JP3454832B2 - 抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾピランおよび関連化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒドロ
ベンゾピランおよび関連化合物に関する。

発明の背景 ある種のジヒドロベンゾピラン化合物および構造が類
似した化合物は重要な疾病変更活性を有することがわか
っている。このような化合物、その製造法および利用法
は以下の参考資料に開示されている。BernardonおよびJ
ean−Michelの「二芳香族性プロピニル化合物、それら
を含有する医薬品組成物および化粧品、ならびにそれら
の使用（Biaromatic propynyl compounds,pharmaceut
ical compositions and cosmetics containing them,a
nd their uses）」,EP661258A1、95年７月５日;Yoshimu
ra,Hiroyuki;Nagai,Mitsuo;Hibi,Shigeki;Kikuchi,koui
chi;Abe,Shinya;Hida,Takayuki;Higashi,Seiko;Hishinu
ma,Ieharu;Yamanaka,Takashiの論文「新規の種類のレチ
ノイン酸受容体拮抗剤：複素環を有する安息香酸誘導体
の合成および構造活性相関（A Novel Type of Retinoic
Acid Receptor Antagonist:Synthesis and Struc
ture−Activity Relationships of Heterocyclic R
ing−containing Benzoic Acid Derivatives）」,J.
Med.Chem.vol.38,No.16,pp.3163−73、1995年;Yoshimur
a,Hiroyuki;Nagai,Mitsuo;Hibi,Shigeki;Kikuchi,Koich
i;Hishinuma,Ieharu;Nagakawa,Junichi;Asada,Makoto;M
iyamoto,Norimasa;Hida,Takayuki他の「レチノイド受容
体（RAR）に結合する複素環式カルボン酸誘導体（Heter
ocyclic carboxylic acid derivatives which bin
d to retinoid receptors（RAR））」,WO 9414777 A
1、94年７月７日;Klaus,Michael;Mohr,Peterの「免疫調
整剤としてのベンゾチエピン、ベンゾチオピランおよび
ベンゾチオフェンの製造および処方（Preparation and
formulation of benzothiepins,−thiopyrans,and−thi
ophenes as immunomodulators）」,EP568898 A1、93年1
1月10日;Bernardon,Jean Michelの「４−（２−アリー
ル−２−ヒドロキシエトキシ）サリチル酸エステルおよ
び薬剤としてのその類似体の製造および処方（Preparat
ion and formulation of ４−（２−aryl−２−hyd
roxyethoxy）salicylates and analogs as drugs）」,E
P 514264 A1、92年11月19日;Spruce,Lyle W.;Gale,Jona
than .B;Berlin,K.Darrell;Verma,A.K.;Breitman,Theod
ore R.;Ji,Xinhua;Van der Helm,Dickの論文「新規ヘテ
ロアロチノイド：合成および生物活性（Novel heteroar
otinoids;synthesis and biological activity）」,J.M
ed.Chem.,vol.34,No.1,pp.430−9;1991年;Kagechika,Hi
royuki;Kawachi,Emiko;Hashimoto,Yuichi;Shudo,Koichi
の論文「レチノ安息香酸。2.カルコン−４−カルボン酸
およびフラボン−4'−カルボン酸の構造活性相関（Reti
nobenzoic acids.2.Structure−activity relationshi
ps of chalcone−４−carboxylic acids and flavone
−4'carboxylic acids）」,J.Med.Chem.vol.32,No.4,p
p.834−40;1989年;Shuto,Koichiの「抗腫瘍剤としての
ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体の製造（Pr
eparation of benzopyran and benzothiopyran derivat
ives as antitumor agents）」,1987年３月９日に公開
された特開昭62−53981号公報;Waugh,Kristy M.;Berli
n,K.Darrell;Ford,Warren T;Holt,Elizabeth M.;Carro
l,John P.;Schomber,Paul R.;Thompson,M.Daniel;Schif
f,Leonard J.の論文「選択されたヘテロアロチノイドの
合成および特徴付け。ビタミンＡ欠乏ハムスターの気管
組織培養で評価した薬理活性。1,1−二酸化−4,4−ジメ
チルチオクロマン−６−イル メチルケトンおよびエチ
ル（Ｅ）−ｐ−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−
６−イル）プロペニル］ベンゾエートの単結晶Ｘ線回折
分析（Synthesis and characterization of selected
heteroarotinoids.Pharmacological activity as as
sessed in vitamin A deficient hamster tracheal or
gan cultures.Single−crystal x−ray diffraction an
alysis of 4,4−dimethylthiochroman−６−yl methyl
ketone 1,1−dioxide and ethyl（Ｅ）−ｐ−［２−
（4,4−dimethylthiochroman−６−yl）propenyl］benz
oate）」,J.Med.Chem.vol.28,no.1,pp.116−24,1985年;
Chandraratna.Roshantha A.S.の「レチノイド様活性を
有する（クロマニルエチニル）ヘテロサイクリルカルボ
ン酸の製造（Preparation of（chromanylethynyl）het
erocyclyl−carboxylates having retinoid−like a
ctivity）」,US 5089509 A、92年２月18日;Chandraratn
a.Roshanta A.S.の「レチノエート類似体としての６−
（アリールアルキニル）ベンゾ（チオ）ピランの製造
（Preparation of 6−（arylalkynyl）benzo（thio）py
rans as retinoate analogs）」,EP 419132 A2、91年３
月27日;Berlin,Kenneth D.;Ford,Warren T.;Rajadhyaks
ha,Shirish N.;Gale,Jonathan B.;Spruce,Lyle W.の
「抗癌剤としてのヘテロアリールレチノイド類似体の製
造（Preparation of heteroaryl retinoid analogs as
anticancer agents）」,US 4977276 A、90年12月11日;B
erlin,Kenneth D.;Ford,Warren T.;Rajadhyaksha,Shiri
sh N.;Gale,Jonathan B.;Spruce,Lyle W.の「抗癌剤ヘ
テロアロチノイド（Anticancer heteroarotinoids）」,
US 4833254 A、89年５月23日;Berlin,Henneth D.;Holt,
Elizabeth M;Ford,Warren T.;Thompson,Mark Dの「抗癌
剤としてのヘテロアロチノイド化合物（Heteroarotinoi
d compounds as anticancer agents）」,US 4826984
A、89年５月２日;Chandraratna.Roshantha A.S.の「レ
チノイン酸様薬剤としての（チオクロマニルエチニル）
および（クロマニルエチニル）安息香酸誘導体、その製
造およびそれを含有する処方（（Thiochromanylethyny
l）−and（chromanylethynyl）benzoic acid derivativ
es as retinoic acid−like drugs,their preparat
ion,and formulations containing them）」,EP 29013
0 A1、88年11月９日;Chandraratna.Roshantha A.S.の
「レチノイド様活性を有する複素環式芳香族基および複
素環式二環式基を有する二置換アセチレンの製造（Prep
aration of disubstituted acetylenes bearing hetero
aromatic and heterobicyclic groups having retinoid
−like activity）」,EP 284288 A1、88年９月28日;Kla
us,Michael;Loeliger,Peterの「新生物阻害剤として有
用なおよび皮膚疾患の治療のための（フェニルプロペニ
ル）複素環化合物の製造および処方（Preparation and
formulation of（phenylpropenyl）heterocycles usef
