JP3465794B2

JP3465794B2 - Ｎｍｄａ拮抗剤

Info

Publication number: JP3465794B2
Application number: JP50728592A
Authority: JP
Inventors: ハリソン，ボイド，エル．; バロン，ブルース，エム．; ステメリック，デビッド，エム．; マクドナルド，アイアン，エイ．
Original assignee: メレルファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1992-02-11
Publication date: 2003-11-10
Anticipated expiration: 2018-11-10
Also published as: DE69210229T2; NO180485C; DK0573562T3; HUT67301A; CA2104297A1; EP0573562B1; ATE137225T1; CA2104297C; EP0573562A1; WO1992015565A1; KR100224045B1; DE69210229D1; FI933762A0; ES2089511T3; FI103202B; AU1532092A; NO933042L; AU660969B2; GR3019772T3; NO933042D0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は係属中の1991年２月27日出願の米国出願番号
07/661,780の一部係属出願である、1991年５月14日出願
の米国出願番号07/700,004の一部係属出願である。

本発明は興奮性アミノ酸拮抗剤の新しい類に関する。
本発明の別の面は癲癇、ハンチントン病などの神経変性
病の処置のため、及び中枢神経系内に含有される神経組
織に対する虚血性／低酸素性の損傷を防止するための方
法に関する。本発明のさらに別の面は、これらの興奮性
のアミノ酸拮抗剤を含有している製剤処方に関してい
る。

本発明に従って、NMDA受容体複合体に作用する新しい
類の興奮性アミノ酸拮抗剤が発見された。これらの化合
物は次の式、そしてその製薬上受け入れられる塩とその
互変異性体（tautomers）によって表わされる。

式中ＤはＣ（Ｏ）OR₁又はＣ（Ｏ）NR₁R₂であり、ここで
R₁とR₂はそれぞれ独立に水素又はC₁−C₆アルキルであ
り、Ｚは水素、OH、ハロゲン、CN、NO₂、C₁−C₆アルキ
ル、C₁−C₆アルコキシ、OCF₃及びCF₃からなる群から選
択される置換基を表わし、Ｘは次の置換基の一つを表わし、ここでＹはClを表わし、ＴはＦを表わ
し、ｎは０〜３の整数を表わし、Ａは水素、OH、ハロゲ
ン、CN、NO₂、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆アルコキシ、OCF
₃又はCF₃からなる群から選択される置換基を表わし、Ｂ
は水素、Ｃ（Ｏ）OR₁、Ｃ（Ｏ）NR₁R₂、NH₂、NR₁R₂、NH
C（Ｏ）R₃、NHC（Ｏ）OR₃、NHC（Ｏ）NHR₃、NH−SO₂−C
F₃、NH−SO₂−C₆H₅からなる群から選ばれる一つの置換
基を表わし、ここでR₁とR₂は上に定義の通りであり、R₃
はC₁−C₆アルキルである。但し（１）ＤがＣ（Ｏ）OCH₃
でＸがフェニルであり、ここでＡがパラメチルでＢが水
素であるときは、Ｚは水素ではないこと、又は5,7−ジ
クロロ置換基ではないこと、そして（２）ＤがＣ（Ｏ）
OC₂H₅であり、Ｘがフェニルであり、ここでＡがパラメ
チルでＢが水素である時は、Ｚは６−メトキシ、７−メ
トキシ、又は5,8−ジメトキシではないこと、そして
（３）Ｂが水素ではないときは、Ａ＋Ｂの合計は３個の
置換基までであることを条件とする。

最初の２つの上の条件に包含される２つの化合物（即
ちメチル４−（ｐ−トルエンスルホニルイミノ）−1,4
−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート及びメチル
5,7−ジクロロ−４−（ｐ−トルエンスルホニルイミ
ノ）−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
（本発明では5,7−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸メチルエステルと命名）は興奮性アミノ酸
拮抗剤として活性である。これらはヨーロッパ出願0398
283において中間体として記載されている。第二の但し
書条件によって包含される化合物は、シンセシス（Synt
hesis）1984、1058中にライトによって開示された。こ
れらも興奮性アミノ酸拮抗剤として活性である。これら
の２つの但し書条件に包含される化合物は、方法の特許
請求の範囲、用途発明の特許請求の範囲、又は処方剤発
明の特許請求の範囲内にあるものとして考えるべきであ
る。

発明の詳細な記載本出願で使用されるａ）ハロゲンという用語はフッ素、塩素又は臭素原子を
さし、ｂ）低級アルキル基及びC_1-6アルキルという用語は、１
〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキル
基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル等をさし、ｃ）低級アルコキシ基及びC_1-6アルコキシ基という用語
は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アル
コキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ
−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等をさし、ｄ）フェニル誘導体という用語はをさし、ｅ）２−チオフェン誘導体という用語はをさし、ｆ）３−チオフェン誘導体という用語はをさし、ｇ）製薬上受け入れられるその塩という用語は、酸付加
塩又は塩基付加塩のいずれかをさし、ｈ）C₆H₅という用語は置換されていないフェニル環をさ
す。

製薬上受け入れられる酸付加塩という表現は式Ｉによ
り表わされる塩基化合物、又は任意のその中間体の任意
の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが意図
される。

適当な塩を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水素
酸、硫酸及び燐酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸、
一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適
当な塩を形成する有機酸の例にはモノ、ジ、及びトリカ
ルボン酸が含まれる。そのような酸の例は例えば、酢
酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢
酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸や２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸が含まれ
る。そのような塩は水和形又は実質的に無水形のいずれ
かで存在できる。一般にこれらの化合物の酸付加塩は水
及び種々の有機溶媒に溶解し、そいてそれらの遊離塩基
系と比較して一般により高い融点を示す。

製薬上受け入れられる塩基付加塩という表現は式Ｉに
よって表わされる化合物、又は任意のその中間体の任意
の無毒の有機又は無機塩基付加塩に適用されることが意
図される。適当な塩を形成する塩基の例には、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マ
グネシウム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪
族、脂環式又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンが
含まれる。モノ又はジ塩基塩のいずれかがこれらの化合
物と形成できる。

当業者に明らかなように式Ｉの化合物は互変異性体と
して存在する。式Ｉの化合物又はその中間体を参照する
場合には、いずれかの互変異性体をさすものと解釈され
るべきである。これらの互変異性体は以下のように描か
れる。

Ｚ置換基で表わされるように、キノリン核は任意付加
的に置換されることができる。キノリン核は２位置で、
カルボン酸又はその誘導体のいずれかにより、そして４
位で、描かれるスルホンイミドにより常に置換されてい
る。３、５、６、７又は８位はＺにより包含される置換
基で任意付加的に置換されることもあり得る。Ｚは３個
までの水素でない置換基を表わし得る。これらの非水素
置換基は同じか又は異なるものであり得る。

Ｘはフェニル環を表わし得る。Ｘがフェニル環である
ときは、これは、Ａ及びＢ置換基で示されるように任意
付加的に置換されることもできる。ＡはＢが水素の時３
個までの非水素置換基を表わし得る。これらの置換基は
同じか異なるものであり得る。これらはオルソ、メタ、
又はパラ位のどの場所にでも位置できる。Ｂは一つの非
水素置換基のみを表わし得る。これはオルソ、メタ又は
パラ位のどの位置にも位置できる。Ｂが水素でないとき
２個までのＡ置換基もフェニル環上に存在できる。

Ｘはまたチオフェン環を表わし得る。チオフェン環は
Ａ置換基で表わされるように任意付加的に置換されるこ
ともできる。Ａは２個までの非水素置換基を表わすこと
ができ、置換基は同じもの又は異なるものであり得る。
これらの非水素置換基は３−チオフェン環の２、４、５
位置又は２−チオフェン環の３、４、５位置に結合でき
る。

現在Ａに対して好ましいのはフェニル置換基であり、
より好ましくは４−アミノフェニルであり、Ｚについて
は5,7−ジハロゲンであり、より好ましくは5,7−ジクロ
ロ、5,7−ジブロモ、５−ブロモ−７−クロロ及び５−
ブロモ−７−フルオロである。

本発明に包含される化合物の例には、 5,7−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸メチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノロン−２−カルボ
ン酸メチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸； 5,7−ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸； 5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−
1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステ
ル； 5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−
1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸； 5,7−ジクロロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸； 5,7−ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［２−クロロベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［２−クロロベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［３−クロロベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［３−クロロベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）
−３−クロロベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−クロロベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）
−２−クロロベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［４−アミノ−２−クロロベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸。

式Ｉの化合物は興奮性アミノ酸拮抗剤である。これら
は興奮性アミノ酸がNMDA受容体複合体に対し有している
効果を拮抗する。これらは優先的にNMDA受容体複合体と
関連したストリキニーネ非感受性グリシン結合位置に結
合する。これらは幾つかの病気の処置に有用である。

化合物類は、抗けいれん性状を示し、てんかんの処置
に有用である。これらは、大発作、小発作、精神運動発
作、自律性発作等の処置に有用である。これらの抗けい
れん性状を立証する一つの方法は、キノリン酸投与によ
って起こる発作を抑制する化合物の能力による。この試
験は、次のように実施できる。

ハツカネズミ10匹の一群に食塩水５μｌの容量で試験
化合物0.01−100μｇを脳室内に投与する。同数のハツ
カネズミからなる第二の対照群に、対照として同量の食
塩水を投与する。約５分後、両群に食塩水５μｌの容量
でキノリン酸7.7μｇを脳室内に投与する。その後15分
間、間代性−緊張性発作の兆候について動物を観察す
る。対照群は、試験群より統計的に高い率の間代性−緊
張性発作をもつであろう。

これらの化合物の抗癲癇性を実証する別の方法は、DB
A/2マウス中の聴覚原性の痙攣を抑制するそれらの能力
によるものである。この試験は次の方法で実施できる。
典型的には６〜８匹のオスのDBA/2J聴覚原性の感受性の
マウスの一群に試験化合物約0.01μｇ〜約100μｇが投
与される。試験化合物は脳の側脳室中に脳内投与され
る。第二の群のマウスが等しい容量の食塩水対照試薬を
同じ経路で投与される。５分後、マウスは独立にガラス
ジャー中に入れられ、30秒間110デシベルの音の刺激に
暴露される。各マウスは痙攣活性の徴候について音への
暴露の間観察される。対照群は統計的に試験化合物をを
受ける群よりも痙攣のより高い発生を有するであろう。

式Ｉ化合物類は、CNS内に含まれる神経組織が虚血
性、低酸素性、又は低血糖性の条件にされされる時の損
傷、又は肉体的外傷の結果として受ける損傷を予防する
ため、又は最小限に抑えるために有用である。このよう
な条件の代表的な例は、卒中や脳血管事故、高インシュ
リン血症、心拍停止、肉体的外傷、水難事故、窒息、及
び新生児低酸素外傷を包含する。患者が経験するCNS損
傷を化合物が効果的に最小限化するためには、低酸素、
虚血、又は低血糖症状の開始から24時間以内に化合物を
患者に投与すべきである。

化合物類はまた、ハンチントン病、アルツハイマー
病、老人性痴呆症、Ｉ型グルタール酸血症、パーキンソ
ン病、多梗塞痴呆症、エジプト豆の有毒アルカロイドに
よる中毒症（Lathyrism）、筋萎縮性側索硬化症、オリ
ブ橋小脳皮質の萎縮、運動ノイロン病、及び未制御の発
作と関連する神経損傷のような神経変性病の処置に有用
である。このような症状を経験する患者にこれらの化合
物を投与すると、患者のそれ以上の神経変性を予防し、
また神経変性が起こる率を低下させる。

