JP3477196B2 - 安定化されたタンパク質またはペプチド接合体 - Google Patents

安定化されたタンパク質またはペプチド接合体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物活性タンパク質またはペプチドを生体内
（in vivo）安定性の向上、すなわち半減期の延長を示
す物質として用いることに関する。また本発明は特に宿
主細胞中で複製し得る組換えベクターをかかる有用物質
の生産に用いることに関する。より詳細には、本発明は
宿主タンパク質または巨大分子に選択的に結合しそれに
よってこの宿主中の生物活性タンパク質またはペプチド
を安定化できるタンパク質またはペプチド接合体（conj
ugate）に関する。さらに本発明は生物活性タンパク質
またはペプチドの生体内半減期の延長方法、およびかか
る方法により得られるタンパク質またはペプチド接合体
の医薬製造のための使用にも関する。
本発明は以下主として組換えDNA技術により生産され
るタンパク質またはペプチド接合体を通して例説される
が、本発明はかかる生産系に限定されるものではなく、
かかるタンパク質またはペプチド接合体がその構成分の
化学的共有結合的カップリングによって製造される場合
にも等しく有用である。
遺伝子融合とは二以上の遺伝子のコーディング配列を
一緒にスプライシングして、適当な宿主生物で発現させ
た場合にそれぞれの遺伝子によりコードされた各個タン
パク質またはポリペプチドが単一分子に合体融合されて
いる融合生成物を産生する組合せ遺伝子を形成する手順
のことである。
生体内での生物活性タンパク質の迅速消耗は場合によ
っては、治療用化合物の効能の制限要因となる。生体内
半減期が短く潜在的臨床的に興味深い物質例は、例えば
ウサギにおいて15分間の半減期を有する（Watanabe et
al.,Nature,337,1984,267−270）エイズ治療上興味深い
可溶性ヒトCD4およびヒトにおいてわずか２〜３分の半
減期しかもたない（Hollander,Critical Reviews in Bi
otechn.６,1987,253−271）血栓（blood clot）治療に
用いられるヒトｔ−PAなどの成分である。治療上興味深
いタンパク質の半減期がこのように短いために、その化
合物のレベルを臨床的に適切なレベルに保つには該化合
物を患者に対し高い初期用量をもって投与するかまたは
多回にわたって反復投与することが必要となる。このこ
とは費用対効果を低下させ、また高用量が必要なため望
ましくない副作用を生じる可能性がある。
これらの課題を克服すべく、いくつかの薬剤徐放系が
設計されているが、その場合、治療薬はその薬剤が遅延
して放出されるように物理的手段により被包される（す
なわち腸溶またはデポ（depot）錠剤）か、または患者
体内で化学修飾されるまでは不活性のプロドラッグとし
て投与される。この方法では、場合によってはその治療
薬の作用を持続させることはできるが、該化合物の循環
中での実際の生体内半減期は増加していない。
最近、組換えタンパク質と宿主タンパク質例えば（Ca
pon et al.,Nature 337,1989,525−531）またはIgM（Ka
rjalainen et al.,Nature 339（1989）68−70）との間
の融合を用いた代替手法が記載されている。この方法で
は、組換え可溶性CD4の生体内半減期は実質的に延長さ
れることが示された。しかしながら、この治療上興味あ
る化合物の分布手法には、望ましくない免疫反応が生じ
得る、そしてかく産生された組換え融合タンパク質の半
減期は実質的に延長されない可能性があるという欠点が
ある。
さらに、ワクチンおよびその他の免疫刺激調製物の開
発についても、抗原が循環から速やかに消耗するため免
疫応答が低下する可能性がある。抗原を免疫系に効率的
に提示するために、免疫応答を高める様々なビヒクルが
開発されている（Allison et al.,Journ.of Imm.Method
s,95（1986）,157−168）。