ul as neoplasm inhibitors and for treatment o
f dermatoses）」,US 4678793 A、87年７月７日;Spruc
e,Lyle W.Rajadhyaksha,Shirish N.;Berlin,K.Darrell;
Gale,Janathan B.;Miranda Edgar T.;Ford,Warren T.;B
lossey,Erich C.,Verma A.K.,Hossain M.B.らの論文
「ヘテロアロチノイド。合成、特徴付け、およびこの系
のオルニチン脱炭酸酵素活性誘導阻害およびHL−60細胞
の末端分化誘導の評価による生物活性（Heteroarotinoi
ds.Synthesis,Characterization,and biological activ
ity in terms of an assessment of these systems to
inhibit the induction of ornithine decarboxylase a
ctivity and to induce terminal differentiation of
HL−60 cells）」,J.Med.Chem.,vol.30,no.8,pp.1474−
82,1987年;Shuto,Koichiの「抗腫瘍剤としてのベンゾピ
ランおよびベンゾチオピランの製造（Preparation of
benzopyran and benzothiopyran derivatives as
antitumor agents）」,1987年３月９日に公開された特
開昭62−53981号公報;Chan,Rebecca Leung Shun;Chan,R
ebecca Leung−Shun;Hobbs,Peter Dの「ベンゾノルボル
ネニル、ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルレチ
ノイン酸類似体（Benzonorbornenyl−,benzopyranyl−a
nd benzothiopyranylretinoic acid analog）」,WO
8500806 A1 850228;Waugh,Kristy M.;Berlin,K.Darrel
l;Ford,Warren T;Holt,Elizabeth M.;Carrol,John P.;S
chomber,Paul R.;Thompson,M.Daniel;Schiff,Leonard
J.,の論文「選ばれるヘテロアロチノイドの合成および
特徴付け。ビタミンＡ欠乏ハムスターの気管組織培養で
評価した薬理活性。1,1−二酸化−4,4−ジメチルチオク
ロマン−６−イル メチルケトンおよびエチル（Ｅ）−
ｐ−［２−（4,4−ジメチルチオクロマン−６−イル）
プロペニル］ベンゾエートの単結晶Ｘ線回折分析（Synt
hesis and characterization of selected heteroaroti
noids.Pharmacological activity as assessed in v
itamin Ａ deficient hamster tracheal organ c
ultures.Single−crystal x−ray diffraction analysi
s of 4,4−dimethylthiochroman−６−yl methyl keton
e 1,1−dioxide and ethyl（Ｅ）−ｐ−［２−（4,4−d
imethylthiochroman−６−yl）propenyl］benzoat
e）」,J.Med.Chem.vol.28,no.1,pp.116−24,1985年;Daw
son,Marcia I.;Hobbs,Peter D;Derdzinski,Krzysztof;C
han,Rebecca L.S.;Gruber,John;Chao,Wanru;Smith,Saun
dra;Thies,Richard W.;Schiff,Leonard J.の文「コンフ
ォメーション制限性レチノイド（Conformationally res
tricted retinoids）」J.Med.Chem.vol.27,no.11,pp.15
16−31、1984年;Klaus;Michael;Loeliger,Peterの「複
素環式化合物（Heterocyclic compounds）」,DE 331693
2 A1、83年11月17日;Dauksas,V.;Gaidelis,P.;Petrausk
as,O.;Udrenaite,E.;Gasperaviciene,G.;Raguotiene,N.
の論文「アシル置換したベンゾオキサおよびベンゾジオ
キサ複素環式化合物およびその非環式類似体の合成およ
び抗炎症活性（Synthesis and antiinflammatory acti
vity of acyl−substituted benzoxa−and benzodi
oxaheterocycles and their acyclic analogs）」K
him.−Farm.Zh.Vol.21 no.5 pp.569−73 1987年;Dauksa
s,V.;Gaidelis,P.;Udrenaite,E.;Petrauskas,O.;Brukst
us,A.の論文「６−アシル置換されたベンゾ−1,4−ジオ
キサンおよびクロマンの合成および抗炎症活性（Synthe
sis and antiinflammatory activity of 6−acyl subst
ituted benzo−1,4−dioxanes and chromans）」Khim.
−Farm.Zh.vol.19,no.9,pp.1069−71、1985年;Yoshimur
a,Hiroyuki;Nagai,Mitsuo;Hibi,Shigeki;Kikuchi,Koich
i;Hishinuma;Ieharu;Nagakawa,Junichi;Asada,Makoto;M
iyamoto,Norimasa;Hida,Takayukiらの「レチノイド受容
体（RAR）に結合する複素環式カルボン酸誘導体（Heter
ocyclic carboxyclic acid derivatives which bind to
retinoid receptors（RAR））WO 9414777 A1、94年７
月７日;Chandraratna,Roshantha A.S.の「クロマンカル
ボン酸フェニルおよびレチノイド活性を有する類似体の
製造（Preparation of phenyl chromancarboxylates
and analogs having retinoid activity）」,US 50
06550 A、91年４月９日;Chandraratna.Roshantha A.S.
の「レチノイド様活性を有する、フェニル基および２−
置換クロマニルまたはチオクロマニル基で二置換された
アセチレンの製造（Preparation of acetylenes disub
stituted with ａ phenyl group and ａ ２−su
bstituted chromanyl or thiochromanyl group having
retinoid−like activity）」,US 4980369 A、90年12月
25日;Chandraratna,Roshantha A.S.の「クロマンカルボ
ン酸フェニルおよびレチノイド様活性を有する類似体の
製造（Preparation of phenyl chromancarboxylates an
d analogs having retinoid activity）」,US 5006550
A、91月４月９日;Berlin,Kenneth D.;Holt,Elizabeth
M;Ford,Warren T.;Thompson,Mark,D.の「抗癌剤として
のヘテロアロチノイド化合物（Heteroarotinoid compou
nds as anticancer agents）」,US 4826984 A、89月５
月２日;Lang,Gerard;Solladie,Guy;Forestier,Serge;La
grange,Alainの「化粧品および医薬品組成物に有用な新
規クロマンおよびチオクロマン誘導体の製造（Preparat
ion of new chroman and thiochroman derivatives use
ful in cosmetics and medicinal compositions）」GB
2188634 A1、87月10月７日;Shroot,Braham;Eustache,Ja
ques;Bernardon,Jean Michelの「アリールベンゾアゾー
ルならびに酸素およびイオウを含む類似体（Arylbenzaz
oles and their oxygen and sulfur analogs）」DE 353
3308 A1、86月３月27日。この種の他の化合物は殺虫剤
の製造の中間物としての用途がある。Sugizaki,Hiroyas
u;Totani,Tetsuya;Yanagi,Mikioの「クロマンカルボン
酸誘導体の製法（Method for preparation of chromanc
arboxylic acid derivative）」,1995年１月13日に公開
された特開平７−10866号公報;Sugizaki,Hiroyasu;Tota
ni,Tetsuya;Yanagi,Mikioの「アセトフェノン誘導体お
よびその製法（Acetophenone derivative and method f
or its preparation）」,94年11月29日に公開された特
開平６−329661号公報;Sugizaki,Hiroyasu;Totani,Tets
uya;Yanagi,Mikioの「新規安息香酸誘導体およびその製
法（Novel benzoic acid derivative and method for i
ts preparation）」,1994年11月29日に公開された特開
平６−329660号公報。