当業者に明らかなように、化合物類は病気又は酸素や
糖の不足の結果としてすでに起きたCNS損傷を正すもの
ではない。本出願で使用される用語の「処置する」と
は、更に損傷が起きることを予防し、又は更に損傷が起
こる率を低下させる化合物の能力のことである。化合物
はまた神経性の発生原因の筋肉骨格病例えば痙攣性や間
代性筋痙攣の治療にも有用である。

化合物は不安解消効果を示し、従って不安の治療に有
用である。これらの不安解消性はラットの子供における
心配した鳴き声を封じるそれらの能力によって実証でき
る。この試験はラットの子供がひとはらの他の子供から
離されたときに、それが超音波の鳴き声を発する現象に
基づいている。不安解消剤がこれらの鳴き声を封じるこ
とが発見された。試験方法は「ラットの子供における心
配の鳴き声：不安解消薬に対する簡単なスクリーニング
方法」J.Pharmacol.Methods,14:181−187（1985）にお
いてガードナー、C.R.によって、そしてインセル等、
「ラットの子供の超音波の孤立鳴き声：ベンゾジアピン
受容体複合体による媒介の可能性」Pharmacol.biochem.
Behav.,24:1263−1267（1986）に記載されている。

化合物はまた鎮痛効果を示し、痛みを抑制するのに有
用である。化合物はまたモルフィン、デモロール等の麻
薬鎮痛剤と共同投与することもできる。共同投与された
時に化合物はこれらの麻薬の薬理学的な影響に対する耐
性を生じる患者の速度を減少する。またこの共同投与
は、麻薬中毒になることから患者を予防する助けをする
であろう。化合物はまた、片頭痛の処置に有効である。
化合物は片頭痛を生じることを予防する為に、予防的に
又は片頭痛の症状を停止させるために片頭痛の症状の間
に、いずれかのために使用できる。

これらの治療性状を示すためには、興奮性アミノ酸が
NMDA受容体複合体に対してもつ効果を抑制するのに十分
な量で化合物を投与する必要がある。これらの化合物が
この拮抗効果を示す適量範囲は、処置される特定の病
気、患者の病状の程度、患者、投与される特定の化合
物、投与経路、及び患者の体内のその他の根底的な病状
の有無等に応じて広範囲に変わる。典型的には、化合物
類は上に列挙された病状の任意のものに対して、約0.1m
g/kg/日ないし約50mg/kg/日の適量範囲で、治療効果を
示す。毎日の反復的な投与が望ましく、上に概略的に述
べた条件に応じて変わる。

プロベネシドが本発明の興奮性アミノ酸拮抗剤の治療
活性を相乗化することが発見された。このため、化合物
類はプロベネシドを同時に投与されている患者で、より
低い投与量でより長期間に治療効果を示すであろう。プ
ロベネシドがその効果を相乗化するメカニズムは十分に
理解されないが、化合物類が中枢神経系から除去される
速度を低下させ、また腎臓による排泄速度を低下させる
ことが考えられる。プロベネシドはCNSと全身の循環の
双方で、これらの化合物の有効濃度を高める。

プロベネシドはこの技術で知られている。これはメル
ク・シャーブ・エンド・ドーム社からベネミド^(R)の商
標名で市販されており、また数多くの他の供給先からも
入手できる。プロベネシドは尿酸尿症の誘引剤であり、
痛風の処置に利用されている。プロベネシドは腎臓細管
輸送の遮断剤であり、ペニシリンの血漿水準を高めるた
めに利用されている。プロベネシドの薬理学は、「医師
の座右書」（Physicians Desk）第45版、1379頁に詳細
に記述されている。プロベネシドは、現在は錠剤として
市販されている。プロベネシドのナトリウム塩は水に易
溶性であり、注射適量は当業者に周知の手法を用いて、
この塩から調製できる。

本発明化合物類は、上記の病状の任意のものを処置す
るために、プロベネシドと共同投与できる。化合物類の
治療効果を相乗化するために要するプロベネシドの量
は、投与される特定化合物、患者、患者の内部における
根底的な他の病状の存在等に応じて、広範囲にわたる。
典型的には、プロベネシドは0.5−3g/日の適量で投与で
きる。一日に繰り返し投与するのが望ましく、上に概略
を述べた条件に従って変わる。プロベネシドは典型的に
は、一日２−４回投与されよう。

プロベネシドを共同投与する場合、興奮性アミノ酸拮
抗剤の適量範囲は、２−10のファクターで（２〜10倍）
低く調整できる。その代わりに、得られるより高い治療
濃度による強化された効果を得るために、式Ｉ又はIIの
化合物類を同じ適量範囲で投与できる。

本発明化合物類は、種々の経路によって投与できる。
これらは、経口投与されると有効である。化合物はま
た、非経口的に（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜
内、又は莢膜内に）投与できる。

製剤組成物類は、この技術で知られた技法を利用して
製造できる。典型的には、化合物の拮抗量が製薬上受け
入れられる担体と混合される。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロ
ゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳濁液のような
固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、
表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコ
シ澱粉のような不活性充填剤を含有する通常のゼラチン
型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもできる。

別の態様で、化合物類は、アラビアゴム、コーンスタ
ーチ、又はゼラチンのような結合剤、ポテトスターチ、
又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリン酸又は
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせ
た、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような慣用の錠剤
基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水性又は非水
性の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分を溶解する
ことによって調製され、溶媒はこの技術で知られたとお
りに、懸濁剤や、甘味剤、香料、及び防腐剤をも含有で
きる。

非経口投与には、化合物類は生理学的に受入れられる
製薬担体中に溶解され、溶液又は懸濁液として投与でき
る。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキストロー
ス溶液、フルクトース溶液、エタノール、又は動植物や
合成起源の油である。製薬担体は、この技術で知られる
ように、防腐剤、緩衝液等も含有できる。化合物を莢膜
内に投与する時は、これらをこの技術に知られたとおり
に、脳脊髄液に溶解できる。

式Ｉの化合物類とプロベネシドは、二つの異なる薬剤
適量形式として投与できる。その代わりに、患者の便宜
を高めるために、化合物類とプロベネシドを単一薬剤適
量形式にコンパウンドできる。これらの製剤組成物類
は、上記のものと同様に、この技術で知られた手法を利
用して製造できる。典型的には、式Ｉ化合物の拮抗量と
プロベネシドの有効量が、製薬上受け入れられる担体と
混合される。

本出願で使用される用語について、ａ）用語「患者」は、例えばモルモット、ハツカネズ
ミ、ラット、猫、ウサギ、犬、猿、チンパンジー、及び
ヒトのような温血動物をさす。

ｂ）用語「処置する」とは、患者の病気の進行を軽
減、又は鈍化したり、その発生又はその症状の現われを
予防したりする化合物類の能力をさす。

ｃ）用語「神経変性」は、特定の病気に特徴的な形で
生じ、脳損傷に至る神経細胞群の漸進的な死又は消滅を
さす。

ｄ）「共同投与」という句は、プロベネシドが式Ｉの
化合物類の拮抗効果を相乗化するように、適切な時期に
プロベネシドを投与することをさす。これは、同時投与
又は適切であるが異なる時期での投与を意味する。この
ような適切な投与予定を設定することは、当業者に自明
であろう。

式Ｉ化合物類を任意の不活性担体と混合し、この技術
で知られたとおりに、患者の血清、尿等の中の化合物の
濃度を測定するために、実験室検定法で利用できる。

神経変性病は、典型的にはNMDA受容体の機能不全に関
連している。このため式Ｉ化合物類は、神経変性病の診
断で医師を支援するための診断手順に利用できる。化合
物類は、放射性同位元素のような、この技術で知られた
映像剤で標識づけられ、患者がNMDA受容体数の減少を示
すかどうか、また喪失が生じる速度を測定するために、
患者に投与できる。

Ｘが−（CY₂）_nCY₃、−（CT₂）_nCT₃、フェニル誘導
体、２−チオフェン誘導体又は３−チオフェン誘導体を
表わし、Ａが水素、ハロゲン、OH、CN、NO₂、C₁〜C₆ア
ルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OFC₃又はCF₃を表わす基で
あり、Ｂが水素、Ｃ（Ｏ）OR₁又はＣ（Ｏ）NR₁R₂を表わ
す基であり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁又はＣ（Ｏ）NR₁R₂を表わ
し、R₁とR₂が前に定義した通りである式Ｉの化合物は当
業者によく知られ認められた技術及び手順を使用して製
造できる。これらの化合物を製造する一般合成手順を反
応経路Ａに述べる。反応経路Ａに於いて全ての置換基
は、他に示されない限り前に定義した通りである。

D'＝Ｃ（Ｏ）OH 反応経路ＡはＸが−（CY₂）_nCY₃、−（CT₂）_nCT₃、フ
ェニル誘導体、２−チオフェン誘導体又は３−チオフェ
ン誘導体を表わし、Ａが水素、ハロゲン、OH、CN、N
O₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OFC₃又はCF₃
を表わす基であり、Ｂが水素、Ｃ（Ｏ）OR₁又はＣ
（Ｏ）NR₁R₂を表わす基であり、R₁とR₂が前に定義した
通りであり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁又はＣ（Ｏ）NR₁R₂を表わ
す式Ｉの化合物をつくる一般合成経路を提供している。

段階ａに於いて、適当な構造式（１）の適当な塩化ス
ルホニルは水酸化アンモニウム（２）でアミド化され
て、対応する構造式（３）のスルホンアミドを与える。

例えば構造式（１）の適当な塩化スルホニルがモル過
剰の水酸化アンモニウム（２）と接触される。反応体は
典型的には室温で10〜24時間の範囲の時間一緒に攪拌さ
れる。構造式（３）のスルホンアミドは揮発物の蒸発、
任意付加的に行なってもよい塩酸等の適当な酸での酸性
化、それに続く瀘過によって、反応帯域から回収され
る。

ＡがOHを表わし、ＢがＣ（Ｏ）OR₁を表わし、R₁が水
素である構造式（１）の塩化スルホニルについては、反
応経路の条件の為にＡ及び／又はＢで表わされる適当な
官能基を保護することが必要であり得る。適当な保護基
の選択及び使用は当業者によく知られ、「有機合成の保
護基」（Protective Groups in Organic Synthesis）テ
オドラW.グリーネ、ウィレイ（1981）に記載されてい
る。

段階ｂに於いて構造式（３）の適当なスルホンアミド
は塩化オキザリル、ホスゲン又はトリホスゲンのいずれ
かでアシル化されて（但し塩化オキザリルが好ましい
が）、構造式（４）の対応するＮ−［（１−オキソ−２
−オキソ−２−クロロ）エチル］−スルホンアミドを与
える。

例えば構造式（３）の適当なスルホンアミドがモル過
剰の塩化オキザリル、ホスゲン、又はトリホスゲンと接
触される。反応体は典型的には室温から還流の範囲の温
度で５〜24時間の期間一緒に攪拌される。構造式（４）
のＮ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エチ
ル］−スルホンアミドは揮発物の蒸発によって反応帯域
から回収される。