この手法にはしばしば例えばフロインド完全アジュバ
ント（FCA）におけるような弱毒化または死滅病原体の
同時注射が伴う。しかしながら、これらの方式は、受容
側に対して有毒であるという潜在的危険を有し、またそ
のタンパク質の変性を招く可能性があり、そのため治療
用タンパク質を分布させるためのこの手法の使用は制限
される。
本発明は、タンパク質およびポリペプチド物質の生体
内安定化を容易にするための改良された手段を提供す
る。本発明によれば、これは、カップリングにより、例
えば所望の生物活性タンパク質またはポリペプチドを、
宿主タンパク質または巨大分子に選択的に結合できる結
合性タンパク質に融合させそうすることにより所望のタ
ンパク質を前記宿主中で安定化させることによって達成
される。相対的に長い半減期を有する患者タンパク質へ
の選択的結合によって、融合タンパク質の消耗は遅延す
る。ここでの開示に用いた“患者”という用語は生きた
動物、特にヒトを含む哺乳動物を意図している。
本発明の好ましい一側面によれば、結合性タンパク質
をコードする第一DNA配列を所望のタンパク質またはポ
リペプチドをコードする第二DNA配列に結合させ前記所
望の結合性タンパク質部分の融合生成物を発現できる機
能性遺伝子とするのに遺伝子融合が用いられる。
生成タンパク質またはポリペプチドはその結合能の故
に受容側宿主中で安定化される。
従って、本発明は、生物活性タンパク質またはペプチ
ドの生体内半減期が、かかるタンパク質またはペプチド
を血清タンパク質に結合し得るポリペプチド断片に共有
結合的にカップリングすることにより、実質的に延長さ
れ得るという驚くべき知見に基づくものである。この知
見は全く予測されなかったことであり、また入手可能な
科学的知識からは予測し得ないものであった。
すなわち、本発明の一側面によれば、生物活性タンパ
ク質またはペプチドを血清タンパク質に結合し得るポリ
ペプチド断片に共有結合的にカップリングする諸段階よ
り成るかかるタンパク質またはペプチドの生体内半減期
の延長方法が提供される。かかる方法により得られるタ
ンパク質またはペプチド接合体を投与すると、それが血
清タンパク質に結合することによってその半減期が長く
なるため生物活性が実質的に延長される。
本発明のこの側面の好ましい一態様によれば、前記ポ
リペプチド断片は、血清アルブミン、例えば哺乳動物起
源の血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミンに結合
できる。
結合体の結合性ポリペプチド断片は連鎖球菌性プロテ
インＧに由来するのが好ましい。
本発明の他の一側面は、前述の如くタンパク質または
ペプチド接合体を、人間を含む哺乳動物に投与した場合
に生体内半減期を延長し、従って接合体の生物活性を持
続させる薬剤または医薬の製造のために使用することで
ある。
従って、本発明の好ましい一側面は、所望のタンパク
質またはポリペプチドをコードするDNA配列を結合仲介
部分をコードするDNA配列に操作的に連結し（operative
ly linked）それによって前記DNA配列が一緒になって前
記所望のタンパク質またはポリペプチドの融合タンパク
質をコードするようにし、前記結合仲介部分は治療対象
患者中に存在するタンパク質または巨大分子に選択的に
結合できるようにして成る、組換えDNAクローニングビ
ヒクルまたはベクターを提供することにある。
和合し得る宿主生物を前記ベクターで形質転換して前
記組合せDNA配列の発現を可能にしそしてその宿主生物
を栄養培地中で培養することによって、相当する結合仲
介融合タンパク質またはポリペプチドが産生される。機
能的融合タンパク質を産生する宿主細胞を用いるべきで
あり、それらは細菌細胞例えばエシェリヒア（Escheric
hia）または真核細胞、例えば真菌、昆虫細胞、植物ま
たは哺乳動物細胞培養であってよい。宿主の形質転換は
周知の方法により行うことができる。
前記所望のタンパク質またはポリペプチドと培養宿主
生成物により産生される前記結合仲介タンパク質との前
記融合タンパク質は標準的タンパク質精製方法例えばサ
イズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラ
フィーまたは適当な担体に固定された適当なリガンドを
用いたイオン交換クロマトグラフィーまたはアフィニテ
ィ精製によって細胞培養から効率的に単離することがで
きる。
融合生成物が周囲媒質に分泌される場合には、精製は
直接媒質から開始しなくてもよい。一方、融合生成物が
細胞内に留まる場合には、かかる精製を行い得る前に後
者を破砕する必要がある。細胞壁の破砕は常法で、例え
ば高圧、超音波、ホモジナイゼーション、ガラス玉との
振盪などにより行ってもよい。例えばグラム陰性細菌な
どのように、生成物が二つの細胞膜の間の細胞周辺腔内
に捕捉される場合には、その生成物を懸濁液媒質中に放
出するために浸透圧ショック法を用いてもよい。もちろ
ん、融合生成物単離に先立つ培養細胞または増殖培地の
他のいかなる処理も本発明の範囲に包含される。
常法により、溶液中の前記融合タンパク質は受容側に
生体内注射される。患者タンパク質または巨大分子への
結合を仲介する部分によって所望のタンパク質またはポ
リペプチドの安定性が高まる。
あるいはまた、前記融合タンパク質と適切な患者タン
パク質または巨大分子との間の複合体の形成を試験管内
で行うこともでき、その後で、その複合体を受容側に注
射する。
前記融合タンパク質の注射用溶液の調製方法は周知で
あり、ここで詳述する必要は全くない。
もちろん、試験管内複合体形成に適した条件は、関与
する個々の結合仲介タンパク質および所望のタンパク質
またはポリペプチドについて選択されるべきである。
このような患者タンパク質への特異結合を仲介する部
分の一例は、連鎖球菌性プロテインＧのアルブミン結合
領域である（Nygren et al.,Journ.of Mol.Recogn.1,
（1988）,69−74）。ヒトにおいて19日の半減期を有す
る血清アルブミンは血清中最も豊富な（40g/）タンパ
ク質であり、そしてその機能の一つは例えば脂質および
ビリルビンなどの分子を結合することにある（T.Peters
Jr.,Advances in Protein Chemistry,37（1985）161−
245）。
連鎖球菌性プロテインＧ（A1B1A2B2A3と指称される）
のアルブミン結合性領域、またはその部分は血清アルブ
ミンに対して高度に特異的な結合を有している（Nygren
et al.,Journ.of Molec.Recogn.1（1988）69−74）の
で、このタンパク質を、血清アルブミンに結合しそして
患者内で血清アルブミンに類似した分布をもって運ばれ
る組換え融合タンパク質の構築に用い得るものと考えら
れる。
宿主タンパク質または巨大分子に対する特異結合を仲
介する部分の他の例は、例えば、ブドウ球菌性プロテイ
ンＡ（Uhln et al.,J.Biol.Chem.259,1695−1702（19
84））または連鎖球菌性プロテインＧ（Guss et al.,EM
BO.J.5,1567−1575（1986））のIgG結合性領域、または
ブドウ球菌性フィブロネクチン受容体（Kuusela R.,Nat
ure 276,718−720（1978））などの受容体である。
かかる融合生成物の一つの有用な用途は、患者タンパ
ク質または巨大分子に対する結合を仲介する部分に融合
されるタンパク質が治療機能を有するときである。かか
る場合、所望のタンパク質またはポリペプチドの延長さ
れた生体内半減期はその臨床用途にとって重要である。
かかる治療用タンパク質またはポリペプチドの例は、エ
イズ/HIV治療のための可溶性CD4−受容体、注射された
受容側に存在する血栓を溶解するための組織プラスミノ
ーゲン・アクチベーター（tPA）および成長刺激（hGH、
IGF−Ｉ、IGF−II、TNF、EGF）またはいずれか他の臨床
的に適切な機能（すなわちインシュリン、リラクシン
（relaxin））に用いられるホルモンである。
本発明のもう一つの有用な用途は、モノクローナルお
よびポリクローナル抗体の製造である。