本発明の一目的は、有効な抗炎症活性および／または
鎮痛活性を有する新規化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、有害な副作用をほとんど起こさ
ないそのような新規化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、その新規化合物を使用して炎症
および／または痛みを治療する方法を提供することであ
る。

発明の概要 本発明の化合物は以下の構造を有する。

ここで （ａ）ＸはO,S,SOまたはSO₂からなる群から選択され、 （ｂ）各Ｙは独立に水素、または１個から約４個の炭素
原子を有する直鎖、分枝または環状アルカニルである
か、あるいは２個のＹが結合して３個から約７個の炭素
原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｃ）Ｚは３個から約10個の水素以外の原子を有する分
枝または環状アルキルであり、 （ｄ）ＷはＯまたはＳであり、 （ｅ）Ｒは飽和または二重結合もしくは三重結合を有す
る一または二不飽和性の、直鎖、分枝または環状アルキ
ルまたはアリールであり、Ｒは１個から約15個の水素以
外の原子を有する。

発明の詳細な説明 別に表示しない限り本明細書においては、「アルキ
ル」は飽和または不飽和の、非置換または置換された直
鎖、分枝または環状炭化水素鎖を指す。好ましいアルキ
ルは直鎖である。好ましい分枝アルキルは１個または２
個の分枝を有し、好ましくは１個の分枝を有する。好ま
しい環状アルキルは単環であるか、または直鎖と単環の
組合せで、特に単環の末端を有する直鎖である。好まし
いアルキルは飽和である。不飽和アルキルは１個以上の
二重結合を有し、かつ／または１個以上の三重結合を有
する。好ましい不飽和アルキルは１個または２個の二重
結合、または１個の三重結合、より好ましくは１個の二
重結合を有する。好ましいアルキルは非置換である。好
ましい置換アルキルは１、２または３置換のものであ
り、より好ましくは１個置換されたものである。好まし
いアルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコ
キシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノ
キシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェ
ノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフ
ェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ
（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ア
セトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカ
プト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例え
ば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェ
ニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、ア
ルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アリール（例
えばフェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アル
キルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ（例えば、アミ
ノ、モノおよびジC₁−C₃アルカニルアミノ、メチルフェ
ニルアミノ、メチルベンジルアミノ）C₁−C₃アルカニル
アミド、カルバムアミド、ウレイド、N'−アルキルウレ
イド、N'N'−ジアルキルウレイド、N'N'N−トリアルキ
ルウレイド、グアニジノ、N'−アルキルグアニジノ、N'
N"−ジアルキルグアニジニオノまたはアルコキシカルボ
ニルを含む。好ましいアルキル類には、酸素、硫黄、窒
素およびその組合せからなる群から選択されたヘテロ原
子を有するアルキル類も含まれる。

本明細書では、「アルカニル」は飽和アルキルを意味
する。

本明細書では、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意
味する。

本明細書では、「末端炭素原子」は１個の非水素原子
のみに結合したアルキル鎖の炭素原子を指し、「非末端
炭素原子」は２個以上の非水素原子に結合したアルキル
鎖の炭素原子を意味する。

本明細書では、「アリール」は６個から約10個の炭素
原子を有する、非置換または置換芳香環を有する部分を
意味する。好ましいアリールはフェニルとナフチルであ
り、最も好ましいアリールはフェニルである。好ましい
アリールは非置換である。好ましい置換アリールは一、
二または三置換されたものであり、より好ましくは一置
換のものである。好ましいアリール置換基には、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ハロ
が含まれる。好ましいアルキル置換基はメチル、エチル
およびプロピルである。

本明細書では、「ヘテロ環」は２個から約６個の炭素
原子と、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選ばれる１個から約４
個のヘテロ原子を含む３個から約８個の環原子を有す
る、飽和または不飽和非芳香環を有する部分を意味す
る。好ましいヘテロ環は飽和のものである。好ましいヘ
テロ環は、環に１個または２個のヘテロ原子、好ましく
は環に１個のヘテロ原子を含み、環に５個または６個の
原子を有するものである。特に好ましいヘテロ環には、
ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジ
ニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキ
サチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニル、
オキセピニル、トリアゾリジニルが含まれる。ヘテロ環
は非置換または置換されており、好ましくは非置換のも
のである。好ましい置換ヘテロ環は、一、二または三置
換のものであり、より好ましくは一置換のものである。
好ましいヘテロ環置換基には、アルキル、ハロ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、チオ、アミノ、アミド、ウレイド、
グアニジノ、チオカルバムアミド、チオウレイドが含ま
れる。

本明細書では、「ヘテロアリール」は１個から５個の
炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選ばれる１個から
４個のヘテロ原子を含む、５個または６個の環原子を有
する芳香環を有する部分を意味する。好ましいヘテロア
リール類は環に１個または２個のヘテロ原子、好ましく
は環に１個のヘテロ原子を有するものである。特に好ま
しいヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、ピラニル、チエニル、テトラゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、フリル、オキサチアゾリル
である。ヘテロアリールは非置換または置換されてお
り、好ましくは非置換である。好ましい置換ヘテロアリ
ール類は一、二または三置換のものであり、より好まし
くは一置換のものである。好ましいヘテロアリール置換
基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チ
オ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカル
バムアミド、チオウレイドが含まれる。

本明細書では、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ
またはヨードを指す。好ましいハロはフルオロ、クロ
ロ、ブロモであり、より好ましくはクロロとブロモで、
特にクロロが好ましい。

本発明は次の構造を有する化合物に関するものであ
る。

上記の構造において、ＸはＯ、Ｓ、SOまたはSO₂であ
る。好ましいＸはＯまたはＳであり、最も好ましくは、
ＸはＯである。

上記の構造において、各Ｙは独立に水素、または１個
から約４個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状ア
ルカニルから選ばれるか、あるいは複数のＹが互いに結
合して環に３個から約７個の炭素原子を有する環状アル
カニル環を形成している。各Ｙは好ましくは水素、メチ
ル、エチルまたはシクロプロピル、より好ましくは水素
またはメチル、最も好ましくはメチルである。複数のＹ
が互いに結合して環を形成する時、その環は好ましくは
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、
より好ましくはシクロプロピルである。

上記の構造において、Ｚは３個から約10個の水素以外
の原子を有する分枝または環状アルキルからなる群から
選ばれる。Ｚは好ましくは約４個から約８個の炭素原
子、より好ましくは約４個から約６個の炭素原子を有す
る分枝アルカニルである。Ｚは好ましくは２個以上の分
枝、より好ましくは２個の分枝を有する分枝アルカニル
である。好ましい分枝アルカニルＺは、ｔ−ブチル、イ
ソプロピル、ネオペンチルで、最も好ましくはｔ−ブチ
ルである。好ましい環状アルカニルＺは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルであり、最も好ましくはシクロペンチルで
ある。

上記の構造において、ＷはＯまたはＳである。

上記の構造においてＲは、飽和または二重結合を有す
る一または二不飽和性の、直鎖、分枝または環状アルキ
ルまたはアリールで、Ｒは１個から約15個の水素以外の
原子を有する。好ましいＲは約２個から約９個の水素以
外の原子を有し、より好ましいＲは約３個から約７個の
水素以外の原子を有する。アルキルＲの好ましい置換基
には、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ハロ、フェニ
ル、カルボキシ、ヘテロ環およびヘテロアリールが含ま
れ、より好ましくはヒドロキシ、チオール、ハロおよび
ヘテロ環、さらにより好ましくはヒドロキシとクロロで
ある。

好ましい直鎖アルキルＲは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピルとｎ−ブチルを含むアルカニルである。好ましい
直鎖アルカニルＲは、非置換または置換されており、置
換されている場合はヒドロキシまたはハロ、特にクロロ
で一置換されたものが好ましい。

好ましい分枝鎖アルキルＲは、好ましくは１個のアル
カニル分枝、より好ましくは１個のメチル分枝を有する
アルカニルである。好ましい分枝鎖アルカニルＲは非置
換または置換されており、置換されている場合はヒドロ
キシまたはハロで特にクロロで一置換されたものが好ま
しい。

好ましい環状アルキルＲはアルカニル、好ましくはシ
クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、あ
るいは末端にシクロプロピル、シクロブチルまたはシク
ロペンチル、好ましくはシクロプロピルを有するC₁から
約C₄の直鎖アルカニルである。好ましい環状アルカニル
Ｒは非置換のものである。

好ましい不飽和アルキルＲは、二重結合を有し、好ま
しくはカルボニル炭素原子に結合した炭素原子と隣接す
る非末端炭素原子との間に二重結合を有する。好ましい
不飽和アルキルＲは非置換のものである。好ましい不飽
和アルキルＲは、直鎖または１個の分枝、好ましくは１
個のメチル分枝を有する分枝鎖である。

好ましい環状アリールＲはフェニルまたはナフチル、
好ましくはフェニルである。好ましい環状アリールＲは
非置換のものである。

本発明の好ましい化合物は、ＷがＯで、以下の表に示
すＸ、Ｒ、２個のＹ、Ｚがついた上記の構造を有するも
のを含む。

薬理活性の測定・評価のために、本化合物の動物試験
を当業者に周知のさまざまな方法を用いて実施する。本
化合物の抗炎症活性は、炎症反応の特徴である局部浮腫
を和らげる本化合物の性能を試験する目的で設計された
検定法を用いて好都合に実証できる。このような周知の
試験方法の例としては、ラット・カラゲナン浮腫試験、
オキサゾロン誘発炎症マウス耳試験、マウス・アラキド
ン酸誘発炎症耳試験が含まれる。鎮痛活性は、マウス・
フェニルベンゾキノ誘発苦悶試験、ラットのRandall＆S
elitto試験など周知のモデルで試験できる。別の有用な
周知の試験は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗
関節炎および抗吸収性活性の評価に有効なモデルである
ラットアジュバント関節炎試験である。