段階ｃに於いて、構造式（４）の適当なＮ−［（１−
オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エチル］−スルホン
アミドは構造式（５）の対応するスルホニルイソシアネ
ートに転換される。

例えば構造式（４）の適当なＮ−［（１−オキソ−２
−オキソ−２−クロロ）エチル］−スルホンアミドは適
当な無水有機溶媒、例えばｏ−ジクロロベンゼンと接触
される。反応体は典型的には還流温度で５〜24時間の範
囲の期間一緒に攪拌される。構造式（５）のスルホニル
イソシアネートは分流によって反応帯域から回収され
る。

別の方法として構造式（３）の適当なスルホンアミド
は段階ｂと段階ｃを組合せ、そしてJ.Org.Chem 31 2658
−61 1966に引用される手順に従って触媒量のC₁〜C₄ア
ルキル又はフェニルイソシアネートを使用して構造式
（５）の対応するスルホニルイソシアネートに転換でき
る。

段階ｄに於いて、構造式（５）の適当なスルホニルイ
ソシアネートは構造式（６）の適当な４−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリンと反応され、構造式（７）の適当な
４−スルホンイミド−1,4−ジヒドロキノリンを与え
る。

例えば、構造式（５）の適当なスルホニルイソシアネ
ートは、構造式（６）の適当な４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリンのわずかなモル不足と接触される。反応体
は典型的には極性無水有機溶媒、例えばアセトニトリル
又はプロピオニトリル中で接触される。反応体は典型的
には４〜24時間の範囲の期間、室温から還流の範囲の温
度で一緒に攪拌される。構造式（７）の４−スルホンイ
ミド−1,4−ジヒドロキノリンは瀘過、又は他のこの分
野で知られた方法によって反応帯域から回収される。こ
れはこの分野で知られるように再結晶化によって精製で
きる。

任意付加的に存在し得る段階ｅに於いて、構造式
（７）の適当な４−スルホンイミド−1,4−ジヒドロキ
ノリンのエステル又はアミド官能基は加水分解されて構
造式（８）の対応する４−スルホンイミド−1,4−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸を与える。

例えば、構造式（７）の適当な４−スルホンイミド−
1,4−ジヒドロキノリンであって、ＤがＣ（Ｏ）OR₁であ
り、R₁がC₁〜C₆アルキルであるものは適当な塩基、例え
ば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムと接触される。
反応体は典型的には２〜24時間の範囲の期間、室温から
還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（８）の
４−スルホンイミド−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸は、反応帯域から酸性化に続いて瀘過をするこ
とによって回収される。

さらにＡ及び／又はＢ上の任意の保護基は任意付加的
に存在し得る段階ｅの条件下で除去できる。

反応経路Ａに概略を示した一般合成手順中で使用する
為の出発物質は当業者に容易に入手できる。ある種の４
−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸及
びアミド、及び４−ベンゾイルオキシ−5,7−ジクロロ
キノリン−２−カルボン酸及び酸塩化物はリーソンのヨ
ーロッパ特許出願の公開第0 303 387号1989年２月15日
に記載されており、そしてトリフルオロメチルスルホニ
ルイソシアネートはJ.Fluorine Chemistry ４ 83−98 1
974に記載されており、ある種の構造式（３）のスルホ
ンアミドはJ.Org.Chem 31 2658−61 1966に記載されて
いる。

次の実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成を
提供する。これらの実施例は例示のみと理解されるべき
であり、いかなることがあっても本発明の範囲を限定す
る意図ではないことが理解されるべきである。ここで使
用する次の用語は示された意味を有している。「ｇ」は
グラムを表わし、「mmol」はミリモルを表わし、「ml」
はミリリットルを表わし、「bp」は沸点を表わし、「m
p」は融点を表わし、「℃」は摂氏の度を表わし、「mmH
g」は水銀ミリメーターを表わし、「μｌ」マイクロリ
ッターを表わし、「μｇ」はマイクログラムを表わし、
「μＭ」はミクロモルを表わす。

実施例１ 5,7−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸メチルエステル；段階a:4−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンア
ミド４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロ
ライド（2.5g,0.01モル）及び濃水酸化アンモニウム80m
lを一緒にする。密封し16時間室温で攪拌する。90℃で
加熱して、アンモニアを除去し、次に塩酸（12N溶液1m
l）を加える。冷却し、瀘過し、乾燥し、表題化合物を
灰白色の固体として得る（1.61g、72％）。融点175〜６
℃。

C₇H₆F₃NO₂Sに対する分析、計算値:C、37.33;H、2.69;N、6.22; 実測値:C、37.13;H、2.45;N、6.13。

段階b:N−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）
エチル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスル
ホンアミド４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
1.44g、6.4mmol及び塩化オキザリル15mlを一緒にし、９
時間還流する。真空で過剰の塩化オキザリルを蒸発させ
て表題化合物を得る。

段階c:［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニ
ル］イソシアネートＮ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エチ
ル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホン
アミド2g、6.4mmol及びｏ−ジクロロベンゼン25mlを一
緒にする。16時間還流し、次に溶媒を分溜で除去する
（ガラス螺旋を充填したカラムを通じて6mmHg真空）。
蒸留で精製し、表題化合物（1.15g、72％）を得る。沸
点62〜４℃＠0.075mm（0.075mmHgの沸点が62〜４℃の意
味。以下同様）。

段階d:5,7−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメチ
ル）−ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノ
リン−２−カルボン酸メチルエステル［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］
イソシアネート1.15g、4.5mmol、5,7−ジクロロ−４−
ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル1.
03g、3.8mmol及びアセトニトリル8mlを一緒にする。16
時間還流し、冷却し、瀘過し、黄色の固体として表題化
合物を得る（1.47g、81％）。融点252〜３℃（アセトニ
トリル）。

C₁₈H₁₁Cl₂F₃N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、45.11;H、2.31;N、5.85; 実測値:C、45.04;H、2.23;N、5.85。

実施例２ 5,7−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメチル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸メチルエステル1.40g、2.9mmol、水酸化
リチウムハイドレート245mg、5.81mmol、水6ml及びメタ
ノール30mlを一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌す
る。水100mlで希釈し、12N塩酸でpH2に調節する。明る
い黄色の固体を瀘過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合
物を明るい黄色の固体として得る（1.05g、72％）。融
点246〜７℃（分解）（アセトン／水）。

C₁₇H₉Cl₂F₃N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、43.89;H、1.95;N、6.02; 実測値:C、43.82;H、1.76;N、5.97。

実施例３ 5,7−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル段階a:4−（フルオロ）ベンゼンスルホンアミド４−（フルオロ）ベンゼンスルホニルクロライド（6
g、0.03mol）及び濃水酸化アンモニウム（80ml）を一緒
にする。密封し、16時間室温で攪拌する。90℃に加熱し
てアンモニアを除去し、次に塩酸を加える（12Nの溶液1
ml）。冷却し、瀘過し、乾燥し灰白色の固体として表題
化合物（4.4g、85％）を得る。融点124〜５℃。

C₇H₆FNO₂Sに対する分析、計算値:C、41.13;H、3.45;N、8; 実測値:C、41.19;H、3.39;N、7.92。

段階b:N−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）
エチル］−４−（フルオロ）−ベンゼンスルホンアミド４−（フルオロ）ベンゼンスルホンアミド（1.12g、
6.4mmol）及び塩化オキザリル（15ml）を一緒にし、９
時間還流する。過剰の塩化オキザリルを真空で蒸発さ
せ、表題化合物を得る。

段階c:［４−（フルオロ）ベンゼンスルホニル］イソシ
アネートＮ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エチ
ル］−４−（フルオロ）−ベンゼンスルホンアミド（1.
70g、6.4mmol）及びｏ−ジクロロベンゼン（25ml）を一
緒にする。16時間還流し、次に分流で溶媒を除去する
（ガラス螺旋物を充填したカラムを通す6mmHg真空）。
蒸留で精製し、表題化合物（1.15g、32％）を得る。沸
点80℃、＠0.075mm。

段階d:5,7−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステル［４−（フルオロ）ベンゼンスルホニル］イソシアネ
ート（905mg、4.5mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロ
キシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（1.03
g、3.8mmol）及びアセトニトリル（8ml）を一緒にす
る。16時間還流し、冷却し、瀘過し、表題化合物を黄色
の固体（1.56g、83％）として得る。融点234〜５℃。

実施例４ 5,7−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（フルオロ）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステル（1.21g、2.9mmol）、水酸化リチウ
ムハイドレート（245mg、5.8mmol）、水（6ml）及びメ
タノール（30ml）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間
攪拌する。水（100ml）で希釈し、12N塩酸でpH2に調節
する。明るい黄色の固体を瀘過し、水で洗浄し、乾燥
し、表題化合物を得る（457mg、39％）。融点225.5〜22
3℃（分解）。

C₁₆H₉Cl₂FN₂O₄S・1.1H₂Oに対する分析、計算値:C、44.17;H、2.60;N、6.44; 実測値:C、44.26;H、2.41;N、5.20。

実施例５ 5,7−ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ
ルエステル段階a:（２−チオフェン）スルホンアミド２−チオフェンスルホニルクロライド（5g、0.01mo
l）及び濃水酸化アンモニウム（80ml）を一緒にする。
密封して16時間室温で攪拌する。90℃に加熱してアンモ
ニアを除去し、次に塩酸を加える（12Nの溶液1ml）。冷
却し、瀘過し、乾燥し、灰白色の固体として表題化合物
を得る（4g、90％）。融点137〜８℃。

分析、計算値:C、29.43;H、3.09;N、8.58; 実測値:C、29.34;H、2.97;N、8.52。

段階b:N−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）
エチル］−（２−チオフェン）スルホンアミド（２−チオフェン）スルホンアミド（1.04g、6.4mmo
l）及び塩化オキザリル（15ml）を一緒にし９時間還流
する。過剰の塩化オキザリルを真空で蒸発させて表題化
合物を得る。

段階c:［（２−チオフェン）スルホニル］イソシアネー
トＮ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エチ
ル］−（２−チオフェン）スルホンアミド（1.63g、6.4
mmol）及びｏ−ジクロロベンゼン（25ml）を一緒にす
る。16時間還流し、次に蒸留で溶媒を除去する（ガラス
螺旋物を充填したカラムを通す6mmHg真空）。蒸留で精
製し、表題化合物（680mg、30％）を得る。沸点80〜90
℃、＠0.075mm。

段階d:5,7−ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル［（２−チオフェン）スルホニル］イソシアネート
（680mg、3.1mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシ
キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（0.85g、3.6
mmol）及びアセトニトリル（8ml）を一緒にする。16時
間還流し、冷却し、瀘過して表題化合物を黄色の固体と
して得る（1.03g、80％）。融点215〜16℃。

C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、43.17;H、2.42;N、6.71; 実測値:C、43.21;H、2.19;N、6.73。

実施例６ 5,7−ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［（２−チオフェン）スルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チルエステル（0.93g、2.2mmol）、水酸化リチウムハイ
ドレート（187mg、4.4mmol）、水（4.5ml）及びメタノ
ール（22ml）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌
する。水（100ml）で希釈し、12N塩酸でpH2に調節す
る。明るい黄色の固体を瀘過し、水で洗浄し、乾燥し、
表題化合物を得る（0.80g、91％）。融点156〜８℃（分
解）。