本発明によれば、それに対する抗体取得が望まれる組
換えタンパク質を結合性タンパク質に融合して該組換え
タンパク質の循環中での生体内半減期を延長する。この
より長い半減期により免疫系への暴露がより長くなり、
従って常法よりも高い力価が得られる。
本発明のもう一つの有用な用途はワクチン製造にあ
る。すなわち、ワクチンに使用される組換えタンパク質
は生体内で安定化され、そのためアジュバントは不要と
なりまた一般に免疫応答が大きくなる。
以上よりわかるように、本発明の重要な部分は、本発
明の融合タンパク質またはポリペプチドをコードする組
合せ遺伝子より成りそして宿主細胞を形質転換してその
発現および融合生成物の産生を可能にする組換えDNA構
築物またはベクターの提供である。本発明は、その取得
の仕方、例えば当業者によく知られた各種制限酵素での
切断、連結、形質転換および選抜方法およびいずれの適
切なベクター材料および宿主生物を用いて得たかにかか
わりなくあらゆるこのようなベクターを包含するもので
ある。
すなわち、所望のタンパク質またはポリペプチドをコ
ードするDNA配列を適当なベクターに挿入し、次いで結
合コーティングDNA配列を挿入してよく、あるいはその
逆であってもよい。あるいはそれら二つのDNA配列をベ
クターに同時に導入してもよい。さらに、それぞれのDN
A配列を一部ずつ（in parts）ベクターに挿入すること
もできる。さらにそれら二つのDNA配列は、結合コーデ
ィング配列または所望のタンパク質またはポリペプチド
をコードする配列のいずれかを組合せ遺伝子の５′−端
または開始部として並べることもできる。正しい解説枠
を維持してこのような挿入および結合（それに適した制
限部位の提供を含む）を行うための特別な方法は自体当
業者に周知である。
さらに本発明は前述のとおりであってDNAレベルでそ
の３′に生産遺伝子を融合した組換えDNA配列より成る
組換えDNA分子をも包含する。この配置により、かかる
分子は適当な宿主中で融合タンパク質を発現する能力を
得る。
最後に、本発明は前述の如き組換えDNA分子より成る
プラスミドベクターを包含する。さらに、本発明は前述
の如く規定された組換えDNA分子を係留した細菌または
真核細胞をも包含する。その分子は細胞の染色体に挿入
することもできるが、自律的に複製するベクター例えば
プラスミド、ファージまたはウイルスなどに含めること
もできる。
以下本発明を添付図面を参酌しつつ、限定目的でない
実施例により例説する。図面中、 第１図は（Olsson et al.,Eur.J.of Biochem.168,pp
318−324に記載されているような）連鎖球菌性プロテイ
ンＧ遺伝子およびその断片を含む構築物の概略図であ
る。さらに比較のためにＺプロテインをコードする構築
物も示されている。Ａ列:pEZT;B列:pB2T;C列：プロテイ
ンＧ遺伝子およびＤ列:pBBCD4。
第２図は125I−標識プロテインB2及びＺを注射したマ
ガークザルにおいて18日間の間に血液循環中に残ってい
る標識のレベルを示す。値は注射20分後にみられたレベ
ルに対するものである。
第３図は、レーン１および２にpBBCD4を含む（harbor
ing）大腸菌の培養媒質からのHSA−アフィニティー精製
タンパク質のSDS・PAGE分析結果を示している（レーン
２の材料はレーン１に対し10倍希釈されている）。レー
ンM:示されたとおりの分子量を有するマーカータンパク
質。
第４図は、実施例に用いた様々なプラスミド構築物に
よりコードされるタンパク質の概略図である。Ａ列:pB1
B2T、Ｂ列:pBB−CD4−BB、Ｃ列：ヒトCD4受容体の完全
細胞外部（KabiGen AB、ストックホルム、スエーデ
ン）。
第５図は、BB−CD4−BB融合タンパク質の生物活性を
分析するための改良されたラジオイムノアッセイ結果を
示す。そして 第６図は、125I−標識タンパク質BB、BB−CD4−BBお
よびCD4を注射したマウスにおいて48時間の間、血液循
環中に残っている標識のレベルを示す。値は注射20分後
にみられるレベルに対するものである。
