JP3529112B2

JP3529112B2 - ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体

Info

Publication number: JP3529112B2
Application number: JP14247494A
Authority: JP
Inventors: 明人川瀬; 村浩嶋; 幸司寺島; 泰博石塚; 利昭上崎
Original assignee: 味の素ファルマ株式会社
Priority date: 1994-05-31
Filing date: 1994-05-31
Publication date: 2004-05-24
Anticipated expiration: 2019-05-24
Also published as: JPH07330769A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗消化性潰瘍薬として
有用な２−〔２−（置換アミノ）ベンジルチオ〕−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン誘導体又は薬理学的に許容され
るその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体と
しては、例えば解熱、鎮痛作用を有する２−ベンゾイル
アルキルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
（特開昭５３−２８１９３号公報）が開示されている
が、本発明化合物とは異なる化合物であり、抗消化性潰
瘍作用に関する記載はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の抗消化性潰瘍薬
は、主として胃酸、ペプシン等の攻撃因子を抑制するも
のと、粘膜抵抗、細胞保護、血流改善、粘液分泌等の防
御因子を増強するものに大別することができ、病態によ
ってそれぞれ使い分けられている。しかし、シメチジン
（ヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤）やオメプラゾール（プ
ロトンポンプ阻害剤）に代表される攻撃因子抑制剤は、
投薬を中止すると高頻度で再発することが報告されてお
り、潰瘍治療に対して重大な問題となっている。また、
防御因子増強剤は種々使用されているが、治療効果の点
で必ずしも十分とは言えない。しかし、近年消化性潰瘍
の治療及び再発予防に対して、上記のような攻撃因子抑
制剤と防御因子増強剤との併用維持療法が採用されてい
る。その結果、この併用維持療法は、それぞれの単独療
法よりも優れた治療及び予防効果を発揮している。従っ
て、このような事実から、本発明は、単一薬物で攻撃因
子抑制作用と防御因子増強作用とを併せ持った効果的で
安全性の高い抗消化性潰瘍薬を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を行った結果、従来の抗消化性
潰瘍薬とは異なる新規な２−〔２−（置換アミノ）ベン
ジルチオ〕−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体及
び薬理学的に許容されるその塩が、胃酸分泌抑制作用及
び胃粘膜保護作用を有し、且つ胃潰瘍、十二指腸潰瘍モ
デルに対して優れた薬理効果を示すことを見い出し、本
発明を完成することができた。

【０００５】即ち本発明は、抗消化性潰瘍薬として極め
て有用な下記一般式〔Ｉ〕で表わされる２−〔２−（置
換アミノ）ベンジルチオ〕−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩に関する。

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシアルキル基又は低級アルコキシアルキル
基を示す。Ｒ² は水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一又は相異なる低級アルキル基を示
す。〕

【０００８】前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及び薬理学的に許容されるその塩の具体例と
しては、以下の如く示すことができる。Ｒ¹ としては、
水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ヒドロキシ
エチル基及びメトキシエチル基等を挙げることができ
る。Ｒ² としては、水素原子及びメチル基等を挙げるこ
とができる。Ｒ³ 、Ｒ⁴ としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基及
びイソブチル基等を挙げることができる。

【０００９】また、上記一般式〔Ｉ〕で表される化合
物、すなわち本発明化合物〔Ｉ〕の塩としては、薬理学
的に許容される塩であれば特に限定されないが、好適に
はナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩等の金属塩又は塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機塩、酢
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩を挙げる
ことができる。更に、本発明化合物〔Ｉ〕に含まれる化
合物の中には、水和物や互変異性体が存在するものや、
結晶多形を有するものもあるが、その各々、或はそれら
の混合物のいずれも本発明に包含される。

【００１０】本発明化合物〔Ｉ〕は、種々の方法で製造
できるが、代表的な方法を挙げれば以下のとおりであ
る。

【００１１】本発明化合物〔Ｉ〕は、種々の塩基の存在
下、化合物〔II〕に化合物〔III〕を作用させて、Ｓ−
ベンジル化することにより得られる。

【００１２】

【化３】

【００１３】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じであり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
メタンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニル
オキシ基を示す。〕