これらを含めた薬理活性の適切な試験は以下の参考資
料に開示され、かつ／または引用されている。すなわ
ち、1978年12月19日発行のMooreの米国特許第4130666
号;1984年２月14日発行のKatsumi他の米国特許第443165
6号;1984年４月３日発行のKatsumi他の米国特許第44407
84号;1985年３月28日に公開されたKatsumi他の日本国
特開昭60−54315号;1982年９月１日に公開された山之内
製薬株式会社のヨーロッパ特許出願第0059090号;Opas,
E.V.,R.J.Bonney ＆ J.L.Humesの論文「アラキドン酸で
炎症を起こしたマウスの耳でのプロスタグランジンおよ
びロイコトリエンの合成（Prostaglandin and Leukotri
ene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadoni
c Acid）」，皮膚科研究雑誌（The Journal of Investi
gative Dermatology）,Vol.84,no4,pp.253−256,1985
年;Swingle,K.F.,R.L.Bell ＆ G.G.I.Moore「抗酸化剤
の抗炎症活性（Anti−inflammatory Activity of Antio
xidants）」，抗炎症剤およびリウマチ治療剤（Anti−i
nflammatory and Antirheumatic Drugs）,K.D.Rainsfo
rd編,CRC Press,Inc.,Vol.III,Chapter 4 pp.105−126,
1985年;Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice ＆ J.D.McCollの論
文「正常ラットおよび副腎摘出ラットにおけるトリプシ
ンの消炎作用（Antiphlogistic Effect of Trypsin
in and in Adrenalectomized Rats）」，カナダ
生化学および物理学雑誌（Canadian Journal of Bio
chemistry ＆ Physiology）,vol.33,pp.332−339,1955
年;Sellye,H.の論文「関節炎の病因への副腎皮質の関与
に関する詳細な研究（Further Studies Concerning the
Participation of the Adrenal Cortex in the Pathog
enesis of Arthritis）」，英国医学雑誌（British Med
ical Journal）,Vol.2,pp.1129−1135,1949年；およびW
inter,C.A.,E.A.RisleyおよびG.W.Nussの論文「抗炎症
剤試験法としてのラットの後肢におけるカラゲナン誘発
浮腫（Carrageenan−Induced Edema in Hind Paw of th
e Rats as an Assay for Antiinflammatory Drug
s）」，実験生物学および医学学会紀要（Proceedings o
f Society of Experimental Biology and Medicine）,v
ol.111,pp.544−547,1962年;Otterness,I.,およびM.L.B
liven著「非ステロイド性抗炎症剤を調べるための臨床
検査法（Laboratory Methods for Testing Nonsteroida
l Antiinflammatory Drugs）」，非ステロイド系抗炎症
剤（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,J.G.Lomb
ardino編,Jonn Wiley ＆ Sons,Inc.社,Chapter 3,pp.11
1−252,1985年;Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano
およびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つのモ
デルにおける刺激薬の鎮痛作用（Analgesic Effects
of Irritants in Three Models of Experimental
ly−Induced Pain）」,Arch.Inc.Pharmacodyn,Vol.169,
no.2,pp.384−393,1967年;Milne,G.M.およびT.M.Twomey
「動物におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に
測定した血漿濃度との相関（The Analgetic Properties
of Piroxicam in Animals and Correlation with Expe
rmantally Determined Plasma Levels）」，薬剤と作用
（Agents and Actions）,Vol.10,No.1/2,pp.31−37,198
0年;Randall,L.O.およびJ.J.Selitto「炎症組織におけ
る鎮痛活性の測定法（A Method for Measurement of An
algesic Activity on Inflamed Tissue）」,Anch.Int.P
harmacodyn.Vol.111,no.4,pp.409−419,1957年;Winter,
C.A.＆ L.Faltakerの「刺激薬および種々の抗侵害受容
薬の非経口投与により影響される侵害受容閾値（Nocice
ptive Thresholds as Affected by Parenteral Adminis
tration of Irritants and of Various Antinociceptiv
e Drugs）」,J.Pharmcacol.Exp.Ther.,Vol.148,no.3,p
p.373−379,1965年；これら全ての参考文献の開示を参
照により本明細書に組み込む。

多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAI
D）は胃腸に望ましくない副作用を引き起こし、特に経
口服用時に起こるが、このような副作用には潰瘍やびら
んも含まれる。これらの副作用は、多くは無症候である
が、入院を必要とする程に重症となり、また死亡に至る
場合さえある。本発明の化合物は他のNSAIDに比較して
このような胃腸の副作用を起こすことが少ない。本発明
の化合物のあるものは、胃保護作用すら有し、特にエタ
ノール（アルコール）や他のNSAIDが原因の潰瘍やびら
んから胃と腸を守る。

NSAIDのあるものは、規則的に服用するとある種の肝
臓酵素の全身レベルを望ましくないほどに増大させる。
本発明の化合物には一般に肝臓酵素の副作用がほとんど
ないか、または全くない。

本発明で有用な化合物は以下の一般的な反応スキーム
を用いて作成することが可能である。

スキーム１において、Ｒ、Ｙ、Ｚは上で定義した通り
である。スキーム１に出発物質としてある置換フェノー
ルは周知の市販されているものか、または当業者には周
知の方法で簡単に調製できる。このような出発物質のフ
ェノールの臭素化はスキーム１に示すようにして実施で
きる。例えば、2,4−ジブロモ−６−ｔ−ブチルフェノ
ールはメタノール中で２−ｔ−ブチルフェノールを臭素
と反応させて得られる。

ハロゲン化アリルを用いたこのような臭素化置換フェ
ノールのアリル化をスキーム１のステップ２に示す。４
−ブロモ−２−メチル−２−ブテン、５−ブロモ−３−
エチル−３−ペンテンまたはシクロペンチリジンメチル
クロライドなどのハロゲン化アリルを、専門の有機化学
者にとっては容易に明らかである反応条件を用いて適切
な臭素化置換フェノールと反応させる。例えば、アセト
ン中、炭酸カリウムと触媒としてのヨウ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムの存在下で、４−ブロモ−２−メチ
ル−２−ブテンを置換フェノールと反応させると相当す
るアリル化化合物が得られる。

アリル化化合物は相当するアルコールを介してジヒド
ロベンゾピランに環化される。２−ブロモ基のリチウム
ハロゲン交換と、それに続くプロトン性反応の後、酢酸
水銀でのオキシ水銀化および水素化ホウ素ナトリウムと
の反応により、相当するアルコールを生じる。アルコー
ルのジヒドロベンゾピランへの閉環は、各種のルイス酸
の影響を受ける。ニトロメタン中の、塩化アルミニウム
の使用は上に記載した。残るブロモ置換基の除去は、パ
ラジウム−カーボンなど無機触媒上での水素化分解、ま
たはリチウムハロゲン交換とその後に続く水などのプロ
トン供給源によるクエンチングなど当技術分野で周知の
方法で実施できる。

本発明の化合物はいくつかの方法の１つで供給される
縮合環化合物から調製される。既に述べたように適切な
カルボン酸を用いるこのような縮合環化合物のアシル化
は、当業者にとっては容易に明らかな反応条件下で達成
できる。例えばこの反応は、適切な温度で、それのみ
で、またはCH₂Cl₂など不活性なハロゲン化溶媒中で、無
水トリフロロ酢酸などの活性剤を用いて達成することが
できる。別法として、同じ交換が、適切な有機カルボン
酸から周知の方法によって誘導された酸塩化物と塩化ア
ルミニウムなどのルイス酸触媒を用いて達成できる。一
般的に本反応に必要な適切な有機カルボン酸は周知で市
販されているか、また当業者によって容易に調製でき
る。

スキーム２はＹ＝Ｈである化合物の合成法の概略を示し
ている。図１に示したものと同じジブロモフェノールを
出発物質として使用する。1,3−ジブロモプロパンによ
るアルキル化でトリブロモエーテルが得られる。閉環と
４−ブロモ基の除去は過剰なブチルリチウムを用いて１
ステップで達成できる。アシル化は上記のスキーム１に
述べた方法と同じやり方で達成できる。