出発材料 大腸菌株RRI△M15（Langley et al.Proc.Natl.Acad.o
f Sci.,USA,72,1254−1257（1975））を実施例に用い
た。使用したクローニングビヒクルは次のとおりであ
る： pEZZT308（Nygren et al.,J.of Molec.Recogn.1,69−
74（1988）） pEG（Eliasson et al.,J.of Biol.Chem.263,4323−43
27（1988）） pUC418（カリフォルニア大学（サンフランシスコ）の
Dan R.Littmanの好意により提供された） pB1B2（Nygren et al.,J.of Molec.Recogn.1,69−74
（1988）） すべての菌株およびベクターはスエーデン国ストック
ホルムの王立技術研究所、生化学部（Dept.of Biochemi
stry,Royal Institute of Technology）より入手可能で
ある。
プラスミドpNP−３は1989年６月14日にブダペスト条
約に従ってDeutsche Sammlung von Mikroorganismen un
d Zellkulturen GmbH（ドイツ、ブラウンシュバイク（B
raunschweig））に寄託されそしてDSM 5394の受託番号
が付与されている。
オリゴヌクレオチド： NYPE−1:5′−CGAATTCGCCTAACGGTATGCAGGGAAACAAAGTG
GTGCTGGGC−３′ NYPE−2:5′−CGGATCCAGGCATCACGATGTCTATTTTGAACTCG
AGC−３′ は固相法を用いてKabiGen ABにより注文生産された。
PCR反応はTechne programmable Dri−Block PCH−１
で行った。
緩衝液および媒質 TSB:トリプチック・ソイ・ブロス（Tryptic Soy Brot
h）、１に調節しオートクレーブ処理した。
TST:TRIS/HCl（25mM）pH7.4、150mM NaCl、0.05％Twe
en80。
浸透圧ショック溶液I:20％スクロース、0.3M TRIS/H
Cl pH8.1、1mM EDTA。
浸透圧ショック溶液II:5mM MgCl2（０℃） SDS−PAGE負荷緩衝液:2.5％SDS（ドデシル硫酸ナトリ
ウム）、５％ジチオトレイトール（DTT）、0.01％ブロ
モフェノールブルー。
10×PCR・緩衝液:10mM TRIS/HCl、pH8.3、5mM KCl、
1.5mM MgCl2、0.01％ゼラチン PBS:0.05M燐酸ナトリウムpH7.1、0.9％NaCl。
PCR−増幅 鋳型pUC418（8ng/μ）、オリゴヌクレオチドNYPE−
１およびNYPE−２（各0.2μＭ）、１×PCR−緩衝液、dN
TP（各0.2mM）および２単位のTaq−ポリメラーゼ（stra
tagene）より成る増幅混合物を調製した。使用される時
間／温度プロフィールは92℃（１分間）、50℃（２分
間）および72℃（１分間）であった。このサイクルを35
回繰り返した。
タンパク質標識 凍結乾燥後にタンパク質を4mg/m濃度となるように
蒸留水に再溶解（resoluted）した。100μｇ（25μ）
のタンパク質、50μの0.2M燐酸ナトリウム緩衝液（pH
7.2）、50μのEnymobeads（BioRad Inc.）および25μ
の１％β−グルコースを1mCi Na125I（10μ）と混
合しそして20分間インキュベートした。次にその上清を
PBS（0.1％ゼラチン）で予め平衡させた5m G−25 Sup
erfine Sephadexカラム（Pharmacia、スエーデン）にか
けた。同じ緩衝液で溶出しそして少画分ずつ集めて標識
タンパク質を遊離Na125Iから効率的に分離した。
タンパク質のアフィニティー精製 様々な構築物を含む細胞をアンピシリン70mg/を補
給したトリプチック・ソイ・ブロス（TSB）中で一夜増
殖させた。5000gで遠心分離後に、まず20％スクロー
ス、0.3M TRIS/HCl pH8.0、1mM EDTAと共に、次いで0.