【００１４】本反応に使用できる溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコ
ール類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、
アセトンのようなケトン類、アセニトリルのようなニト
リル類等の有機溶媒、水或はそれらの混合溶媒を挙げる
ことができる。さらにこの反応に使用できる塩基とし
ては、通常の反応において塩基として使用されるもので
あれば特に限定はないが、好適には、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド及び１，８−ジ
アザビシクロ〔５．６．０〕−７−ウンデセン等を挙げ
ることができ、その使用量としては、１〜５当量が好ま
しい。また水層−有機層の二相間で反応を行う場合、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム重硫酸、ベンジルトリメチルアン
モニウムクロライド等の４級アンモニウム塩類又は12−
クラウン−４−エーテル、18−クラウン−６−エーテル
等のクラウンエーテル類で代表される相間移動触媒を使
用することができ、その使用量としては 0.01〜１当量
が好ましい。反応温度は、−10℃〜溶媒の沸騰温度で行
われ、反応時間は、反応温度、原料化合物あるいは溶媒
の種類によって異なるが、通常 10分〜 24時間である。

【００１５】また、次に示すように、本発明化合物
〔Ｉ〕は、前記で得られた本発明化合物〔Ｉａ〕と化合
物〔IV〕を溶媒中、種々の塩基の存在下又は非存在下で
反応させることにより製造できる。

【００１６】

【化４】

【００１７】〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基又は低級アルコキシアルキル基を示す。Ｒ
² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＸは前記と同様である。なお、化合
物〔Ｉａ〕は、本発明化合物〔Ｉ〕に含まれるものであ
って、Ｒ¹ が水素原子で示される化合物である。〕本反応に使用できる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパノールのようなアルコール類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、クロロホル
ム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、アセトンのよう
なケトン類、アセニトリルのようなニトリル類等の有機
溶媒、水或はそれらの混合溶媒を挙げることができる。
さらにこの反応に使用できる塩基としては、通常の反
応において塩基として使用されるものであれば特に限定
はないが、好適にはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．
６．０〕−７−ウンデセン等の有機塩基、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び水素化ナトリウ
ム等の無機塩基を挙げることができ、その使用量として
は、１〜５当量である。また水層−有機層の二相間で反
応を行う場合、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマ
イド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム重硫酸、ベンジ
ルトリメチルアンモニウムクロライド等の４級アンモニ
ウム塩類又は12−クラウン−４−エーテル、18−クラウ
ン−６−エーテル等のクラウンエーテル類で代表される
相間移動触媒を使用することができ、その使用量として
は 0.01〜１当量である。反応温度は、−10℃〜溶媒の
沸騰温度で行われ、反応時間は、反応温度、原料化合物
あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常１時間〜96
時間である。

【００１８】原料物質として用いられる一般式〔II〕で
表される化合物は、例えば次のような方法で製造するこ
とができる。

【００１９】

【化５】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、水素原子又は低級アルキル基
を示す。〕

【００２０】Ｒ¹がメチル基である化合物については、
メチルアミンとアクリル酸エチルエステルより化合物
〔Ｖ〕を得た後、ディックマン縮合反応を行い、チオウ
レア類を反応させることにより製造した。Ｒ¹が水素原
子の化合物については、ジャーナルオブヘテロサイク
リックケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemi
stry）27 巻、1885〜1892（1990 年）に記載の方法によ
って得られる〔VI〕にチオウレア類を反応させることに
より製造した。

【００２１】以上の如くして得られた本発明化合物
〔Ｉ〕の薬理学的に許容される塩は、常法に従って容易
に製造できる。

【００２２】

【作用】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容される
その塩は、優れた胃酸分泌抑制作用及び胃腸粘膜保護作
用を有し、安全性も高いことから、人又は動物の消化性
潰瘍の治療又は予防薬として有用である。前記消化性潰
瘍には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ゾーリンガーエリソン
症候群、吻合部潰瘍、逆流性食道炎等が含まれる。

【００２３】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩を前記の医薬として用いる場合、医薬上許容
され得る賦形剤、担体、希釈剤等の製剤助剤を適宜混合
し、常法により錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与する
ことができる。また、本発明化合物の投与量は、症状の
程度、潰瘍の種類、年令、体重などにより異なるが、通
常、成人１日当り５〜 1500mg、好ましくは 20〜800mg
の範囲内で適宜増減し、１日１回〜数回に分けて投与で
きる。

