度にて硫化ナトリウム
９水和物４７．１ｇ、濾過助剤として珪藻土５ｇ、活性
炭１ｇ及びメタノ−ル５０ｍｌを加え、１時間３０分、
撹拌を維持した後、濾紙にて濾過をする。得られた濾過
溶液を反応容器に入れ３６％塩酸を室温に保ちながら徐
々に滴下する。晶出した薄茶色結晶を濾過して採取する
と９．２ｇの２−メルカプト−５−メトキシベンズイミ
ダゾールを収率８６％で得られた。このものの高速液体
クロマトグラフによる含量分析は９４％である。
【００１３】
【実施例２】実施例１と同様に２１反応容器に窒素雰囲
気下で４−アミノ−３−ニトロアニソール８０ｇ、粉末
鉄１０６．３ｇ、水１２０ｇ及びメタノール５６０ｍｌ
を加えて３６％塩酸４．８ｇを滴下した後、更にＣＳ２
を加えて６時間の還流撹拌を行う。排ガスの硫化水素は
容器上部の冷却器を通して排出される。原料４−アミノ
−３−ニトロアニソールが消費されたことを確認して４
８％水酸化ナトリウム水溶液７９．０ｇを投入して十分
に撹拌後、鉄化合物を濾紙により取り除く。得られた濾
過溶液を３６％塩酸９６．５ｇで実施例１と同様の操作
にて処理を行うと７６．７ｇの２−メルカプト−５−メ
トキシベンズイミダゾールを収率９０％で得られる。こ
のものの高速液体クロマトグラフによる含量分析は９９
％である。
気下で４−アミノ−３−ニトロアニソール８０ｇ、粉末
鉄１０６．３ｇ、水１２０ｇ及びメタノール５６０ｍｌ
を加えて３６％塩酸４．８ｇを滴下した後、更にＣＳ２
を加えて６時間の還流撹拌を行う。排ガスの硫化水素は
容器上部の冷却器を通して排出される。原料４−アミノ
−３−ニトロアニソールが消費されたことを確認して４
８％水酸化ナトリウム水溶液７９．０ｇを投入して十分
に撹拌後、鉄化合物を濾紙により取り除く。得られた濾
過溶液を３６％塩酸９６．５ｇで実施例１と同様の操作
にて処理を行うと７６．７ｇの２−メルカプト−５−メ
トキシベンズイミダゾールを収率９０％で得られる。こ
のものの高速液体クロマトグラフによる含量分析は９９
％である。
【００１４】
【発明の効果】本発明は従来中間体として３，４−ジア
ミノアニソールを経由して４−アミノ−３−ニトロアニ
ソールから２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダ
ゾールを製造されていたため、中間体が非常に不安定で
空気により容易に酸化され、製品の２−メルカプト−５
−メトキシベンズイミダゾールの純度及び収率が著しく
低かつた。そこで本発明者によつて４−アミノ−３−ニ
トロアニソールから一段反応で直接２−メルカプト−５
−メトキシベンズイミダゾ−ルを製造する方法が見付け
られ、高純度、高収率かつ安価、簡便に該最終製品の目
的物質を製造することが可能になつた。
ミノアニソールを経由して４−アミノ−３−ニトロアニ
ソールから２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダ
ゾールを製造されていたため、中間体が非常に不安定で
空気により容易に酸化され、製品の２−メルカプト−５
−メトキシベンズイミダゾールの純度及び収率が著しく
低かつた。そこで本発明者によつて４−アミノ−３−ニ
トロアニソールから一段反応で直接２−メルカプト−５
−メトキシベンズイミダゾ−ルを製造する方法が見付け
られ、高純度、高収率かつ安価、簡便に該最終製品の目
的物質を製造することが可能になつた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭50−84537（ＪＰ，Ａ)
特開 昭48−28430（ＪＰ，Ａ)
特開 昭64−62638（ＪＰ，Ａ)
西独国特許出願公開2358244（ＤＥ,
Ａ１)
欧州特許出願公開130729（ＥＰ，Ａ
２)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 235/28
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 下記反応式で示される製造法であって、
４−アミノ−３−ニトロアニソールを原料とし、メタノ
ール及び水（以下ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏと略称）を溶媒とし
て、還元剤である亜鉛又は鉄と塩酸とを使用して還元反
応を行うと共にＣＳ2を使用して環化反応を行う一段法
により、中間体の３，４−ジアミノアニソールを単離す
ることなく、２−メルカプト−５−メトキシベンズイミ
ダゾールを製造する方法。 【化１】 - 【請求項２】 ４−アミノ−３−ニトロアニソールに対
し、粉末状亜鉛又は鉄が３〜４倍モル量、塩酸が０．１
〜４倍モル量及びＣＳ2が１．５〜３倍モル量使用され
る、請求項１記載の２−メルカプト−５−メトキシベン
ズイミダゾールの製造法。 - 【請求項３】 混合して反応する液体が５０〜７０℃に
保たれる、請求項１又は２記載の２−メルカプト−５−
メトキシベンズイミダゾールの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04219693A JP3436314B2 (ja) | 1993-02-05 | 1993-02-05 | ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04219693A JP3436314B2 (ja) | 1993-02-05 | 1993-02-05 | ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279416A JPH06279416A (ja) | 1994-10-04 |
| JP3436314B2 true JP3436314B2 (ja) | 2003-08-11 |
Family
ID=12629259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04219693A Expired - Fee Related JP3436314B2 (ja) | 1993-02-05 | 1993-02-05 | ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3436314B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2358244A1 (de) | 1972-12-26 | 1974-08-01 | Otdel I Khim Fiz An Sssr | Verfahren zur katalytischen hydrierung von aromatischen nitroverbindungen und katalysator fuer dieses verfahre |
-
1993
- 1993-02-05 JP JP04219693A patent/JP3436314B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2358244A1 (de) | 1972-12-26 | 1974-08-01 | Otdel I Khim Fiz An Sssr | Verfahren zur katalytischen hydrierung von aromatischen nitroverbindungen und katalysator fuer dieses verfahre |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06279416A (ja) | 1994-10-04 |
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