C₁₄H₈Cl₂N₂O₄S・H₂Oに対する分析、計算値:C、39.92;H、2.39;N、6.65; 実測値:C、39.95;H、2.21;N、6.70。

実施例７ 5,7−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル段階a:4−（メトキシ）ベンゼンスルホンアミド４−（メトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（8.
24g、0.04mmol）及び濃水酸化アンモニウム（80ml）を
一緒にする。密封して16時間室温で攪拌する。90℃に加
熱してアンモニアを除去し、次に塩酸を加える（12N溶
液1ml）。冷却し、瀘過し、乾燥し、灰白色の固体とし
て表題化合物を得る（5.63g、76％）。融点109〜10℃。

段階b:N−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）
エチル］−４−（メトキシ）−ベンゼンスルホンアミド４−（メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（1.20g、
6.4mmol）及び塩化オキザリル（15ml）を一緒にし、９
時間還流する。過剰の塩化オキザリルを真空で蒸発させ
て表題化合物を得る。

段階c:［４−（メトキシ）ベンゼンスルホニル］イソシ
アネートＮ−［（１−オキソ−２−オキソ−２−クロロ）エチ
ル］−４−（メトキシ）−ベンゼンスルホンアミド（1.
78g、6.4mmol）及びｏ−ジクロロベンゼン（25ml）を一
緒にする。16時間還流し、次に蒸留で溶媒を除去する
（ガラス螺旋物を充填したカラムを通す6mmHg真空）。
蒸留で精製し、表題化合物（1.67g、79％）を得る。沸
点111〜12℃＠0.075mm。

段階d:5,7−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステル［４−（メトキシ）ベンゼンスルホニル］イソシアネ
ート（1.06g、7.8mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロ
キシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（1.03
g、3.8mmol）及びアセトニトリル（8ml）を一緒にす
る。16時間還流し、冷却し、瀘過して表題化合物を黄色
の固体として得る（1.56g、91％）。融点224〜５℃。

実施例８ 5,7−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（メトキシ）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステル（1.45g、3.3mmol）、水酸化リチウ
ムハイドレート（350mg、8.2mmol）、水（6ml）及びメ
タノール（30ml）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間
攪拌する。水（100ml）で希釈し、12N塩酸でpH2に調節
する。明るい黄色の固体を瀘過し、水で洗浄し、乾燥
し、表題化合物を得る（1.20g、85％）。融点206〜８℃
（分解）。

C₁₇H₁₂Cl₂N₂O₅Sに対する分析、計算値:C、47.79;H、2.84;N、6.76; 実測値:C、47.65;H、2.84;N、6.45。

実施例９ 5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−1,4
−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルベンゼンスルホニルイソシアネート（824mg、4.5mmo
l）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（1.03g、3.8mmol）及びアセト
ニトリル（8ml）を一緒にする。16時間還流し、冷却
し、瀘過し、表題化合物を黄色の固体（1.67g、93％）
として得る。融点218〜19℃。

実施例10 5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−1,4
−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−
1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（5.1g、12mmol）、水酸化リチウムハイドレート（1.
35mg、32.2mmol）、水（30ml）及びメタノール（900m
l）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌する。水
（100ml）で希釈し、pHを12N塩酸で２に調節する。明る
い黄色の固体を瀘過し、水で洗浄し、そして乾燥すると
表題化合物を与える（4.12g、84％）。融点204〜５℃
（分解）。

C₁₀H₁₀Cl₂N₂O₄S・3/8H₂Oに対する分析、計算値:C、47.58;H、2.68;N、6.94; 実測値:C、47.21;H、2.56;N、6.92。

実施例11 5,7−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベンゼンスルホ
ンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸
メチルエステルｐ−トルエンスルホニルイソシアネート（599mg、4.5
mmol）5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−
カルボン酸メチルエステル（1.03g、3.8mmol）及びアセ
トニトリル（8ml）を一緒にする。16時間還流し、冷却
し、瀘過し、表題化合物を黄色の固体（1.79g、96％）
として得る。融点217〜19℃。

C₁₈H₁₄Cl₂N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、50.84;H、3.32;N、6.59; 実測値:C、50.81;H、3.02;N、6.38。

実施例12 5,7−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベンゼンスルホ
ンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［（４−メチル）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル（1.20g、2.9mmol）、水酸化リチウム
ハイドレート（245mg、5.8mmol）、水（6ml）及びメタ
ノール（30ml）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪
拌する。水（100ml）で希釈し、12N塩酸でpHに調節す
る。明るい黄色の固体を瀘過し、水で洗浄し、乾燥し、
表題化合物を得る（1.07g、92％）。融点308〜11℃（分
解）。

MS（Ｍ＋＝411であって、ジクロロパターンを有してい
る）。

実施例13 5,7−ジクロロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスルホ
ンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸
メチルエステル４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート（693m
g、4.5mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（1.03g、3.8mmol）
及びプロピオニトリル（8ml）を一緒にする。16時間還
流し、冷却し、瀘過し、表題化合物を黄色の固体（1.72
g、88％）として得る。融点260〜62℃（分解）。

C₁₇H₁₂Cl₃N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、45.81;H、2.49;N、6.29; 実測値:C、45.76;H、2.29;N、6.28。

実施例14 5,7−ジクロロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスルホ
ンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［（４−クロロ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル（1.26g、2.9mmol）、水酸化リチウム
ハイドレート（245mg、5.8mmol）、水（6ml）とメタノ
ール（30ml）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌
する。水（100ml）で希釈し、12N塩酸でpH2に調節す
る。明るい黄色の固体を瀘過し、水で洗浄し、乾燥し、
表題化合物を得る（1.22g、100％）。融点295〜８℃。

MS（Ｍ＋＝431であって、トリクロロパターンを有す
る）。

実施例15 5,7−ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリンベンゼン−２−カルボ
ン酸メチルエステルトリフルオロメタンスルホニルイソシアネート（788m
g、4.5mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（1.03g、3.8mmol）
及びアセトニトリル（8ml）を一緒にする。16時間還流
し、冷却し、瀘過し、表題化合物を得る。融点265〜６
℃（分解）。

C₁₂H₇Cl₂F₃N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、35.75;H、1.75;N、6.95; 実測値:C、35.72;H、1.57;N、6.87。

実施例16 5,7−ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［トリフルオロメチルスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チルエステル（1.14g、2.29mmol）、水酸化リチウムハ
イドレート（245mg、5.8mmol）、水（6ml）及びメタノ
ール（30ml）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌
する。水（100ml）で希釈し、12N塩酸でpH2に調節す
る。瀘過し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を得る。

実施例17 ５−エチル−７−ブロモ−４−［ベンゼンスルホンアミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エチル
エステル水（400ml）中で４−エチル−２−ニトロアニリン（1
6.6g、0.1mmol）を混合し、48％臭化水素酸（1kg）を加
える。攪拌しながら臭素（16g、0.1mmol）を加え１時間
攪拌する。2Lに希釈し、７℃に冷却する。瀘過し、水で
洗浄し、乾燥して４−エチル−２−ニトロ−６−ブロモ
アニリンを得る。

エタノール（40ml）中に４−エチル−２−ニトロ−６
−ブロモアニリン（6.62g、27mmol）を溶解する。滴下
により濃硫酸（5ml）を加え、還流で加熱し、硝酸ナト
リウム（4.55g、mmol）を25分間かけて少量づつ加え
る。室温で数時間攪拌し、氷上に注ぎ、酢酸エチル中に
抽出する。水で洗浄し（３×）、食塩水で洗浄する（３
×）。MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカ
ゲルクロマトグラフィで精製し、３−ブロモ−５−エチ
ルニトロベンゼンを得る。

酢酸（40ml）とエタノール（30ml）中に３−ブロモ−
５−エチルニトロベンゼン（6.21g、27mmol）を溶解
し、鉄粉（2.7g）で処理する。３時間還流し、セライト
を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲル
クロマトグラフィで精製し、３−ブロモ−５−エチルア
ニリンを得る。

メタノール（100ml）中に３−ブロモ−５−エチルア
ニリン（4.7g、23.5mmol）を溶解し、室温でジエチルア
セチレンジカルボキシレート（5.5ml）を加える。10時
間還流し、室温に冷却する。真空で溶媒を蒸発させ、ジ
フェニルエーテル（100ml）に250℃で加える。15分間攪
拌し、室温に冷却する。ヘキサン（500ml）を加え、沈
殿を瀘過する。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
５−エチル−７−ブロモ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
キノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得る。

ベンゼンスルホニルイソシアネート（824mg、4.5mmo
l）、５−エチル−７−ブロモ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（1.23
g、3.8mmol）及びアセトニトリル（8ml）を一緒にす
る。16時間還流し、冷却し、瀘過し、表題化合物を得
る。

実施例18 ５−エチル−７−ブロモ−４−［ベンゼンスルホンイミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸５−エチル−７−ブロモ−４−［ベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エチ
ルエステル（1.34g、2.9mmol）、水酸化リチウムハイド
レート（245mg、5.8mmol）、水（6ml）及びメタノール
（30ml）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌す
る。水（100ml）で希釈し、12N塩酸でpH2に調節する。
瀘過して表題化合物を得る。

実施例19 ５−ブロモ−７−フルオロ−４−［ベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ
ルエステル水（1800ml）、48％臭化水素酸（3000ml）及び４−フ
ルオロ−２−ニトロアニリン（75g、0.48mol）、４−フ
ルオロ−２−ニトロ−６−ブロモアニリンを混合する。
25℃に冷却し、滴下により30分かけて臭素（78.6g、0.4
8mmol）を加える。室温で45分間攪拌し、氷水（4200m
l）で希釈し、５℃に冷却する。瀘過し、水で洗浄し、
乾燥し（P₂O₅）、４−フルオロ−３−ニトロ−６−ブロ
モアニリン（107.2g、95％）を得る。融点71.5〜72.5
℃。

C₆H₄BrFN₂O₂に対する分析、計算値:C、30.66;H、1.72;N、11.92; 実測値:C、30.68;H、1.74;N、11.53。

水（60ml）、濃硫酸（60ml）及び４−フルオロ−２−
ニトロ−６−ブロモアニリン（9.65g、41mmol）を混合
する。０℃に冷却し、固体亜硝酸ナトリウム（4.25g、6
1mmol）を少量づつ５℃を越えない速度で加える。30分
間攪拌し、硫酸第一鉄ヘプタハイドレート（5.6g、20.5
mmol）及びエタノール（18ml）を加える。温めながら室
温に２時間かけて攪拌する。水（200ml）を加え、有機
層を分離し、水相を塩化メチレンで洗浄する（２×）。
有機層を一緒にし、MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させる。シリカゲルクロマトグラフィ（５％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製し、３−ブロモ−５−フルオロニト
ロベンゼン（4.5g）、沸点65〜70℃＠1.0mmHgを得る。

C₅H₃BrFNO₂に対する分析、計算値:C、32.75;H、1.37;N、6.37; 実測値:C、32.67;H、1.27;N、6.16。

メタノール（17ml）及び12N塩酸（18ml）を混合し、
混合物が還流するまで鉄粉（5.34g、95mmol）を加え
る。攪拌して室温にする。水（200ml）を加え、有機層
を分離する。水相を塩化メチレンで２回洗浄し、有機層
を一緒にし、MgSO₄で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（10％酢酸エ
チル／ヘキサン）、蒸留して３−フルオロ−５−ブロモ
アニリンを得る。沸点85〜90℃＠0.5mmHg。