【００２４】本発明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容さ
れるその塩の製剤化の際は、公知の方法に準拠すればよ
い。即ち、前記例示のような経口用固形剤は、主薬に賦
形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤等を用い、常法に従って製造できる。賦形剤
としては、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、結
晶セルロース、二酸化ケイ素、ソルビット、ノンパレル
等が使用できる。結合剤としては、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポ
リビニルピロリドン等が使用できる。崩壊剤としては、
澱粉、寒天、ゼラチン、結晶セルロース、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、デキストリン等が使
用できる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、植物硬
化油等が使用できる。その他、着色剤や矯味矯臭剤は医
薬添加物として許可されているものは何れでも使用でき
る。錠剤、顆粒剤等には糖衣、ゼラチン衣等のコーティ
ングを施してもよい。また、注射剤を調製する場合は、
主薬に必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可
溶化剤等を添加して、常法により製造できる。

【００２５】

【実施例】以下、実施例、参考例、製剤例及び試験例に
基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれ
らの例に限定されるものではない。なお、参考例には、
本発明化合物を製造する際の原料化合物の製造を示す。

【００２６】〔実施例１〕２−〔２−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベン
ジルチオ〕−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
の合成２−メルカプト−６−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン 5.92ｇを４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 20.0 mlと
メタノール 60 mlの混液に溶解し、氷冷攪拌下に２−
（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルクロラ
イド・塩酸塩 4.96ｇをメタノール 20 mlに溶かした溶
液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、水を加え
た。さらに１Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ８に調整した。クロロホルムで抽
出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、カラムクロマトグラフィー〔ワコーゲル C
-200（200ｇ）、展開溶媒（クロロホルム：メタノール
＝50:１V／V→10:１V／V）〕により精製した。イソプロ
ピルエーテルより再結晶して、目的物 4.7ｇ（63％）を
得た。

【００２７】融点：98〜101℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：2800−2200(NH), 1640(C=
O) ＭＳ m／z：372（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：0.84(3H, t, J=7.2Hz, CH₂CH
₂CH₂CH₃ ), 1.23−1.49(4H,m, CH₂CH₂ CH₂ CH₃), 2.34(3H,
s, NCH₃), 2.58−2.60(7H, m, NCH₂CH₂ 及びNCH₃), 2.
79−2.85(2H, m, CH₂ CH₂CH₂CH₃), 3.14(2H, s, NCH₂),
4.44(2H, s, SCH₂), 7.00−7.06(1H, m, Ar-H), 7.17−
7.29(2H, m, Ar-H), 7.37−7.41(1H, m, Ar-H) 元素分析（C₂₀H₂₈N₄OS）理論値（％）：C, 64.48; H, 7.58; N, 15.04 実測値（％）：C, 64.51; H, 7.52; N, 14.96

【００２８】〔実施例２〕６−メチル−２−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチ
ルプロピル）アミノ〕ベンジルチオ〕−５，６，７，８
−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オンの合成２−メルカプト−６−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オン 3.00ｇを４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 10.0 mlと
メタノール 30 mlの混液に溶解し、氷冷攪拌下に２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ）ベ
ンジルクロライド・塩酸塩 2.48ｇをメタノール 10 ml
に溶かした溶液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、
水を加えた。次に、１Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。クロロホ
ルムで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー〔ワ
コーゲル C-200（100ｇ）、展開溶媒（クロロホルム：
メタノール＝50:１V／V→10:１V／V）〕により精製し
た。イソプロピルエーテルより再結晶して、目的物 2.5
ｇ（67％）を得た。

【００２９】融点：146〜148℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：1640(C=O) ＭＳ m／z：372（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：0.89(6H, d, J=6.6Hz, CH₂CH
(CH₃ )₂), 1.77(1H, m,CH₂CH(CH₃)₂), 2.34(3H, s, NC
H₃), 2.58−2.62(9H, m, NCH₂CH₂ 及び NCH₃ 及び CH₂ C
H(CH₃)₂), 3.14(2H, s, NCH₂), 4.49(2H, s, SCH₂), 7.
01−7.07(1H, m,Ar-H), 7.18−7.29(2H, m, Ar-H), 7.3
9−7.42(1H, m, Ar-H) 元素分析（C₂₀H₂₈N₄OS）理論値（％）：C, 64.48; H, 7.58; N, 15.04 実測値（％）：C, 64.18; H, 7.56; N, 15.27

【００３０】〔実施例３〜１２〕実施例１と同様にして
得られた化合物を一括して表１に示した。

【００３１】

【表１】

【００３２】〔実施例１３〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 2.00ｇをクロロホルム
50 mlに懸濁し、ヨウ化エチル 1.97ｇ及びトリエチルア
ミン 1.8 mlを加え 24 時間還流攪拌した。反応液を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔ワコーゲル C
-200（100ｇ）、展開溶媒（クロロホルム：メタノール
＝50:１V/V→10:１V/V）〕により精製した。エタノール
とジエチルエーテルの混液より再結晶して、目的物1.3
g（60％）を得た。