スキーム３は８位にＺ基があるチオクロマンの合成の概
略を示している。出発物質の置換チオフェノールを４−
ブロモ−２−メチル−２−ブテンとアルキル化し、得ら
れたチオエーテルをリン酸と五酸化リンを用いて閉環す
る。置換チオクロマンを例えば酸塩化物および四塩化ス
ズと反応させるなど通常の方法でアシル化する。

以下の非限定的な例は本化合物の合成に関する追加の
情報を提供するものである。

実施例１ １−（８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−イル）−１−ペンタノン 2,4−ジブロモ−６−ｔ−ブチルフェノール． アルゴ
ンガスの入り口、還流冷却器、添加用ロート、効果的な
マグネチック・スターラーを装備した2Lの３口フラスコ
に２−ｔ−ブチルフェノール（150.2g,1.00mol）とメタ
ノール（300ml）を入れる。純粋なBr₂（321.6g,2.01mo
l,2.01当量）を一滴ずつ30分以上かけて加えながら攪拌
した溶液を氷浴で冷却する（注意：この反応は発熱性で
ある。滴下の速度を調整すること）。反応はTLC（薄層
クロマトグラフィ、２％酢酸エチル／ヘキサン）でモニ
ターし、２時間後に終了する。反応混合物を反応に使用
したフラスコを洗った20mlの洗浄液と共に1Lのビーカに
移す。赤色の溶液は急速に固化して鮮やかなオレンジ色
の結晶塊になる。結晶塊を蒸気浴上で加熱して再溶解さ
せ、次に水40ml中のNa₂S₂O₅（1.45g、5.4mmol）溶液を
加え、直ちに新鮮なメタノール（60ml）を加える。得ら
れた懸濁液を蒸気浴で10分間再加熱し（混合物は再溶解
しない）、次に室温まで冷却させながら激しく攪拌す
る。30分後に全ての黄色が実質的に消え、かすかにオレ
ンジがかった白色結晶が析出する。これをろ過し、空気
乾燥させると表題化合物がかすかにオレンジがかった白
色の小板として得られる。

2,4−ジブロモ−６−ｔ−ブチル−１−（２−ブテニル
オキシ−３−メチル）ベンゼン． 2,4−ジブロモ−６
−ｔ−ブチルフェノール（10.00g、32.5mmol）のエタノ
ール（50ml）溶液にK₂CO₃（6.73g,48.7mmol、1.5当
量），触媒量のｎ−Bu₄NI、および４−ブロモ−２−メ
チル−２−ブテン（5.80ml、39.0mmol、1.2当量）を加
える。得られる懸濁液を室温で48時間攪拌し、ろ過し濃
縮する。残渣をシリカを充てんしたフラッシュ・カラム
・クロマトグラフィ（ヘキサンで溶離）で精製して油状
の表題化合物（12.40g、100％）を得る。

４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（２−ブテニルオキ
シ−３−メチル）ベンゼン． 冷却（−78℃）した2,4
−ジブロモ−６−ｔ−ブチル−１−（３−メチル−２−
ブテニルオキシ）ベンゼン（12.47g、33.15mmol）のTHF
/ヘキサン（100ml/25ml）溶液にｎ−BuLi（13.3ml、2.5
M/ヘキサン、33.15mmol、1.0当量）を滴下する。得られ
る薄黄色溶液を−78℃で15分間攪拌し、水をゆっくりと
加えてクエンチし、ヘキサンで希釈し、水で洗浄し、次
に塩水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた
有機層を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシ
リカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサ
ン）で精製して油状の表題化合物（9.35g、95％）を得
る。

４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシ−
３−メチルブトキシ）ベンゼン． THF/水（25ml/30m
l）中のHg（OAc）_２（6.36g、19.64mmol、1.0当量）の
黄色懸濁液に、THF（5ml）中の４−ブロモ−２−ｔ−ブ
チル−１−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼ
ン（5.93g、19.94mmol）を滴下し室温で４時間攪拌す
る。得られる薄黄色溶液にNaOH（15ml、3M）、続いて、
NaOH（5ml、3M）中のNaBH₄（0.75g、19.94mmol、1.0当
量）溶液を加える。得られる灰色の懸濁液を室温で30分
間攪拌し、ヘキサンで希釈し、水、飽和水性NH₄Cl、お
よび塩水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせ
た有機層を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し濃縮する。残渣を
シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン
／酢酸エチル:10/1から3/1で溶離）で精製して油状の表
題化合物（4.21g、67％）を得る。

６−ブロモ−８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジ
ヒドロベンゾピラン． 冷却（０℃）したAlCl₃（1.67
g、12.51mmol、１当量）のニトロメタン（20ml）懸濁液
に４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシ
−３−メチルブトキシ）ベンゼン（3.94g、12.51mmol）
のニトロメタン（5ml）溶液を加える。得られる赤色溶
液を０℃で攪拌する。１時間後に反応混合物に水をゆっ
くりと加えてクエンチし、ヘキサンで希釈、水および塩
水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機
層を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ
のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン）
で精製して固体の表題化合物（2.87g、77％）を得て、
この化合物をヘキサンで再結晶させると、白色結晶が得
られる。

８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ
ピラン． 冷却（−78℃）した６−ブロモ−８−ｔ−ブ
チル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン（2.
29g、7.72mmol）のTHF/ヘキサン（28ml/7ml）溶液にｎ
−BuLi（3.70ml、2.5M/ヘキサン、9.26mmol、1.2当量）
を滴下する。得られる薄黄色溶液を−78℃で30分間攪拌
し、水をゆっくりと加えて冷却し、ヘキサンで希釈し
て、1N HCl、水、次に塩水で洗浄する。水層をヘキサン
で抽出し、合わせた有機層を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し
濃縮する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・
クロマトグラフィ（ヘキサンで溶離）で精製して固体の
表題化合物（1.60g、95％）を得る。この化合物はヘキ
サンを用いて再結晶させると、白色結晶となる。

１−（８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−イル）−１−ペンタノン． 純粋な
８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾ
ピラン（0.40g、1.83mmol）にペンタン酸（0.20g,1.93m
mol、1.05当量）と無水トリフロロ酢酸（0.28ml、2.02m
mol、1.1当量）を加える。得られる赤色溶液を室温で２
時間攪拌し、ヘキサンで希釈し、水で２回、次に塩水で
洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を
乾燥（MgSO₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充て
んのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサ
ン、ヘキサン／酢酸エチル:20/1で溶離）で精製し、油
状の表題化合物（0.44g、79％）を得る。

実質的に実施例１の方法の最終ステップを使用し（適
切なカルボン酸について適当な置換を行って）以下の実
施例２と５の本発明の化合物を得る。

実施例２ １−（８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−イル）−４−シクロプロピル−１−
ブタノン 実施例３ １−（８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−ブタノン １−（８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−イル）−１−エタノン． AlCl
₃（0.32g、2.39mmol、1.2当量）のCH₂Cl₂（6mL）懸濁液
に塩化アセチル（0.15mL、2.19mmol、1.1当量）を加え
る。得られる懸濁液を室温で５分間攪拌し、−78℃に冷
却する。８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロ−4,4−ジメチ
ルベンゾピラン（0.44g、1.99mmol）のCH₂Cl₂（2mL）溶
液を滴下する。添加の完了後、反応混合物を−78℃で２
時間攪拌し、次に−78℃で水をゆっくり加えてクエンチ
する。得られる懸濁液を室温に戻し、ヘキサンで希釈
し、水で２回と塩水とで洗浄する。水層をヘキサンで抽
出し、合わせた有機層を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し濃縮
する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロ
マトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル;20/1
で溶離）で精製し、固体を得る。この化合物をヘキサン
で再結晶させると白色固体の表題化合物（0.40g、76
％）となる。