C₆H₅BrFNに対する分析、計算値:C、37.92;H、2.65;N、7.37; 実測値:C、37.87;H、2.54;N、7.35。

３−フルオロ−５−ブロモアニリン（5.0g、26.3mmo
l）、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（3.25m
l）及びメタノール（150ml）を一緒にする。３時間還流
で加熱し、室温に冷却し、３日間攪拌する。真空で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（10％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、３−フルオロ−５−ブロモ
−Ｎ−（ジメチルフマリル）アニリン（0.48g）を得
る。

C₁₂H₁₁BrFNO₄に対する分析、計算値:C、43.39;H、3.34;N、4.22; 実測値:C、42.97;H、3.02;N、3.98。

３−フルオロ−５−ブロモ−Ｎ−（ジメチルフマリ
ル）アニリン（7.8g、23mmol）とジフェニルエーテル
（117g）を混合する。還流で20分間加熱する。ヘキサン
（800ml）を加え、瀘過する。シリカゲルクロマトグラ
フィで精製し（40％酢酸エチル／ヘキサン）、結晶化し
（アセトニトリル）、５−ブロモ−７−フルオロ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを得る。融点289〜289.5℃（分解）。

C₁₁H₇BrFNO₃に対する分析、計算値:C、44.02;H、2.35;N、4.67; 実測値:C、44.18;H、2.26;N、4.55。

ベンゼンスルホニルイソシアネート（824mg、4.5mmo
l）、５−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（1.14
g、3.8mmol）及びアセトニトリル（8ml）を一緒にす
る。16時間還流し、冷却し、瀘過し、表題化合物を得
る。

実施例20 ５−ブロモ−７−フルオロ−４−［ベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸５−ブロモ−７−フルオロ−４−［ベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エ
チルエステル（1.23g、2.9mmol）、水酸化リチウムハイ
ドレート（245mg、5.8mmol）、水（6ml）及びメタノー
ル（30ml）を一緒にする。窒素雰囲気下で６時間攪拌す
る。水（100ml）で希釈し、12N塩酸でpH2に調節する。
瀘過して表題化合物を得る。

実施例21 5,7−ジクロロ−４−［２−クロロベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ
ルエステル［２−クロロベンゼンフルホニル］イソシアネート
（10g、46mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシキノ
リン−２−カルボン酸メチルエステル（5g、18mmol）及
びアセトニトリル（36ml）を一緒にする。４時間還流
し、冷却し、瀘過する。アセトニトリルで再結晶化し、
表題化合物（7.1g、87％）を得る。融点219.5〜220.5
℃。

C₁₇H₁₁Cl₃N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、45.81;H、2.49;N、6.29; 実測値:C、45.79;H、2.67;N、6.44。

実施例22 5,7−ジクロロ−４−［２−クロロベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸水（9ml）、メタノール（45m）、水酸化リチウムハイ
ドレート（0.47g、11.2mmol）及び5,7−ジクロロ−４−
［２−クロロベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（2g、4.5m
mol）を一緒にする。密封し、一夜攪拌する。真空でメ
タノールを蒸発させ、水（100ml）で希釈する。12N塩酸
でpH2に調節し、瀘過して水で洗浄する。アセトン／水
で結晶化し、表題化合物（1.62g、83％）を得る。融点2
26.5〜228℃（分解）。

C₁₆H₉Cl₃N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、44.51;H、2.10;N、6.49; 実測値:C、44.28;H、2.29;N、6.09。

実施例23 5,7−ジクロロ−４−［３−クロロベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ
ルエステル塩化オキザリル（25ml）及び３−クロロベンゼンスル
ホンアミド（4.3g、23mmol）を一緒にし、一夜還流す
る。真空で塩化オキザリルを除去し、生じる残留物をｏ
−ジクロロベンゼン（25ml）と一緒にし、還流する。真
空で溶媒を蒸発させ、蒸留し、［３−クロロベンゼンス
ルホニル］イソシアネート（2g、40％）を得る。沸点92
〜５℃。

［３−クロロベンゼンスルホニル］イソシアネート
（2g、9.2mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシキノ
リン−２−カルボン酸メチルエステル（1.67g、6.1mmo
l）及びアセトニトリル（2ml）を一緒にする。一夜還流
し、メタノールを加え、室温で１時間攪拌する。シリカ
ゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製
し（10％酢酸エチル／ヘキサン）そしてアセトニトリル
で再結晶化し、表題化合物（0.74g、27％）を得る。融
点248〜58℃。

C₁₇H₁₁Cl₃N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、45.81;H、2.49;N、6.29; 実測値:C、45.91;H、2.61;N、6.11。

実施例24 5,7−ジクロロ−４−［３−クロロベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸水（4ml）、メタノール（12ml）、水酸化リチウムハ
イドレート（0.17g、4mmol）及び5,7−ジクロロ−４−
［３−クロロベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（0.6g、1.
3mmol）を一緒にする。室温で４時間攪拌し、水（100m
l）で希釈し、12N塩酸でpH2に調節する。瀘過してアセ
トン／水で再結晶化し、表題化合物（0.47g、84％）を
得る。融点210〜11℃（分解）。

C₁₆H₉Cl₃N₂O₄Sに対する分析、計算値:C、44.51;H、2.10;N、6.49; 実測値:C、44.42;H、2.22;N、6.21。

実施例１〜24に記載のものと類似の方法で次の化合物
が製造出来る。

5,7−ジクロロ−４−［４−（ヒドロキシ）ベンゼン
スルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カル
ボン酸； 5,7−ジブロモ−４−［ベンゼンスルホンイミド］−
1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−クロロ−４−［ベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸。

Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、OH、ハロゲ
ン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF
₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基を表わし、そして
ＢがNH（CO）OR₃を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁を
表わし、ここでR₁がC₁〜C₆アルキル又はＣ（Ｏ）NR₁NR₂
であり、ここでR₁とR₂が前に定義した通りである式Ｉの
化合物、Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、OH、
ハロゲン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキ
シ、OCF₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基を表わ
し、ＢがNHC（Ｏ）R₃、NHC（Ｏ）NHR₃、NHSO₂CF₃、又は
NHSO₂C₆H₅を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁を表わ
し、ここでR₁が水素である式Ｉの化合物、及びＸがフェ
ニル誘導体であり、Ａが水素、OH、ハロゲン、CN、N
O₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF₃、CF₃か
らなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがNH₂を表わ
す基であり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁を表わし、ここでR₁が水
素である式Ｉの化合物は当業者の一人によく知られ認め
られた技術と方法を使用して製造できる。これらの化合
物を製造するための一般合成手順を反応経路Ｂに述べ
る。反応経路Ｂで全ての置換基は他に示されない限り前
に定義した通りである。

反応経路ＢはＸがフェニル誘導体、Ａが水素、OH、ハ
ロゲン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキ
シ、OCF₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基を表わ
し、ＢがNH（CO）OR₃を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）O
R₁を表わし、ここでR₁がC₁〜C₆アルキル又はＣ（Ｏ）NR
₁R₂であり、ここでR₁とR₂が前に定義した通りである式
Ｉの化合物、Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、
OH、ハロゲン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アル
コキシ、OCF₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基を表
わし、ＢがNHC（Ｏ）R₃、NH（CO）OR₃、NHC（Ｏ）NH
R₃、NHSO₂CF₃、又はNHSO₂C₆H₅を表わし、ＤがＣ（Ｏ）O
R₁を表わし、ここでR₁が水素である式Ｉの化合物、及び
Ｘがフェニル誘導体であり、Ａが水素、OH、ハロゲン、
CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF₃、C
F₃からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがNH₂を
表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁を表わし、ここでR₁
が水素である式Ｉの化合物を製造する為の一般合成経路
を提供している。

段階ａに於いて、構造式（９）の適当なアミノベンゼ
ンスルホニルクロライドは水酸化アンモニウム（２）で
アミド化されて反応経路Ａ段階ａに於いて前に記載した
ように、構造式（10）の対応するアミノベンゼンスルホ
ンアミドを与える。

段階ｂに於いて、構造式（10）の適当なアミノベンゼ
ンスルホンアミドの両方のスルホンアミド及びアミノ官
能基が構造式（11）の対応する（イソシアナト）ベンゼ
ンスルホニルイソシアネートに転換される。

例えば構造式（10）の適当なアミノベンゼンスルホン
アミドは、モル過剰のホスゲン、トリホスゲン又は塩化
オキザリルのいずれかと接触されるが、ホスゲンが好ま
しい。反応体は典型的には適当な有機溶媒、例えばニト
ロベンゼン中で接触される。反応体は典型的には−10℃
から還流温度の範囲の温度で５〜24時間の範囲の期間、
一緒に攪拌される。構造式（11）の（イソシアナト）ベ
ンゼンスルホニルイソシアネートは揮発物の蒸発によっ
て、反応帯域から回収される。

段階ｃに於いて、適当な構造式（11）の（イソシアナ
ト）ベンゼンスルホニルイソシアネートはまず、構造式
（６）の適当な４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリンと
反応され、中間体４−［（イソシアナト）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンを与える。４−
（イソシアナト）ベンゼンスルホンイミド−1,4−ジヒ
ドロキノリン中間体のイソシアナト官能基は次に、式R₃
OHの適当なアルコールの添加によって分解され、構造式
（12）の対応する４−［（アルキルカルバモイル）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンを与え
る。

例えば構造式（11）の適当な（イソシアナト）ベンゼ
ンスルホニルイソシアネートは、構造式（６）の適当な
４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリンのわずかなモル不
足量と接触される。反応体は典型的にはアセトニトリル
又はプロピロニトリル等の極性無水有機溶媒中で接触さ
れる。反応体は典型的には４〜24時間の期間、室温から
還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。中間体４−
［（イソシアナト）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−
ジヒドロキノリンは瀘過によって反応帯域から回収され
る。中間体４−［（イソシアナト）ベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリンは次にモル過剰の式R₃O
Hの適当なアルコールで処理される。反応体は典型的に
は２〜24時間の範囲の期間、還流温度に於いて一緒に攪
拌される。４−［（アルキルカルバモイル）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンの構造式（1
2）は瀘過によって反応帯域から回収される。これはこ
の分野で知られるように再結晶化によって精製できる。

別の方法として、適当な中間体４−［（イソシアナ
ト）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ンのイソシアナト官能基は式H₂NR₃の適当なアミンの添
加によって分解されて、構造式（14）の対応する４−
［（ウレイド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒ
ドロキノリンを与える。

任意付加的な段階ｄに於いて、適当な４−［（アルキ
ルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジ
ヒドロキノリン（構造式（12））のカルバモイル官能基
とエステル又はアミド官能基の両方は、水酸化ナトリウ
ム等の塩基で加水分解され、構造式（13）の対応する４
−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸を反応経路Ａ、任意付加
的段階ｅ中で前に記載したように与える。

ＡがＣ（Ｏ）OR₁であり、R₁がC₁〜C₄アルキル又はＣ
（Ｏ）NR₁R₂である構造式（13）の４−［（アミノ）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸は反応経路Ｄ、段階ａ及び任意付加的に行
ない得る段階b₁又は任意付加的に行ない得る段階b₂中に
後で記載されるように製造出来る。