【００３３】融点：174〜175℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：2800−2500(NH), 1645(C=
O) ＭＳ m/z：344（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：1.07(3H, t, J=7.1Hz, CH₂CH
₃ ), 2.47−2.64(12H,m, N(CH₃)₂ 及び CH₂ CH₃ 及び NCH
₂CH₂), 3.18(2H, s, NCH₂), 4.45(2H, s, SCH₂), 6.99
−7.06( 1H, m, Ar-H), 7.17−7.29(2H, m, Ar-H), 7.3
7−7.40(1H, m,Ar-H) 元素分析（C₁₈H₂₄N₄OS）理論値（％）：C, 62.76; H, 7.02; N, 16.26 実測値（％）：C, 62.68; H, 7.23; N, 16.09

【００３４】〔実施例１４〜２３〕実施例 13と同様に
して得られた化合物を一括して表２に示した。

【００３５】

【表２】

【００３６】〔実施例２４〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−６−（２−メトキシエチル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）
−オンの合成２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］
ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 1.59ｇを４Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液 1.3 mlとメタノール 20 mlの混液に溶
解した。これに２−クロロエチルメチルエーテル 0.9 m
lを加え、 24 時間還流攪拌し、さらに２−クロロエチ
ルメチルエーテル 0.9 mlを加えて、２日間還流攪拌し
た。これに水を加え、１Ｎ塩酸で酸性とし、次に炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、クロロホル
ムで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー〔ワコーゲル C-200（50ｇ）、展開溶媒（クロロホ
ルム：メタノール＝50:１V／V→10:１V／V）〕により精
製した。ジエチルエーテルより再結晶して、目的物 0.8
g（43％）を得た。

【００３７】融点：126〜129℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：2800−2300(NH), 1640(C=
O) ＭＳ m／z：374（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：2.60−2.69(12H, m, N(CH₃)₂
及び CH₂ CH₂OCH₃ 及び NCH₂CH₂), 3.25−3.26(5H, m,
NCH₂ 及び OCH₃), 3.49(2H, t, J=5.8Hz, CH₂CH₂ OCH₃),
4.45(2H, s, SCH₂), 6.990−7.06(1H, m, Ar-H),7.16
−7.29(2H, m,Ar-H), 7.37−7.40(1H, m, Ar-H), 12.6
(1H, brs, NH) 元素分析（C₁₉H₂₆N₄O₂S）理論値（％）：C, 60.94; H, 7.00; N, 14.96 実測値（％）：C, 60.79; H, 7.22; N, 14.73

【００３８】〔実施例２５〕２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジルチオ〕
−６−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３
Ｈ）−オンの合成実施例２４と同様にして33％の収率で得た。

【００３９】融点：198〜200℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：3340−3100(OH), 2750-22
00(NH), 1650(C=O) ＭＳ m／z：360（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：2.54−2.69(12H, m, N(CH₃)₂
及び CH₂ CH₂OH 及びNCH₂CH₂), 3.24(2H, m, NCH₂), 3.
56(2H, t, J=5.8Hz, CH₂CH₂ OH), 4.45(2H, s,SCH₂), 6.
99−7.06(1H, m, Ar-H),7.16−7.29(2H, m, Ar-H), 7.3
7−7.40(1H, m, Ar-H), 12.6(1H, brs, NH) 元素分析（C₁₈H₂₄N₄O₂S）理論値（％）：C, 59.98; H, 6.71; N, 15.54 実測値（％）：C, 59.72; H, 6.96; N, 15.64

【００４０】〔参考例１〕３−〔Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−Ｎ−メ
チル〕アミノプロピオン酸エチルエステルの合成アクリル酸エチルエステル 120 mlに氷冷下、30％メチ
ルアミンエタノール溶液 51.8ｇを１時間で滴下し、１
時間還流攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を減
圧蒸留により精製し、目的物 103.2ｇ（89％）を得た。

【００４１】沸点：108−109℃／0.5 mmHg ＩＲ（液膜法）ν_max cm^-1：2990, 2800(CH2), 1735(C=
O) ＭＳ m/z：231（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（CDCl₃)δ：1.26(6H, t, J=7.1Hz, CH₂CH₃
×2), 2.25(3H, s, NCH₃), 2.46(4H, t, J=7.4Hz, NCH₂
CH₂×2), 2.71(4H, t, J=7.4Hz, NCH₂CH₂ ×2),4.13(4H,
q, J=7.1Hz, CH₂ CH₃×2) 元素分析（C₁₁H₂₁NO₄）理論値（％）：C, 57.12; H, 9.15; N, 6.06 実測値（％）：C, 56.95; H, 9.44; N, 6.10