5mM MgCl2（０℃）とインキュベートすることよりなる
NossalおよびHeppel（J.of Biol.Chem.244,3049−306
2）による浸透圧ショック法を用いて細胞周辺内容物を
放出させた。ショック溶解液をそれぞれIgG−Sepharose
（Ｚ）またはHSA−Sepharose（B2）に直接かけた。１×
TST（25mM TRIS・HCl pH7.4、0.15M NaCl、0.05％Twee
n 80）、次いで0.5mM NH4Ac、pH6.0で洗浄後、タンパ
ク質を0.5M HAc、pH2.8で溶出した。280nmでの吸収を
測定しそして関係する画分を凍結乾燥した。
マカークザルにおけるタンパク質の分布 ６〜7kgの範囲のマカークザル四頭に脚の静脈を用い
て約100μｇの標識タンパク質を注射した。各検体収集
時間にさらなる分析のために0.5m採血した。18日間の
間に採取されたすべての検体について18日目に放射能測
定を実際に測定してアイソトープの半減期による誤差を
除いた。
分画硫酸アンモニウム沈殿 注射から24時間後に採取した150μの血漿に対し、4
0および70％飽和度で標準的方法を用いて硫酸アンモニ
ウムによる沈殿を行った。
ルーチン方法 分子生物学においてルーチンに用いられている方法に
ついては説明しない（例えば市販制限酵素、DNA連結、B
al 31エクソヌクレアーゼ、S1ヌクレアーゼおよびクレ
ノー（Klenow）ポリメラーゼ、大腸菌の形質転換および
プラスミドDNAの単離を用いる）。
PHAST−系（Pharmacia、ウプサラ、スエーデン）を用
いたSDS−PAGEによりタンパク質画分を分析するため
に、検体を負荷緩衝液〔2.5％SDS、５％ジチオトレイト
ール（DTT）および0.01％ブロムフェノールブルー〕に
溶解した。５％SDSを含む勾配（８〜25％）ポリアクリ
ルアミドゲルを10mAで30分間行い次いでクーマシー・ブ
ルーで染色した。
実施例 １ ブドウ球菌性プロテインＡ（SPA）の転写、翻訳およ
び分泌シグナルが先行する合成二価IgG結合領域、ZZを
コードするプラスミドpEZZT308（Nygren et al.,Journ.
of Mol.Recogn.1,69−74（1988））を制限エンドヌクレ
アーゼBgl IIで消化しそれによって174塩基対断片を遊
離させた。アガロースゲルから回収後、そのベクター部
分を再連結して単一のIgG−結合領域ＺをコードするpEZ
Tを得た（第１図）。
Eliasson et al.（Journ.of Biol.Chem.263,4323−43
27（1988））は、IgGおよびHSAの両方に対する結合を仲
介する連鎖球菌性プロテインＧのB2、A3、C1、D1および
C3領域より成るタンパク質をコードするプラスミドpEG
の構築を記載している。HSA結合性タンパク質だけをコ
ードする断片をサブクローンするために、プラスミドpE
Gを制限エンドヌクレアーゼNot IおよびPst Iで消化し
て640塩基対断片を遊離させた。これを同じエンドヌク
レアーゼで予め消化されたpEZZT308の精製ベクター断片
に連結した。生成プラスミドpB2T（第１図）はB2と指称
されるHSA結合性タンパク質を前述と同じSPAのコントロ
ールシグナル下にコードする。
プラスミドpEZTまたはpB2Tを含む大腸菌細胞の一夜培
養物を浸透圧ショック法を用いて回収した。溶解物をア
フィニティークロマトグラフィーのためにIgG−（Ｚ）
またはHSA−Sepharose（B2）のカラムに直接かけた。凍
結乾燥後に精製タンパク質を再溶解しそして125I−標識
した。
全四頭のマカークザルに標識タンパク質を静脈内注射
した。個体＃300および233にはＺ−プロテインを、そし
て個体＃277および278にはＢ−プロテインを与えた。注
射から24時間後に血漿中の標識タンパク質分布をそれぞ
れ40％および70％での分画飽和硫酸アンモニウム沈殿に
より分析した。
第１表に示されるように、Ｚ−プロテインを注射した
サルに由来する血清においては大部分の標識は40％飽和
度画分の沈殿に認められた。この飽和レベルでは沈殿が
主として血清の免疫グロブリン分より成るためこの知見
は予測された。
これに対し、B2−プロテインを注射したサル由来の血
漿においては、標識は70％飽和度の沈殿に局在している
ことがわかった。この飽和レベルでは沈殿は主として血
清アルブミンより成る。これら二つの結果はいずれの組
換えタンパク質も生体内においてそれぞれのアフィニテ
ィーに関し予測されたとおりに挙動することを示してい
る。
サルにおける前記二種類のタンパク質の浄化値（clea