任意付加的に行ない得る段階ｅに於いて、構造式（1
3）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリンのアミン官能基は、官能
基が変えられて構造式（14）の対応する４−［（アミ
ド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン、構造式（14）の４−［（ウレイド）ベンゼンスルホ
ンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン、構造式（14）の
４−［（トリフルオロメタンスルホンアミド）−ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン、又は構
造式（14）の４−［（ベンゼンスルホンアミド）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンを与え
る。

例えば、構造式（13）の適当な４−［（アミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンはアシ
ル化され、構造式（14）の対応する４−［（アミド）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンを与
える。

例えば、構造式（13）の適当な４−［（アミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−14−ジヒドロキノリンは、式R₃
COClによって表わされるモル当量の適当なアシル化剤と
接触される。反応体は典型的には、適当な非親核有機塩
基、例えばピリジン、又は水性溶媒、例えばジオキサン
／水であって、水酸化ナトリウム等の塩基でpH10に緩衝
化されているもの中で接触される。反応体は典型的には
室温で２〜24時間の期間一緒に攪拌される。構造式（1
4）の４−［（アミド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4
−ジヒドロキノリンは、反応帯域からこの分野で知られ
た抽出方法によって回収される。

同様に構造式（13）の適当な４−［（アミノ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンは、構造
式（14）の対応する４−［（ウレイド）ベンゼンスルホ
ンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンに変換できる。

例えば、構造式（13）の適当な４−［（アミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンはモル
当量の式R₃NCOの適当なイソシアネートと接触される。
反応体は典型的には適当な有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン中で接触される。反応体は典型的には室温で１
〜５時間の範囲の期間一緒に攪拌される。構造式（14）
の４−［（ウレイド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4
−ジヒドロキノリンは、この分野で知られた抽出方法に
よって反応帯域から回収される。

さらに構造式（13）の適当な４−［（アミノ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンは、構造
式（14）の対応する４−［（トリフルオロメタンスルホ
ンアミド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロ
キノリン又は構造式（14）の４−［（ベンゼンスルホン
アミド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキ
ノリンに変換できる。

例えば、構造式（13）の適当な４−［（アミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンは、モ
ル過剰の無水トリフルオロメタンスルホン酸及びモル過
剰の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンと接触さ
れる。反応体は典型的には塩化メチレン中で接触され
る。反応体は典型的には２〜24時間の期間、−78℃から
85℃の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（14）の
４−［（トリフルオロメタンスルホンアミド）ベンゼン
スルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンは、この分
野で知られた抽出方法によって反応帯域から回収され
る。同様に構造式（13）の適当な４−［（アミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリンは無水
トリフルオロメタンスルホン酸の代りにベンゼンスルホ
ニルクロライドを使用して、構造式（14）の対応する４
−［（ベンゼンスルホンアミド）ベンゼンスルホンイミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリンに変換される。

反応経路Ｂに於いて使用されるための出発物質は、当
業者に容易に入手出来る。例えばｐ−イソシアナトベン
ゼンスルホニルイソシアネートはJ.Org.Chem.,30 1260
−2 1965に記載されており、そしてある種の置換された
アミノベンゼンスルホンアミドの構造式（10）は、Arzn
eim.−Forsch./Drug Res.28（８）1331−4 1978,J.Med.
Chem.21（９）845 1978,Gazz.Chim.Ital.78 275 1948及
びJ.Pharm.Parmacol.12 705 1960に記載されている。

次の実施例は反応経路Ｂに記載される典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は例示のみのものであっ
て、いかなることがあっても本発明の範囲を制限する意
図ではない。

実施例25 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸メチルエステル４−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネート
（45.8g、0.2mol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシキ
ノリン−２−カルボン酸メチルエステル（27.2g、0.1mo
l）及びアセトニトリル（400ml）を一緒にする。４時間
還流し、冷却し、メタノール（120ml）を加え、数時間
還流する。冷却し、瀘過し、アセトニトリルで洗浄す
る。還流で１時間攪拌することによって沸騰メタノール
（3L）と共にすり砕く。攪拌を続ける一方、冷却し、固
体を瀘過で集め、表題化合物（40.6g、84％）を得る。
融点251.1〜252.5℃。

C₁₉H₁₅Cl₂N₃O₆Sに対する分析、計算値:C、47.12;H、3.12;N、8.67; 実測値:C、46.96;H、3.09;N、8.76。

実施例26 5,7−ジクロロ−４−［４−（エチルカルバモイル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸メチルエステル４−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネート
（4.9g、0.021mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシ
キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（3.3g、0.01
2mmol）及びアセトニトリル（50ml）を一緒にする。2.5
時間還流し、冷却し、エタノール（25ml）を加え、数時
間還流する。冷却し、真空で溶媒を蒸発する。還流で１
時間攪拌することによって沸騰メタノール（1.6L）とす
り砕く。攪拌を続ける一方、冷却し、固体を瀘過で集
め、表題化合物（5.5g、92％）を得る。融点256〜257
℃。

C₂₀H₁₇Cl₂N₃O₆Sに対する分析、計算値:C、48.20;H、3.44;N、8.43; 実測値:C、48.21;H、3.39;N、8.36。

実施例27 5,7−ジクロロ−４−［４−（ブチルカルバモイル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸メチルエステル４−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネート
（4.9g、0.021mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシ
キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（3.3g、0.01
2mmol）及びアセトニトリル（50ml）を一緒にする。2.5
時間還流し、冷却し、ブタノール（25ml）を加え、数時
間還流する。冷却し、真空で溶媒を蒸発させる。メタノ
ール1Lで再結晶化し、固体を瀘過で集め、表題化合物
（4.14g、66％）を得る。融点219〜220℃。

C₂₂H₂₁Cl₂N₃O₆Sに対する分析、計算値:C、50.19;H、4.02;N、7.98; 実測値:C、50.16;H、4.01;N、7.85。

実施例28 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルウレイド）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステル４−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネート
（4.9g、0.21mmol）、5,7−ジクロロ−４−ヒドロキシ
キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（3.3g、0.01
2mmol）及びアセトニトリル（50ml）を一緒にする。2.5
時間還流し、０℃に冷却し、40％メチルアミン水溶液
（10ml）を加え、室温で数時間攪拌する。真空で溶媒を
蒸発させ、メタノールとすり砕く。瀘過で固体を集め、
1600mlのメタノール／水 1/1中に溶解し、30mlの1N HCl
を加え、400mlの水を加え、０℃に冷却する。瀘過で固
体を集め、表題化合物（2.40g、41％）を得る。融点250
〜２℃（分解）。

C₁₉H₁₆Cl₂N₄O₅Sに対する分析、計算値:C、47.21;H、3.34;N、11.59; 実測値:C、47.17;H、3.35;N、11.62。

実施例29 5,7−ジクロロ−４−［４−アミノベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸メチルエステル（378mg、0.78mmol）、
水酸化ナトリウム（0.94g、2.3mmol）、水（1.4ml）及
びメタノール（6ml）を一緒にする。還流温度で窒素雰
囲気下で36時間攪拌する。真空で溶媒を除去し、水（10
0ml）で希釈する。12N塩酸でpH2に調節する。瀘過して
表題化合物を得る。融点178〜180.5℃（分解）（アセト
ン／水）。

C₁₆H₁₁Cl₂N₃O₄S・0.75H₂Oに対する分析、計算値:C、45.12;H、2.96;N、9.87; 実測値:C、45.11;H、2.97;N、9.97。

実施例30 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）−
３−クロロベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロ
キノリン−２−カルボン酸メチルエステルクロロベンゼン（10％）溶液中に４−アミノ−３−ク
ロロベンゼンスルホンアミド（0.96g、5mmol）を溶解
し、混合物を蒸留して全ての水の痕跡量を除去する。10
0℃に冷却し、ｎ−ブチルイソシアネート（99mg、1mmo
l）を加える。還流に加熱し、滴下により塩化オキザリ
ル（1.5ml）を加える。窒素で130〜132℃で30分間パー
ジし、蒸留して３−クロロ−４−イソシアナトベンゼン
スルホニルイソシアネートを与える。

３−クロロ−４−イソシアナトベンゼンスルホニルイ
ソシアネート（52mg、0.2mmol）、5,7−ジクロロ−４−
ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル
（27.2mg、0.1mmol）及びアセトニトリル（40ml）を一
緒にする。４時間還流し、メタノール（12ml）を加え、
数時間還流する冷却し、瀘過し、アセトニトリルで洗浄
する。沸騰メタノール（3ml）で１時間還流で攪拌する
ことによってすり砕く。攪拌を続けながら冷却し、瀘過
によって固体を集め、表題化合物を得る。

実施例31 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）−
２−クロロベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロ
キノリン−２−カルボン酸メチルエステル４−アミノ−２−クロロベンゼンスルホンアミド（0.
96g、5mmol）をジクロロベンゼン（10％溶液）中に溶解
し、混合物を蒸留して水の全ての痕跡量を除去する。10
0℃に冷却し、ｎ−ブチルイソシアネート（99mg、1mmo
l）を加える。還流に加熱し、滴下により塩化オキザリ
ル（1.5ml）を加える。130〜132℃で30分間、窒素でパ
ージし、蒸留して２−クロロ−４−イソシアナトベンゼ
ンスルホニルイソシアネートを与える。

４−イソシアナト−２−クロロベンゼンスルホニルイ
ソシアネート（52mg、0.2mmol）、5,7−ジクロロ−４−
ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル
（27.2mg、0.1mmol）及びアセトニトリル（40ml）を一
緒にする。４時間還流し、メタノール12mlを加え、数時
間還流する。冷却し、瀘過し、アセトニトリルで洗浄す
る。沸騰メタノール（3ml）と共に還流で１時間攪拌す
ることによってすり砕く。撹拌を続けながら冷却し、固
体を瀘過で集め、表題化合物を得る。

実施例32 5,7−ジクロロ−４−［４−アミノ−３−クロロベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）
−３−クロロベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（406mg、
0.78mmol）、水酸化ナトリウム（0.94g、2.3mmol）、水
（1.4ml）及びメタノール（6ml）を一緒にする。還流温
度で窒素雰囲気下で36時間攪拌する。真空で溶媒を除去
し、水（100ml）で希釈する。12N塩酸でpHに調節する。
瀘過して表題化合物を得る。

実施例33 5,7−ジクロロ−４−［４−アミノ−２−クロロベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）
−２−クロロベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（406mg、
0.78mmol）、水酸化ナトリウム（0.94g、2.3mmol）、水
（1.4ml）及びメタノール（6ml）を一緒にする。還流温
度で窒素雰囲気下で36時間攪拌する。真空で溶媒を除去
し、水（100ml）で希釈する。12N塩酸でpH2に調節す
る。瀘過して表題化合物を得る。

実施例34 5,7−ジクロロ−４−［４−（アセチルアミノ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−アミノベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸
（4.13g、10mmol）及びピリジン（25ml）を混合する。1
0℃に冷却し、滴下により塩化アセチル（869mg、11mmo
l）を加える。室温に温め、16時間攪拌する。真空で蒸
発させ、水で処理し、瀘過して表題化合物を得る。