１−（８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−１−ブタノン． 冷却（−78℃）した１−（８−ｔ
−ブチル−4,4−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン
−６−イル）−１−エタノン（0.35g、1.36mmol）のCH₂
Cl₂（3.0mL）溶液にTMSOTf（0.32mL、1.63mmol,1.2当
量）と（ｉ−Pr）₂NEt（0.28mL、1.63mmol、1.2当量）
を滴下する。得られる赤色混合物を−78℃で30分間攪拌
し、次に１時間以上かけて室温に戻す。得られる薄赤色
溶液を−78℃に再冷却し、アセトン（0.12mL、1.63mmo
l、1.2当量）とTiCl₄（0.15mL、1.36mmol、1.0当量）を
滴下して加える。得られる濃赤色の溶液は3.5時間かけ
て室温に戻し,0.5N−HClを加え、その混合物を30分間攪
拌する。反応混合物をヘキサンで希釈し、水と塩水で洗
浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を乾
燥（MgSO₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充てん
のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン、
ヘキサン／酢酸エチル;10/1）で溶離）で精製し、これ
をペンタンで再結晶させると薄黄色固体の表題化合物
（0.30g、70％）を得る。

実施例４ １−（８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン−
６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノ
ン 1,5−ジブロモ−２−（３−ブロモプロピルオキシ）−
３−ｔ−ブチルベンゼン． 薄茶色の2,4−ジブロモ−
６−ｔ−ブチルフェノール（5.00g、16.24mmol）のアセ
トン（70mL）溶液に1,3−ジブロモプロパン（3.30mL,3
2.47mmol、２当量）とK₂CO₃（6.70g,48.72mmol、３当
量）を加え、還流させる。14時間後、混合物をろ過、濃
縮し、残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロ
マトグラフィ（ヘキサンで溶離）で精製しオフホワイト
の油を得、これをクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留す
ると薄黄色の油状の表題化合物（6.13g、88％）を得
る。

８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン． 冷却
（−95℃、メタノール／エーテル、液体窒素）した1,5
−ジブロモ−２−（３−ブロモプロピルオキシ）−３−
ｔ−ブチルベンゼン（5.00g、11.66mmol）のTHF/ヘキサ
ン（100mL/20mL）溶液に、ブチルリチウム（11.60mL、2
9.14mmol、2.5当量）を滴下して加え、−95℃で30分間
攪拌し、−80℃に加温する。４時間後、反応混合物を飽
和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、
水で２回および塩水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽
出し、合わせた有機層を乾燥（MgSO₄）し、ろ過し濃縮
する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロ
マトグラフィ（ヘキサンで溶離）で精製して黄白色の油
を得、これをクーゲルロール蒸留するとオフホワイトの
油状の表題化合物（1.92g、87％）を得る。

１−（８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン−
６−イル）−１−エタノン． AlCl₃（0.54g、4.05mmo
l、1.1当量）のジクロロメタン（20mL）懸濁液に塩化ア
セチル（0.28mL、4.05mmol、1.1当量）を加える。得ら
れた懸濁液を−78℃で30分間攪拌し、８−ｔ−ブチル−
2,3−ジヒドロベンゾピラン（0.70g、3.68mmol）のジク
ロロメタン（5mL）溶液を、添加ロートを用いて滴下す
る。添加の完了後、反応混合物（薄黄色沈殿物）を４時
間以上かけて室温に戻す。得られた懸濁液を０℃に冷却
し、水でクエンチし、水と塩水で洗浄する。水層をジク
ロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（MgSO₄）
し、ろ過し濃縮する。得られる黄白色固体をヘキサンで
再結晶させると白色結晶の表題化合物（0.67g、79％）
を得る。

１−（８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン−
６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノ
ン． 冷却（−78℃）した８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒ
ドロベンゾピラン−６−イル）−１−エタノン（0.45
g、1.93mmol）のジクロロメタン（4.0mL）溶液にTMSOTf
（0.45mL、2.31mmol,1.20当量）と（ｉ−Pr）₂NEt（0.4
0mL、2.31mmol、1.2当量）を滴下して加える。得られる
薄黄色混合物を−78℃で15分間攪拌し、次に１時間以上
かけて室温に戻す。得られる無色の溶液を−78℃に再冷
却し、アセトン（0.17mL、2.31mmol、1.2当量）とTiCl₄
（0.21mL、1.93mmol、1.0当量）を滴下して加える。得
られる濃赤色の溶液を２時間かけて室温に戻し、1N−HC
lを加え、その混合物を30分間攪拌する。反応混合物を
ジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄する。水層を
ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（MgSO
₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充てんのフラッ
シュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン
／酢酸エチル;10/1、8/1、4/1で溶離）で精製し粗油を
得て、これを蒸留すると無色の油として表題化合物（0.
40g、72％）を得る。

実施例５ １−（８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン−
６−イル）−３−メチル−２−ブテン−１−オン 実施例１の方法を使用した。

実施例６ １−（８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン−
６−イル）−３−クロロ−３−メチル−１−ブタノン １−（８−ｔ−ブチル−2,3−ジヒドロベンゾピラン
−６−イル）−３−メチル−２−ブテン−１−オン（0.
62g、2.26mmolのEt₂O（10mL）溶液に塩化水素ガスを約1
5分間吹き込む。得られる溶液を室温で１時間攪拌し、
そして濃縮する。得られるオフホワイトの油をシリカの
フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン、ヘ
キサン／酢酸エチル;10/1で溶離）で精製し、薄黄色の
油として表題化合物（0.425g、61％）を得る。

実施例７ ８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−６−（１−オキソペ
ンチル）−チオクロマン ２−ｔ−ブチルフェニル−１−（3'−メチル−2'−ブテ
ニル）スルフィド：鉱油中の水素化ナトリウム80％分散
液2g（69mmol）をアルゴン雰囲気下、ヘキサンで２度洗
浄する。これに無水テトラヒドロフラン20mLを加える。
混合物を０℃に冷却する。別に２−ｔ−ブチルチオフェ
ノール10g（60mmol）をテトラヒドロフラン60mLに溶か
す。これを水素化ナトリウム混合物にゆっくりと加え
る。これを０℃で40分間攪拌する。次に無水テトラヒド
ロフラン20mL中の４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン
6.9mL（60mmol）溶液を次いで加える。これを０℃で30
分間、室温で15分間攪拌する。反応液をエーテル500mL
で希釈し、1M NaOHで洗浄する。有機物は硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄褐色液の２−ｔ−ブチ
ルフェニル１−（3'−メチル−2'−ブテニル）スルフィ
ド13.5g（収率96％）を得て、さらなる精製なしに使用
する。

８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチルチオクロマン：ベンゼ
ン110mL中の２−ｔ−ブチルフェニル−１−（3'−メチ
ル−2'−ブテニル）スルフィド11g（47mmol）および85
％H₃PO₄8.25g（71.6mmol）を16時間還流させ攪拌する。
次に８時間かけてP₂O₅5.5g（116mmol）を３回還流混合
物に加える。反応液はさらに16時間還流させ攪拌する。
混合物を室温まで冷却する。溶液の上澄みを静かに除い
て赤色の残渣を分液ロート内の10％塩化ナトリウム溶液
に移す。残渣をエーテルと10％塩化ナトリウムで洗浄
し、両方の洗浄液を分液ロートに加える。生成物をベン
ゼン／エーテル層に抽出し、それを塩溶液で再度洗う。
有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、
８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチルチオクロマン6.5g（収
率60％）を得る。

８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−６−（１−オキソペ
ンチル）−チオクロマン:0℃でベンゼン10mL中の８−ｔ
−ブチル−4,4−ジメチルチオクロマン500mg（2.1mmo
l）と塩化ペンタノイル0.29mL（2.34mmol）に四塩化ス
ズ0.27mL（2.34mmol）を加える。反応液を０℃で１時間
攪拌し、次にエーテルで希釈し、水と10％塩化ナトリウ
ムで各々洗浄する。生成物をフラッシュ・シリカゲル・
クロマトグラフィにより7:3 ヘキサン：酢酸エチルで
溶離させ、精製して表題化合物250mg（収率37％）を得
る。