【００４２】〔参考例２〕２−メルカプト−６−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−
オンの合成金属ナトリウム 3.49ｇを乾燥エタノール 150 mlに溶解
し、これに３−〔Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−Ｎ−メチル〕アミノプロピオン酸エチルエステ
ル 23.1ｇを加えて３時間還流攪拌した。室温まで放冷
し、チオウレア9.14ｇを加えて１時間還流攪拌した。反
応液を氷水に注加し、濃塩酸で酸性にした後、炭酸水素
ナトリウムでｐＨ８に調整した。析出した結晶を加熱溶
解した後、冷却した。析出した結晶を濾取、エタノール
で洗浄後、乾燥して、目的物 11.5ｇ（58％）を得た。

【００４３】融点：250−254℃ ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：3190(NH), 1660(C=O) ＭＳ m／z：197（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：2.80(5H, m, NCH₃ 及び NCH₂
CH₂), 3.30(2H, m, NCH₂CH₂ ), 3.77(2H, s, NCH₂), (2
H, brs, NH 及び SH) 元素分析（C₈H₁₁N₃OS・H₂O）理論値（％）：C, 44.63; H, 6.09; N, 19.52 実測値（％）：C, 44.29; H, 6.21; N, 19.22

【００４４】〔参考例３〕２−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成金属ナトリウム 2.53ｇを乾燥エタノール 150 mlに溶解
した後、これに４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸
エチルエステル・塩酸塩 8.56ｇ及びチオウレア 5.33
ｇを加えて２時間還流攪拌した。反応液を氷水に注加
し、濃塩酸で酸性にした後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ
８に調整した。析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して、
目的物7.4ｇ（98％）を得た。

【００４５】融点：300℃以上ＩＲ（nujol法）ν_max cm^-1：2800−2200(NH), 1700, 1
685(C=O) ＭＳ m／z：183（M⁺）¹ Ｈ-ＮＭＲ（DMSO-d₆)δ：2.46(2H, t, J=5.6Hz,NCH₂ CH
₂), 3.00(2H, t, J=5.8Hz,NCH₂CH₂ ), 3.48(2H, s, NC
H₂) 元素分析（C₇H₉N₃OS・H₂O）理論値（％）：C, 41.78; H, 5.51; N, 20.88 実測値（％）：C, 41.22; H, 5.32; N, 20.48

【００４６】〔製剤例１〕実施例１の化合物、乳糖、コ
ーンスターチ、微結晶セルロース及びヒドロキシプロピ
ルセルロースを万能攪拌機（品川工業所製）で混合した
後、湿潤液（30％エタノール）を加えて造粒した。造粒
物を乾燥、篩過（20メッシュ）した後、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム及
びタルクを加えて混合し、ロータリー式打錠機（菊水製
作所製）で１錠当り 200 mgの錠剤を製造した。１錠（200 mg）中の組成実施例１の化合物５０ mg 乳糖６０ mg コーンスターチ４０ mg 結晶セルロース３０ mg ヒドロキシプロピルセルロース８ mg カルボキシメチルセルロースカルシウム１０ mg ステアリン酸マグネシウム１ mg タルク１ mg

【００４７】〔製剤例２〕流動性コーティング装置（フ
ロイント産業製）中、錠剤 45℃、給気温度 55℃の条件
下、製剤例１で得た錠剤に下記組成の腸溶性液をコーテ
ィングし、１錠当り 230 mgの腸溶性製剤を製造した。腸溶性液の組成オイドラギッドL-30D ６９．０ mg（固形成
分20.7mg）ポリエチレングリコール６．２ mg タルク２．１ mg ツイーン80 １．０ mg 水０．２８ ml

【００４８】〔製剤例３〕下記組成物をよく混合した
後、湿潤液（30％エタノール）を加えて練合し、押出造
粒機（不二パウダル社製、スクリーン径 0.9 mm）で造
粒し、直ちにマルメライザー（不二パウダル社製）で整
粒した後、乾燥、篩過して 12〜42メッシュの柱状顆粒
を製造した。柱状顆粒 200 mg中の組成実施例１の化合物５０ mg 乳糖５０ mg コーンスターチ４０ mg 微結晶セルロース３０ mg ヒドロキシプロピルセルロース１０ mg カルボキシメチルセルセルロース２０ mg