実施例35 5,7−ジクロロ−４−［４−（ベンゾイルアミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−アミノベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸
（0.82g、2mmol）及びピリジン（5ml）を混合する。10
℃に冷却し、滴下により塩化ベンゾイル（0.58ml、5mmo
l）を加える。室温に温め、16時間攪拌する。真空で蒸
発させ、水で処理し、瀘過して表題化合物を得る。

実施例36 ５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（メチルカルバ
モイル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキ
ノリン−２−カルボン酸メチルエステル４−イソシアナトベンゼンスルホニルイソシアネート
（1.01g、4.5mmol）、５−ブロモ−７−フルオロ−４−
ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチルエステル
（1.14g、3.8mmol）及びアセトニトリル（8ml）を一緒
にする。16時間還流し、冷却して瀘過し、５−ブロモ−
７−フルオロ−４−［４−（イソシアナト）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。

５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（イソシアナ
ト）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（2.24g、4.5mmol）
をメタノール（125ml）で処理する。還流で５時間加熱
し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィで精製
して表題化合物を得る。

実施例37 ５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−アミノベンゼン
スルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カル
ボン酸５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（メチルカル
バモイル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロ
キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（401mg、0.7
8mmol）、水酸化ナトリウム（0.94g、2.3mmol）、水
（1.4ml）及びメタノール（6ml）を一緒にする。還流温
度で窒素雰囲気下で36時間攪拌する。真空で溶媒を蒸発
させ、水（100ml）で希釈する。12N塩酸でpH2に調節す
る。瀘過して表題化合物を与える。

次の化合物は実施例25〜37に記載のものと類似の方法
で製造できる。

5,7−ジブロモ−４−［４−（メチルカルバモイル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸メチルエステル；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（メチルカルバ
モイル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキ
ノリン−２−カルボン酸メチルエステル； 5,7−ジブロモ−４−［４−アミノベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−アミノベンゼン
スルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カル
ボン酸； 5,7−ジブロモ−４−［４−（アセチルアミド）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（アセチルアミ
ド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（トリフルオロ
メチルスルホンアミド）−ベンゼンスルホンイミド］−
1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（ベンゼンスル
ホンアミド）−ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（アセチルア
ミド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノ
リン−２−カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメチルス
ルホンアミド）−ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸。

Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、OH、ハロゲ
ン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF
₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがNH
（CO）OR₃を表わし、ＤがＣ（Ｏ）OR₁を表わし、ここで
R₁が水素である式Ｉの化合物は、当業者によく知られ認
められた技術及び方法を使用して製造できる。これらの
化合物を製造するための一般合成手順は、反応経路Ｃに
述べられる。反応経路Ｃで全ての置換基は他に示されな
い限り前に定義した通りである。

反応経路ＣはＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水
素、OH、ハロゲン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆
アルコキシ、OCF₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基
を表わし、ＢがNH（CO）OR₃を表わす基であり、ＤがＣ
（Ｏ）OR₁を表わし、ここでR₁が水素である式Ｉの化合
物を製造するための一般合成手順を提供している。

構造式（15）の適当な４−［（アルキルカルバモイ
ル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステルのメチルエステル官
能基は、加水分解されて構造式（16）の対応する４−
［（アルキルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］
−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸を与える。

例えば構造式（15）の適当な４−［（アルキルカルバ
モイル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキ
ノリン−２−カルボン酸メチルエステルはモル過剰の適
当な塩基例えば水酸化リチウムと接触される。反応体は
典型的には適当な溶媒混合物、例えばメタノール水中で
接触される。反応体は典型的には室温で２〜10時間の範
囲の期間一緒に攪拌される。構造式（16）の４−［（ア
ルキルカルバモイル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4
−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸はこの分野で知ら
れた抽出方法によって反応帯域から回収される。

反応経路Ｃで使用する出発物質は容易に当業者に入手
できる。

次の実施例は反応経路Ｃに記載される典型的な合成を
表わしている。この実施例は例示のみのものであって、
いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意図で
はないことが理解される。

実施例38 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（メチルカルバモイル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸メチルエステル（242mg、0.5mmol）、水
酸化リチウムハイドレート（46mg、1.5mmol）、水（1m
l）及びメタノール（3ml）を一緒にする。一夜室温で攪
拌する。真空でメタノールを除去し、水（50ml）で希釈
する。12N塩酸でpH2に調節し、瀘過する。アセトン／水
から結晶化して表題化合物（0.14g、60％）を得る。融
点201〜202℃（分解）。

C₁₈H₁₃Cl₂N₃O₆S・H₂Oに対する分析、計算値:C、44.27;H、3.10;N、8.61; 実測値:C、44.43;H、3.16;N、8.55。

実施例39 5,7−ジクロロ−４−［４−（エチルカルバモイル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（エチルカルバモイル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸メチルエステル（2.0g、4.0mmol）、水
酸化リチウムハイドレート（0.34g、8mmol）、水（25m
l）及びメタノール（50ml）を一緒にする。一夜室温で
攪拌する。真空でメタノールを除去し、水（100ml）で
希釈する。12N塩酸でpH2に調節し、瀘過する。アセトン
／水で２回結晶化し、表題化合物（1.35g、70％）を得
る。融点162〜62℃（分解）。

C₁₉H₁₅Cl₂N₃O₆S・H₂Oに対する分析、計算値:C、45.42;H、3.41;N、8.37; 実測値:C、45.38;H、3.43;N、8.45。

実施例40 5,7−ジクロロ−４−［４−（ブチルカルバモイル）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸 5,7−ジクロロ−４−［４−（ブチルカルバモイル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸メチルエステル（2.0g、3.8mmol）、水
酸化リチウムハイドレート（0.319g、7.5mmol）、水（2
5ml）及びメタノール（50ml）を一緒にする。一夜室温
で攪拌する。真空でメタノールを除去し、水（100ml）
で希釈する。12N塩酸でpH2に調節し、瀘過する。アセト
ン／水から結晶化して表題化合物（1.84g、99％）を得
る。融点204〜205℃（分解）。

C₂₁H₁₉Cl₂N₃O₆S・H₂Oに対する分析、計算値:C、47.56;H、3.99;N、7.92; 実測値:C、47.48;H、3.97;N、4.12。

次の化合物は実施例38〜40に記載のものと類似の方法
で製造できる。

5,7−ジブロモ−４−［４−（メチルカルバモイル）
ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−
２−カルボン酸；５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−（メチルカル
バモイル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロ
キノリン−２−カルボン酸；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（メチルカルバ
モイル）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキ
ノリン−２−カルボン酸；Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、OH、ハロゲ
ン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF
₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがNH
₂、NHC（Ｏ）R₃、NHC（Ｏ）NHR₃、NHSO₂CF₃、又はNHSO₂
C₆H₅を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁を表わし、こ
こでR₁がC₁〜C₆アルキル又はＣ（Ｏ）NR₁R₂である式Ｉ
の化合物は、当業者によく知られ認められた技術と手順
を使用して製造できる。これらの化合物を製造するため
の一般合成手順は反応経路Ｄに述べられている。反応経
路Ｄで全ての置換基は他に示されない限り前に定義した
通りである。

反応経路ＤはＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水
素、OH、ハロゲン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆
アルコキシ、OCF₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基
を表わし、ＢがNH₂、NHC（Ｏ）R₃、NHC（Ｏ）NHR₃、NHS
O₂CF₃、又はNHSO₂C₆H₅を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）
OR₁を表わし、ここでR₁がC₁〜C₆アルキル又はＣ（Ｏ）N
R₁R₂である式Ｉの化合物を製造する為の一般合成経路を
提供している。

段階ａに於いて、構造式（13）の適当な４−［（アミ
ノ）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸のカルボン酸官能基はエステル化さ
れて構造式（17）の対応する４−［（アミノ）ベンゼン
スルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カル
ボン酸メチルエステルを与える。

例えば、構造式（13）の適当な４−［（アミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸はモル過剰のメタノール性塩化水素と接触さ
れる。反応体は典型的には２〜24時間の範囲の期間、室
温から60℃の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式
（17）の４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−
1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステ
ルはこの分野で良く知られた抽出方法によって反応帯域
から回収される。

任意付加的に存在できる段階b₁に於いて構造式（17）
の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−
1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステ
ルのメチルエステル官能基はアミド化されて構造式（1
8）の対応する４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸アミド
を与える。

例えば構造式（17）の適当な４−［（アミノ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステルはモル当量の式NHR₁R₂の適当な
アミン及び触媒量のアミド化触媒、例えば２−ヒドロキ
シピリジン又はシアン化カリウムと接触される。反応体
は典型的には２〜24時間の範囲の期間、室温から還流ま
での範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（18）の４
−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボキサミドはこの分野で知られ
た抽出方法によって反応帯域から回収される。

任意付加的に存在し得る段階b₂に於いて、構造式（1
7）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル
エステルのメチルエステル官能基は、エステル交換され
て構造式（19）の対応する４−［（アミノ）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸エステルを与える。

例えば、構造式（17）の適当な４−［（アミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸メチルエステルは式R₁OHの適当なアルコール
のモル過剰、及び濃硫酸等の酸の触媒量と接触される。
反応体は典型的には２〜24時間の範囲の期間、室温から
還流の範囲の温度で一緒に攪拌される。構造式（19）の
４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸エステルはこの分野で
知られる抽出方法によって反応帯域から回収される。

任意付加的に存在し得る段階c₁に於いて、構造式（1
8）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミドの
アミン官能基は官能基が修飾されて、反応経路Ｂ、任意
付加的に存在し得る段階ｅに於いて前に記載したように
構造式（20）の対応する４−［（アミド）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボキ
サミド、構造式（20）の４−［（ウレイド）ベンゼンス
ルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボ
キサミド、構造式（20）の４−［（トリフルオロメタン
スルホンアミド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジ
ヒドロキノリン−２−カルボキサミド、又は構造式（2
0）の４−［（ベンゼンスルホンアミド）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボキ
サミドのいずれかを与える。

任意付加的に存在し得る段階c₂に於いて、構造式（1
9）の適当な４−［（アミノ）ベンゼンスルホンイミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エステ
ルのアミン官能基は官能基が修飾され、反応経路Ｂ、任
意付加的段階ｅに於いて前に記載したように、構造式
（21）の対応する４−［（アミド）ベンゼンスルホンイ
ミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エス
テル、構造式（21）の４−［（ウレイド）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸エステル、構造式（21）の４−［（トリフルオロメタ
ンスルホンアミド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−
ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エステル、又は構造
式（21）の４−［（ベンゼンスルホンアミド）ベンゼン
スルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カル
ボン酸エステルを与える。

反応経路Ｄに於いて使用される出発物質は当業者に容
易に入手できる。

次の実施例は反応経路Ｄに記載される典型的な合成を
提供する。これらの実施例は説明のみのものであり、い
かなることがあっても本発明の範囲の限定を意図してい
ないことが理解される。

実施例41 5,7−ジクロロ−４−［４−（アミノ）ベンゼンスルホ
ンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸
メチルエステル 5,7−ジクロロ−４−［４−アミノベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（4
13mg、1mmol）を0.5Nメタノール性塩化水素（50ml）中
に溶解する。室温で16時間攪拌し、冷却し、真空で溶媒
を蒸発させる。水を加えて固体を与え、瀘過して表題化
合物を得る。融点219〜223℃。