実施例８ ８−ｔ−ブチル−4,4−ジメチル−６−（１−オキソ−
１−（３−テトラヒドロフリル）メチル）チオクロマン
０℃でベンゼン10mL中の600mg（2.56mmol）の８−ｔ
−ブチル−4,4−ジメチルチオクロマンと0.38g（2.84mm
ol）の（＋／−）テトラヒドロ−３−フロ酸塩化物［ベ
ンゼン40mL中で（＋／−）テトラヒドロ−３−フロ酸1.
5g（12.9mmol）を塩化オキサリル1.38mL（15.5mmol）と
50℃で１時間反応させた後、減圧下で揮発物を濃縮させ
て調製する］に、四塩化スズ0.32mL（2.73mmol）を加え
る。反応液を０℃で１時間攪拌し、次にエーテルで希釈
し、水と塩化ナトリウムで各々洗浄する。生成物をフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィにより7:3 ヘキサ
ン：酢酸エチルで溶離し精製して、８−ｔ−ブチル−4,
4−ジメチル−６−（１−オキソ−１−（３−テトラヒ
ドロフリル）メチル）チオクロマン257mgを得る。

本発明の組成物は、安全で有効な量の本化合物と、薬
学的に許容可能な担体を含む。本明細書において「安全
で有効な量」とは健全な医療上の判断の範囲内で治療を
受ける状態において確実な緩和をはっきりと引き出すの
に十分であるが、重大な副作用を避けるのに十分に少な
い化合物の量（妥当な利益／リスク比）を指す。化合物
の安全で有効な量は治療を受ける個々の状態、治療を受
ける患者の年齢や体の状態、状態の重症度、治療期間、
併用治療の性質、使用する個々の薬学的に許容可能な担
体、担当医師の知識と見解内での要因などによって変化
するものである。

本発明の組成物は、好ましくは本化合物を約0.1重量
％から約99.9重量％、より好ましくは約20重量％から約
80重量％、最も好ましくは約40重量％から約70重量％を
含む。

化合物に加えて、本発明の組成物は薬学的に許容可能
な担体を含む。本明細書において「薬学的に許容可能な
担体」という用語はヒトや低級動物への投与に適切な１
種以上の、適合する固体または液体の充てん希釈剤また
はカプセル化物質を指す。本明細書において「適合す
る」という用語は、通常の使用状況下でその組成物の薬
としての効能が実質的に減少するような相互作用のない
形で、組成物の成分を本化合物と、および互いに混合で
きることを指す。もちろん薬学的に許容可能な担体は治
療を受けるヒトまたは低級動物への投与を適切にする程
度に十分な高純度と低毒性を有していなければならな
い。

薬学的に許容可能な担体または成分として使用できる
物質の例としては乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；
コーンスターチ、ジャガイモでんぷんなどのでんぷん
類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセ
ルロース、酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導
体；粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの固形潤
滑剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ごま油、オ
リーブ油、コーン油、カカオ脂などの植物油；プロピレ
ングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトー
ル、ポリエチレングリコールなどのポリオール類；アル
ギン酸;Tweens（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫
酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；賦形剤；錠
剤化剤；安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱性物質を含ま
ない水；等張食塩水；リン酸緩衝液がある。

本化合物に関連して使用する薬学的に許容可能な担体
の選択は基本的にはその化合物の投与方法によって決ま
る。

本物質を注射する場合は、静脈注射でないことが好ま
しく、好ましい薬学的に許容可能な担体は、血液適合性
懸濁剤を含む無菌生理食塩水で、pHが約7.4に調整され
ているものである。このような注射可能な組成物は、好
ましくは本化合物を約１％から約50％、より好ましくは
約５％から約25％含み、また一回の投与量あたり本化合
物が約10mgから約600mgであることが好ましい。

局所適用に適する薬学的に許容可能な担体には、ロー
ション、クリーム、ゲル等の使用に適するものも含む。
局所用組成物は、好ましくは皮膚緩和薬を約１％から約
50％含み、より好ましくは皮膚緩和薬を約５％から約25
％含む。このような局所用組成物は、好ましくは本化合
物を約0.1％から約50％含み、より好ましくは約0.5％か
ら約10％、また一回の投与量は好ましくは約5mgから約1
000mgである。

本化合物の好ましい服用形態は経口である。したがっ
て、好ましい単位剤形は本化合物の安全で有効な量を含
む錠剤、カプセルなどであり、その量は、好ましくは約
5mgから約3500mg、より好ましくは約10mgから約1000m
g、最も好ましくは約25mgから約600mgである。

本化合物の多くは疎水性である。水性ベースの組成物
または水性媒体に溶けるか混和する組成物を提供したい
場合は、可溶化剤を組成物中に含めることができる。こ
のような可溶化剤の非限定的な例にはポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、エタノール、ポリオキ
シエチレン（35）ひまし油が含まれる。

本発明の組成に適切な特に好ましい経口組成物は以下
の米国特許に開示されている。1993年２月23日発行のKe
lmおよびBrunsの「テブフェロン医薬組成物（Pharmaceu
tical Compositions of Tebufelone）」という名称の米
国特許第5189066号、1994年１月25日発行のKelmおよびD
obrozsiの「テブフェロンの固形分散組成物（Solid Di
spersion Compositions of Tebufelone）」という名
称の米国特許第5281420号である。これらの参考資料を
参照により本明細書に組み込む。

本発明の別の態様は、炎症を特徴とする疾病を本化合
物の安全で有効な量をこのような治療が必要な場合にヒ
トや低級動物に投与して治療または予防する方法であ
る。本明細書において「炎症を特徴とする疾病」という
用語は、炎症を伴うことが周知の状態を指し、関節炎
（例えばリウマチ性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節
炎、若年性関節炎、ライター症候群、感染性関節炎、お
よび強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、ならびに
痛風）ならびに同定可能な疾病に伴うかどうかにかかわ
らず炎症が存在するような状態も含む。さらに炎症を特
徴とする疾病は、口腔における炎症（例えば歯肉炎また
は歯周病に伴う炎症）、消化管における炎症（例えば潰
瘍、過敏性腸疾病）、皮膚疾患に伴う炎症（例えば乾
癬、ニキビやその他皮膚の炎症）、気道に伴う炎症（例
えば喘息、気管支炎、アレルギー）、中枢神経系（例え
ばアルツハイマー病）を含む。

本発明の別の態様は、本化合物の安全で有効な量をこ
のような治療が必要なヒトや低級動物に投与して、痛み
を治療または予防する方法である。本化合物を投与して
治療または予防できる痛みは、末梢性疼痛、月経痛、歯
痛、腰痛を含む。

本発明の別の態様は、本化合物の安全で有効な量をこ
のような治療が必要なヒトや低級動物に投与して、炎症
部位における酸化的損傷を予防する方法である。特定の
メカニズムに限定されないが、本化合物はロイコトリエ
ン合成を阻害し、それによって炎症部位における好中球
の蓄積を減少させると考えられる。

本発明の別の態様は、本化合物の安全で有効な量をこ
のような治療が必要なヒトや低級動物に投与して、胃ま
たは十二指腸の潰瘍またはびらんを治療または予防する
方法である。特にエタノールまたは非ステロイド性抗炎
症剤（NSAID）によって引き起こされるこのような潰瘍
やびらんは、好ましい本化合物を投与することにより、
治療および／または予防できる。