【００４９】〔試験例１〕ヒスタミン刺激胃酸分泌に対
する作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）に、0.5％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液に懸濁した被験化合物 30 mg／kgを経口投与
した。対照群には、0.5％カルボキシメチルセルロース
ナトリウム水溶液のみを投与した。１時間後にジエチル
エーテル麻酔下に開腹して幽門部を結紮し、直ちに切開
部を縫合した後、ヒスタミン・二塩酸塩 30 mg／kgを皮
下投与した。その２時間後に動物を致死させ、胃内貯留
した胃液を採取した。胃液量を測定した後、酸濃度を中
和滴定法により測定し、胃酸度を算出した。次いで、対
照群の胃酸度と被験化合物群の胃酸度から抑制率（％）
を求め、その結果を表３に示した。

【００５０】

【表３】

【００５１】〔試験例２〕インドメタシン胃潰瘍に対す
る抑制作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）を用い、0.5％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液に懸濁した被験化合物 15 mg／kgを経口
投与した。対照群には、0.5％カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム水溶液のみを投与した。１時間後に少量
のツイーン 80で乳化後、生理食塩液に懸濁したインド
メタシン 25 mg／kgを皮下投与した。７時間後、放血致
死させ、胃を摘出し、１％ホルマリンで固定した。固定
後、大弯部にそって切開し、胃粘膜損傷の長さを実体顕
微鏡下で測定し、１匹当りの総和を潰瘍係数（mm）とし
た。対照群の潰瘍係数と被験化合物群の潰瘍係数から抑
制率（％）を求め、その結果を表４に示した。

【００５２】

【表４】

【００５３】〔試験例３〕エタノールによる急性胃粘膜
損傷に対する抑制作用 24時間絶食したＳＤ系雄性ラット（６〜７週令、１群５
〜７匹）を用い、0.5％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液に懸濁した被験化合物 100 mg／kgを経
口投与した。対照群には、0.5％カルボキシメチルセル
ロースナトリウム水溶液のみを投与した。30分後に体重
100ｇ当りエタノール 0.5 mlを経口投与して胃粘膜損
傷を引き起こした。その１時間後にラットを放血致死さ
せ、以下試験例２と同様の方法で抑制率（％）を求め、
その結果を表５に示した。

【００５４】

【表５】

【００５５】〔試験例４〕急性毒性試験 18 時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（５週令、１群５
匹）に、経口投与の場合には、0.5％カルボキシメチル
セルロースナトリウム水溶液に懸濁した被験化合物（実
施例１及び２）1000 mg／kgを投与した。また、腹腔内
投与の場合には、0.5％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム生理食塩液に懸濁した被験化合物 500 mg／kg
を投与した。７日間にわたって観察した結果、いずれの
群についても死亡例は認められなかった。

【００５６】

【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明化合物〔Ｉ〕及び薬理学的に許容されるその塩は、胃
潰瘍及び十二指腸潰瘍モデルに対して優れた胃酸分泌抑
制作用及び胃粘膜保護作用を有し、しかも低毒性であっ
た。従って、本発明によれば攻撃因子の抑制作用と防御
因子の増強作用を併せ持つ抗消化性潰瘍剤を提供するこ
とができ、更に安全性も高いので、人又は動物の胃潰瘍
や十二指腸潰瘍の治療又は予防に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 117 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
アルキル基又は低級アルコキシアルキル基を示す。Ｒ²
は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ³、Ｒ⁴は同一
又は相異なる低級アルキル基を示す。〕で表わされる２
−〔２−（置換アミノ）ベンジルチオ〕−５,６,７,８
−テトラヒドロピリド［４,３−ｄ］ピリミジン−４
（３Ｈ）−オン誘導体又は薬理学的に許容されるその
塩。
【請求項２】前記一般式〔Ｉ〕において、Ｒ¹、Ｒ³が
メチル基、Ｒ²が水素原子を示し、且つＲ⁴がｎ−ブチル
基又はイソブチル基で表わされる請求項１に記載の化合
物又は薬理学的に許容される塩。
【請求項３】請求項１記載の化合物又は薬理学的に許
容されるその塩を含有する抗消化性潰瘍薬。
【請求項４】請求項２記載の化合物又は薬理学的に許
容されるその塩を含有する抗消化性潰瘍薬。