rance）を18日間にわたって追った。注射から20分後に
血中に存在する標識量を基準値として測定した。その期
間中血中に残る標識のレベルをこの開始時値と比較し
た。
第２図からわかるように、Ｚ−プロテインを注射した
両方のサルにおける標識のレベルは速やかに低下して６
日後にはすでに10％に近づいている。この効果的な浄化
値は一部、Ｚ−プロテインとIgGとの間に形成される複
合体に対する免疫応答により説明し得るかもしれない。
興味深いことに、B2−プロテインを注射したサルにお
いては、血中に存在する標識タンパク質のレベルは18日
間の全期間にわたって高いままである。最初に低下した
後、多分B2/HSA複合体が血管外アルブミンプールに分布
するためと思われるが、両方のサルに残るレベルは、ヒ
トにおいて19日間の半減期を有する平均的HSA分子の回
転速度（turnover）を考慮した場合に予測される衰退に
類似している（T.Peters Jr.Advances in Protein Chem
istry,37,161−245（1985））。
実施例 ２ プラスミドpB1B2を制限酵素EcoR IおよびSal Iで消化
し、クレノーポリメラーゼで処理しそして再結合させて
pB1B2△R/Sを得た。合成オリゴヌクレオチド（５′−TG
CAAGATCTTTCAATTTCCCTATCCTCGAGAATTCTAAGCTT−３′お
よびその相補配列）をPst IおよびHind IIIで予め切断
したpB1B2△R/Sに挿入してPst Iに対し抵抗性のあるプ
ラスミドpB1B2 HIVを生成させた。M13mp18に由来する多
目的クローニングリンカーをEcoR IおよびHind III制限
部位の間にクローン化してすぐ下流に位置するLacZ′遺
伝子が発現するようにした。得られるプラスミドをpB1B
2HIVmp18と指称した。
成熟ヒトCD4 T細胞受容体のアミノ酸１−177をコード
する領域をポリメラーゼ連鎖反応（PCR）のプライマー
としてオリゴヌクレオチドNYPE−１およびNYPE−２を用
いてプラスミドpUC418から試験管内増幅した。制限酵素
EcoR IおよびBamH Iで消化した後、その断片を連鎖球菌
性プロテインＧの血清アルブミン結合領域をコードする
pB1B2HIVmp18のマルチリンカーに連結した。したがって
pNP−３と指称される生成プラスミドは前記血清アルブ
ミン結合領域とHIV−Ｉの糖タンパク質gp120への結合に
関与するヒトCD4分子のE1およびE2領域より成る融合タ
ンパク質をコードする（Bedinger et al.,Nature 334
（1988）162−164）。
プラスミドpNP−３を含む大腸菌RR1△M15細胞を30℃
で一夜培養した。HSA−Sepharoseでアフィニティー精製
された培地からのタンパク質に対するSDS−PAGEでの分
析は、融合タンパク質が宿主中で安定であること、およ
び推定されるアミノ酸配列からの推定値に一致する48kD
aの見かけ分子量（第３図）を有することを示してい
る。
実施例 ３ プラスミドpB1B2をエンドヌクレアーゼEcoR IおよびH
ind IIIで消化して連鎖球菌性プロテインＧの血清アル
ブミン結合BB領域をコードする650bp断片を遊離させ
た。この遺伝子断片をEcoR IおよびHind IIIで予め消化
したプラスミドpNP−３に挿入した。得られたpEBB−CD4
−BBと指称される構築物はしたがってCD4部分が両側で
二つの血清アルブミン結合領域と接している三部分より
成る融合タンパク質をコードする。pEBB−CD−BBプラス
ミドを含む大腸菌RR1 M15細菌をアンピシリン（100mg/
）を含有するTSB（トリプチック・ソイ・ブロス）
中、30℃で一夜増殖させた。BB−CD4−BBタンパク質を
標準的方法に従ってHSA−Sepharoseを用いて培地からア
フィニティー精製した。ヒトCD4受容体の完全細胞外領
域を含む基準CD4プロテインはKabiGen社（スエーデン、
ストックホルム）から得た。
プラスミドpEBB−CD4−BBを含む大腸菌RR1 M15細胞の
一夜培養液からの培地をHSA−Sepharoseカラムに通し
た。溶出されたタンパク質をSDS−PAGEにより分析した
ところ推定アミノ酸配列から予測されるとおり73,000の
見かけMrを有する主バンドが認められた。
凍結乾燥したBB−CD4−BBプロテインをPBS緩衝液に溶
解しそしてそのgp120結合活性を改変された競合ラジオ
イムノアッセイにより分析した。
マイクロタイタープレートを標準的方法を用いてHIVg
p120抗原決定基に対するマウスモノクローナル抗体（F5