本化合物の胃腸に対する安全性や胃を保護する性質を
測定する適切な検査法は周知である。

急性の胃腸に対する安全性を測定する方法は開示され
ており、かつ／または以下の参考資料を参照する。Unan
gst,P.C.,G.P.Shrum,D.T.Connor,R.D.DyerおよびD.J.Sc
hrierの「５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲ
ナーゼの二重阻害薬としての新規1,2,4−オキサジアゾ
ールおよび1,2,4−チアジアゾール（Novel 1,2,4−Oxad
iazoles and 1,2,4−Thiadiazoles as Dual 5−Lipoxyg
enase and Cyclooxygenase Inhibitors）」,J.Med.Che
m.,第35巻pp.3691−3698,1992年、およびSegawa,Y,O.Oh
ya,T.Abe,T.Omata他の論文「新抗炎症薬、Ｎ−｛３−
［３−（ピペリジニルメチル）フェノキシ］プロピル｝
−カルバモイルメチルチオ］エチル１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル
アセテートの抗炎症、鎮痛、および解熱効果および胃腸
毒性（Anti−inflammatory,Analgesis and Antipyretic
Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New
Anti−inflammatory Drug Ｎ−｛３−［３−（piperi
dinylmethyl）phenoxy］propyl｝−carbamoylmethylthi
o］ethyl １−（ｐ−chlorobenzoyl）５−Methoxy−２
−methyl−３−indolylacetate）」,Arzneim−Forsch./
DrugRes.,第42巻,pp.954−992,1992年。ここに開示の方
法で、一般的に動物の胃は化合物を投与して２時間後に
測定される。亜慢性の胃腸に対する安全性を測定する方
法は以下の参考文献に開示されており、および／または
これらを参照する。Melarange,R.,C.Gentry他の論文
「ナブメトンまたはその活性代謝物、６−メトキシ−２
−ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸での効果
（Anti−inflammatory and Gastrointestinal Effects
of Nabumetone or Its Active Metabolite,6−Methoxy
−２−naphthylacetic Acid（6MNA）」,Dia.Dis.Sci.第
37巻,pp.1847−1852,1992年、Wong,S.,S.J.Lee他の論文
「潰瘍形成性の低い新規抗炎症薬、BF−389−Ａの抗関
節炎特性（Antiarthritic Profile of BF−389−A Nove
l Anti−inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Li
ability）」,Agents Actions,第37巻,pp.90−91,1992
年。

急性の胃保護を測定する方法は開示されており、かつ
／または以下の参考資料を参照のこと。Playford.R.J.,
D.A.Versey,S.Haldane,M.R.Alison,J.Calanの論文「イ
ンドメタシン誘発胃障害におけるフェンタニルの用量依
存性効果（Dose−dependent Effects of Fentanyl on I
ndomethacin−induced Gastric Damage）」，消化（Dig
estion），第49巻,pp.198−203,1991年。ここに開示の
方法では、メスのルイスラット（130−175g）に胃を損
傷させる量のインドメタシンを投与する２時間前と直前
に、本化合物（40mg/kg b.i.d.（１日２回））または
賦形剤を経口で投与する。ラットは４時間後にCO₂によ
る窒息で犠牲になる。胃体の損傷（ミリメートル単位の
出血病変）をデジタル映像で測定する。

本化合物の投与の好ましい形態は経口であるが、他の
公知の投与方法もまた考えられる。例えば皮膚粘膜経由
（例えば、経皮、直腸内など）および非経口（例えば、
皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射な
ど）。眼への投与や吸入も含まれる。このように特定の
投与形態は、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔内、筋肉
内、静脈内、腹腔内、皮下および局所適用などを含む
が、これらに限定されない。

本化合物の好ましい投与量は約0.2mg/kgから約70mg/k
g、より好ましくは約0.5mg/kgから約12mg/kgである。好
ましい注射可能な用量は、本化合物を約0.1mg/kgから約
10mg/kg含む。好ましい局所的な用量は、皮膚の表面に
塗布された本化合物を約1mg/cm²から約200mg/cm²含む。
好ましい経口用量は、本化合物約0.5mg/kgから約50mg/k
g、より好ましくは約1mg/kgから約20mg/kg、さらにより
好ましくは約2mg/kgから約10mg/kg含む。このような用
量は１日約１回から約６回投与されるのが好ましく、１
日約２回から約４回がより好ましい。このような毎日の
投与は最低１週間が好ましく、また最低２週間、最低１
カ月、最低２カ月、６カ月、１年、２年以上も好まし
い。

以下の実施例は本発明を例示するものであり、これら
に制限されるものではない。

実施例Ａ 錠剤形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のよう
な慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。

成分 量（mg/錠） 化合物１ 200 微結晶性セルロース 100 デンプングリコレートナトリウム 30 ステアリン酸マグネシウム 3 １日に２回経口的に投与する場合、上記の組成物はリ
ウマチ性関節炎の患者の炎症を著しく軽減する。この組
成物で変形性関節炎の患者に１日に２回投与すると著し
い成果が得られる。

実施例Ｂ カプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法によって調製
する。配合は以下の通り。

成分 量（mg/カプセル） 化合物２ 200 乳糖 カプセルの容量まで充填 上記のカプセルを１日に１回経口的に投与するとリウ
マチ性関節炎や変形性関節炎の患者の症状を大幅に緩和
する。

実施例Ｃ 液剤の医薬組成物を慣用の方法によって調製する。配
合は以下の通り。

成分 量 化合物３ 200mg EtOH 4ml メチルセルロース 0.4mg 蒸留水 76ml Tween 80 1.6ml 上記の組成物50mlを１日に１回経口的に投与するとリ
ウマチ性関節炎や変形性関節炎の患者の症状を大幅に軽
減する。

実施例Ｄ 液剤の医薬組成物を慣用の方法によって調製する。配
合は以下の通り。

成分 量 微結晶（微粉化）化合物４ 200mg Avicel（微結晶性セルロース） 50mg Tween 80 1.6ml メチルセルロース 0.4mg 脱イオン水 80ml 上記の組成物50mlを１日に２回経口的に投与するとリ
ウマチ性関節炎や変形性関節炎の患者の症状を大幅に軽
減する。

実施例Ｅ 経口用固形医薬組成物を慣用の方法によって調製す
る。配合は以下の通り。

成分 量（重量％） 化合物５ 20 Pluronic F108 40 Tween 80 40 実施例Ｆ 経口用固形医薬組成物を慣用の方法によって調製す
る。配合は以下の通り。

成分 量（重量％） 化合物６ 50 トリグリセライドおよび誘導体 45 Cremaphor EL ５ 以上、本発明の特定の実施形態を示してきたが、本発明
の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開
示される組成物に様々な変更および修正を加えることが
できることは、当業者にとって明白であろう。以下の請
求の範囲の各請求項において、本発明の範囲内にあるそ
のような全ての変形例を網羅することを意図するもので
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョンソン，カール，ランドルフ. アメリカ合衆国 48221 ミシガン州 デトロイト レンフリュー ロード 19620 (72)発明者 セナナヤケ，チャンドラワンシャ，バラ ダラ，ダブリュー. アメリカ合衆国 48202 ミシガン州 デトロイト メリック 630アパートメ ント 509 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/04 A61K 31/353 A61K 31/382 A61P 29/00

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の構造を有する化合物であって、 【化１】 ここで （ａ）Ｘは、ＯまたはＳであり、 （ｂ）各Ｙは独立に水素、または１個から４個の炭素原
   子を有する非置換の直鎖アルキルであり、 （ｃ）Ｚは３個から10個の炭素原子を有する非置換の分
   枝状アルキルであり、 （ｄ）ＷはＯであり、 （ｅ）Ｒは炭素数１〜15の直鎖または分枝状の、飽和ア
   ルキルまたは１個の二重結合を有するアルケニルである
   か、またはテトラヒドロフリルであり、Ｒは、非置換で
   あるか、ハロゲン、ヒドロキシ、チオールおよびシクロ
   プロピルからなる群から選択された置換基で置換されて
   いても良い ことを特徴とする化合物。
2. 【請求項２】各Ｙが水素、メチル、およびエチルからな
   る群から独立に選択され、Ｚは２つの分枝を有する、４
   個から６個の炭素原子を有する非置換の分枝状アルキル
   であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
   ブチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチ
   ル、３−シクロプロピルプロピル、２−クロロ−２−メ
   チルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、
   ２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペ
   ニル、および３−テトラヒドロフリルからなる群から選
   択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化
   合物。
4. 【請求項４】両方のＹが水素であり、Ｒが２−ヒドロキ
   シ−２−メチルプロピル、２−メチル−１−プロペニ
   ル、および２−クロロ−２−メチルプロピルからなる群
   から選択されることを特徴とする請求項１から３のいず
   れか一項に記載の化合物。
5. 【請求項５】両方のＹがメチルであり、Ｒはｎ−ブチ
   ル、３−シクロプロピルプロピル、および２−ヒドロキ
   シ−２−メチルプロピルからなる群から選択されること
   を特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化
   合物。
6. 【請求項６】Ｘは硫黄であり、Ｒはｎ−ブチルおよび３
   −テトラヒドロフリルからなる群から選択されることを
   特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合
   物。