C₁₇H₁₃Cl₂N₃O₄Sに対する分析、計算値:C、47.90;H、3.07;N、9.86; 実測値:C、47.94;H、2.97;N、9.59。

実施例42 5,7−ジクロロ−４−［４−（アセチルアミノ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステルピリジン（25ml）中に5,7−ジクロロ−４−［４−ア
ミノベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（4.27g、10mmol）
を一緒にする。10℃に冷却し、塩化アセチル（896mg、1
1mmol）を滴下する。室温に温め、真空でピリジンを蒸
発させる。水と共にすり砕き瀘過して表題化合物を得
る。

次の化合物は反応経路Ｄに記載されるのと類似の方法
で製造できる。

5,7−ジブロモ−４−［４−（アセチルアミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸メチルエステル； 5,7−ジブロモ−４−［４−アミノベンゼンスルホン
イミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−ジメチルカル
ボキサミド；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−アミノベンゼン
スルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カル
ボン酸メチルエステル；５−ブロモ−７−フルオロ−４−［４−アミノベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステル； 5,7−ジブロモ−４−［４−（アセチルアミド）４ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−ジメチルカルボキサミド；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（アセチルアミ
ド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（トリフルオロ
メチルスルホンアミド）−ベンゼンスルホンイミド］−
1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステ
ル；５−ブロモ−７−クロロ−４−［４−（ベンゼンスル
ホンアミド）−ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；５−ブロモ−７−フルオロ４−［４−（アセチルアミ
ド）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメチルス
ルホンアミド）−フェニルスルホンイミド］−1,4−ジ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル；Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、OH、ハロゲ
ン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF
₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがNR
₁R₂を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁を表わし、ここ
でR₁が水素である式Ｉの化合物は当業者によく知られ認
められた技術と手順を使用して製造できる。これらの化
合物を製造するための一般合成反応経路は反応経路Ｅに
述べられる。反応経路Ｅに於いて全ての置換基は他に示
されない限り前に定義した通りである。

反応経路ＥはＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水
素、OH、ハロゲン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆
アルコキシ、OCF₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基
を表わし、ＢがNR₁R₂を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）O
R₁を表わし、ここでR₁が水素である式Ｉの化合物を製造
する為の一般合成経路を提供している。

構造式（22）の適当な４−［フルオロベンゼンスルホ
ンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸
の芳香族フルオライドは、構造式（23）の適当なアミン
で置き換えられて構造式（24）の４−［ジアルキルアミ
ノベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン
−２−カルボン酸を与える。

例えば構造式（22）の適当な４−［フルオロベンゼン
スルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カル
ボン酸は構造式（23）の適当なアミンの過剰量と接触さ
れる。反応体は典型的には適当な極性有機溶媒、例えば
ジメチルスルホキシド中で接触される。反応体は典型的
には４〜10時間の範囲の期間50〜95℃の範囲の温度で一
緒に攪拌される。構造式（24）の４−［ジアルキルアミ
ノベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン
−２−カルボン酸はこの分野で知られる抽出方法によっ
て反応帯域から回収される。これはシリカゲルクロマト
グラフィで精製できる。

反応経路Ｅで使用される出発物質は当業者に容易に入
手できる。

次の実施例は反応経路Ｅに記載される典型的な合成を
表わしている。これらの実施例は説明のみのものであっ
て、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意
図ではないことが理解される。

実施例43 5,7−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸ジメチルスルホキシド（100ml）中の5,7−ジクロロ−
４−［４−フルオロベンゼンスルホンイミド］−1,4−
ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（12.5g、0.03mol）
の溶液にジメチルアミンガスを通過させ、80℃で数時間
ガスの吸収が終るまで保つ。溶液を水（600ml）に注
ぎ、塩酸でpH4に酸性にし、瀘過して表題化合物を与え
る。

次の化合物は実施例43に記載の方法と類似の方法で製
造できる。

5,7−ジクロロ−４−［４−（ジエチルアミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸； 5,7−ジクロロ−４−［４−（ｔ−ブチルアミノ）ベ
ンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸；Ｘがフェニル誘導体を表わし、Ａが水素、OH、ハロゲ
ン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF
₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基を表わし、ＢがNR
₁R₂を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）OR₁を表わし、ここ
でR₁がC₁〜C₆アルキル又はＣ（Ｏ）NR₁R₂である式Ｉの
化合物は、当業者によく知られ認められている技術と手
順を使用して製造できる。こられらの化合物を製造する
一般合成経路は反応経路Ｆに述べられている。反応経路
Ｆに於いて、全ての置換基は他に示されない限り前に定
義した通りである。

反応経路ＦはＸがフェニル誘導体を表わし、Ａが水
素、OH、ハロゲン、CN、NO₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆
アルコキシ、OCF₃、CF₃からなる群から選ばれる置換基
を表わし、ＢがNR₁R₂を表わす基であり、ＤがＣ（Ｏ）O
R₁を表わし、ここでR₁がC₁〜C₆アルキル又はＣ（Ｏ）NR
₁R₂である式Ｉの化合物を製造するための一般合成経路
を提供している。

段階ａに於いて、構造式（24）の適当な４−［（ジア
ルキルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸のカルボン酸官能基は、
反応経路Ｄ、段階ａで前に記載したように、エステル化
され、構造式（25）の対応する４−［（ジアルキルアミ
ノ）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステルを与える。

任意付加的に存在出来る段階b₁に於いて、構造式（2
5）の適当な４−［（ジアルキルアミノ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステルのメチルエステル官能基はアミド化さ
れて反応経路Ｅ、任意付加的に存在出来る段階b₁に前に
記載した通り、構造式（26）の対応する４−［（ジアル
キルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン酸を与える。

任意付加的に存在出来る段階b₂に於いて、構造式（2
5）の適当な４−［（ジアルキルアミノ）ベンゼンスル
ホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステルのメチルエステル官能基はエステル交
換され、反応経路Ｄ、任意付加的な段階b₂に於いて前に
記載した通り、構造式（27）の対応する４−［（ジアル
キルアミノ）ベンゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒド
ロキノリン−２−カルボン酸エステルを与える。

反応経路Ｆで使用する出発物質は当業者に容易に入手
できる。

次の実施例は反応経路Ｆで記載される典型的な合成を
与えている。この実施例は説明のみのものであり、いか
なることがあっても本発明の範囲を限定する意図ではな
いことが理解される。

実施例44 5,7−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゼ
ンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステル 1Nメタノール性塩化水素（50ml）中に5,7−ジクロロ
−４−［４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンイミ
ド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸（4.41
g、1mmol）を溶解する。60℃に16時間加熱し、冷却し、
真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。

次の化合物は反応経路Ｆに記載したのと類似の方法で
製造できる。

5,7−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸エチルエステル； 5,7−ジクロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ベン
ゼンスルホンイミド］−1,4−ジヒドロキノリン−２−
ジメチルカルボキサミド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (72)発明者バロン，ブルース，エム. アメリカ合衆国 45215 オハイオ州シンシナチイーストミルスアベニュー 36 (72)発明者ステメリック，デビッド，エム. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州フェアフィールドカールスバッドコート 5598 (72)発明者マクドナルド，アイアン，エイ. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州ラブランドケントンスランコート 9382 (56)参考文献特開平３−11067（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 215/48 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中ＤはＣ（Ｏ）OR₁、Ｃ（Ｏ）NR₁R₂を表わし、ここ
でR₁とR₂はそれぞれ独立に水素又はC₁〜C₆アルキルを表
わし、Ｚは水素、OH、ハロゲン、CN、NO₂、C₁〜C₆アル
キル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF₃及びCF₃からなる群から
選ばれる置換基を表わし、Ｘは次の置換基のうちの一つ
を表わし、ここでＹはClを表わし、ＴはＦを表わし、ｎは０〜３の
整数を表わし、Ａは水素、OH、ハロゲン、CN、NO₂、C₁
〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、OCF₃、CF₃からなる
群から選ばれる置換基を表わし、Ｂは水素、Ｃ（Ｏ）OR
₁、Ｃ（Ｏ）NR₁R₂、NH₂、NR₁R₂、NHC（Ｏ）R₃、NHC
（Ｏ）OR₃、NHC（Ｏ）NHR₃、NH−SO₂−CF₃、NH−SO₂−C
₆H₅からなる群から選ばれる一つの置換基を表わし、こ
こでR₁とR₂は上に定義した通りであり、R₃はC₁〜C₆アル
キルである］の化合物及び製薬上受け入れられるその
塩、及びその互変異性体、但し（１）ＤがＣ（Ｏ）OCH₃
であり、Ｘが該置換されることもあるフェニルであり、
ここでＡがパラメチルでＢが水素であるときは、Ｚは水
素ではないこと、又は5,7−ジクロロ置換基ではないこ
とを条件とし、そして（２）ＤがＣ（Ｏ）OC₂H₅であ
り、Ｘがフェニルであり、ここでＡがパラメチルでＢが
水素であるときは、Ｚは６−メトキシ、７−メトキシ、
5,8−ジメトキシではないことを条件とし、そして
（３）Ｂが水素でないときは、Ａ＋Ｂの合計は３個まで
の置換基であり得ることを条件とする。
【請求項２】ＤがＣ（Ｏ）OR₁を表わす請求項１に記載
の化合物。
【請求項３】ＤがＣ（Ｏ）NR₁R₂を表わす請求項１に記
載の化合物。
【請求項４】Ｘが−（CY₂）_nCY₃を表わす請求項１に記
載の化合物。
【請求項５】Ｘが−（CT₂）_nCT₃を表わす請求項１に記
載の化合物。
【請求項６】Ｘが上記のＡ及び／又はＢで置換されるこ
ともあり得るフェニル基である請求項１に記載の化合
物。
【請求項７】Ｘが上記のＡで置換されることもあり得る
２−チオフェニル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】Ｘが上記のＡで置換されることもあり得る
３−チオフェニル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】Ｚが5,7−ハロゲン置換基である請求項１
に記載の化合物。
【請求項１０】請求項１に記載の化合物に於いて、Ｘが
−（CY₂）_nCY₃、−（CT₂）_nCT₃、上記のＡ及び／又はＢ
で置換されることもあり得るフェニル基、上記のＡで置
換されることもあり得る２−チオフェニル基又は上記の
Ａで置換されることもあり得る３−チオフェニル基であ
り、Ｘが該Ａ及び／又はＢで置換されることもあり得る
フェニル基の場合にはＢが水素、Ｃ（Ｏ）OR₁又はＣ
（Ｏ）NR₁R₂を表わす基であり、Ａ及びＤは上に定義の
通りである化合物を製造する方法であって、下記式に於いて、Ｄ″がＣ（Ｏ）OR₁'又はＣ（Ｏ）NR₁R
₂であり、ここでR₁'がC₁〜C₆アルキルであり、D'がＣ
（Ｏ）OHであり、Ｘ、Ｚ、R₁及びR₂が上の通りである反
応経路Ａに描かれる反応を実施することからなり、該段階ａが塩化スルホニルの水酸化アンモニウムによる
アミド化でスルホンアミドを生成すること、該段階ｂが塩化オキザリル、ホスゲン又はトリホスゲン
によるアシル化、該段階ｃが無水有機溶媒との接触によるイソシアネート
への転換、該段階ｄが適当な４−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン
化合物との反応、行われる場合もある該段階ｅがエステル又はアミドの加
水分解反応の実施であることを特徴とする方法。