8/H43、P.A.Broliden et al.,1990,J.of Virology,54,9
36−940）で被覆した。PBST緩衝液で洗浄後、ウエルをP
BS緩衝液中gp120プロテインと共にインキュベートした
（L.Lasky et al.,1986,Science 233,209−212）。PBST
緩衝液ですすいだ後、様々な濃度のBB−CD4−BBを固定
されたgp120プロテインに対する結合において標識CD4−
プロテイン（KabiGen AB、スエーデン、ストックホル
ム）と競合させた。洗浄後、ウエルのcpmを標準的方法
を用いて測定した。負コントロールとしては、連鎖球菌
性プロテインＧのBB領域、次いでtrpT停止シグナルをコ
ードするプラスミドpB1B2Tを含む大腸菌細胞の培養から
得られたBBプロテインを得た（J.Mol.Recognition（198
8），１（69−74））。
第５図に示されるように、漸増量のBB−CD4−BBにつ
いて得られる阻害の特徴はコントロールとは有意に異な
り、真の生物活性を示す。
血清半減期を検討するために、Balb/cマウスに尾静脈
を用いて標識プロテインBB、BB−CD4−BBおよびCD4をそ
れぞれ注射した。48時間中様々な時点で血液検体を採取
しそして血漿1mgあたりのcpmを測定した。
基準（100％）値として注射から20分の時点のcpm/mg
を用いた。
第６図に示された結果は、CD4分子を血清アルブミン
受容体に融合する手法によってこのハイブリッド分子
（BB−CD4−BB）の血清半減期が非融合カウンターパー
ト（CD4）に比較して長くなることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｐ 21/00 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (72)発明者 ウーレーン，マテイアス スウエーデン国エス―752 39 ウプサ ラ．クヴアーンボ ガタン30 (56)参考文献 特開 昭59−175883（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−33980（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−90200（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500480（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−502104（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕ ｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，Ｖｏ ｌ．１，Ｎｏ．２（1988），ｐｐ．69− 74 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇ ｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏ ｌ．263（1988），ｐｐ．4323−4327 Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ｏｇｙ，Ｖｏｌ．24，Ｎｏ．10 （1987），ｐｐ．1113−1122 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 C07K 19/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生物活性タンパク質またはペプチドを、血
    清アルブミンまたは哺乳類起源の免疫グロブリンＧに結
    合できるポリペプチド断片に共有結合的にカップリング
    させることからなり、該ポリペプチド断片がブドウ球菌
    プロテインＡまたは連鎖球菌性プロテインＧに由来する
    ものであり、そして生体内半減期が該生物活性タンパク
    質またはペプチドのみと比較して延長されたタンパク質
    またはペプチド接合体を用いる、生体内半減期が延長さ
    れた医薬の製造方法。
  2. 【請求項２】前記共有結合的カップリングが組換えDNA
    技術により行われる請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】前記共有結合的カップリングが化学的に行
    われる請求項１記載の方法。
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